JP2002544240A - プロスタグランジンｅ１運搬用の局所用組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 半固体稠度の組成物が、プロスタグランジンＥ_１を経皮適用するための局所医薬の製造における使用に提供される。この組成物は、プロスタグランジンＥ_１、浸透強化剤、多糖ガム、親油性化合物、および酸性緩衝剤系を含む。浸透強化剤は、アルキル−２−（Ｎ、Ｎ−二置換アミノ）−アルカノエートエステル、（Ｎ、Ｎ−二置換アミノ）−アルカノールアルカノエート、またはこれらの混合物である。親油性化合物は、脂肪族Ｃ_１〜Ｃ_８アルコール、脂肪族Ｃ_８〜Ｃ_３０エステル、またはこれらの混合物であり得る。この組成物は、約３から約７．４の範囲の前記組成物の緩衝化ｐＨ値を提供できる緩衝剤系を含む。この組成物は、勃起障害、女性の性的機能不全および末梢血管疾患の処置用の医薬の製造に有用である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 （技術分野） 本発明は、プロスタグランジン薬剤を患者に経皮または経粘膜投与するための
医薬組成物に関する。

【０００２】 （背景技術） プロスタグランジンＥ１は、式：

【化３】 で示されるプロスタン酸の誘導体、２０個の炭素原子の脂質酸であり、Ｃｈｉｎ
ｏｉｎ Ｐａｒａｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ａｎｄ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｗｏｒｋ
ｓ Ｌｔｄ．（Ｂｕｄａｐｅｓｔ， Ｈｕｎｇａｒｙ）から「Ａｌｐｒｏｓｔａ
ｄｉｌ ＵＳＰ」の名称で、およびＵｐｊｏｈｎ Ｃｏｍｐａｎｙ（Ｋａｌａｍ
ａｚｏｏ， Ｍｉｃｈｉｇａｎ）から「Ｐｒｏｓｔｉｎ ＶＲ」の名称で商業的
に入手可能である。

【０００３】 プロスタグランジンＥ１は、血管を開放に維持し、従って、特に末梢血管疾患
の治療に有効な、血管拡張薬である。プロスタグランジンＥ１の経皮運搬によっ
て得られる潜在的利益は以前から認識されているが、プロスタグランジン運搬用
の局所用組成物を開発する努力は充分に成果を上げていない。

【０００４】 特に、パッチ、付着性ストリップ等のような支持手段を使用せずに有効な局所
用半固体組成物の市販源は現在のところ存在しない。例えば、Ｗｅｎｄｅｌらの
米国特許第５３８０７６０号は、ポリイソブチレンの感圧性接着シートを含む局
所用プロスタグランジン組成物に関する。

【０００５】 プロスタグランジンを包含する大部分の薬剤だけを使用する場合、皮膚に充分
に浸透せず、他の薬剤運搬経路に匹敵する薬剤濃度レベルを得ることができない
。この問題を解決するために、局所用薬剤組成物は一般に皮膚浸透強化剤を含有
する。皮膚浸透強化剤は、吸収強化剤、促進剤、補助剤、可溶化剤、収着促進剤
等とも称される。どのような名称であれ、そのような薬剤は、皮膚を通る薬剤吸
収を向上させる作用をする。理想的な浸透強化剤は、皮膚を通る薬剤流動を増加
させるだけでなく、皮膚を刺激せず、過敏にせず、または損傷を与えずにそうす
ることができる。さらに、理想的な浸透強化剤は、局所用組成物の利用可能な投
与形態（例えば、クリームまたはゲル）または美的品質に影響を与えてはならな
い。

【０００６】 皮膚を通る薬剤の浸透速度の強化における有効性について、種々の化合物の評
価がなされている。例えば、種々の皮膚浸透強化剤の使用および試験について概
説しているＰｅｒｃｕｔａｎｅｏｕｓ Ｐｅｎｅｔｒａｔｉｏｎ Ｅｎｈａｎｃ
ｅｒｓ， Ｍａｉｂａｃｈ Ｈ．Ｉ．およびＳｍｉｔｈ Ｈ．Ｅ．（発行）、Ｃ
ＲＣ Ｐｒｅｓｓ， Ｉｎｃ．， Ｂｏｃａ， Ｒａｔｏｎ， Ｆ．Ｌ．（１９
９５）、およびＢｕｅｙｕｅｋｔｉｍｋｉｎら、Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｍｅａｎｓ
ｏｆ Ｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌ Ｄｒｕｇ Ｐｅｒｍｅａｔｉｏｎ Ｅｎｈａ
ｎｃｅｍｅｎｔ ｉｎ Ｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌ ａｎｄ Ｔｏｐｉｃａｌ Ｄ
ｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ， Ｇｏｓｈ Ｔ．Ｋ．， Ｐｆｉ
ｓｔｅｒ Ｗ．Ｒ．， Ｙｕｍ Ｓ．Ｉ．（発行）、Ｉｎｔｅｒｐｈａｒｍ Ｐ
ｒｅｓｓ Ｉｎｃ．， Ｂｕｆｆａｌｏ Ｇｒｏｖｅ， Ｉ．Ｌ．（１９９７）
参照。

【０００７】 プロスタグランジンＥ１の充分に成功している配合は、まだ確認されていない
。残念なことに、プロスタグランジンＥ１は、転位反応および他の反応によって
容易に転位する。この相対的不安定性は、経皮運搬用の組成物の配合を困難にす
る傾向がある。

