ES2224661T3 - Composiciones topicas para administracion de prostaglandina e1. - Google Patents
Composiciones topicas para administracion de prostaglandina e1.Info
- Publication number
- ES2224661T3 ES2224661T3 ES99923024T ES99923024T ES2224661T3 ES 2224661 T3 ES2224661 T3 ES 2224661T3 ES 99923024 T ES99923024 T ES 99923024T ES 99923024 T ES99923024 T ES 99923024T ES 2224661 T3 ES2224661 T3 ES 2224661T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- use according
- group
- percent
- mixture
- prostaglandin
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 135
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 title claims abstract description 31
- GMVPRGQOIOIIMI-DWKJAMRDSA-N prostaglandin E1 Chemical compound CCCCC[C@H](O)\C=C\[C@H]1[C@H](O)CC(=O)[C@@H]1CCCCCCC(O)=O GMVPRGQOIOIIMI-DWKJAMRDSA-N 0.000 claims abstract description 52
- GMVPRGQOIOIIMI-UHFFFAOYSA-N (8R,11R,12R,13E,15S)-11,15-Dihydroxy-9-oxo-13-prostenoic acid Natural products CCCCCC(O)C=CC1C(O)CC(=O)C1CCCCCCC(O)=O GMVPRGQOIOIIMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 51
- 229960000711 alprostadil Drugs 0.000 claims abstract description 51
- XEYBRNLFEZDVAW-UHFFFAOYSA-N prostaglandin E2 Natural products CCCCCC(O)C=CC1C(O)CC(=O)C1CC=CCCCC(O)=O XEYBRNLFEZDVAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 49
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 16
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 claims abstract description 15
- 239000003961 penetration enhancing agent Substances 0.000 claims abstract description 13
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 claims abstract description 13
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 claims abstract description 12
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 claims abstract description 12
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 claims abstract description 12
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 9
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 208000012322 Raynaud phenomenon Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 6
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 claims abstract description 4
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 claims abstract description 4
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 claims abstract description 4
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 claims abstract description 4
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 claims abstract description 3
- 206010011703 Cyanosis Diseases 0.000 claims abstract description 3
- 206010057671 Female sexual dysfunction Diseases 0.000 claims abstract description 3
- 206010017711 Gangrene Diseases 0.000 claims abstract description 3
- 206010024648 Livedo reticularis Diseases 0.000 claims abstract description 3
- 208000003782 Raynaud disease Diseases 0.000 claims abstract description 3
- 206010043540 Thromboangiitis obliterans Diseases 0.000 claims abstract description 3
- 208000004631 alopecia areata Diseases 0.000 claims abstract description 3
- 230000008014 freezing Effects 0.000 claims abstract description 3
- 238000007710 freezing Methods 0.000 claims abstract description 3
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 claims abstract description 3
- 230000001568 sexual effect Effects 0.000 claims abstract description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 33
- MMXKVMNBHPAILY-UHFFFAOYSA-N ethyl laurate Chemical compound CCCCCCCCCCCC(=O)OCC MMXKVMNBHPAILY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 claims description 13
- -1 alkyl acetate Chemical compound 0.000 claims description 12
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 10
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 claims description 9
- 229920000926 Galactomannan Polymers 0.000 claims description 8
- 229920000161 Locust bean gum Polymers 0.000 claims description 8
- 235000010420 locust bean gum Nutrition 0.000 claims description 8
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims description 8
- OMDQUFIYNPYJFM-XKDAHURESA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-2-(hydroxymethyl)-6-[[(2r,3s,4r,5s,6r)-4,5,6-trihydroxy-3-[(2s,3s,4s,5s,6r)-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxyoxan-2-yl]methoxy]oxane-3,4,5-triol Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1OC[C@@H]1[C@@H](O[C@H]2[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)O1 OMDQUFIYNPYJFM-XKDAHURESA-N 0.000 claims description 7
- NCXUNZWLEYGQAH-UHFFFAOYSA-N 1-(dimethylamino)propan-2-ol Chemical compound CC(O)CN(C)C NCXUNZWLEYGQAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N Dodecane Natural products CCCCCCCCCCCC SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000000711 locust bean gum Substances 0.000 claims description 7
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N Acrylic acid Chemical group OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 claims description 4
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 229960001631 carbomer Drugs 0.000 claims description 4
- 230000006378 damage Effects 0.000 claims description 4
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-M dodecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCC([O-])=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-1-piperidin-4-ylpyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CC(O)CN1C1CCNCC1 HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 claims description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 3
- 208000014674 injury Diseases 0.000 claims description 3
- 229940070765 laurate Drugs 0.000 claims description 3
- 229940105132 myristate Drugs 0.000 claims description 3
- 239000004584 polyacrylic acid Substances 0.000 claims description 3
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 claims description 3
- 230000029663 wound healing Effects 0.000 claims description 3
- 208000002874 Acne Vulgaris Diseases 0.000 claims description 2
- 206010012438 Dermatitis atopic Diseases 0.000 claims description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FFDGPVCHZBVARC-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylglycine Chemical group CN(C)CC(O)=O FFDGPVCHZBVARC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 claims description 2
- 206010047642 Vitiligo Diseases 0.000 claims description 2
- 206010000496 acne Diseases 0.000 claims description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 229940049964 oleate Drugs 0.000 claims description 2
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims 4
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims 2
- TUNFSRHWOTWDNC-UHFFFAOYSA-N tetradecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCC(O)=O TUNFSRHWOTWDNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- QCYOIFVBYZNUNW-UHFFFAOYSA-N 2-(dimethylazaniumyl)propanoate Chemical compound CN(C)C(C)C(O)=O QCYOIFVBYZNUNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 244000303965 Cyamopsis psoralioides Species 0.000 claims 1
- SZYSLWCAWVWFLT-UTGHZIEOSA-N [(2s,3s,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)-2-[(2r,3r,4s,5s,6r)-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxyoxolan-2-yl]methyl octadecanoate Chemical group O([C@@H]1[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)[C@]1(COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O SZYSLWCAWVWFLT-UTGHZIEOSA-N 0.000 claims 1
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 claims 1
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical group 0.000 claims 1
- 206010040882 skin lesion Diseases 0.000 claims 1
- 231100000444 skin lesion Toxicity 0.000 claims 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 abstract description 12
- KBPLFHHGFOOTCA-UHFFFAOYSA-N 1-Octanol Chemical compound CCCCCCCCO KBPLFHHGFOOTCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 206010052428 Wound Diseases 0.000 abstract 1
- 230000035876 healing Effects 0.000 abstract 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 abstract 1
- 210000001541 thymus gland Anatomy 0.000 abstract 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 38
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 19
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 14
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 13
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 12
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 11
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 8
- 238000000034 method Methods 0.000 description 8
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 6
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 6
- HSMMSDWNEJLVRY-INIZCTEOSA-N dodecyl (2s)-2-(dimethylamino)propanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCOC(=O)[C@H](C)N(C)C HSMMSDWNEJLVRY-INIZCTEOSA-N 0.000 description 6
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- 241000270295 Serpentes Species 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- ONAIRGOTKJCYEY-XXDXYRHBSA-N CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O.O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O.O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 ONAIRGOTKJCYEY-XXDXYRHBSA-N 0.000 description 4
- 235000013912 Ceratonia siliqua Nutrition 0.000 description 4
- 240000008886 Ceratonia siliqua Species 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 4
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 4
- 229920001971 elastomer Polymers 0.000 description 4
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 4
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 4
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 3
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 3
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 3
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-SVZMEOIVSA-N (+)-Galactose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-SVZMEOIVSA-N 0.000 description 2
- AXTGDCSMTYGJND-UHFFFAOYSA-N 1-dodecylazepan-2-one Chemical compound CCCCCCCCCCCCN1CCCCCC1=O AXTGDCSMTYGJND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MMOXZBCLCQITDF-UHFFFAOYSA-N N,N-diethyl-m-toluamide Chemical compound CCN(CC)C(=O)C1=CC=CC(C)=C1 MMOXZBCLCQITDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004075 alteration Effects 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 238000002144 chemical decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 2
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 2
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 2
- 229950005134 polycarbophil Drugs 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 239000012049 topical pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- RMNIZOOYFMNEJJ-UHFFFAOYSA-K tripotassium;phosphate;hydrate Chemical compound O.[K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O RMNIZOOYFMNEJJ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- GYYDPBCUIJTIBM-DYOGSRDZSA-N (2r,3s,4s,5r)-2-(hydroxymethyl)-6-[[(4r,5s)-4-hydroxy-3-methyl-2,6-dioxabicyclo[3.2.1]octan-8-yl]oxy]-4-methoxyoxane-3,5-diol Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](OC)[C@@H](O)[C@@H](CO)OC1OC1[C@H]2OCC1OC(C)[C@H]2O GYYDPBCUIJTIBM-DYOGSRDZSA-N 0.000 description 1
