JP2794021B2 - アゼラスチン或いはその塩類含有経皮適用製剤 - Google Patents

アゼラスチン或いはその塩類含有経皮適用製剤

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Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明はアゼラスチン或いはその塩類含有経皮適用製
剤に関し、詳しくは皮膚透過性が良好なアゼラスチン或
いはその塩類含有経皮適用製剤に関する。
〔従来の技術及び発明が解決しようとする課題〕
アゼラスチン或いはその塩類は、気管支喘息及び鼻ア
レルギー治療剤として知られており、現在アゼラスチン
塩酸塩含有製剤が経口により投与されている。尚、アゼ
ラスチン塩酸塩は下記構造式で表される化合物である。
しかし、一般に経口投与よりも経皮投与が可能ならば
経皮投与の方がファーストパスエフェクトも避けられる
し、消化管障害も避けることができる。そこでアゼラス
チン或いはその塩類についても経口投与以外の投与方
法、例えば経皮投与を開発すべく鋭意研究し、全身作用
の持続性及び局所性が期待できる経皮吸収型の製剤への
可能性を検討した。
アゼラスチン或いはその塩類を経皮吸収型の製剤とす
るためにはアゼラスチン或いはその塩類の溶解性が適度
でしかもアゼラスチン或いはその塩類の皮膚透過性を良
好にする基剤が不可欠となる。本発明者らはこれらの基
剤を探索すべく鋭意研究を行った。
〔課題を解決するための手段〕
本発明者らの研究によると、炭素数12〜18の脂肪族ア
ルコールの乳酸エステルが他の基剤に比べアゼラスチン
或いはその塩類の溶解性が適度で、しかもアゼラスチン
或いはその塩類の皮膚透過性を著しく良好にすることを
見出し、本発明を完成するに到った。
即ち、本発明は、アゼラスチン或いはその塩類に、炭
素数12〜18の脂肪族アルコールの乳酸エステルを配合し
てなるアゼラスチン或いはその塩類含有経皮適用製剤を
提供するものである。
また、本発明は、アゼラスチン或いはその塩類に、炭
素数12〜18の脂肪族アルコールの乳酸エステル及び炭素
数8〜12の脂肪酸のモノグリセライドを配合してなるア
ゼラスチン或いはその塩類含有経皮適用製剤を提供する
ものである。
本発明に用いられる炭素数12〜18の脂肪族アルコール
の乳酸エステルとしては、乳酸ミリスチル、乳酸セチル
又は乳酸ラウリル等が挙げられる。
本発明に用いられる炭素数8〜12の脂肪族のモノグリ
セライドとしては、グリセリンモノカプリレート、グリ
セリンモノカプリレート、グリセリンモノラウレート等
が挙げられる。
本発明の製剤中の炭素数12〜18の脂肪族アルコールの
乳酸エステル、又は炭素数12〜18の脂肪族アルコールの
乳酸エステルと炭素数8〜12の脂肪族のモノグリセライ
ドの混合物の配合量はアゼラスチン或いはその塩類に対
して重量比で0.1〜500の範囲が適用である。又、アゼラ
スチン或いはその塩類は製剤中0.1〜20重量%、炭素数1
2〜18の脂肪族アルコールの乳酸エステル、又は炭素数1
2〜18の脂肪族アルコールの乳酸エステルと炭素数8〜1
2の脂肪酸のモノグリセライドの混合物は製剤中1〜20
重量%の範囲で配合されるのが好ましい。又、炭素数12
〜18の脂肪族アルコールの乳酸エステル、又は炭素数12
〜18の脂肪族アルコールの乳酸エステルと炭素数8〜12
の脂肪酸のモノグリセライドを配合した本発明の製剤の
pHを高くすることにより、アゼラスチン或いはその塩類
の皮膚透過性が更に良好となる。
本発明の製剤の形状は特に限定されず、軟膏、クリー
ム、貼付剤、ローション等の形状で良い。
本発明の製剤に含まれる上記炭素数12〜18の脂肪族ア
ルコールの乳酸エステル及び炭素数8〜12の脂肪酸のモ
ノグリセライド以外の基剤原料としては、経皮適用製剤
として通常使われる基剤原料をすべて用いることがで
き、油性基剤原料、水性基剤原料のいずれも用いること
ができる。油性基剤原料としては、白色ワセリン、精製
ラノリン、スクワラン、シリコーン、流動パラフィン、
植物油、ワックス類等が、水性基剤原料としては水、低
級アルコール、多価アルコール、水溶性高分子等が挙げ
られる。又、貼付剤として通常使われる基剤原料、例え
ばポリマー組成物として天然ゴム、合成ゴム、スチレン
−イソプレン−スチレンブロックコポリマー(SIS)、
ポリアクリル酸エステル系樹脂、ポリイソブチレン系樹
脂など粘着性を示すもの、そして軟質ポリアミド樹脂、
ポリビニルアルコール、ポリアクリル系樹脂などが挙げ
られる。
又、本発明の製剤は上記成分の他に公知の経皮適用製
