JP3190441B2 - 塩酸アゼラスチンを含有する安定な製剤 - Google Patents

塩酸アゼラスチンを含有する安定な製剤

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    • A61P37/08—Antiallergic agents

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は塩酸アゼラスチンを含有
する安定な製剤とそれを利用した経皮吸収性、経粘膜吸
収性に優れた医薬品製剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】塩酸アゼラスチンは抗アレルギー薬とし
て気管支喘息、アレルギー性鼻炎、蕁麻疹、湿疹・皮膚
炎、アトピー性皮膚炎、皮膚掻痒症、痒疹などの治療薬
として使われている。一般に塩基性薬物の吸収は非解離
型が高く解離型は低いとされている。例えば、DRUGMETA
BOLISM REVIEW 8(2),223-233(1978)には、塩基性薬物ス
コポラミンの皮膚透過速度はｐＨが高いほど速いという
結果が示されており、アゼラスチンも塩基性薬物である
ため、その吸収は製剤のｐＨが高いほど良好となること
が期待できる。しかし、アゼラスチンの酸解離定数（ｐ
Ｋａ）は約９．５であり、非解離型分子の分率を５０％
とするためには、製剤のｐＨを約９．５にする必要があ
り、皮膚や粘膜の生理的なｐＨとは掛け離れてしまう。
さらに、水を含む製剤中では、ｐＨを高めて非解離型分
子の分率を高めてもアゼラスチンの非解離型分子は難溶
性の結晶水和物を生成して沈澱を生じてしまうのでアゼ
ラスチンの均質な製剤を得ることは困難であった。
【０００３】製剤中での結晶の析出を防止するために
は、従来結晶の溶解性に富む溶媒を添加する、もしくは
界面活性剤を添加し非解離型薬物の可溶化を行う、また
は水溶性高分子を添加して結晶成長を抑制するなどの方
法が知られている。
【０００４】また、公知技術として知られる塩酸アゼラ
スチンの経皮吸収性を高める方法としては特開平２−２
８８８２７、特願昭６３−２７８１０８が報告されてい
る。前者は製剤にアルキルグリセリンを添加することを
特徴としており、後者は脂肪族アルコールの乳酸エステ
ル例えば乳酸セチル、乳酸ミリスチル、乳酸ラウリルお
よび／または炭素数８から１２の脂肪酸モノグリセライ
ドを配合することを特徴としている。
【０００５】さらに、特開昭６１−２５４５３２には、
陽イオン性水溶性薬物と酸性油溶性物質との組み合わせ
で薬物の経皮吸収性を高める方法が開示されている。こ
れらの他、一般に薬物の経皮吸収性および経粘膜吸収性
を高めるためには、基剤中での薬物の熱力学的活動度を
最大として主薬の配合量を高める方法も知られている。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】前述のように、アゼラ
スチンの結晶水和物が生成すると、製剤中に沈澱が生じ
て含量が不均一となったり、薬物の吸収性が低下した
り、投与する際に結晶が異物となり医薬品として不都合
を生ずるなどの問題点があった。また塩酸アゼラスチン
は医療用に使用できる溶媒に対して溶解性が低いため、
溶媒添加によっては結晶の析出を防止できない。界面活
性剤の添加により水和物の生成を防止するためには高濃
度の配合が必要となり皮膚や粘膜に対する刺激が心配さ
れる。さらに水溶性高分子の添加では塩酸アゼラスチン
の水和物の生成は抑制できなかった。特開平２−２８８
８２７で開示されるアルキルグリセリンは一般に市販さ
れておらず入手が困難である。また、日本では医薬品の
外用剤として今まで使用された例が無く安全性が確立し
ていないなど、その実用化にあたってはさらに検討が必
要である。特願昭６３−２７８１０８で開示される技術