- CHDVYLSFDLSQLO-UHFFFAOYSA-N 1-(dimethylamino)propan-2-ol;dodecanoic acid Chemical compound CC(O)CN(C)C.CCCCCCCCCCCC(O)=O CHDVYLSFDLSQLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxy-5-methylphenyl)ethanamine Chemical compound COC1=CC=C(C)C=C1CCN SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IZXIZTKNFFYFOF-UHFFFAOYSA-N 2-Oxazolidone Chemical compound O=C1NCCO1 IZXIZTKNFFYFOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ATVJXMYDOSMEPO-UHFFFAOYSA-N 3-prop-2-enoxyprop-1-ene Chemical compound C=CCOCC=C ATVJXMYDOSMEPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GJGOEPNSCVWOLP-UHFFFAOYSA-N C(CC)(=O)OCC(CCCCCCCCCC)N(C)C Chemical compound C(CC)(=O)OCC(CCCCCCCCCC)N(C)C GJGOEPNSCVWOLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003423 D-mannosyl group Chemical group C1([C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O1)CO)* 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- 235000017367 Guainella Nutrition 0.000 description 1
- 229920002907 Guar gum Polymers 0.000 description 1
- 229920000569 Gum karaya Polymers 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- RJUFJBKOKNCXHH-UHFFFAOYSA-N Methyl propionate Chemical compound CCC(=O)OC RJUFJBKOKNCXHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000018262 Peripheral vascular disease Diseases 0.000 description 1
- 229920000148 Polycarbophil calcium Polymers 0.000 description 1
- 229920002367 Polyisobutene Polymers 0.000 description 1
- 239000004721 Polyphenylene oxide Substances 0.000 description 1
- 241000934878 Sterculia Species 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 1
- 230000001464 adherent effect Effects 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000005250 alkyl acrylate group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005014 aminoalkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000420 anogeissus latifolia wall. gum Substances 0.000 description 1
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- CNYFJCCVJNARLE-UHFFFAOYSA-L calcium;2-sulfanylacetic acid;2-sulfidoacetate Chemical compound [Ca+2].[O-]C(=O)CS.[O-]C(=O)CS CNYFJCCVJNARLE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 description 1
- 239000000679 carrageenan Substances 0.000 description 1
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 description 1
- 229940113118 carrageenan Drugs 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 229940089960 chloroacetate Drugs 0.000 description 1
- JYWJULGYGOLCGW-UHFFFAOYSA-N chloromethyl chloroformate Chemical compound ClCOC(Cl)=O JYWJULGYGOLCGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 1
- 239000002537 cosmetic Substances 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 150000004862 dioxolanes Chemical class 0.000 description 1
- NQGIJDNPUZEBRU-UHFFFAOYSA-N dodecanoyl chloride Chemical compound CCCCCCCCCCCC(Cl)=O NQGIJDNPUZEBRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IHSPMDXQWYKHOA-UHFFFAOYSA-N dodecyl 2-(dimethylamino)acetate Chemical compound CCCCCCCCCCCCOC(=O)CN(C)C IHSPMDXQWYKHOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003438 dodecyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 239000013583 drug formulation Substances 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000000665 guar gum Substances 0.000 description 1
- 235000010417 guar gum Nutrition 0.000 description 1
- 229960002154 guar gum Drugs 0.000 description 1
- 235000019314 gum ghatti Nutrition 0.000 description 1
- KUQWZSZYIQGTHT-UHFFFAOYSA-N hexa-1,5-diene-3,4-diol Chemical compound C=CC(O)C(O)C=C KUQWZSZYIQGTHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GPRLSGONYQIRFK-UHFFFAOYSA-N hydron Chemical compound [H+] GPRLSGONYQIRFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 235000010494 karaya gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000231 karaya gum Substances 0.000 description 1
- 229940039371 karaya gum Drugs 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- 125000005395 methacrylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- FJQXCDYVZAHXNS-UHFFFAOYSA-N methadone hydrochloride Chemical compound Cl.C=1C=CC=CC=1C(CC(C)N(C)C)(C(=O)CC)C1=CC=CC=C1 FJQXCDYVZAHXNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940017219 methyl propionate Drugs 0.000 description 1
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- WXZMFSXDPGVJKK-UHFFFAOYSA-N pentaerythritol Chemical compound OCC(CO)(CO)CO WXZMFSXDPGVJKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000435 percutaneous penetration Toxicity 0.000 description 1
- 239000002304 perfume Substances 0.000 description 1
- 230000003836 peripheral circulation Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- DDBREPKUVSBGFI-UHFFFAOYSA-N phenobarbital Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O DDBREPKUVSBGFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000570 polyether Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 1
- WGJJROVFWIXTPA-OALUTQOASA-N prostanoic acid Chemical class CCCCCCCC[C@H]1CCC[C@@H]1CCCCCCC(O)=O WGJJROVFWIXTPA-OALUTQOASA-N 0.000 description 1
- 229940107644 prostin vr Drugs 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CCCN1 HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000036332 sexual response Effects 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 150000003445 sucroses Chemical class 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000003860 topical agent Substances 0.000 description 1
- 238000009827 uniform distribution Methods 0.000 description 1
- 229940124549 vasodilator Drugs 0.000 description 1
- 239000003071 vasodilator agent Substances 0.000 description 1
- 229920001285 xanthan gum Polymers 0.000 description 1
- 239000000230 xanthan gum Substances 0.000 description 1
- 235000010493 xanthan gum Nutrition 0.000 description 1
- 229940082509 xanthan gum Drugs 0.000 description 1
- UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L zinc;1-(5-cyanopyridin-2-yl)-3-[(1s,2s)-2-(6-fluoro-2-hydroxy-3-propanoylphenyl)cyclopropyl]urea;diacetate Chemical compound [Zn+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CCC(=O)C1=CC=C(F)C([C@H]2[C@H](C2)NC(=O)NC=2N=CC(=CC=2)C#N)=C1O UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/06—Ointments; Bases therefor; Other semi-solid forms, e.g. creams, sticks, gels
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/557—Eicosanoids, e.g. leukotrienes or prostaglandins
- A61K31/5575—Eicosanoids, e.g. leukotrienes or prostaglandins having a cyclopentane, e.g. prostaglandin E2, prostaglandin F2-alpha
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/14—Esters of carboxylic acids, e.g. fatty acid monoglycerides, medium-chain triglycerides, parabens or PEG fatty acid esters
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
- A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0034—Urogenital system, e.g. vagina, uterus, cervix, penis, scrotum, urethra, bladder; Personal lubricants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/02—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for disorders of the vagina
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/12—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for climacteric disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
- A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
- A61K47/183—Amino acids, e.g. glycine, EDTA or aspartame
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
Utilización de prostaglandina E1 y de un mejorador de penetración en la piel que es un elemento del grupo constituido por un alquil-2-(N, N-amino disustituido)-alcanoato, un alcanoato de (N, N-amino disustituido)-alcanol y una mezcla de éstos, de una goma de polisacárido o un polímero de ácido poliacrílico, de un compuesto que es un elemento del grupo constituido por un alcohol C1 a C8 alifático, un éster C8 a C30 alifático y una mezcla de éstos y de un sistema de tampón ácido para la preparación de una composición tópica destinada a (i) tratar la disfunción sexual femenina, (ii) mejorar la sensibilidad sexual en la mujer, (iii) mejorar la velocidad de cicatrización de heridas, úlceras, infecciones y lesiones proliferantes e inflamatorias de la piel, o (iv) tratar una enfermedad que es un elemento del grupo constituido por el fenómeno de Raynaud, la enfermedad de Raynaud, la enfermedad de Buerger, livedo reticularis, aterosclerosis con acrocianosis, congelación, vitíligo, alopecia circunscrita, gangrena inminente y trastornos isquémicos.
Description
Composiciones tópicas para la administración de
prostaglandina E_{1}.
La presente invención se refiere a composiciones
farmacéuticas tópicas de fármacos de prostaglandina para su
utilización terapéutica.
La prostaglandina E_{1} es un derivado del
ácido prostanoico, ácido de lípido de 20 átomos de carbono,
representado por la fórmula:
y está disponible en el comercio,
p.ej., en Chinoin Pharmaceutical and Chemical Works Ltd. (Budapest,
Hungría) bajo la denominación "Alprostadil USP" y en The Upjohn
Company (Kalamazoo, Michigan) bajo la denominación "Prostin
VR."
La prostaglandina E_{1} es un vasodilatador
útil para mantener los vasos sanguíneos permeables y por lo tanto,
para tratar la enfermedad vascular periférica entre otras
enfermedades. Aunque los beneficios potenciales de la administración
transdérmica de prostaglandina E_{1} han sido reconocidos hace
tiempo, los esfuerzos anteriores al desarrollo de una composición
tópica para la administración de prostaglandina no han tenido un
éxito total.
En particular, no existe actualmente ningún
proveedor comercial de una formulación tópica semisólida que sea
útil sin un dispositivo de soporte tal como un parche, una tira
adhesiva y similares. Por ejemplo, la patente U.S. nº 5.380.760 de
Wendel et al. se refiere a una formulación tópica de
prostaglandina que incluye una lámina adherente de poliisobutileno,
sensible a la presión.
Actuando solos la mayoría de los fármacos,
incluidas las formulaciones de prostaglandina, no penetran
suficientemente en la piel para proporcionar niveles de
concentración de fármaco comparables a los obtenidos por otras vías
de administración de fármacos. Para superar este problema, las
formulaciones de fármacos tópicos incluyen normalmente un mejorador
de penetración en la piel. Los mejoradores de penetración en la piel
también se pueden denominar mejoradores de absorción, acelerantes,
adyuvantes, solubilizantes, activadores de la absorción, etc.
Cualquiera que sea la denominación, dichos agentes sirven para
mejorar la absorción del fármaco a través de la piel. Los
mejoradores de penetración ideales no sólo aumentan el flujo del
fármaco a través de la piel, sino que lo hacen sin irritar,
sensibilizar o dañar la piel. Además, los mejoradores de penetración
ideales no deberían afectar las formas de dosificación disponibles
(p. ej., crema o gel) o la calidad cosmética de la composición
tópica.
Se ha evaluado en una amplia variedad de
compuestos su eficacia para mejorar la velocidad de penetración de
los fármacos a través de la piel. Véase, por ejemplo,
Percutaneous Penetration Enhancer, Maibach H. I. y Smith H.
E. (eds.), CRC Press Inc., Boca Raton F. L. (1995), que contempla la
utilización y la prueba de varios mejoradores de penetración en la
piel, y Büyüktimkin et al., Chemical Means of Transdermal
Drug Permeation Enhancement in Transdermal and Topical Drug Delivery
Systems, Gosh T.K., Pfister W.R., Yum S.I. (Eds.), Interpharm
Press Inc., Buffalo Grove, IL (1997).