【０００８】 本発明は、プロスタグランジンＥ１の比較的迅速な持続運搬のための半固体耐
分離性組成物を提供することによって、これらの課題を解決する。

【０００９】 （発明の概要） 局所投与に好適な医薬組成物は、プロスタグランジンＥ１、浸透強化剤、多糖
ガム、親油性化合物および酸性緩衝剤系を含んで成る。浸透強化剤は、アルキル
−２−（Ｎ、Ｎ−二置換アミノ）−アルカノエートエステル、（Ｎ、Ｎ−二置換
アミノ）−アルカノールアルカノエート、またはこれらの混合物である。親油性
化合物は、脂肪族Ｃ１〜Ｃ８アルコール、脂肪族Ｃ８〜Ｃ３０エステル、または
これらの混合物である。組成物は、約３〜約７．４の範囲の緩衝ｐＨ値を該組成
物に与えることができる緩衝剤系を含有する。所望であれば、安定剤および乳化
剤も含有することができる。

【００１０】 本発明の組成物は、局所投与に好適な半固体形態をとることができる。局所用
薬剤としての使用において、これらの組成物は、浪費的過配合プロスタグランジ
ン濃度を必要とせずに、比較的高いプロスタグランジン浸透性および生物学的利
用能を示す。組成物は、減少した皮膚刺激、過敏性および損傷も示す。

【００１１】 本発明のプロスタグランジン組成物は、レイノー現象、レイノー病、ビュルガ
ー病、網状皮斑、先端チアノーゼ、アテローム性動脈硬化症、凍傷、尋常性白斑
、円形脱毛症、切迫（ｉｍｐｅｎｄｉｎｇ）壊疽、および他の虚血性傷害のよう
な疾患の治療に有効である。さらに、本発明の局所用プロスタグランジン組成物
の末梢循環を増加させる能力は、創傷、潰瘍、感染症、およびアトピー性皮膚炎
、アクネおよび乾せんを包含する増殖性および炎症性皮膚病変の回復速度を速め
、インポテンツを治療し、または医薬的に活性な薬剤の吸収速度を高めるのに有
効である。さらに、本発明の局所用プロスタグランジン組成物は、皮膚の色を改
善し、血色を良くする（ｐｒｏｍｏｔｅ ｂｌｕｓｈ）ために使用することがで
きる。

【００１２】 従って、本発明の組成物は、前記の疾患、男性勃起機能不全、女性性機能不全
、およびプロスタグランジンＥ１によって治療される他の障害を包含する抹消血
管疾患の長期治療に好適であり、他の運搬法に関係する低い生物学的利用能およ
び急速な化学分解を防止する医薬組成物および薬剤の製造に使用することができ
る。

【００１３】 他の意図、目的、特徴、長所、実施態様などは、本明細書および特許請求の範
囲から当業者に明らかである。

【００１４】 （発明の詳細な説明） 本発明の医薬組成物は、プロスタグランジンＥ_１、アルキル（Ｎ、Ｎ−二置換
アミノ）エステル、多糖ガム、親油性化合物、および酸性緩衝剤系を含む。

【００１５】 プロスタグランジンＥ_１は、当業者に公知である。その薬理活性、副作用およ
び通常投与量範囲に関して、様々な参考文献を参照し得る。例えば、医師の卓上
参考書、第５１版、（１９９７）、メルクインデックス、第１２版、Ｍｅｒｃｋ
＆Ｃｏ．、Ｎ．Ｊ．（１９９６）およびＭａｒｔｉｎｄａｌｅ Ｔｈｅ Ｅｘｔ
ｒａ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ、第２８版、ロンドン、Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍ
ａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｓｓ（１９８２）参照。プロスタグランジンＥ_１並
びに本明細書で参照した他の化合物は、生理学的に適合性の塩およびそのエステ
ル誘導体を含む医薬的に許容される誘導体を包含するものとする。

【００１６】 本発明の医薬組成物中のプロスタグランジンＥ_１の量は、治療有効量であり、
必然的に、使用するプロスタグランジンＥ_１の望む投与量、投与形（例えば坐剤
または局所）、および具体的な形に従って変化する。組成物は、一般に、組成物
の全重量に基づいて、０．１％ないし１％、好ましくは０．３％から０．５％の
プロスタグランジンＥ_１を含む。

【００１７】 本発明の重要な成分は、浸透強化剤である。浸透強化剤は、アルキル−２−（
Ｎ、Ｎ−二置換アミノ）−アルカノエート、（Ｎ、Ｎ−二置換アミノ）−アルカ
ノールアルカノエートまたはこれらの混合物である。簡便に参照するために、ア
ルキル−２−（Ｎ、Ｎ−二置換アミノ）−アルカノエートおよび（Ｎ、Ｎ−二置
換アミノ）−アルカノールアルカノエートを、共に、アルキル（Ｎ、Ｎ−二置換
アミノ）エステルのラベル下に分類できる。

【００１８】 本発明に適切なアルキル−２−（Ｎ、Ｎ−二置換アミノ）−アルカノエートは
、以下のように示すことができる：

【化４】 ここで、ｎは、約４から約１８の範囲の値を有する整数であり；Ｒは、水素、
Ｃ_１〜Ｃ_７アルキル、ベンジルおよびフェニルからなる群から選択されたメンバ
ーであり；Ｒ_１およびＲ_２は、水素およびＣ_１〜Ｃ_７アルキルからなる群から選
択されたメンバーであり；そして、Ｒ_３およびＲ_４は、水素、メチルおよびエチ
ルからなる群から選択されたメンバーである。

【００１９】 好ましいアルキル（Ｎ、Ｎ−二置換アミノ）−アルカノエートは、Ｃ_４〜Ｃ_{１ ８} アルキル（Ｎ、Ｎ−二置換アミノ）−アセテートおよびＣ_４〜Ｃ_１８アルキル
（Ｎ、Ｎ−二置換アミノ）−プロピオネートである。具体的なアルキル−２−（
Ｎ、Ｎ−二置換アミノ）−アルカノエートの例は、ドデシル２−（Ｎ、Ｎジメチ
ルアミノ）−プロピオネート（ＤＤＡＩＰ）；