では、塩酸アゼラスチンの基剤に対する配合量が高い場
合には顕著な経皮吸収性の改善が認められるが、配合量
が少ない場合には塩酸アゼラスチンが基剤に分配してし
まうために十分な経皮吸収性が得られないといった問題
点があった。塩酸アゼラスチンは陽イオン性薬物である
が特開昭６１−２５４５３２で開示される技術では吸収
の増大は認められなかった。また、基剤への薬物の配合
量を高めることは薬物の基剤への溶解度を考慮して行え
ば簡便に経皮吸収性を増大することができるが、その一
方、製造コストがかさむ、製剤を誤って扱った時の危険
性が増大する、薬物によっては皮膚に対する刺激が懸念
されるなど多くの欠点を有する。本発明者らは上記の課
題を解決するため鋭意検討を行った結果以下の手段によ
り解決できることを見い出し本発明を完成した。
【０００７】
【課題を解決するための手段】即ち本発明は、塩酸アゼ
ラスチンおよび炭素数８以上の脂肪酸を含有する製剤で
ある。さらに、本発明は塩酸アゼラスチンおよび炭素数
８以上の脂肪酸を含有する製剤に多価アルコール、エタ
ノール、イソプロパノールおよびレシチンから選ばれる
１種または２種の成分を含有する製剤である。
【０００８】塩酸アゼラスチンの配合量は特に限定され
ないが、目的とする薬理効果を発揮するのに必要な量を
配合すれば良く、その量は製剤の０．００１％から２％
の範囲である。これ以下では十分な薬理作用が期待でき
ず、これ以上の配合量では経済的に不利になることが考
えられる。本発明の炭素数８以上の脂肪酸としては飽和
脂肪酸、不飽和脂肪酸、分岐脂肪酸を問わず使用するこ
とができる。特に限定されるものではないが、好適な脂
肪酸の炭素数としては、８から２２のものをあげること
ができる。炭素数がこれより少ない場合はアゼラスチン
水和物の生成を抑える効果がなく、炭素数がこれよりも
多い脂肪酸は医薬品製剤の原料として入手が困難であ
り、実用上問題があるからである。本発明に用いる脂肪
酸は飽和脂肪酸、不飽和脂肪酸、分岐脂肪酸のいずれも
使用可能であるが、それ自体が比較的安定で経時的な変
化が少なく、生体に適用した時に刺激の少ない安全性の
高いものが望ましい。本発明の目的を達成するために好
適な脂肪酸の例としては、カプリル酸、カプリン酸、ラ
ウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン
酸、イソステアリン酸、アラキジン酸、ベヘン酸、パル
ミトレイン酸、オレイン酸、リノール酸、リノレン酸、
リノレイン酸、エルカ酸などが挙げられる。しかし、多
価不飽和脂肪酸は脂肪酸自体の安定性が低く、製剤を調
製する場合には抗酸化剤の添加等により脂肪酸の安定化
を図る必要がある。製剤に配合する脂肪酸はより好まし
くはカプリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチ
ン酸、ステアリン酸、イソステアリン酸、べへン酸、オ
レイン酸、パルミトレイン酸、リノール酸が使用でき
る。
【０００９】塩酸アゼラスチンに対する脂肪酸の配合量
は、製剤を安定化するためには塩酸アゼラスチン１重量
部に対し、０．１以上であり、好ましくは０．３から１
０重量部、さらに好ましくは０．５から５重量部の範囲
にあれば本発明の効果を得ることができる。脂肪酸の配
合量がこれより少ない場合はｐＨを調整した際のアゼラ
スチン水和物の結晶生成を抑制する効果が得られない。
脂肪酸の配合量がこの範囲よりも多い場合、選択する脂
肪酸の種類や製剤に添加されるその他の成分によっては
ｐＨを調整した際に脂肪酸塩あるいはアシッドソープと
よばれる脂肪酸と脂肪酸塩（脂肪酸石けん）の混合物が
沈澱する場合があり、本発明の目的とする安定で均質な
製剤を得ることが困難である。
【００１０】次に本発明で用いることのできる多価アル
コールとしては例えば、プロピレングリコール、１，３