Todavía no se ha identificado una formulación
totalmente exitosa para la prostaglandina E_{1}. Desgraciadamente,
la prostaglandina E_{1} se transforma fácilmente por readaptación
y otras reacciones. Esta inestabilidad relativa tiende a complicar
los esfuerzos en la formulación de la composición para la
administración transdérmica.
La presente invención se refiere a la utilización
de prostaglandina E_{1},
a un mejorador de penetración en la piel que es
un elemento del grupo constituido por un
alquil-2-(N,N-amino
disustituido)-alcanoato, un alcanoato de
(N,N-amino disustituido)-alcanol y
una mezcla de éstos,
a una goma de polisacárido o un polímero de ácido
poliacrílico,
a un compuesto que es un elemento del grupo
constituido por un alcohol C_{1} a C_{8} alifático, un éster
C_{8} a C_{30} alifático y una mezcla de éstos, así como
a un sistema de tampón ácido,
para la preparación de una composición tópica
destinada a (i) tratar la disfunción sexual femenina, (ii) mejorar
la sensibilidad sexual en la mujer, (iii) mejorar la velocidad de
cicatrización de heridas, úlceras, infecciones y lesiones
proliferantes e inflamatorias de la piel, o (iv) tratar una
enfermedad que es un elemento del grupo constituido por el fenómeno
de Raynaud, la enfermedad de Raynaud, la enfermedad de Buerger,
livedo reticularis, aterosclerosis con acrocianosis, congelación,
vitíligo, alopecia circunscrita, gangrena inminente y trastornos
isquémicos.
En una forma de realización preferida, la
composición tópica contiene 0,5 a 5 por ciento en peso de goma de
algarroba, 0,5 a 25 por ciento en peso de
2-(N,N-dimetilamino)-propionato de
dodecilo, 0,5 a 80 por ciento en peso de etanol y 0,5 a 80 por
ciento de miristato de isopropilo, referido al peso total de la
composición.
En otra forma de realización preferida, la
composición tópica contiene 0,5 a 5 por ciento en peso de goma de
algarroba, 0,5 a 5 por ciento en peso de
2-(N,N-dimetilamino)-propionato de
dodecilo, 0,5 a 25 por ciento en peso de etanol y 0,5 a 25 por
ciento de laurato de etilo, referido al peso total de la
composición.
El sistema de tampón es capaz de proporcionar un
valor de pH tamponado para dicha composición en el intervalo de
aproximadamente 3 a aproximadamente 7,4. Si se desea, se pueden
incluir estabilizantes y emulsionantes.
Las composiciones preparadas según la presente
invención pueden tener la forma semisólida adecuada para la
aplicación tópica. En su utilización como agente tópico, estas
composiciones presentan una penetración y una biodisponibilidad
relativamente elevadas sin necesitar una concentración de
prostaglandina con sobrecarga superflua. Las composiciones presentan
además irritación, sensibilidad y alteración de la piel
reducidas.
La capacidad de las composiciones tópicas de
prostaglandina preparadas según la presente invención para aumentar
la circulación periférica las hace útiles para aumentar la velocidad
de cicatrización de heridas, úlceras, infecciones y lesiones
proliferantes e inflamatorias de la piel, incluyendo la dermatitis
atópica, el acné y la psoriasis.
Las composiciones preparadas según la presente
invención se pueden utilizar de este modo para la preparación de
composiciones farmacéuticas y medicamentos que son adecuados para el
tratamiento prolongado de trastornos tratados con prostaglandina
E_{1}, a la vez que se impide la baja biodisponibilidad y la
rápida descomposición química asociada a otros procedimientos de
administración.
Otros objetivos, fines, características,
ventajas, formas de realización adicionales y similares resultarán
evidentes para los expertos en la materia a partir de la presente
memoria y de las reivindicaciones adjuntas.
En los dibujos,
la Figura 1 es un gráfico de la penetración
acumulativa de prostaglandina E_{1} a través de una piel de
serpiente mudada de siete composiciones de prostaglandina E_{1}
preparadas según la presente invención;
la Figura 2 es un gráfico comparativo de la
penetración acumulada de prostaglandina E_{1} a través de la piel
de serpiente mudada de dos composiciones de prostaglandina E_{1}
preparadas según la presente invención y dos composiciones
comparativas.
La prostaglandina E_{1} es bien conocida por
los expertos en la técnica. Se hace referencia a varias referencias
bibliográficas de sus actividades farmacológicas, efectos
secundarios e intervalos normales de dosificación. Véase por
ejemplo, Physician's Desk Referente, 51ª ed. (1997), The
Merck Index, 12ª ed., Merck & Co., N.J. (1996), y
Martindale The Extra Pharmacopoeia, 28ª ed., Londres, The
Pharmaceutical Press (1982). La prostaglandina E_{1} así como
otros compuestos referidos en la presente memoria están destinados a
abarcar los derivados farmacéuticamente aceptables, incluyendo las
sales fisiológicamente compatibles y los derivados del éster de la
misma.
La cantidad de prostaglandina E_{1} en las
composiciones farmacéuticas preparadas según la presente invención
es una cantidad terapéuticamente eficaz y varía necesariamente según
la dosis deseada, la forma de dosificación y la forma particular de
prostaglandina E_{1} utilizada. La composición contiene en general
entre 0,1 por ciento a 1 por ciento de prostaglandina E_{1},
preferentemente de 0,3 por ciento a 0,5 por ciento, referidos al
peso total de la composición.
Un componente importante de la presente invención
es el mejorador de penetración. El mejorador de penetración es un
alquil-2-(N,N-amino
disustituido)-alcanoato, un alcanoato de
alcanol-(N,N-amino disustituido) o una mezcla de
éstos. Por comodidad, los
alquil-2-(N,N-amino
disustituido)-alcanoatos y los alcanoatos de
alcanol-(N,N-amino disustituido) se pueden agrupar
bajo la denominación de ésteres de
alquil(N,N-amino disustituido).
Los
alquil-2-(N,N-amino
disustituido)-alcanoatos adecuados para la presente
invención se pueden representar de la forma siguiente:
en la que n es un entero con un
valor comprendido en el intervalo entre aproximadamente 4 y
aproximadamente 18; R es un elemento del grupo constituido por
hidrógeno, alquilo C_{1} a C_{7}, bencilo y fenilo; R_{1} y
R_{2} son elementos del grupo constituido por hidrógeno y alquilo
C_{1} a C_{7}; y R_{3} y R_{4} son elementos del grupo
constituido por hidrógeno, metilo y
etilo.
Los (N,N-amino
disustituido)-alcanoatos de alquilo preferidos son
los (N,N-amino
disustituido)-acetatos de alquilo C_{4} a C_{8}
y los (N,N-amino
disustituidos)-propionatos de alquilo C_{4} a
C_{18}. A título de ejemplo los alcanoatos de
alquil-2-(N,N-amino disustituido)
específicos incluyen el 2-(N,N-dimetilamino) de
dodecilo (DDAIP);
y el
2-(N,N-dimetilamino)-acetato de
dodecilo
(DDAA);
Los alcanoatos de
alquil-2-(N,N-amino disustituidos)
son conocidos. Por ejemplo, el
2-(N,N-dimetilamino)-propionato de
dodecilo (DDAIP) está disponible en Steroids, Ltd. (Chicago, IL).
Además, los alcanoatos de
alquil-2-(N,N-amino disustituido) se
pueden sintetizar a partir de compuestos disponibles más fácilmente
como se describe en la patente U.S. nº 4.980.378 de Wong et
al. Tal como se describe en la presente memoria, los alcanoatos
de alquil-2-(N,N-amino disustituido)
se preparan fácilmente por una síntesis en dos etapas. En la primera
etapa, se preparan cloroacetatos de alquilo de cadena larga por
reacción con los alcanoles de cadena larga correspondientes con
cloroformato de clorometilo o similares en presencia de una base
apropiada tal como trietilamina, normalmente en un disolvente
adecuado tal como cloroformo. La reacción se puede representar de la
forma siguiente:
en la que R, R_{3}, R_{4} y n
se definen como anteriormente. La temperatura de reacción se puede
seleccionar desde aproximadamente 10ºC a aproximadamente 200ºC, o la
de reflujo, siendo preferida la temperatura ambiente. La utilización
de un disolvente es opcional. Si se utiliza un disolvente, se puede
seleccionar de entre una amplia variedad de disolventes orgánicos.
La selección de una base no es asimismo crítica. Las bases
preferidas incluyen las aminas terciarias como trietilamina,
piridina y similares. El tiempo de reacción se extiende en general
desde aproximadamente una hora a aproximadamente tres
días.
En la segunda etapa, el cloroacetato de alquilo
de cadena larga se condensa con una amina apropiada según el
esquema:
en el que n, R, R_{1}, R_{2},
R_{3} y R_{4} están definidos anteriormente. Normalmente se
utiliza como base amina reaccionante en exceso y la reacción se
lleva a cabo prácticamente en un disolvente adecuado tal como éter.
Esta segunda etapa se realiza preferentemente a temperatura
ambiente, aunque la temperatura puede variar. El tiempo de reacción
varía normalmente entre aproximadamente una hora a varios días. Se
pueden aplicar técnicas de purificación convencionales para preparar
el éster resultante para su utilización en un compuesto
farmacéutico.