【化５】 およびドデシル２−（Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノ）−アセテート（ＤＤＡＡ）；

【化６】 を含む。

【００２０】 アルキル−２−（Ｎ、Ｎ−二置換アミノ）−アルカノエートは既知である。例
えば、ドデシル２−（Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノ）−プロピオネート（ＤＤＡＩＰ
）は、Ｓｔｅｒｏｉｄｓ，Ｌｔｄ（シカゴ、ＩＬ）から入手できる。さらに、ア
ルキル−２−（Ｎ、Ｎ−二置換アミノ）−アルカノエートは、Ｗｏｎｇ等の米国
特許第４，９８０，３７８号（これは矛盾しない限り参考として本明細書に取込
む）に記載のような容易に入手できる化合物から合成できる。本明細書に記載し
たように、アルキル−２−（Ｎ、Ｎ−二置換アミノ）−アルカノエートは、２段
階合成を介して容易に調製される。第一段階で、長鎖アルキルクロロアセテート
を、対応する長鎖アルカノールをトリエチルアミンなどの適切な塩基の存在下、
クロロホルムなどの適切な溶媒中で、クロロメチルクロロホルメートまたは類似
物と反応することにより調製する。反応は以下のように示すことができる：

【化７】 ここで、Ｒ、Ｒ_３、Ｒ_４およびｎは、上記に定義する。反応温度は、約１０Ｅ
Ｃから約２００ＥＣ、または還流から選択し得、室温が好ましい。溶媒の使用は
任意選択である。溶媒を使用する場合、多種多様の有機溶媒を選択し得る。塩基
の選択も同様に重要ではない。好ましい塩基は、トリエチルアミン、ピリジン等
の３級アミンを含む。反応時間は、一般に、約１時間から３日間までにおよぶ。

【００２１】 第二の段階で、長鎖アルキルクロロアセテートを、スキームに従って、適切な
アミンと縮合する：

【化８】 ここで、ｎ、Ｒ、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３およびＲ_４は、前記に定義する。過剰のア
ミン反応物が、典型的には、塩基として使用され、反応は、エーテルなどの適切
な溶媒中で実施する。第二段階は、好ましくは室温で実施するが、温度は変化し
得る。反応時間は、通常、約１時間から数日間まで変化する。慣用的な精製技術
を適用して、医薬化合物に使用する生じるエステルを準備できる。

【００２２】 適切な（Ｎ、Ｎ−二置換アミノ）−アルカノールアルカノエートは、式：

【化９】 により示すことができる。

【００２３】 ここで、ｎは、約５から約１８の範囲の値を有する整数であり；ｙは、０から
約５の範囲の値を有する整数であり；そして、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５、
Ｒ_６、およびＲ_７は、水素、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキルおよびＣ_１〜Ｃ_８アリールから
なる群のメンバーであり；そして、Ｒ_８は、水素、ヒドロキシル、Ｃ_１〜Ｃ_８ア
ルキルおよびＣ_１〜Ｃ_８アリールからなる群のメンバーである。

【００２４】 好ましい（Ｎ、Ｎ−二置換アミノ）−アルカノールアルカノエートは、Ｃ_５〜
Ｃ_１８カルボン酸エステルである。具体的な（Ｎ、Ｎ−二置換アミノ）−アルカ
ノールアルカノエートの例は、１−（Ｎ、Ｎ−二置換アミノ）−２−プロパノー
ルドデカノエート（ＤＡＩＰＤ）；

【化１０】 １−（Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノ）−２−プロパノールミリステート（ＤＡＩＰＭ
）；

【化１１】 １−（Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノ）−２−プロパノールオレエート（ＤＡＩＰＯ）
；

【化１２】 である。

【００２５】 （Ｎ、Ｎ−二置換アミノ）−アルカノールアルカノエートは、対応するアミノ
アルキノールをトリエチルアミノの存在下で塩化ラウロイルと反応することによ
り容易に調製される。クロロホルムなどの溶媒は、任意選択であるが、好ましい
。例えば、１−（Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノ）−２−プロパノールは、クロロホル
ム中でトリエチルアミンの存在下で、塩化ラウロイルと反応して、１−（Ｎ、Ｎ
−ジメチルアミノ）−２−プロパノールドデカノエート（ＤＡＩＰＤ）を形成す
ることができる。

【００２６】 本発明の適切な浸透強化剤の中で、ＤＤＡＩＰが一般に好ましい。

【００２７】 浸透強化剤は、プロスタグランジンＥ_１の浸透を強化するに十分な量で存在す
る。具体的な量は、必然的に、使用するプロスタグランジンＥ_１の所望の放出速
度および具体的な形に応じて変化する。一般に、この量は、組成物の全重量に基
づいて、約０．５％から約１０％の範囲である。好ましくは、浸透強化剤は、組
成物の約５重量％である。

【００２８】 多糖ガムも、本発明の組成物に重要な成分である。適切な代表的なガムは、ガ
ラクトマンナンガムのカテゴリーのものである。ガラクトマンナンガムは、Ｄ−
ガラクトースおよびＤ−マンノース単位を含む炭水化物ポリマー、またはかかる
ポリマーの他の誘導体である。その起源に応じて組成の変化する、比較的多くの
ガラクトマンナンが存在する。ガラクトマンナンガムは、β−Ｄ−マンノピラノ
シル単位の連結した（１→４）線形構造を特徴とする。主鎖と連結した（１→６
）１メンバーのα−Ｄ−マンノピラノシル単位は、側枝として存在する。ガラク
トマンナンガムは、２つのマメ科植物（Ｃｙａｍｐｏｓｉｓ ｔｅｔｒａｇｏｎ
ａｌｏｂｕｓおよびｐｓｏｒａｌｏｉｄｓ）のいずれかの種子の微粉砕胚乳であ
るグアールガム、および、イナゴマメ木（ｃｅｒａｔｏｎｉａ ｓｉｌｉｑｕａ
）の種子の胚乳に見られるイナゴマメガムを含む。イナゴマメガムが本発明に好
ましい。