剤に用いられる界面活性剤、安定剤、保存剤、防腐剤等
を適宜含有することができる。
〔発明の効果〕
本発明の経皮適用製剤は以下に示す如き利点を有す
る。
(1) ファースト・パスがないので、利用率が大き
い。
(2) 消化管障害がない。
(3) 作用の持続性がある。
(4) 副作用(口渇、悪心など患者自身で自覚できる
副作用)が発生した場合、直ちに投与を中止できる。
(5) 患部(例えば、濕疹患部)への直接投与ができ
る。
〔実施例〕
以下に、炭素数12〜18の脂肪族アルコールの乳酸エス
テルがアゼラスチン或いはその塩類の皮膚透過性に及ぼ
す影響を示す実施例、及び本発明の実施例を示し、本発
明を更に詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例に
限定されるものではない。
実施例1 下記に示す各種の試験試料を調製し、以下の方法によ
りIn−Vitro皮膚透過性実験を行った。
結果を第1図に示す。
<試験試料の調製> 本発明試料1: 乳酸セチルを5重量%含有するプロピレングリコール
溶液を基剤とし、基剤に対して塩酸アゼラスチンが懸濁
状態となるように調製した(試料2g中に塩酸アゼラスチ
ンを100mg含有,この場合のpH=5.3) 本発明試料2: 乳酸セチルを5重量%含有するプロピレングリコール
溶液を基剤とし、基剤に対して塩酸アゼラスチンが懸濁
状態となるように調製した(試料2g中に塩酸アゼラスチ
ンを100mg含有)。
尚、試料のpHを1N NaOH水溶液を用いて、pH=7に調
整した。
本発明試料3: 乳酸セチルを5重量%含有するプロピレングリコール
溶液を基剤とし、基剤に対して塩酸アゼラスチンが懸濁
状態となるように調製した(試料2g中に塩酸アゼラスチ
ンを100mg含有)。
尚、試料のpHを1N NaOH水溶液を用いて、pH=8に調
整した。
本発明試料4: 乳酸セチルを5重量%含有するプロピレングリコール
溶液を基剤とし、基剤に対して塩酸アゼラスチンが懸濁
状態となるように調製した(試料2g中に塩酸アゼラスチ
ンを100mg含有)。
尚、試料のpHを1N NaOH水溶液を用いて、pH=9に調
整した。
比較試料1: プロピレングリコールを基剤とし、基剤に対して塩酸
アゼラスチンが懸濁状態となるように調製した(試料2g
中に塩酸アゼラスチンを100mg含有,この場合のpH=5.
3) <In−Vitro皮膚透過性実験方法> Wistar系雄ラット約230g(8〜9週令)を麻酔下、腹
部を除毛し、一昼夜後、同様に麻酔し皮膚に傷のない事
を確かめ、70%エタノールで清拭後、腹部全皮を剥離し
た。
これを7.54cm2の透過面積を持つ水平膜型In−Vitro拡
散セルに表皮側がドナー面になるようにリドに固定し
た。レシーバー液としてpH7.4リン酸緩衝液50mlを用い
た。ドナー側には試料溶液を2g滴下塗布し、気泡が真皮
側に残らないよう注意してリドをレセプターに固定し、
これを32℃のインキュベーター中に保温した。レセプタ
ー液はスターラーで撹拌し、経時的に0.5mlをサンプリ
ングし、塩酸アゼラスチンの定量を行った。定量は高速
液体クロマトグラフィーを用いた。第1図の結果から明
らかなように、乳酸セチルを含有する溶液を基剤原料に
用いた時の塩酸アゼラスチンの皮膚透過性はプロピレン
グリコールのみを基剤原料に用いた時に比較し著しく良
好であった。
又、第1図においては本発明試料のpHを高くするに従
って皮膚透過性の向上が見られる。
実験例2 下記に示す各種の試験試料を調製し、実験例1と同様
の方法によりIn−Vitro皮膚透過性実験を行った。
結果を第2図に示す。
<試験試料の調製> 本発明試料5: 乳酸セチルを5重量%含有するプロピレングリコール
溶液を基剤とし、基剤に対して塩酸アゼラスチンが懸濁
状態となるように調製した(試料2g中に塩酸アゼラスチ
ンを100mg含有)。
本発明試料6: 乳酸ミリスチルを5重量%含有するプロピレングリコ
ール溶液を基剤とし、基剤に対して塩酸アゼラスチンが
懸濁状態となるように調製した(試料2g中に塩酸アゼラ
スチンを100mg含有)。
本発明試料7: 乳酸ラウリルを5重量%含有するプロピレングリコー
ル溶液を基剤とし、基剤に対して塩酸アゼラスチンが懸
濁状態となるように調製した(試料2g中に塩酸アゼラス
チンを100mg含有)。
比較試料2: プロピレングリコールを基剤とし、基剤に対して塩酸
アゼラスチンが懸濁状態となるように調製した。(試料
2g中に塩酸アゼラスチンを100mg含有)。
第2図の結果から明らかなように、炭素数12〜18の脂
肪族アルコールの乳酸エステルを含有するプロピレング
リコール溶液を基剤原料に用いた時の塩酸アゼラスチン