Los alcanoatos de (N,N-amino
disustituido)-alcanol se pueden representar por la
fórmula:
en la que n es un entero con un
valor comprendido en el intervalo entre aproximadamente 5 y
aproximadamente 18; y es un entero con un valor comprendido en el
intervalo entre 0 y aproximadamente 5; y R_{1}, R_{2}, R_{3},
R_{4}, R_{5}, R_{6} y R_{7} son elementos del grupo
constituido por hidrógeno, alquilo C_{1} a C_{8}, arilo de hasta
8 átomos de carbono y R_{8} es un elemento del grupo constituido
por hidrógeno, hidroxilo, alquilo C_{1} a C_{8} y arilo de
hasta 8 átomos de
carbono.
Los alcanoatos de (N,N-amino
disustituido)-alcanol preferidos son los ésteres de
ácido carboxílico de C_{5} a C_{18}. A título de ejemplo los
alcanoatos de alcanol (N,N-amino disustituido)
específicos incluyen el dodecanoato de
1-(N,N-dimetilamino)-2-propanol
(DAIPD);
miristato de
1-(N,N-dimetilamino)-2-propanol
(DAIPM);
oleato de
1-(N,N-dimetilamino)-2-propanol
(DAIPO);
Los alcanoatos de (N,N-amino
disustituido)-alcanol se preparan fácilmente
haciendo reaccionar el correspondiente amino alquinol con cloruro de
lauroílo en presencia de trietilamina. Un disolvente, tal como el
cloroformo, es opcional pero preferido. Por ejemplo,
1-(N,N-dimetilamino)-2-propanol
se puede hacer reaccionar con el cloruro de lauroílo en cloroformo y
en presencia de trietilamina para formar dodecanoato de
1-(N,N-dimetilamino)-2-propanol
(DAIPD).
Entre los mejoradores de penetración adecuados
para la presente invención se prefiere generalmente DDAIP.
El mejorador de penetración está presente en una
cantidad suficiente para aumentar la penetración de la
prostaglandina E_{1}. La cantidad específica varía necesariamente
según la velocidad de liberación deseada y la forma específica de
prostaglandina E_{1} utilizada. En general, esta cantidad oscila
entre aproximadamente 0,5 por ciento y aproximadamente 10 por
ciento, referido al peso total de la composición. Preferentemente,
el mejorador de penetración es aproximadamente el 5 por ciento en
peso de la composición.
Las gomas de polisacárido son también un
ingrediente importante en la composición. Las gomas representativas
adecuadas son aquellas de la categoría de goma galactomanano. Una
goma de galactomanano es un polímero de carbohidrato que contiene
unidades de D-galactosa y D-manosa,
u otros derivados de dicho polímero. Existe un número relativamente
grande de galactomananos, que varían en la composición dependiendo
de su origen. La goma de galactomanano se caracteriza por una
estructura lineal de unidades
\beta-D-manopiranosilo unidas
(1\rightarrow4). Unidades individuales de
\alpha-D-manopiranosilo, unidas
(1\rightarrow6) en la cadena principal, están presentes como
ramificaciones laterales. Las gomas de galactomanano incluyen la
goma guar, que es el endosperma pulverizado de la semilla de dos
plantas leguminosas (Cyamposis tetragonalobus y
psoraloides) y goma de algarroba, que se encuentra en el
endosperma de las semillas del algarrobo (Ceratonia siliqua).
Para la presente invención se prefiere la goma de algarroba.
Otras gomas representativas adecuadas incluyen la
goma agar, la goma carragenina, la goma ghatti, la goma karaya, la
goma rhamsan y la goma xantana. La composición preparada según la
presente invención puede contener una mezcla de varias gomas, o una
mezcla de gomas y de polímeros ácidos.
Las gomas, y en particular las gomas de
galactomanano, son materiales bien conocidos. Véase por ejemplo,
Industrial Gums: Polysaccharides & Their Derivatives,
Whistler R. L. y BeMiller J.N. (eds.), 3ª ed. Academic Press (1992)
y Davidson R.L., Handbook of Water-Soluble Gums
& Resins, McGraw-Hill, Inc., N.Y. (1980). La
mayoría de las gomas están disponibles en el comercio en varias
formas, normalmente en polvo, y se preparan para su utilización en
alimentos y composiciones tópicas. Por ejemplo, la goma de algarroba
en forma de polvo está disponible en Tic Gums Inc. (Belcam, MD).
Las gomas de polisacárido se representan en el
intervalo comprendido entre el 0,5 por ciento y aproximadamente el 5
por ciento, referido al peso total de la composición, siendo el
intervalo preferido de 0,5 por ciento a 2 por ciento. En los
ejemplos proporcionados, más adelante, se dan composiciones
ilustrativas.
Una alternativa opcional a las gomas de
polisacárido es un polímero del ácido poliacrílico. Una variedad
frecuente de polímero de ácido poliacrílico se conoce generalmente
como "carbómero". El carbómero consiste en polímeros de ácido
poliacrílico ligeramente reticulados con poliéter de polialquenilo.
Está disponible en el comercio en B.F. Goodrich Company (Akron,
Ohio) bajo la denominación de "CARBOPOL^{TM}". Una variedad
de carbómero particularmente preferida es la denominada "CARBOPOL
940".
Otros polímeros de ácido poliacrílico adecuados
para su utilización en la puesta en práctica de esta invención son
los disponibles en el comercio bajo las denominaciones
"Pemulen^{TM}" (B.F. Goodrich Company) y "POLYCARBO-
PHIL^{TM}" (A.H. Robbins, Richmond, VA). Los polímeros de
Pemulen^{TM} son copolímeros de acrilatos de alquilo C_{10} a
C_{30} y de una o más monómeros de ácido acrílico, ácido
metacrílico o uno de sus ésteres sencillos reticulados con un éter
alílico de sacarosa o con un éter alílico de pentaeritritol. El
mejorador POLYCARBOPHIL^{TM} es un ácido poliacrílico reticulado
con divinilglicol.
Cuando están presentes los polímeros del ácido
poliacrílico, representan aproximadamente el 0,5 por ciento a
aproximadamente el 5 por ciento de la composición, referida a su
peso total.
Otro componente importante de la presente
invención es un compuesto que es un elemento del grupo constituido
por un alcohol C_{1} a C_{8} alifático, un éster C_{8} a
C_{30} alifático y una mezcla de éstos. Los alcoholes adecuados
ilustrativos son etanol, n-propanol e isopropanol,
mientras que los ésteres adecuados son acetato de etilo, acetato de
butilo, laurato de etilo, propionato de metilo y miristato de
isopropilo. Tal como se utiliza en la presente memoria, el término
"alcohol alifático" incluye polioles tal como glicerol,
propilenglicol y polietilenglicoles. Se prefiere una mezcla de
alcohol y éster y en particular, la más preferida es una mezcla de
etanol y miristato de isopropilo o una mezcla de etanol y laurato de
etilo.
La concentración del compuesto, que es un
elemento del grupo constituido por un alcohol C_{1} a C_{8}
alifático, un éster C_{8} a C_{30} alifático y una mezcla de
éstos, requerida necesariamente varía según otros factores tales
como la consistencia semisólida deseada y los efectos deseados que
favorecen la penetración en la piel. La composición tópica preferida
contiene dicho compuesto en el intervalo comprendido entre el 7 por
ciento y el 40 por ciento en peso referido al peso total de la
composición. Cuando se emplea una mezcla de alcohol alifático y
éster alifático, la cantidad preferida de alcohol está comprendida
en el intervalo entre el 5 por ciento y el 15 por ciento, mientras
que la del éster alifático está comprendida en el intervalo desde el
2 por ciento al 15 por ciento (de nuevo referidas al peso total de
la composición).
Un componente opcional, aunque preferido, de la
presente invención es un emulsionante. Aunque no es un factor
crítico, en general un emulsionante adecuado presentará un número de
equilibrio hidrófilo-lipófilo mayor de 10. Los
ésteres de sacarosa, y específicamente el estearato de sacarosa,
pueden servir como emulsionantes para la composición tópica
preparada según la presente invención. El estearato de sacarosa es
un emulsionante bien conocido disponible en varios proveedores
comerciales. Cuando se utiliza un emulsionante, se prefiere el
estearato de sacarosa presente hasta aproximadamente el 2 por
ciento, referido al peso total de la composición. La cantidad
preferida de emulsionante de estearato de sacarosa se puede también
expresar como una relación en peso de emulsionante a goma de
polisacárido. Se prefiere una proporción de emulsionante a goma de 1
a 6 y una proporción de 1 a 4 es la más preferida para generar la
consistencia de semisólido deseada y la resistencia a la
separación.
La presente invención incluye un sistema de
tampón ácido. Los sistemas de tampón ácido sirven para mantener o
tamponar el pH de composiciones dentro de un intervalo deseado. El
término "sistema de tampón" o "tampón" tal como se utiliza
en la presente memoria hace referencia a un agente o agentes solutos
que, cuando están en solución acuosa, estabilizan dicha solución
frente a una carga principal en el pH (o concentración o actividad
de ión hidrógeno) cuando se añaden ácidos o gases a ésta. El agente
o agentes solutos que son responsables por lo tanto de una
resistencia al cambio de pH en un valor de pH de partida tamponado
en el intervalo indicado anteriormente son bien conocidos. Aunque
existen innumerables tampones adecuados, el monohidrato de fosfato
potásico ha demostrado ser eficaz para las composiciones preparadas
según la presente invención.
El valor de pH final de la composición
farmacéutica preparada según la presente invención puede variar
dentro del intervalo fisiológicamente compatible. Necesariamente, el
valor de pH final no es irritante para la piel humana. Sin violar
este límite, se puede seleccionar el pH para mejorar la estabilidad
de la prostaglandina E_{1} y para ajustar la constancia cuando se
requiera. Considerados estos factores, el valor de pH preferido es
aproximadamente de 3,0 a 7,4. El intervalo de pH más preferido es
desde aproximadamente 3,5 hasta aproximadamente 6,0.