【００２９】 他の適切な代表的なガムは、アガーガム、カラゲナンガム、ガティガム、カラ
ヤガム、ラムザンガムおよびキサンタンガムを含む。本発明の組成物は、様々な
ガムの混合物、またはガムと酸性ポリマーの混合物を含み得る。

【００３０】 ガム、および特にガラクトマンナンガムは公知の材料である。例えば、工業ガ
ム：多糖およびその誘導体、Ｗｈｉｓｔｌｅｒ，Ｒ．Ｌ．およびＢｅＭｉｌｌｅ
ｒ Ｊ．Ｎ．（編）、第３版、アカデミックプレス（１９９２）およびＤａｖｉ
ｄｓｏｎ Ｒ．Ｌ．水溶性ガムおよびレジンのハンドブック、ＭｃＧｒａｗ−Ｈ
ｉｌｌ，Ｉｎｃ．Ｎ．Ｙ．（１９８０）参照。大半のガムは、様々な形で、一般
には粉末で市販で入手でき、食品および局所組成物にすぐに使用できる。例えば
、粉末形のイナゴマメガムは、Ｔｉｃ Ｇｕｍ Ｉｎｃ．（Ｂｅｌｃａｍ、ＭＤ
）から入手できる。

【００３１】 多糖ガムは、組成物の全重量に基づいて、約０．５％から約５％の範囲を示し
、好ましい範囲は０．５％から２％である。組成物の例は、以下の実施例に記載
する。

【００３２】 多糖ガムの任意選択の代替物は、ポリアクリル酸ポリマーである。一般的な種
類のポリアクリル酸ポリマーは、総称的に「カルボマー」として知られる。カル
ボマーは、ポリアルケニルポリエーテルと軽く架橋したポリアクリル酸ポリマー
である。それは「ＣＡＲＢＯＰＯＬ（商品名）」の名称でＢ．Ｆ．Ｇｏｏｄｒｉ
ｃｈ Ｃｏｍｐａｎｙ（アクロン、オハイオ）から市販で入手できる。特に好ま
しい種類のカルボマーは「ＣＡＲＢＯＰＯＬ９４０」と称されるものである。

【００３３】 本発明の実施に使用するに適切な他のポリアクリル酸ポリマーは、「Ｐｅｍｕ
ｌｅｎ（商品名）」（Ｂ．Ｆ．Ｇｏｏｄｒｉｃｈ Ｃｏｍｐａｎｙ）および「Ｐ
ＯＬＹＣＡＲＢＯＰＨＩＬ（商品名）」（Ａ．Ｈ．Ｒｏｂｂｉｎｓ、リッチモン
ド、ＶＡ）の名称で市販で入手できるものである。Ｐｅｍｕｌｅｎ（商品名）ポ
リマーは、Ｃ_１０〜Ｃ_３０アルキルアクリレートと、アクリル酸、メタクリル酸
、或いは、スクロースのアリルエーテルまたはペンタエリスリトールのアリルエ
ーテルと架橋したその簡単なエステルの１つまたはそれ以上のモノマーとのコポ
リマーである。ＰＯＬＹＣＡＲＢＯＰＨＩＬ（商品名）強化剤は、ジビニルグリ
コールと架橋したポリアクリル酸である。

【００３４】 ポリアクリル酸ポリマーが存在する場合、それらはその全重量に基づいて、組
成物の約０．５％から約５％を示す。

【００３５】 本発明の別の重要な成分は、親油性化合物である。本明細書で使用する親油性
化合物なる語は、親油性および疎水性の両方である、物質を意味する。Ｃ_１〜Ｃ _８ 脂肪族アルコール、Ｃ_２〜Ｃ_３０脂肪族エステルおよびその混合物は、親油性
化合物として作用できる。適切なアルコールの例は、エタノール、ｎ−プロパノ
ールおよびイソプロパノールであり、一方、適切なエステルは酢酸エチル、酢酸
ブチル、ラウリン酸エチル、プロピオン酸メチルおよびミリスチン酸イソプロピ
ルである。本明細書に使用したような「脂肪族アルコール」なる語は、例えばグ
リセロール、プロピレングリコールおよびポリエチレングリコールなどのポリオ
ールを含む。アルコールおよびエステルの混合物が好ましく、特にエタノールお
よびミリスチン酸ラウリン酸エチルの混合物が最も好ましい。

【００３６】 必要な親油性化合物の濃度は、必然的に、所望の半固体稠度および所望の皮膚
浸透促進効果などの他の因子に応じて変化する。好ましい局所組成物は、組成物
の全重量に基づいて７％から４０％の範囲の親油性化合物を含む。脂肪族アルコ
ールおよび脂肪族エステルの混合物を使用する場合、アルコールの好ましい量は
、５％から１５％の範囲であり、脂肪族エステルのそれは、２％から１５％の範
囲である（ここでも組成物の全重量に基づく）。

【００３７】 任意選択であるが好ましい本発明の成分は乳化剤である。重要な因子ではない
が、適切な乳化剤は、一般に、１０以上の親水性−親油性平衡数を示す。スクロ
ースエステル、および特にステアリン酸スクロースは、本発明の局所組成物の乳
化剤として作用できる。ステアリン酸スクロースは、様々な市販の業者から入手
できる公知の乳化剤である。乳化剤を使用する場合、組成物の全重量に基づいて
、約２％まで存在するステアリン酸スクロースが好ましい。ステアリン酸スクロ
ース乳化剤の好ましい量はまた、多糖ガムに対する乳化剤の重量比として表現で
きる。乳化剤対ガムの比は１：６が好ましく、１：４の比が、所望の半固体稠度
および耐分離性を生じるのに最も好ましい。