の皮膚透過性はプロピレングリコールのみを基剤原料に
用いた時に比較し著しく良好であった。
実施例1(油性軟膏剤) プロピレングリコールを60℃に加温し、塩酸アゼラス
チンを加え溶解した。これに、乳酸セチル及びプラスチ
ベース(日本スクイブ(株)製登録商標、流動パラフィ
ン95重量%と分子量10,000〜30,000のポリエチレン5重
量%とからなる)を予め60℃に加温し混合したものを加
え、撹拌しながら室温下冷却し、下記組成の油性軟膏剤
を得た。
塩酸アゼラスチン 5重量% 乳酸セチル 10 プロピレングリコール 15 プラスチベース 70 実施例2(油性軟膏剤) プロピレングリコールを70℃に加温し、これに塩酸ア
ゼラスチン、グリセリンモノ・ジカプリレート(ホモテ
ックスPT ,花王(株)製,グリセリンモノカプリレー
トとグリセリンジカプリレートとを重量比1:1で含
有)、乳酸セチル、セトステアリルアルコール、ステア
リン酸、プロピレングリコールモノステアレートを加
え、溶解させた。これを予め70℃に加温したプラスチベ
ースに加え、練合混和し、撹拌しつつ冷却して、下記組
成の軟膏剤を得た。
塩酸アゼラスチン 10重量% グリセリンモノ・ジカプリレート (ホモテックスPT ) 5 乳酸セチル 10 セトステアリルアルコール 3 ステアリン酸 3 プロピレングリコールモノステアレート 8 プロピレングリコール 25 プラスチベース 36 実施例3(貼付剤) SISゴム、アルコンP−R100 (脂環族系石油樹脂)
及び流動パラフィンを130℃に溶解したものと、塩酸ア
ゼラスチン、ホモテックスPT 、乳酸セチル、グリセリ
ンモノオレート及びジブチルヒドロキシトルエンを70℃
に加温溶解したものと混合し、適当な支持体に展延し、
下記組成の貼付剤を得た。
SISゴム 35重量% アルコンP−100 24 流動パラフィン 18 塩酸アゼラスチン 2 ホモテックスPT 10 乳酸セチル 5 グリセリンモノオレート 5 ジブチルヒドロキシトルエン 1 実施例4(ゲル軟膏剤) 1.5重量部のカーボポール940 (グッドリッチ社製、
カルボキシビニルポリマー)を、エチルパラベン、プロ
ピルパラベンと溶解した15重量部のプロピレングリコー
ルを懸濁させ、これに撹拌下、適量の精製水を加え均一
なスラリーを調製した。別に15重量部のプロピレングリ
コールに塩酸アゼラスチン、乳酸セチル、ホモテックス
PT を加え加温溶解させた。先に調製したスラリーを撹
拌しながらこの溶液に徐々に加えて下記組成の均質なゲ
ル軟膏剤を得た。
塩酸アゼラスチン 5重量% 乳酸セチル 5 ホモテックスPT 5 カーボポール940 1.5 プロピレングリコール 30 エチルパラベン 0.05 プロピルパラベン 0.15 精製水 適量 全量 100.0
【図面の簡単な説明】
第1図及び第2図はそれぞれ実験例1及び実験例2のIn
−Vitro皮膚透過性実験の結果を示すグラフである。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 森田 豊 埼玉県本庄市2701―71 コーポウチダ 201 (72)発明者 大沢 重光 埼玉県本庄市末広町2286―12 (56)参考文献 特開 昭63−239221(JP,A) 特開 昭61−69721(JP,A) 特開 昭63−107916(JP,A) 特開 昭62−223119(JP,A) 特開 昭58−225009(JP,A) (58)調査した分野(Int.Cl.6,DB名) A61K 31/55 A61K 47/14 CA(STN)

Claims (4)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項1】アゼラスチン或いはその塩類に、炭素数12
    〜18の脂肪族アルコールの乳酸エステルを配合してなる
    アゼラスチン或いはその塩類含有経皮適用製剤。
  2. 【請求項2】アゼラスチン或いはその塩類に、炭素数12
    〜18の脂肪族アルコールの乳酸エステル及び炭素数8〜
    12の脂肪酸のモノグリセライドを配合してなるアゼラス
    チン或いはその塩類含有経皮適用製剤。
  3. 【請求項3】乳酸エステルが乳酸ミリスチル、乳酸セチ
    ル又は乳酸ラウリルである請求項1又は2記載の経皮適
    用製剤。
  4. 【請求項4】炭素数8〜12の脂肪酸のモノグリセライド
    がグリセリンモノカプリレートである請求項2又は3記
    載の経皮適用製剤。
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