−ブチレングリコール、ジプロピレングリコール、ソル
ビトール、マルチトール、グリセリンなどが挙げられ
る。エタノール、イソプロパノール、多価アルコールは
上述の脂肪酸と塩酸アゼラスチン、さらに後述のレシチ
ンを均一に溶解できる量を用いれば良い。アルコールお
よび／または多価アルコールの添加量は特に制限されな
いが、製剤中に０．５から５０容量部、好ましくは０．
５から３０容量部である。レシチンはコスト面と入手し
やすさから、卵黄または大豆由来のものを使うことがで
きる。また、原料としての色、匂いの面から、水素添加
したものが好ましいが、もちろん未水添品も使用するこ
とができる。さらに市販の合成レシチン（フォスファチ
ジルコリン）を用いることもできる。レシチンの添加量
は特に制限されないが、塩酸アゼラスチン１重量部に対
し、０．０１から５重量部、好ましくは０．０２から２
重量部という配合比をあげることができる。
【００１１】本発明にかかる製剤のｐＨは生理学的に許
容できるｐＨ６から９の範囲に調整することが望まし
い。製剤のｐＨは、製剤に精製水を加え１０％懸濁液と
して測定した。この範囲よりもｐＨが低い場合にはアゼ
ラスチンはほとんどが解離状態で存在すると考えられ、
薬物の吸収を考えた時に不利となる。また、配合する脂
肪酸の種類や配合量、製剤の組成によっては脂肪酸ある
いはアシッドソープの結晶が析出し、本発明の目的を達
することが困難となる。この範囲よりもｐＨが高いと、
製剤に配合される成分の分解や製剤の着色も懸念される
など、医薬品製剤としては好ましくない。本発明にかか
る製剤の具体的な剤形としては点眼剤、点鼻剤、ローシ
ョン剤、シロップ剤、スプレー剤などの液体剤、軟膏
剤、クリーム剤、ゲル剤、テープ剤、パップ剤などの半
固形製剤、坐剤といった固形剤などを挙げることができ
る。これらの製剤を調製するためには、上記の成分のほ
かに、一般に医薬品製剤の原料として用いられる成分を
配合して目的とする剤形にすることができる。
【００１２】これらの成分としては例えば、動植物油
（大豆油、牛脂、合成グリセライドなど）、炭化水素
（流動パラフィン、スクワラン、固形パラフィンな
ど）、エステル油（ミリスチン酸オクチルドデシル、ミ
リスチン酸イソプロピルなど）、高級アルコール（セト
ステアリルアルコール、ベヘニルアルコールなど）、シ
リコン樹脂、シリコン油、界面活性剤（ポリオキシエチ
レン脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、グリ
セリン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタン
脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン硬化ひまし油、ポ
リオキシエチレンポリオキシプロピレンブロックコポリ
マーなど）、水溶性高分子（ヒドロキシエチルセルロー
ス、ポリアクリル酸、カルボキシビニルポリマー、ポリ
エチレングリコール、ポリビニルピロリドン、メチルセ
ルロースなど）、アルコール（エタノール、イソプロパ
ノールなど）、多価アルコール（グリセリン、プロピレ
ングリコール、ジプロピレングリコール、ソルビトール
など）、糖（グルコース、ショ糖など）、無機粉体（無
水ケイ酸、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、ケイ酸ア
ルミニウムなど）、精製水などが挙げられる。ｐＨ調製
のためには無機酸（塩酸、りん酸など）、無機酸のアル
カリ金属塩（りん酸ナトリウムなど）、無機塩基（水酸
化ナトリウムなど）、有機酸（低級脂肪酸、クエン酸、
乳酸など）、有機酸のアルカリ金属塩（クエン酸ナトリ
ウム、乳酸ナトリウムなど）、有機塩基（アルギニン、
エタノールアミンなど）などを用いることができる。ま