El componente restante de la composición es
necesariamente agua purificada. La composición contiene agua en el
intervalo comprendido entre aproximadamente 50 y aproximadamente 90
por ciento, referido al peso total de la composición. La cantidad
específica de agua presente no es crítica, sin embargo, siendo
ajustable para obtener la constancia y/o concentración deseadas de
los demás componentes.
Además, si se desea, se pueden añadir también
mejoradores de penetración transdérmica conocidos. Son ilustrativos
el sulfóxido de dimetilo (DMSO), dimetilacetamida (DMA),
2-pirrolidona,
N,N-dietil-m-toluamida
(DEET),
1-dodecilaza-cicloheptano-2-ona
(Azone^{TM}, marca registrada de Nelson Research),
N,N-dimetil-formamida,
N-metil-2-pirrolidona,
tioglicolato de calcio, oxazolidinona, derivados de dioxolano,
derivados de leurocapram y mejoradores macrocíclicos tales como las
cetonas macrocíclicas.
Se pueden añadir estabilizantes de prostaglandina
E_{1}, agentes colorantes, agentes reológicos y conservantes en la
medida en que no limiten de forma general la penetración en la piel
de la prostaglandina E_{1} o impidan la consistencia semisólida
deseada.
Las formas de dosificación contempladas de la
composición farmacéutica semisólida preparadas según la presente
invención son cremas, geles y similares, incluyendo también pero sin
limitarse a las composiciones adecuadas para su utilización con
parches transdérmicos o dispositivos similares.
Los ingredientes relacionados anteriormente se
pueden combinar en cualquier orden y manera que produzca una
composición estable que comprenda una prostaglandina E_{1}
dispersada uniformemente mediante una formulación semisólida. Un
plantamiento disponible para preparar dichas composiciones implica
dispersar de forma uniforme la goma de polisacárido (o un ácido
poliacrílico) en una solución premezclada de agua y tampón y a
continuación homogeneizar intensamente (es decir, mezclado) la
mezcla resultante, que se etiquetará "Parte A". Cuando está
presente, el emulsionante se añade a la solución de agua y tampón
antes de dispersar la goma de polisacárido. Se puede utilizar
cualquier procedimiento adecuado para ajustar el valor de pH de la
Parte A al nivel deseado, por ejemplo, añadiendo ácido fosfórico
concentrado o hidróxido de sodio.
La prostaglandina E_{1} se disuelve por
separado en agitación en el compuesto, que es un elemento del grupo
constituido por un alcohol C_{1} a C_{8} alifático, un éster
C_{8} a C_{30} alifático y una mezcla de éstos. A continuación
se añade el mejorador de penetración. Como alternativa, cuando el
compuesto mencionado anteriormente incluye tanto un alcohol como un
éster, se puede disolver la prostaglandina E_{1} en el alcohol
antes de añadir el mejorador de penetración seguido de un éster. En
ambos casos, la mezcla resultante se etiquetará "Parte B". La
etapa final implica la adición lenta (es decir, gota a gota) de la
Parte B a la Parte A en mezclado constante.
Cuando se compara la composición tópica
resultante con las composiciones existentes disponibles en el
comercio, presenta las propiedades ventajosas descritas
anteriormente, incluyendo la mejor penetración y biodisponibilidad
de la prostaglandina E_{1} sin sobrecargar el fármaco, la
reducción de la alteración y de la inflamación relacionadas con la
piel o las membranas de la mucosa y el aumento de flexibilidad en el
diseño de las formas de dosificación. Estas composiciones se pueden
utilizar para la preparación de composiciones farmacéuticas que son
adecuadas para los trastornos tratados con prostaglandina E_{1}, a
la vez que se impide la baja biodisponibilidad y rápida
descomposición química asociada a otros procedimientos de
administración. Estas composiciones se pueden utilizar para la
preparación de composiciones farmacéuticas que sean adecuadas para
el aumento de la respuesta sexual de mujeres normales (es decir,
orgásmicas). La aplicación de prostaglandina E_{1} en una
composición tópica preparada según la presente invención en la piel
o en la membrana mucosa de un paciente permite administrar
continuamente una cantidad predeterminada de prostaglandina E_{1}
al paciente e impide que se presenten los efectos indeseables con
una administración única o múltiple de dosis mayores por inyección.
Manteniendo una frecuencia de dosificación prolongada, se puede
mantener mejor el nivel de prostaglandina E_{1} en el tejido
afectado del paciente dentro del intervalo terapéutico óptimo.
La práctica de la presente invención se demuestra
en los ejemplos siguientes. Estos ejemplos están indicados para
ilustrar la invención más que para limitar su alcance. Por ejemplo,
se pueden incluir en las composiciones ingredientes adicionales
tales como agentes colorantes, conservantes antimicrobianos,
emulsionantes, perfumes, estabilizantes de prostaglandina E_{1} y
similares mientras la composición resultante conserve las
propiedades deseadas, tal como se describió anteriormente. A menos
que se indique de otra forma, cada composición se prepara mezclando
convencionalmente los componentes respectivos indicados
conjuntamente.
La composición A se preparó de la forma
siguiente. Se formó la Parte A disolviendo 0,4 partes de
prostaglandina E_{1} (Alprostadil USP) en 5 partes de alcohol
etílico. A continuación, se mezclaron 5 partes de
2-(N,N-dimetilamino)-propionato de
dodecilo en la solución alcohol-prostaglandina
E_{1}, seguido de 5 partes de laurato de etilo.
La Parte B se preparó partiendo de una solución
agua/tampón a pH 5,5. La solución agua/tampón se preparó añadiendo
suficiente monohidrato de fosfato potásico a agua purificada para
crear una solución 0,1 M. Se ajustó el pH de la solución agua/tampón
a 5,5 con una solución de base fuerte (hidróxido de sodio 1 N) y un
ácido fuerte (ácido fosfórico 1 N). La solución de tampón representó
aproximadamente 80 partes de la composición total.
Se añadió a la solución tampón 0,5 partes de
laurato de etilo. A continuación, se dispersó goma de algarroba (en
forma de polvo) en la solución de tampón y se homogeneizó utilizando
un homogeneizador. La Tabla 1, a continuación, contiene una lista de
ingredientes.
La composición resultante se podía extender, era
semisólida, adecuada para su aplicación a la piel sin necesidad de
dispositivos de soporte tales como parches y tiras adhesivas. La
composición era tanto de aspecto homogéneo como resistente a la
separación.
Se evaluó la penetración en la piel de la
composición A utilizando muda de piel de serpiente como modelo
barrera. La muda de piel de serpiente se obtuvo en la Animal Care
Unit de la Universidad de Kansas. Separando las secciones de la
cabeza y de la cola, se dividió la piel de forma aleatoria en las
secciones de ensayo y a continuación se hidrató en agitación.
Se evaluaron a continuación las muestras
utilizando celdas de difusión de tipo Franz (área superficial 1,8
cm^{2}). Específicamente, se montaron las piezas de piel en la
parte superior de una celda receptora de un conjunto vertical de
células de difusión en el que se insertó una barra magnética pequeña
y se rellenaron con un tampón isotónico. Se colocó un sello en la
parte superior de la sección de la piel seguido de una celda
donante. Las dos celdas se sujetaron juntas. Se aplicaron cantidades
conocidas de las formulaciones en el fondo de un dial pequeño tapado
(0,5 gramos de peso) que se ajustó exactamente a la célula donante
para asegurar la distribución uniforme. Se colocaron los viales
sobre la piel en la célula donante. Para reducir la evaporación de
los ingredientes, se taparon suavemente la célula donante y el dial
junto con una banda adhesiva resistente al agua. Se transfirieron
las células a un baño con agua agitado (32ºC). Se extrajeron
muestras de las celdas cada hora durante cuatro horas y se analizó
la concentración de prostaglandina E_{1}, con cambios en la
concentración que indican la cantidad de penetración. Las pruebas
con muestras de piel múltiples proporcionaron datos que se
promediaron.
Para una exposición de la utilización de la muda
de piel de serpiente en la evaluación de la penetración del fármaco,
véase la patente U.S. nº 4.771.004 de Higuchi.
La prostaglandina E_{1} penetró rápidamente a
una velocidad relativamente lenta durante cuatro horas. Los
resultados del estudio de penetración se presentan en la Tabla 2, a
continuación, y en la Figura 1.
Se preparó la composición B utilizando los
ingredientes relacionados en la Tabla 1, más adelante. La
composición B contenía más prostaglandina E_{1} que la composición
A. A pesar de este aumento de la cantidad de fármaco, la Composición
B presentó una consistencia semisólida similar y una apariencia
homogénea. Se midió la penetración de prostaglandina E_{1} según
la técnica descrita en el Ejemplo 1. La Composición B proporcionó
una administración prolongada, relativamente rápida de
prostaglandina E_{1}. Los resultados se presentan en la Tabla 2,
más adelante, y en la Figura 1.
Se preparó la composición C utilizando los
ingredientes relacionados en la Tabla 1. La composición C contenía
más prostaglandina E_{1} que la composición A o B. El aumento de
la cantidad de fármaco tuvo poco o ningún efecto sobre la
consistencia o el aspecto, que igualó prácticamente el de las
Composiciones A y B. Se midió la penetración de prostaglandina
E_{1} según la técnica descrita en el Ejemplo 1. Según esta
prueba, la Composición B proporcionó también una administración
prolongada, relativamente rápida de prostaglandina E_{1}. Los
resultados se presentan en la Tabla 2, más adelante, y en la Figura
1.
Se preparó la composición D utilizando los
ingredientes relacionados en la Tabla 1, más adelante. Se aumentó de
nuevo la concentración de prostaglandina E_{1} sin que afectara
sustancialmente la consistencia y la resistencia a la separación
favorables. Se midió de nuevo la penetración de prostaglandina
E_{1} según la técnica descrita en el Ejemplo 1. Los resultados se
presentan en la Tabla 2, más adelante, y en la Figura 1.