【００３８】 本発明は、酸性緩衝剤系を含む。酸性緩衝剤系は、所望の範囲内に組成物のｐ
Ｈを維持または緩衝するように作用する。本明細書に使用した「緩衝剤系」また
は「緩衝剤」なる語は、水溶液中で使用した場合、それに酸または塩基を加えた
場合のｐＨ（または水素イオン濃度または活性）の大きな変化に対して安定化す
る溶質物質または物質群を言及する。上記に示した範囲での開始緩衝ｐＨ値から
のｐＨの変化への抵抗性に関与する溶質物質または物質群は、公知である。それ
らは無限であるが、適切な緩衝剤、リン酸カリウム一水和物は、本発明の組成物
に効果的であることが判明した。

【００３９】 本発明の医薬組成物の最終ｐＨ値は、生理学的に適合性の範囲内に変化し得る
。必然的に、最終ｐＨ値は、ヒト皮膚に刺激性ではない。この制約から逸脱する
ことなく、ｐＨは、プロスタグランジンＥ_１安定性を向上するように、および、
必要であれば稠度を調整するように選択し得る。これらの因子を考慮して、好ま
しいｐＨ値は約３．０から７．４である。最も好ましいｐＨ範囲は、約３．５か
ら約６．０である。

【００４０】 組成物の残りの成分は、水であり、これは必然的に精製される。組成物は、組
成物の全重量に基づいて、約５０から約９０％の範囲の水を含む。存在する水の
具体的な量は重要ではないが、しかし、他の成分の所望の稠度および／または濃
度が得られるように調整する。

【００４１】 さらに、既知の経皮浸透強化剤も所望であれば添加できる。例は、ジメチルス
ルホキシド（ＤＭＳＯ）、ジメチルアセタミド（ＤＭＡ）、２−ピロリドン、Ｎ
、Ｎ−ジエチル−ｍ―トルアミド（ＤＥＥＴ）、１−ドデシルアザシクロヘプタ
ン−２−オン（Ａｚｏｎｅ（商品名）、Ｎｅｌｓｏｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈの登録
商標）、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、チオグ
リコール酸カルシウム、オキサゾリジノン、ジオキソラン誘導体、ラウロカプラ
ム誘導体、および大環状の強化剤、例えば大環状ケトンである。

【００４２】 プロスタグランジンＥ_１安定化剤、着色剤、レオロジー剤、および保存剤を、
プロスタグランジンＥ_１の皮膚浸透を過度に制限せず、所望の半固体稠度を防が
ない程度まで添加できる。

【００４３】 本発明の半固体医薬組成物の考えられる投与形は、クリーム、ゲル、それの類
似物等であり、経皮パッチおよび類似の手段での使用に適した組成物を含むがこ
れに限定されない。

【００４４】 上記に列挙した成分は、半固体製剤を通じて均一に分散されたプロスタグラン
ジンＥ_１を含む安定な組成物を作成する任意の順番および方法で配合し得る。か
かる組成物を調製する１つの利用可能なアプローチは、多糖ガム（またはポリア
クリル酸）を、予め混合した水／緩衝溶液に均一に分散し、次いで得られた混合
物（「Ａ部」とラベルする」）をホモジナイズ（すなわち混合）することを含む
。存在する場合、乳化剤を、多糖ガムを分散する前に、水／緩衝溶液に加える。
Ａ部のｐＨ値を所望のレベルまで調整する任意の適切な方法は、例えば、濃リン
酸または水酸化ナトリウムを添加することにより使用し得る。

【００４５】 別々に、プロスタグランジンＥ_１を、撹拌しながら、親油性化合物（それ自体
、アルコール、エステル、またはエステルを含むアルコールの混合物であり得る
）に溶かす。次に、浸透強化剤を添加する。別に、親油性化合物がアルコールお
よびエステルの両方を含む場合、プロスタグランジンＥ_１を、浸透強化剤を添加
する前に、アルコールに、次いでエステルに溶解できる。どちらの場合でも、得
られた混合物は「Ｂ部」とラベルする。最終段階は、絶え間ない混合下で、Ｂ部
をＡ部にゆっくりと添加（例えば滴下）することを含む。

【００４６】 得られた局所組成物は、既存の市販で入手できる組成物と比較した場合、薬物
を過剰に投与することなくプロスタグランジンＥ_１浸透およびバイオアベイラビ
リティーの向上、皮膚または粘膜に対する傷害および関連した炎症の減少、およ
び、投与形の設計における柔軟性の向上を含む、上記の有利な特性を示す。これ
らの組成物は、他の送達法に関連した低いバイオアベイラビリティーおよび急速
な化学分解を回避しつつ、末梢血管疾患、男性のインポテンス、男性の勃起障害
、女性の性的機能不全およびプロスタグランジンＥ_１により処置される他の疾患
の処置に適した、医薬組成物の製造に使用できる。これらの組成物は、正常ヒト
女性の性的応答（すなわちオルガズム）の増強に適切である医薬組成物の製造に
使用できる。本発明の局所組成物におけるプロスタグランジンＥ_１の患者の皮膚
または粘膜への適用により、予め決定した量のプロスタグランジンＥ_１を、連続
的に患者に投与でき、注入による大量の投与量の単回または複数回投与に伴う望
ましくない作用を回避できる。持続投与速度を維持することにより、患者の標的
組織でのプロスタグランジンＥ_１レベルは、最適治療範囲内に、より良好に維持
できる。