た、必要に応じて、防腐剤、抗酸化剤などを添加するこ
とができる。
【００１３】以上に述べた成分を用いた製剤は一般に用
いられる方法により製造することができる。ゲル軟膏剤
の製造方法を一例として具体的に説明する。塩酸アゼラ
スチンと脂肪酸、レシチンを秤量し、これにエタノー
ル、イソプロパノール、多価アルコールから選ばれた１
種あるいはそれ以上の成分を加え、各成分を均一に溶解
し、０．１Ｎ水酸化ナトリウムを加えて溶液を調製し
た。別にミツヤ化工社製の商品名カーボポール（カルボ
キシビニルポリマ−）を溶解し水酸化ナトリウムにより
ｐＨを８にしたゲルを調製し、前に調製した溶液を加え
て十分に撹拌し均一なゲル軟膏を得ることができる。本
発明においてアゼラスチン水和物の生成が抑制される作
用機序は明らかではないが、炭素数の短い酢酸、プロピ
オン酸、酪酸などの添加ではこのような効果が認められ
ないため、単なる塩交換でなく各成分の複雑な相互作用
によるものであることが推定される。
【００１４】
【実施例】 以下に本発明の実施例を示し、更に具体的
に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるも
のでは無い。 実施例１（ローション剤） 塩酸アゼラスチン０．３ｇ、ミリスチン酸０．２８ｇ、
エタノール１０ｍｌを秤取し、加温溶解した。これを精
製水に添加し、水酸化ナトリウムでｐＨを７．５に調製
し、半透明のローション剤を得た。
【００１５】実施例２（ローション剤） 塩酸アゼラスチン０．３ｇ、ミリスチン酸（日本油脂）
０．２８ｇ、レシチン（精製大豆レシチン、味の素）
０．１ｇを秤取し、エタノール１５ｍｌを加え、加温し
て溶解した。これを０．１Ｎ水酸化ナトリウム１２ｍｌ
を含む精製水に添加し、さらに精製水を加え、１００ｍ
ｌとした。以上のようにして、塩酸アゼラスチン０．３
％を含有するｐＨ＝８のローション剤を得た。
【００１６】実施例３（ゲル軟膏剤） 塩酸アゼラスチン０．３ｇ、オレイン酸０．５ｇ、レシ
チン（ＰＣ−７０、日清製油）０．２ｇを秤取し、プロ
ピレングリコール５ｇ、エタノール５ｇを添加して溶解
し、これに０．１Ｎ水酸化ナトリウム９ｇを加えた。こ
れを０．６ｇのカーボポール ９４０と精製水を含み、
水酸化ナトリウムで ｐＨを８に調製した８０ｇのゲル
に添加し、十分攪拌、均質化させた。以上のようにして
塩酸アゼラスチン０．３％を含有するｐＨ＝８のゲル軟
膏を得た。
【００１７】実施例４（クリーム剤） ステアリン酸３ｇ、スクワランＳＫＲ１５ｇ、セトステ
アリルアルコール８ｇ、モノステアリン酸プロピレング
リコール１ｇ、モノステアリン酸グリセリン１ｇ、ポリ
オキシエチレンソルビタンモノステアレート（ニッコー
ルＴＳ−１０、日光ケミカルズ）１ｇを秤取し加温溶解
した。塩酸アゼラスチン１．０ｇ、ヒドロキシエチルセ
ルロース０．３ｇ、ジプロピレングリコール２ｇ、グリ
セリン（日局）３ｇ、リン酸水素二ナトリウム１．７
ｇ、精製水適量を秤取し、加温溶解した。両者を混合攪
拌し、０．１Ｎ水酸化ナトリウムを１１ｍｌ加え、攪拌
下室温まで冷却した。以上のようにして塩酸アゼラスチ
ンを１％含有するｐＨ＝７．５のクリーム剤を得た。な
お、クリーム剤のｐＨは、精製水にクリームを１０％懸
濁させたものについて測定した。
【００１８】実施例５（軟膏剤） 塩酸アゼラスチン０．１ｇ、ラウリン酸０．１ｇ、ジプ
ロピレングリコール２ｇ、モノオレイン酸グリセリン３
ｇを秤量し、加温溶解した。これにプラスチベース５０
Ｗ（日本スクイブ）を添加し、十分攪拌した。さらに１
Ｎ水酸化ナトリウム０．４５ｍｌを添加して十分に攪拌
均質化させて塩酸アゼラスチンを０．１％含有する軟膏
剤を得た。この軟膏剤を精製水に１０％懸濁し、加温攪
拌した後水相のｐＨを測定したところ７．５であった。