Se preparó la Composición E utilizando los
ingredientes relacionados en la Tabla 1, más adelante. Para evaluar
la repetibilidad de las composiciones preparadas según la presente
invención, se aplicó de nuevo la receta de la Composición D para la
Composición E. La repetibilidad se confirmó sustancialmente por la
consistencia semisólida y la resistencia a la separación favorables
de la Composición E. Se midió de nuevo la penetración de la
prostaglandina E_{1} según la técnica descrita en el Ejemplo 1. La
administración de prostaglandina E_{1} de la Composición E fue de
nuevo relativamente rápida y prolongada. Los resultados se presentan
en la Tabla 2, más adelante y en la Figura 1.
Se aumentó de nuevo la concentración de
prostaglandina E_{1} para la Composición F. Los ingredientes
específicos se relacionan en la Tabla 1. La consistencia y la
resistencia a la separación favorables no disminuyeron. Los
resultados del análisis de penetración se presentan en la Tabla 2, a
continuación, y en la Figura 1.
Se preparó la Composición G utilizando los
ingredientes relacionados en la Tabla 1. Para la Composición G, se
repitió la receta de la Composición F, excepto que se omitió el
componente éster (éster laurato) y se aumentó la concentración de
etanol en una cantidad correspondiente. La composición resultante se
podía también extender, era semisólida con un aspecto homogéneo y
una resistencia a la separación. Los resultados de un análisis de
penetración se presentan en la Tabla 2, a continuación, y en la
Figura 1. Aunque todavía favorables, estos resultados reflejan el
beneficio relativo de las composiciones preparadas según la presente
invención a partir de un compuesto que incluye tanto un componente
éster como un componente de alcohol.
\vskip1.000000\baselineskip
La Tabla 2 presenta la cantidad acumulativa de
prostaglandina E_{1} que penetra cada hora durante 4 horas para
cada composición del ejemplo preparado según la presente invención.
Estos datos demuestran la capacidad de la presente invención para
administrar por vía transdérmica fármacos de prostaglandina
E_{1}.
La Figura 1 es un gráfico generado a partir de
los datos presentados en la Tabla 1. De forma significativa y bien
representada en forma de gráfico, las composiciones preparadas según
la presente invención proporcionan una penetración eficaz en la piel
relativamente rápida y a una velocidad mantenida. Como es de
esperar, la penetración acumulativa aumenta con el aumento de la
cantidad de prostaglandina E_{1} de la composición original.
\vskip1.000000\baselineskip
Para evaluar además la eficacia de las
composiciones preparadas según la presente invención, se prepararon
composiciones del ejemplo comparativo. Se preparó un primer ejemplo
comparativo (Ejemplo comparativo 1) con la misma receta que las
composiciones D y E excepto que se omitió el mejorador de
penetración DDAIP. Para un segundo ejemplo comparativo (Ejemplo
comparativo 2), se omitió de nuevo el DDAIP, pero se aumentó la
concentración de etanol una cantidad correspondiente. Los
ingredientes específicos utilizados se relacionan a continuación en
la Tabla 3.
\vskip1.000000\baselineskip
Se evaluó la penetración de prostaglandina
E_{1} según la técnica descrita en el Ejemplo 1. Los resultados se
presentan en la Tabla 4, a continuación.
Los datos de la Tabla 4 se comparan gráficamente
con las composiciones del ejemplo que tienen la misma cantidad de
prostaglandina E_{1}, Composiciones D y E. Los datos de
penetración demuestran que las composiciones preparadas según la
presente invención se benefician en gran medida de la presencia del
mejorador de penetración DDAIP.
La memoria precedente pretende ser únicamente
ilustrativa y no debe considerarse como limitativa.
Claims (21)
1. Utilización de prostaglandina E_{1} y
de un mejorador de penetración en la piel que es
un elemento del grupo constituido por un
alquil-2-(N,N-amino
disustituido)-alcanoato, un alcanoato de
(N,N-amino disustituido)-alcanol y
una mezcla de éstos,
de una goma de polisacárido o un polímero de
ácido poliacrílico,
de un compuesto que es un elemento del grupo
constituido por un alcohol C_{1} a C_{8} alifático, un éster
C_{8} a C_{30} alifático y una mezcla de éstos y
de un sistema de tampón ácido
para la preparación de una composición tópica
destinada a (i) tratar la disfunción sexual femenina, (ii) mejorar
la sensibilidad sexual en la mujer, (iii) mejorar la velocidad de
cicatrización de heridas, úlceras, infecciones y lesiones
proliferantes e inflamatorias de la piel, o (iv) tratar una
enfermedad que es un elemento del grupo constituido por el fenómeno
de Raynaud, la enfermedad de Raynaud, la enfermedad de Buerger,
livedo reticularis, aterosclerosis con acrocianosis, congelación,
vitíligo, alopecia circunscrita, gangrena inminente y trastornos
isquémicos.
2. Utilización según la reivindicación 1, en la
que dicho mejorador de penetración es un
alquil-2-(N,N-amino
disustituido)-alcanoato representado por la
fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que n es un entero con un
valor comprendido en el intervalo entre aproximadamente 4 y
aproximadamente 18; R es un elemento del grupo constituido por
hidrógeno, alquilo C_{1} a C_{7}, bencilo y fenilo; R_{1} y
R_{2} son elementos del grupo constituido por hidrógeno y alquilo
C_{1} a C_{7}; y R_{3} y R_{4} son elementos del grupo
constituido por hidrógeno, metilo y
etilo.
3. Utilización según la reivindicación 1, en la
que dicho mejorador de penetración es un (N,N-amino
disustituido)-acetato de alquilo C_{4} a
C_{18}.
4. Utilización según la reivindicación 1, en la
que dicho mejorador de penetración es un
(N,N-dimetilamino)-acetato de
dodecilo o
2-(N,N-dimetilamino)-propionato de
dodecilo.
5. Utilización según la reivindicación 1, en la
que dicho mejorador de penetración es un alcanoato de
(N,N-amino disustituido)-alcanol
representado por la fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que n es un entero con un
valor comprendido en el intervalo entre aproximadamente 5 y
aproximadamente 18; y es un entero con un valor comprendido en el
intervalo entre 0 y aproximadamente 5; y R_{1}, R_{2}, R_{3},
R_{4}, R_{5}, R_{6} y R_{7} son elementos del grupo
constituido por hidrógeno, alquilo C_{1} a C_{8}, arilo de hasta
8 átomos de carbono y R_{8} es un elemento del grupo constituido
por hidrógeno, hidroxilo, alquilo C_{1} a C_{8} y arilo de
hasta 8 átomos de
C.
\newpage
6. Utilización según la reivindicación 1, en la
que dicho mejorador de penetración es un éster de ácido carboxílico
de C_{5} a C_{18}.
7. Utilización según la reivindicación 1, en la
que dicho mejorador de penetración es un elemento del grupo
constituido por dodecanoato de
1-(N,N-dimetilamino)-2-propanol,
miristato de
1-(N,N-dimetilamino)-2-propanol
y oleato de
1-(N,N-dimetilamino)-2-propanol.
8. Utilización según la reivindicación 1, en la
que dicha goma de polisacárido es una goma de galactomanano.
9. Utilización según la reivindicación 8, en la
que dicha goma de galactomanano es una goma de algarroba o una goma
guar.
10. Utilización según la reivindicación 1, en la
que dicho compuesto que es un elemento del grupo constituido por un
alcohol C_{1} a C_{8} alifático, un éster C_{8} a C_{30}
alifático, y una mezcla de éstos es un elemento del grupo
constituido por etanol, alcohol popliol alifático, miristato de
isopropilo y laurato de etilo.
11. Utilización según la reivindicación 1, en la
que dicho compuesto que es un elemento del grupo constituido por un
alcohol C_{1} a C_{8} alifático, un éster C_{8} a C_{30}
alifático, y una mezcla de éstos es una mezcla de etanol y miristato
de isopropilo o una mezcla de etanol y laurato de etilo.
12. Utilización según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 11, en la que dicho sistema de tampón ácido es
capaz de proporcionar un valor de pH tamponado para dicha
composición en el intervalo comprendido entre aproximadamente 3 y
aproximadamente 7,4.
13. Utilización según la reivindicación 1, en la
que dicho mejorador de penetración es un
2-(N,N-dimetilamino)-propionato de
dodecilo, dicha goma de polisacárido es una goma de algarroba y
dicho compuesto que es un elemento del grupo constituido por un
alcohol C_{1} a C_{8} alifático, un éster C_{8} a C_{30}
alifático, y una mezcla de éstos es una mezcla de etanol y laurato
de etilo.
14. Utilización según la reivindicación 1, en la
que dicha composición tópica contiene 0,5 a 5 por ciento en peso de
goma de algarroba, 0,5 a 25 por ciento en peso de
2-(N,N-dimetilamino)-propionato de
dodecilo, 0,5 a 80 por ciento en peso de etanol y 0,5 a 80 por
ciento de miristato de isopropilo, referido al peso total de la
composición.
15. Utilización según la reivindicación 1, en la
que dicha composición tópica contiene 0,5 a 5 por ciento en peso de
goma de algarroba, 0,5 a 5 por ciento en peso de
2-(N,N-dimetilamino)-propionato de
dodecilo, 0,5 a 25 por ciento en peso de etanol y 0,5 a 25 por
ciento de laurato de etilo, referido al peso total de la
composición.
16. Utilización según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 15, en la que dicha composición tópica contiene
además un emulsionante.
17. Utilización según la reivindicación 16, en la
que dicho emulsionante es un éster de sacarosa.