【００４７】 本発明の実施は、以下の実施例で実証する。これらの例は、その範囲を限定す
るのではなく本発明を説明するためのものである。プロスタグランジンＥ_１の効
力に悪影響を及ぼさない処置組成物の多様性は、当業者には明らかであり、本発
明の範囲内である。例えば、着色剤、抗微生物保存剤、乳化剤、香料、プロスタ
グランジンＥ_１安定化剤等の追加の成分を、得られる組成物が上記のような望ま
しい特性を保持する限り組成物に含め得る。特記しない限り、各組成物は、簡便
には、それぞれの示した成分を共に混合することにより調製する。

【００４８】 （実施例１：局所プロスタグランジンＥ_１組成物Ａ） 組成物Ａは以下のように調製した。Ａ部は、０．４部のプロスタグランジンＥ _１ （Ａｌｐｒｏｓｔａｄｉｌ ＵＳＰ）を、５部のエチルアルコールに溶かすこ
とにより形成した。次に、５部のドデシル２−（Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノ）−プ
ロピオネートを、アルコールプロスタグランジンＥ_１溶液に、次いで５部のラウ
リン酸エチルに混合した。

【００４９】 Ｂ部を、ｐＨ５．５の水／緩衝液から開始して調製した。水／緩衝液は、十分
なリン酸カリウム一水和物を、精製水に加えて、０．１Ｍ溶液を創製することに
より調製した。水／緩衝液のｐＨは、強塩基溶液（１Ｎ水酸化ナトリウム）およ
び強酸（１Ｎリン酸）で５．５に調整した。緩衝液は、全組成物の約８０部を示
した。

【００５０】 緩衝液に、０．５部のラウリン酸エチルを加えた。次に、イナゴマメガム（粉
末形）を、緩衝液に分散し、ホモジナイザーを使用してホモジナイズした。以下
の表１は、成分のリストを含む。

【００５１】 得られた組成物は、パッチおよび粘着片などの支持手段を必要とすることなく
、皮膚への適用に適切な、延ばすことのできる半固体であった。組成物は、外見
が両方共均一であり、耐分離性であった。

【００５２】 組成物Ａを、皮膚浸透について、モデルバリヤとして、剥いだ蛇の皮を使用し
て評価した。剥いだ蛇の皮は、カンザス大学の動物世話課から得た。頭および尾
切片を除去し、皮膚を無作為に試験切片に分割し、次いで浸漬により水和した。

【００５３】 次いで、サンプルを、フランツ型拡散セル（表面積１．８ｃｍ^２）を使用して
評価した。特に、皮膚片を、小さな磁気棒を挿入し、等張緩衝液で充填した垂直
拡散セルアセンブリの受容セルの上端にのせた。シールを、次いでドナーセルを
皮膚切片の上端に配置した。２つのセルは共に高く積んだ。既知量の製剤を、ド
ナーセルに正確にフィットして確実に均一に分布する小さなキャップをしたバイ
アル（重量０．５ｇ）の底に適用した。バイアルをドナーセルの皮膚上に置いた
。成分の蒸発を減少するために、ドナーセルおよびバイアルを、水抵抗性粘着バ
ンドで共に穏やかにテープでとめた。セルを、撹拌水浴（３２℃）に移した。サ
ンプルを４時間の間、１時間毎にセルから取り出し、プロスタグランジンＥ_１の
濃度について解析した。濃度の変化は、浸透量を示す。複数の皮膚サンプルを用
いた試験により、データが得られ、これを平均化した。

【００５４】 薬物浸透の評価における剥いだ蛇の皮の使用の議論については、Ｈｉｇｕｃｈ
ｉの米国特許第４，７７１，００４号（これは矛盾しない程度までここに参考と
して取込む）参照。

【００５５】 プロスタグランジンＥ_１は、４時間、比較的持続した速度で迅速に浸透した。
浸透研究の結果は、以下の表２および図１に提示する。

【００５６】 （実施例２：局所プロスタグランジンＥ_１組成物Ｂ） 組成物Ｂは、以下の表１に列挙した成分を使用して調製した。組成物Ｂは、組
成物Ａよりも多くのプロスタグランジンＥ_１を含んだ。この薬物添加量の増加に
も関わらず、組成物Ｂは、類似の半固体稠度および相同的な外見を示した。プロ
スタグランジンＥ_１の浸透は、実施例１に記載の技術に従って測定した。組成物
Ｂは、プロスタグランジンＥ_１の比較的速く、持続した送達を提供した。結果は
、以下の表２および図１に提示する。

【００５７】 （実施例３：局所プロスタグランジンＥ_１組成物Ｃ） 組成物Ｃは、以下の表１に列挙した成分を使用して調製した。組成物Ｂは、組
成物ＡまたはＢよりも多くのプロスタグランジンＥ_１を含んだ。薬物添加量の増
加は、稠度または外見にほとんどまたは全く影響を及ぼさず、これは、実質的に
組成物ＡおよびＢのそれと一致した。プロスタグランジンＥ_１の浸透は、ここで
も、実施例１に記載の技術を使用して測定した。この試験に従って、組成物Ｃは
また、プロスタグランジンＥ_１の比較的速く、持続した送達を提供した。結果は
、以下の表２および図１に提示する。

【００５８】 （実施例４：局所プロスタグランジンＥ_１組成物Ｄ） 組成物Ｄは、以下の表１に列挙した成分を使用して調製した。プロスタグラン
ジンＥ_１のレベルは、好ましい稠度および耐分離性に実質的に影響を及ぼすこと
なく、再度増加した。プロスタグランジンＥ_１の浸透は、ここでも、実施例１に
記載の技術に従って測定した。結果を以下の表２および図１に提示する。

【００５９】 （実施例５：局所プロスタグランジンＥ_１組成物Ｅ） 組成物Ｅは、以下の表１に列挙した成分を使用して調製した。本発明に記載の
組成物の再現性を評価するために、組成物Ｄのレシピを、再度、組成物Ｅに適用
した。再現性は、実質的に、組成物Ｅの好ましい半固体稠度および耐分離性によ
り確認した。プロスタグランジンＥ_１の浸透を、再度、実施例１に記載の技術に
従って測定した。組成物ＥからのプロスタグランジンＥ_１送達は、ここでも比較
的速く持続した。結果を以下の表２および図１に提示する。