【００１９】実施例６（ローション剤） 塩酸アゼラスチン０．３ｇ、オレイン酸（エクストラオ
レイック９０、日本油脂）０．３ｇを秤取し、０．０５
Ｎ水酸化ナトリウム１６ｍｌを加えて攪拌溶解した。こ
れにプロピレングリコール５ｇを加え、精製水で１００
ｍｌとし、塩酸アゼラスチンを０．３％含有する液剤を
得た。
【００２０】実施例７（点眼剤） 塩酸アゼラスチン０．０５ｇ、プロピレングルコール１
ｇ、ミリスチン酸０．０５ｇを秤取し、加温溶解した。
これに０．１Ｎ水酸化ナトリウム１．３７ｍｌを添加
し、グリセリン１ｇ、メチルパラベン０．１ｇ、プロピ
ルパラベン０．０２ｇを温蒸留水８０ｍｌに溶解した液
を添加し、冷却後蒸留水を加え、全量１００ｍｌとし、
０．２２μｍのメンブレンフィルターでろ過し、塩酸ア
ゼラスチンを０．０５％含有するｐＨ＝８の点眼液を得
た。
【００２１】実施例８（点鼻剤） 塩酸アゼラスチン０．０１ｇ、ラウリン酸０．０１ｇ、
精製大豆リン脂質０．００２ｇ、エタノール１ｍｌ、グ
リセリン１ｍｌを秤取し、攪拌溶解した。精製水８０ｍ
ｌ、メチルパラベン０．１５ｇ、ヒドロキシエチルセル
ロース０．２ｇを加温溶解し、０．１Ｎ水酸化ナトリウ
ム０．７ｍｌを添加した。両者を混合攪拌し、精製水を
加えて全量１００ｍｌとして、塩酸アゼラスチン０．０
１％を含有するｐＨ＝７．５の点鼻剤を得た。
【００２２】実施例９（シロップ剤） 塩酸アゼラスチン０．２ｇ、ステアリン酸０．１ｇ、ミ
リスチン酸０．１ｇ、０．０５ｇのポリソルベート８
０、エタノール０．５ｇ、グリセリン３ｇ、０．１Ｎ水
酸化ナトリウム６ｍｌを秤取し、加温溶解した。白糖３
５ｇ、Ｄ−ソルビット５ｇ、メチルパラベン、０．１５
ｇ、プロピルパラベン０．０５ｇ、香料適量を加え、精
製水で１００ｍｌとした。
【００２３】実施例１０（坐剤） 塩酸アゼラスチン０．５ｇ、ラウリン酸０．８ｇ、トリ
エタノールアミン０．５ｇ、グリセリン（日局）２ｇ、
モノオレイン酸グリセリン１．５ｇを秤量し、加温溶解
した。これを溶融させた坐剤基剤（ウイテップゾールＨ
１５Ｒ）９４．７ｇに添加、混合し、坐剤用鋳型に流し
込み、冷却して、塩酸アゼラスチン０．５％を含有する
坐剤を得た。
【００２４】
【試験例】（各種添加物のアゼラスチン水和物生成抑制
作用） ［試験例１］ 各種添加物の塩酸アゼラスチン溶液に対
する、アゼラスチン水和物の生成抑制作用を検討した。
塩酸アゼラスチン０．３ｇに各種添加物を加え、水酸化
ナトリウムでｐＨを８とし、精製水で全量１００ｍｌと
してアゼラスチン水和物の結晶の生成の有無を調べた。
アゼラスチン水和物の確認は試験液に生じた沈澱を濾取
し、室温で乾燥した後、熱分析（ＴＧ−ＤＴＡ）（図
１）およびＩＲスペクトル（塩酸アゼラスチン標準品：
図２、アゼラスチン水和物：図３）を測定して標準品と
比較した。 結果 表１に種々の添加物のアゼラスチン水和物生成抑制効果
を示す。水和物をまったく生成しなかったものは
「○」、水和物の生成量が生成水の場合に比べて減少し
たものは「△」、水和物の生成抑制作用が認められなか
ったものは「×」で示した。表１より炭素数８以上の脂
肪酸の添加がアゼラスチン水和物の生成抑制効果を有す
ることが明らかである。
【００２５】［試験例２］実施例１のローション剤をガ
ラス容器に小分けして、冷蔵庫、室温、４５℃の恒温槽
中にて保管し、経時的なアゼラスチン水和物の生成の有
無を確認した。その結果、いずれの条件下でも２か月間
アゼラスチン水和物の生成は認められなかった。
【００２６】
【表１】
【００２７】
【図１】
【００２８】
【図２】
【００２９】
【図３】
【００３０】［試験例３］本発明にかかる製剤（実施例
１および実施例５）について、経皮吸収性試験を行っ
た。 ［方法］８から１１週令のヘアレスラット（石川実験動
物）の腹部を試験前日に電気バリカン及びシェーバーで
除毛した。実験当日、皮膚に傷の無いことを確かめ、ペ