18. Utilización según la reivindicación 17, en la
que dicho éster de sacarosa es un estearato de sacarosa.
19. Utilización según la reivindicación 1, en la
que dicho polímero de ácido poliacrílico es un carbómero.
20. Utilización según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 19, en la que dicha composición tópica está
destinada a ser administrada transdérmicamente o a través de las
mucosas.
21. Utilización según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 20, en la que dicha lesión de la piel es
dermatitis atópica, acné y psoriasis.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US08/964,509 US6046244A (en) | 1997-11-05 | 1997-11-05 | Topical compositions for prostaglandin E1 delivery |
| PCT/US1999/010596 WO2000069469A1 (en) | 1997-11-05 | 1999-05-13 | Topical compositions for prostaglandin e1 delivery |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2224661T3 true ES2224661T3 (es) | 2005-03-01 |
Family
ID=25508632
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES98957603T Expired - Lifetime ES2338389T3 (es) | 1997-11-05 | 1998-11-05 | Composiciones topicas para la administracion de prostaglandina e1. |
| ES99923024T Expired - Lifetime ES2224661T3 (es) | 1997-11-05 | 1999-05-13 | Composiciones topicas para administracion de prostaglandina e1. |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES98957603T Expired - Lifetime ES2338389T3 (es) | 1997-11-05 | 1998-11-05 | Composiciones topicas para la administracion de prostaglandina e1. |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6046244A (es) |
| EP (2) | EP1028708B1 (es) |
| JP (2) | JP4491560B2 (es) |
| KR (2) | KR100576986B1 (es) |
| CN (2) | CN1191060C (es) |
| AT (2) | ATE455535T1 (es) |
| AU (1) | AU757086B2 (es) |
| BR (2) | BR9813945A (es) |
| CA (2) | CA2309165A1 (es) |
| DE (2) | DE69841463D1 (es) |
| DK (2) | DK1028708T3 (es) |
| ES (2) | ES2338389T3 (es) |
| HK (2) | HK1034678A1 (es) |
| HU (1) | HU230300B1 (es) |
| IL (3) | IL135914A0 (es) |
| MX (1) | MXPA01011560A (es) |
| PT (1) | PT1178833E (es) |
| TR (2) | TR200002158T2 (es) |
| TW (1) | TW443933B (es) |
| WO (2) | WO1999022714A1 (es) |
Families Citing this family (56)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GR1002847B (el) | 1997-05-06 | 1998-01-27 | Χρηση της μισοπροστολης ή/και της μισοπροστολης οξυ για την παρασκευη φαρμακευτικου προιοντος για τη θεραπευτικη αντιμετωπιση των δυσλειτουργιων της στυσεως | |
| US7629384B2 (en) | 1997-09-17 | 2009-12-08 | Strategic Science & Technologies, Llc | Topical delivery of L-arginine to cause beneficial effects |
| US7914814B2 (en) | 1997-09-17 | 2011-03-29 | Strategic Science & Technologies, Llc | Topical delivery of arginine of cause beneficial effects |
| US6046244A (en) * | 1997-11-05 | 2000-04-04 | Nexmed Holdings, Inc. | Topical compositions for prostaglandin E1 delivery |
| US6414028B1 (en) * | 1997-11-05 | 2002-07-02 | Nexmed Holdings, Inc. | Topical compositions containing prostaglandin E1 |
| GR1003199B (el) * | 1998-08-14 | 1999-09-01 | Χρηση της μισοπροστολης ή και της μισοπροστολης οξυ για την παρασκευη φαρμακευτικου προιοντος για τη θεραπευτικη αντιμετωπιση της σεξουαλικης δυσλειτουργιας στις γυναικες | |
| US6486207B2 (en) * | 1998-12-10 | 2002-11-26 | Nexmed (Holdings), Inc. | Compositions and methods for amelioration of human female sexual dysfunction |
| US20070191320A1 (en) * | 1998-12-10 | 2007-08-16 | Nexmed Holdings, Inc. | Methods of treatment for female sexual arousal disorder |
| EA008720B1 (ru) * | 1998-12-10 | 2007-06-29 | Нексмед (Холдингс), Инк. | Применение композиции на основе простагландина для лечения расстройства сексуального возбуждения у женщин |
| US20050004226A1 (en) * | 1998-12-10 | 2005-01-06 | Nexmed (Holdings), Inc. | Compositions and methods for amelioration of human female sexual dysfunction |
| US6825234B2 (en) * | 1998-12-10 | 2004-11-30 | Nexmed (Holdings) , Inc. | Compositions and methods for amelioration of human female sexual dysfunction |
| AU3713600A (en) | 1999-03-01 | 2000-09-21 | Nitromed, Inc. | Nitrosated and nitrosylated prostaglandins, compositions and metods of use |
| US6323241B1 (en) * | 2000-01-10 | 2001-11-27 | Nexmed (Holdings) Inc. | Prostaglandin compositions and methods of treatment for male erectile dysfunction |
| US6693135B2 (en) * | 2000-01-10 | 2004-02-17 | Nexmed (Holdings) Incorporated | Prostaglandin compositions and methods of treatment for male erectile dysfunction |
| US7105571B2 (en) * | 2000-01-10 | 2006-09-12 | Nexmed Holdings, Inc. | Prostaglandin compositions and methods of treatment for male erectile dysfunction |
| KR100402334B1 (ko) * | 2000-06-23 | 2003-10-22 | 환인제약 주식회사 | 알프로스타딜 외용제 |
| US20040092494A9 (en) * | 2000-08-30 | 2004-05-13 | Dudley Robert E. | Method of increasing testosterone and related steroid concentrations in women |
| US20040002482A1 (en) * | 2000-08-30 | 2004-01-01 | Dudley Robert E. | Androgen pharmaceutical composition and method for treating depression |
| US6503894B1 (en) * | 2000-08-30 | 2003-01-07 | Unimed Pharmaceuticals, Inc. | Pharmaceutical composition and method for treating hypogonadism |
| KR100373540B1 (ko) * | 2000-09-20 | 2003-02-25 | 최한곤 | 프로스타글란딘 ｅ1용 요도좌제 조성물 |
| KR100810404B1 (ko) * | 2001-12-18 | 2008-03-04 | 환인제약 주식회사 | 알프로스타딜 알킬 에스테르를 함유하는 외용제 조성물 |
| WO2003057162A2 (en) * | 2002-01-04 | 2003-07-17 | Combinatorx, Incorporated | Combination for the treatment of immunoinflammatory disorders and proliferative skin diseases |
| KR20040082431A (ko) * | 2002-02-15 | 2004-09-24 | 넥스메드 홀딩스 인코포레이티드 | 발기기능장애를 치료하기 위한 프로스타글란딘 조성물 |
| AU2003228819A1 (en) * | 2002-05-03 | 2003-11-17 | Combinatorx, Incorporated | Combinations for the treatment of inflammatory skin disorders |
| WO2004007786A2 (en) * | 2002-07-17 | 2004-01-22 | Liquidmetal Technologies | Method of making dense composites of bulk-solidifying amorphous alloys and articles thereof |
| GB0222522D0 (en) | 2002-09-27 | 2002-11-06 | Controlled Therapeutics Sct | Water-swellable polymers |
| US20050181030A1 (en) * | 2003-01-03 | 2005-08-18 | Mo Y. J. | Topical stabilized prostaglandin E compound dosage forms |
| US6841574B2 (en) * | 2003-01-03 | 2005-01-11 | Nexmed Holdings, Inc. | Topical stabilized prostaglandin E compound dosage forms |
| DE602004021253D1 (de) * | 2003-03-21 | 2009-07-09 | Nexmed Holdings Inc | Antimykotischer nagellack und anwendungsverfahren |
| MXPA05010068A (es) * | 2003-03-21 | 2005-11-23 | Nexmed Holdings Inc | Promocion de la angiogenesis por composiciones de prostaglandina y metodos. |
| KR20050119134A (ko) * | 2003-03-21 | 2005-12-20 | 넥스메드 홀딩스 인코포레이티드 | 발기 부전 치료용 프로스타글란딘 조성물 |
| CA2520347A1 (en) * | 2003-04-02 | 2004-10-21 | Nexmed Holdings, Inc. | Prostaglandin compositions and their use for the treatment of vasospasm |
| US9226909B2 (en) | 2004-04-19 | 2016-01-05 | Strategic Science & Technologies, Llc | Beneficial effects of increasing local blood flow |
| ES2429443T3 (es) * | 2004-04-19 | 2013-11-14 | Strategic Science & Technologies, Llc | Suministro transdérmico de sustancias beneficiosas efectuado mediante un entorno de fuerza iónica elevada |
| EP2420241A1 (en) * | 2004-04-19 | 2012-02-22 | Strategic Science & Technologies, LLC | Transdermal delivery of beneficial substances effected by a hostile biophysical environment |
| AU2012201048B2 (en) * | 2004-04-19 | 2013-06-06 | Strategic Science & Technologies, Llc | Transdermal delivery of beneficial substances effected by a hostile biophysical environment |
| US20050276865A1 (en) * | 2004-05-20 | 2005-12-15 | Servet Buyuktimkin | Peroxide compounds for the prevention and treatment of sexual dysfunction in humans |
| GB0417401D0 (en) | 2004-08-05 | 2004-09-08 | Controlled Therapeutics Sct | Stabilised prostaglandin composition |
| US20070088012A1 (en) * | 2005-04-08 | 2007-04-19 | Woun Seo | Method of treating or preventing type-2 diabetes |
| BRPI0617294B8 (pt) | 2005-10-12 | 2021-05-25 | Besins Healthcare Lu Sarl | composição farmacêutica em gel hidroalcóolico e uso de testosterona |
| US8358785B2 (en) * | 2006-05-30 | 2013-01-22 | Siemens Audiologische Technik Gmbh | Hearing system with wideband pulse transmitter |
| GB0613333D0 (en) | 2006-07-05 | 2006-08-16 | Controlled Therapeutics Sct | Hydrophilic polyurethane compositions |