【００６０】 （実施例６：局所プロスタグランジンＥ_１組成物Ｆ） プロスタグランジンＥ_１のレベルは、再度、組成物Ｆにおいて増加した。具体
的な成分を表１に列挙する。好ましい稠度および耐分離性は減少しなかった。浸
透解析の結果を、以下の表２および図１に提示する。

【００６１】 （実施例７：局所プロスタグランジンＥ_１組成物Ｇ） 組成物Ｇを、表１に列挙した成分を使用して調製した。組成物Ｇについては、
組成物Ｆのレシピを、エステル成分（ラウリン酸エステル）を削除し、エタノー
ルのレベルを対応する量に増加する以外は繰返した。得られた組成物はまた、均
一な外見および耐分離性を有する、延ばすことができる半固体であった。浸透解
析の結果を以下の表２および図１に提示する。依然として好ましいが、これらの
結果は、エステル成分およびアルコール成分の両方を含む、親油性化合物由来の
本発明の組成物に対する相対的な利点を反映する。

【００６２】

【表１】 （実施例８：浸透プロフィルの比較） 表２は、本発明に記載の各実施例の組成物について、４時間、１時間毎に浸透
する累積量のプロスタグランジンＥ_１を示す。これらのデータにより、本発明が
プロスタグランジンＥ_１薬物を経皮投与できることが実証される。

【００６３】 図１は、表１に提示したデータから作成したグラフである。重要には、そして
グラフ形式で十分に提示されたことには、本発明に記載の組成物は、比較的早く
および持続した速度で効果的な皮膚浸透を送達する。期待した通り、累積的な浸
透は、起源の組成物へのプロスタグランジンＥ_１の添加の増加と共に増加する。

【００６４】

【表２】 本発明に記載の組成物の効力をさらに評価するために、比較例組成物を調製し
た。第一の比較例（比較例１）は、ＤＤＡＩＰ浸透強化剤を削除した以外は、組
成物ＤおよびＥと同じレシピで調製した。Ａの第二比較例（比較例２）では、Ｄ
ＤＡＩＰは、再度、削除されたが、エタノールのレベルは、対応する量まで増加
した。使用した具体的な成分は、以下の表３に列挙する。

【００６５】

【表３】 プロスタグランジンＥ_１の浸透を、実施例１に記載の技術に従って評価した。
結果を以下の表４に提示する。

【００６６】

【表４】 表４のデータは、同じプロスタグランジンＥ_１添加量を有する実施例組成物の
組成物ＤおよびＥとグラフで比較する。浸透データにより、本発明に記載の組成
物は、ＤＤＡＩＰ浸透強化剤の存在から大きな利点を受けることが実証される。

【００６７】 前記の明細書は、説明として捉えられ、限定とは捉えられない。本発明の精神
および範囲内のさらに他の変形も可能であり、当業者にはそれ自体容易に理解さ
れよう。

【図面の簡単な説明】

【図１】 図１は、本発明によって製造した７つのプロスタグランジンＥ１組成物の、脱
皮したヘビの皮膚を通る累積的プロスタグランジンＥ１浸透のグラフである。

【図２】 図２は、本発明によって製造した２つのプロスタグランジンＥ１組成物および
２つの比較組成物の、脱皮したヘビの皮膚を通る累積的プロスタグランジンＥ１
浸透の比較のグラフである。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 47/32 Ａ６１Ｋ 47/32 47/36 47/36 Ａ６１Ｐ 9/14 Ａ６１Ｐ 9/14 15/02 15/02 15/10 15/10 15/12 15/12 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，Ｅ Ａ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ， ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，Ｇ Ｅ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ， ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，Ｍ Ｎ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ， ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，Ｚ Ａ，ＺＷ (72)発明者 ブユクティムキン、 セルヴェット アメリカ合衆国 66049 カンザス州 ロ ーレンス ウィロー クリーク 2313 Ｆターム(参考） 4C076 AA06 AA95 BB21 BB30 BB31 CC11 DD26 DD51 EE09 EE30 FF34 FF68 4C086 DA02 DA03 MA02 MA28 MA56 MA63 NA05 NA11 ZA39 ZA81