ントバルビタールナトリウムを過量投与して屠殺し、腹
部皮膚を摘出した。これを水平膜型皮膚透過実験用セル
（有効透過面積８．０４ｃｍ2 、レシーバー容積４６ｍ
ｌ）に表皮が上面となるように装着した。レシーバーと
してｐＨ＝７．４の等張リン酸緩衝液を用いた。ドナー
側に１ｍｌの製剤を加え、３５℃の水浴上にてマグネチ
ックスターラーを用い、レシーバー液を攪拌し一定時間
ごとにレシーバー液をサンプリングし、高速液体クロマ
トグラフィーにてレシーバー液中のアゼラスチン濃度を
塩酸アゼラスチン量として測定した。
【００３１】（比較例１）０．３ｇの塩酸アゼラスチン
に精製水を加え、１００ｍｌとした。この時の溶液のｐ
Ｈは５．８であった。 （比較例２）塩酸アゼラスチン０．３ｇに精製水を加
え、水酸化ナトリウムでｐＨを調製し、全量を１００ｍ
ｌとした。この時の水溶液のｐＨは８．０であった。 実験結果 ２４時間後のレシーバー液中のアゼラスチンを定量し、
皮膚１ｃｍ2 あたりを透過した塩酸アゼラスチン量をμ
ｇで示す。結果を表２に示す。表２より本発明にかかる
製剤がアゼラスチンの経皮吸収の増大をもたらすことが
明らかである。
【００３２】
【表２】
【００３３】
【図面の簡単な説明】
【図１】塩酸アゼラスチンとアゼラスチン水和物の熱分
析（ＴＧ−ＤＴＡ）図である。
【図２】塩酸アゼラスチン標準品のＩＲスペクトル図で
ある。
【図３】アゼラスチン水和物のＩＲスペクトル図であ
る。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 47/10 Ａ６１Ｋ 47/10 47/24 47/24 Ａ６１Ｐ 11/02 Ａ６１Ｐ 11/02 11/06 11/06 17/00 17/00 17/04 17/04 37/08 37/08 (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) A61K 47/12 A61K 9/06 A61K 9/08 A61K 9/107 A61K 31/55 A61K 47/10 A61K 47/24 A61P 11/02 A61P 11/06 A61P 17/00 A61P 17/04 A61P 37/08 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (5)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】塩酸アゼラスチンおよび炭素数８以上の脂
    肪酸を含有する製剤。
  2. 【請求項２】脂肪酸がカプリル酸、カプリン酸、ラウリ
    ン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、イ
    ソステアリン酸、アラキジン酸、ベヘン酸、パルミトレ
    イン酸、オレイン酸、リノール酸、リノレン酸、リノレ
    イン酸およびエルカ酸から選ばれる１種または２種以上
    の脂肪酸であることを特徴とする請求項１記載の製剤。
  3. 【請求項３】製剤のｐＨが６から９であることを特徴と
    する請求項１または２記載の製剤組成物。
  4. 【請求項４】塩酸アゼラスチンおよび炭素数８以上の脂
    肪酸を含有し、さらにエタノール、イソプロパノール、
    レシチンおよび多価アルコールから選ばれる１種または
    ２種以上の成分を含有する製剤。
  5. 【請求項５】多価アルコールがグリセリン、プロピレン
    グリコール、１，３−ブチレングリコール、ジプロピレ
    ングリコールおよびソルビトールから選ばれる１種また
    は２種以上の多価アルコールであることを特徴とする請
    求項４記載の製剤。
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