| GB0613638D0 (en) | 2006-07-08 | 2006-08-16 | Controlled Therapeutics Sct | Polyurethane elastomers |
| US7560489B2 (en) * | 2006-10-11 | 2009-07-14 | Nexmed Holdings, Inc. | Stabilized prostaglandin E composition |
| GB0620685D0 (en) | 2006-10-18 | 2006-11-29 | Controlled Therapeutics Sct | Bioresorbable polymers |
| NZ592300A (en) | 2008-10-03 | 2013-01-25 | Nexmed Holdings Inc | Stabilized composition for treating psoriasis |
| WO2010151241A1 (en) | 2009-06-24 | 2010-12-29 | Strategic Science & Technologies, Llc | Topical composition containing naproxen |
| US8604081B2 (en) | 2009-06-24 | 2013-12-10 | Strategic Science & Technologies, Llc | Topical composition containing ibuprofen |
| US11684624B2 (en) | 2009-06-24 | 2023-06-27 | Strategic Science & Technologies, Llc | Treatment of erectile dysfunction and other indications |
| NZ602978A (en) * | 2010-05-04 | 2014-10-31 | Nexmed Holdings Inc | Compositions of small molecule therapeutics |
| CA2811962A1 (en) * | 2010-09-24 | 2012-03-29 | Nexmed Holdings, Inc. | Enhanced transbuccal drug delivery system and compositions |
| PT2658551T (pt) | 2010-12-29 | 2020-07-24 | Strategic Science & Tech Llc | Tratamento da disfunção erétil e outras indicações |
| CN103442723A (zh) | 2010-12-29 | 2013-12-11 | 战略科学与技术有限责任公司 | 治疗变态反应和其它适应症的系统和方法 |
| WO2012139033A1 (en) | 2011-04-07 | 2012-10-11 | Nexmed Holdings, Inc. | Methods and compositions for treating raynaud's disease |
| ITRM20120036A1 (it) * | 2012-02-02 | 2013-08-03 | Robert Davis Steigerwalt Jr | Applicazione transdermica di prostaglandina e1 per il trattamento dell¿ischemia oculare. |
| US20150320764A1 (en) * | 2014-05-09 | 2015-11-12 | Nexmed Holdings, Inc. | Treating female sexual arousal disorder and related symptoms |
Family Cites Families (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5948409A (ja) * | 1982-09-10 | 1984-03-19 | Teikoku Seiyaku Kk | 矯正的歯牙移動促進剤 |
| DK243084A (da) * | 1983-05-26 | 1984-11-27 | Takeda Chemical Industries Ltd | Perkutane farmaceutiske praeparater til udvortes brug |
| GB8416638D0 (en) * | 1984-06-29 | 1984-08-01 | Beecham Group Plc | Topical treatment and composition |
| US4732892A (en) * | 1985-07-12 | 1988-03-22 | American Home Products Corporation | L-α-amino acids as transdermal penetration enhancers |
| US4771004A (en) * | 1986-08-29 | 1988-09-13 | Iprx, Inc. | Method for in vitro determination of transdermal absorption |
| US4808414A (en) * | 1986-09-29 | 1989-02-28 | Nelson Research & Development Co. | Amide penetration enhancers for transdermal delivery of systemic agents |
| US5219885A (en) * | 1987-02-16 | 1993-06-15 | Froelich Juergen | Prostaglandin E1 derivatives as pharmaceutically active agents, and pharmaceutical compositions containing these compounds, especially for transcutaneous administration |
| US4865848A (en) * | 1987-02-26 | 1989-09-12 | Alza Corporation | Skin permeation enhancer compositions using sucrose esters |
| EP0302147A1 (en) * | 1987-08-03 | 1989-02-08 | The Procter & Gamble Company | Topical tanning compositions |
| US5082866A (en) * | 1988-06-01 | 1992-01-21 | Odontex, Inc. | Biodegradable absorption enhancers |
| US4980378A (en) * | 1988-06-01 | 1990-12-25 | Odontex, Inc. | Biodegradable absorption enhancers |
| US5534260A (en) * | 1989-02-23 | 1996-07-09 | University Of Utah | Percutaneous drug delivery system |
| US4973468A (en) * | 1989-03-22 | 1990-11-27 | Cygnus Research Corporation | Skin permeation enhancer compositions |
| JP3202777B2 (ja) * | 1992-01-24 | 2001-08-27 | リンテック株式会社 | 経皮吸収促進剤及びテープ製剤 |
| US5380760A (en) * | 1993-11-19 | 1995-01-10 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Transdermal prostaglandin composition |
| CA2156063C (en) * | 1993-12-13 | 1999-06-29 | David H. Katz | Sucrose ester c-20 to c-28 alcohol formulations |
| US6046244A (en) * | 1997-11-05 | 2000-04-04 | Nexmed Holdings, Inc. | Topical compositions for prostaglandin E1 delivery |
-
1997
- 1997-11-05 US US08/964,509 patent/US6046244A/en not_active Expired - Lifetime
-
1998
- 1998-11-05 ES ES98957603T patent/ES2338389T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-11-05 BR BR9813945-2A patent/BR9813945A/pt not_active Application Discontinuation
- 1998-11-05 CA CA002309165A patent/CA2309165A1/en not_active Abandoned
- 1998-11-05 IL IL13591498A patent/IL135914A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-11-05 WO PCT/US1998/023576 patent/WO1999022714A1/en active IP Right Grant
- 1998-11-05 JP JP2000518648A patent/JP4491560B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1998-11-05 KR KR1020007004907A patent/KR100576986B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1998-11-05 AT AT98957603T patent/ATE455535T1/de active
- 1998-11-05 CN CNB988129159A patent/CN1191060C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1998-11-05 EP EP98957603A patent/EP1028708B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-11-05 TR TR2000/02158T patent/TR200002158T2/xx unknown
- 1998-11-05 DE DE69841463T patent/DE69841463D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-11-05 DK DK98957603.8T patent/DK1028708T3/da active
- 1998-12-07 TW TW087118421A patent/TW443933B/zh not_active IP Right Cessation
-
1999
- 1999-05-13 TR TR2002/00146T patent/TR200200146T2/xx unknown
- 1999-05-13 IL IL14647099A patent/IL146470A0/xx unknown
- 1999-05-13 KR KR10-2001-7014474A patent/KR100462442B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1999-05-13 AU AU39891/99A patent/AU757086B2/en not_active Expired
- 1999-05-13 EP EP99923024A patent/EP1178833B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-05-13 MX MXPA01011560A patent/MXPA01011560A/es active IP Right Grant
- 1999-05-13 PT PT99923024T patent/PT1178833E/pt unknown
- 1999-05-13 HU HU0201145A patent/HU230300B1/hu unknown
- 1999-05-13 CN CNB998167886A patent/CN1195523C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1999-05-13 DK DK99923024T patent/DK1178833T3/da active
- 1999-05-13 JP JP2000617929A patent/JP2002544240A/ja active Pending
- 1999-05-13 AT AT99923024T patent/ATE273714T1/de active
- 1999-05-13 DE DE69919594T patent/DE69919594T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-05-13 BR BR9917299-2A patent/BR9917299A/pt not_active Application Discontinuation
- 1999-05-13 ES ES99923024T patent/ES2224661T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-05-13 CA CA002373821A patent/CA2373821C/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-05-13 WO PCT/US1999/010596 patent/WO2000069469A1/en active IP Right Grant
-
2001
- 2001-08-03 HK HK01105414A patent/HK1034678A1/xx not_active IP Right Cessation
- 2001-11-13 IL IL146470A patent/IL146470A/en not_active IP Right Cessation
-
2002
- 2002-08-13 HK HK02105901.5A patent/HK1044289B/zh not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2224661T3 (es) | Composiciones topicas para administracion de prostaglandina e1. | |
| ES2318233T3 (es) | Sistemas mejoradores de la penetracion y reductores de la irritacion que comprenden testosterona. | |
| ES2236245T3 (es) | Composiciones de prostaglandina para el tratamiento de la disfuncion erectil masculina. | |
| ES2314538T3 (es) | Potenciadores de la penetracion dermica y sistemas de aporte de farmacos que los utilizan. | |
| ES2283106T3 (es) | Composicion hormonal topica con efecto sistemico. | |
| ES2238094T3 (es) | Formulaciones de farmacos destinados al tratamiento hormonal sustitutivo por aplicacion topica cutanea. | |
| ES2201361T3 (es) | Formulacion topica que contiene un tampon fosfato con estimulador de la permeabilidad cutanea. | |
| KR101086147B1 (ko) | 조루증 치료용 조성물 및 치료 방법 | |
| ES2343246T3 (es) | Formas de dosificacion de compuestos de prostaglandina e estabilizados topicos. | |
| JPS60224638A (ja) | 経皮吸収促進剤およびこれを含有する外用剤 | |
| ES2531846T3 (es) | Composición farmacéutica tópica de mupirocina | |
| ES2233933T3 (es) | Potenciadores de la absorcion para formulaciones farmaceuticas topicas. | |
| CA2442479C (en) | Topical compositions for prostaglandin e1 delivery | |
| KR20050119136A (ko) | 프로스타글란딘 조성물에 의한 혈관형성 촉진 및 방법 | |
| JPH0478620B2 (es) | ||
| Parmar et al. | FORMULATION AND EVALUATION STUDIES OF VALACYCLOVIR TOPICAL GEL FOR ANTIVIRAL ACTIVITY | |
| Udgirkar et al. | Studies on Topical Gel Formulations of Flurbiprofen Containing Different Penetration Enhancers |