Claims (33)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 局所用組成物であって、 プロスタグランジンＥ１； アルキル−２−（Ｎ、Ｎ−二置換アミノ）−アルカノエート、（Ｎ、Ｎ−二置
   換）−アルカノールアルカノエート、およびそれらの混合物から成る群から選択
   される皮膚浸透強化剤； 多糖ガムまたはポリアクリル酸ポリマー； 脂肪族Ｃ１〜Ｃ８アルコール、脂肪族Ｃ８〜Ｃ３０エステル、およびそれらの
   混合物から成る群から選択される親油性化合物；および 酸性緩衝剤系； を含んで成る局所用組成物。
2. 【請求項２】 該浸透強化剤が、式： 【化１】 ［式中、 ｎは、約４〜約１８の整数であり； Ｒは、水素、Ｃ１〜Ｃ７アルキル、ベンジルおよびフェニルから成る群から選
   択され； Ｒ１およびＲ２は、水素およびＣ１〜Ｃ７アルキルから成る群から選択され；
   および Ｒ３およびＲ４は、水素、メチルおよびエチルから成る群から選択される。］
   で示されるアルキル−２−（Ｎ、Ｎ−二置換アミノ）−アルカノエートである請
   求項１に記載の局所用組成物。
3. 【請求項３】 該浸透強化剤が、Ｃ４〜Ｃ１８アルキル−（Ｎ、Ｎ−二置換
   アミノ）−アセテートである請求項１に記載の局所用組成物。
4. 【請求項４】 該浸透強化剤が、ドデシル−（Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノ）−
   アセテートである請求項１に記載の局所用組成物。
5. 【請求項５】 該浸透強化剤が、ドデシル−２−（Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノ
   ）−プロピオネートである請求項１に記載の局所用組成物。
6. 【請求項６】 該浸透強化剤が、式： 【化２】 ［式中、 ｎは、約５〜約１８の整数であり； ｙは、０〜約５の整数であり； Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキ
   ルおよびＣ１〜Ｃ８アリールから成る群から選択され；および Ｒ８は、水素、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ８アルキルおよびＣ１〜Ｃ８アリール
   から成る群から選択される。］ で示される（Ｎ、Ｎ−二置換アミノ）−アルカノールアルカノエートである請求
   項１に記載の局所用組成物。
7. 【請求項７】 該浸透強化剤が、Ｃ５〜Ｃ１８カルボン酸エステルである請
   求項１に記載の局所用組成物。
8. 【請求項８】 該浸透強化剤が、１−（Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノ）−２−プ
   ロパノールドデカノエートである請求項１に記載の局所用組成物。
9. 【請求項９】 該浸透強化剤が、１−（Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノ）−２−プ
   ロパノールミリステートである請求項１に記載の局所用組成物。
10. 【請求項１０】 該浸透強化剤が、１−（Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノ）−２−
    プロパノールオレエートである請求項１に記載の局所用組成物。
11. 【請求項１１】 該多糖ガムが、ガラクトマンナンガムである請求項１に記
    載の局所用組成物。
12. 【請求項１２】 該ガラクトマンナンガムが、イナゴマメガムである請求項
    １１に記載の局所用組成物。
13. 【請求項１３】 該ガラクトマンナンガムが、グアールガムである請求項１
    １に記載の局所用組成物。
14. 【請求項１４】 該親油性化合物が、エタノールである請求項１に記載の局
    所用組成物。
15. 【請求項１５】 該親油性化合物が、ポリオール脂肪族アルコールである請
    求項１に記載の局所用組成物。
16. 【請求項１６】 該親油性化合物が、ミリスチン酸イソプロピルである請求
    項１に記載の局所用組成物。
17. 【請求項１７】 該親油性化合物が、ラウリン酸エチルである請求項１に記
    載の局所用組成物。
18. 【請求項１８】 該親油性化合物が、エタノールとミリスチン酸イソプロピ
    ルとの混合物である請求項１に記載の局所用組成物。
19. 【請求項１９】 該親油性化合物が、エタノールとラウリン酸エチルとの混
    合物である請求項１に記載の局所用組成物。
20. 【請求項２０】 該酸性緩衝剤系が、約３〜約７．４の範囲の緩衝ｐＨ値を
    該組成物に与えることができる請求項１に記載の局所用組成物。
21. 【請求項２１】 該浸透強化剤が、ドデシル−２−（Ｎ、Ｎ−ジメチルアミ
    ノ）−プロピオネートであり、該多糖ガムがイナゴマメガムであり、該親油性化
    合物がエタノールとラウリン酸エチルとの混合物である請求項１に記載の局所用
    組成物。
22. 【請求項２２】 組成物の全重量に基づいて、０．５〜５重量％のイナゴマ
    メガム、０．５〜２５重量％のドデシル−２−（Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノ）−プ
    ロピオネート、０．５〜８０重量％のエタノール、および０．５〜８０重量％の
    ミリスチン酸イソプロピルを含有する請求項１に記載の局所用組成物。
23. 【請求項２３】 局所用医薬投与形態の製造用の組成物の全重量に基づいて
    、０．５〜５重量％のイナゴマメガム、０．５〜５重量％のドデシル−２−（Ｎ
    、Ｎ−ジメチルアミノ）−プロピオネート、０．５〜２５重量％のエタノール、
    および０．５〜２５重量％のラウリン酸エチルを含有する請求項１に記載の局所
    用組成物。
24. 【請求項２４】 乳化剤をさらに含有する請求項１に記載の局所用組成物。
25. 【請求項２５】 該乳化剤が、スクロースエステルである請求項２４に記載
    の局所用組成物。
26. 【請求項２６】 該乳化剤が、ステアリン酸スクロースである請求項２４に
    記載の局所用組成物。
27. 【請求項２７】 局所用プロスタグランジン組成物であって、 プロスタグランジンＥ１； アルキル−２−（Ｎ、Ｎ−二置換アミノ）−アルカノエート、（Ｎ、Ｎ−二置
    換）−アルカノールアルカノエート、およびそれらの混合物から成る群から選択
    される皮膚浸透強化剤； ポリアクリル酸ポリマー； 脂肪族Ｃ１〜Ｃ８アルコール、脂肪族Ｃ８〜Ｃ３０エステル、およびそれらの
    混合物から成る群から選択される親油性化合物；および 局所用医薬投与形態の製造用の酸性緩衝剤系； を含んで成る局所用プロスタグランジン組成物。
28. 【請求項２８】 該ポリアクリル酸ポリマーが、カルボマーである請求項２
    ７に記載の局所用組成物。
29. 【請求項２９】 経皮または経粘膜投与用の医薬組成物の製造のための、請
    求項１〜２８のいずれか１つに記載の局所用組成物の使用。
30. 【請求項３０】 ヒト女性における女性性機能不全の治療のための、請求項
    ２９に記載の組成物の使用。
31. 【請求項３１】 末梢血管疾患の治療のための、請求項２９に記載の組成物
    の使用。
32. 【請求項３２】 男性勃起機能不全の治療のための、請求項２９に記載の組
    成物の使用。
33. 【請求項３３】 ヒト女性における性反応の強化のための、請求項２９に記
    載の組成物の使用。