JP4491560B2 - プロスタグランジンe1送達のための局所組成物 - Google Patents
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Description
(技術分野)
本発明は、プロスタグランジン薬剤を患者に経皮投与する医薬組成物に関する。
【0002】
(背景技術)
プロスタグランジンE1は、20個の炭素原子を有する脂質酸(lipid acid)であるプロスタン酸の誘導体であり、式:
【0003】
【化3】
で示され、例えば、Chinoin Parmaceutical and Chemical Works Ltd.(Budapest,Hungary)から「Alprostadil USP」の商品名で、およびUpjohn Company(Kalamazoo, Michigan)から「Prostin VR」の商品名で、商業的に入手し得る。
【0004】
プロスタグランジンE1は、解放血管(open blood vessels)を維持するのに有用な、従って、特に末梢血管疾患の治療に有用な、血管拡張神経薬である。プロスタグランジンE1の経皮送達による潜在的利益が長期にわたって認識されているが、プロスタグランジン送達のための局所組成物の開発は、これまでのところ十分に成功していない。
【0005】
特に、パッチ、付着ストリップ等のような支持手段を使用せずに有効な、局所半固体製剤は現在のところ市販されていない。例えば、Wendelらの米国特許第5380760号は、ポリイソブチレンの感圧付着シートを含む局所プロスタグランジン製剤を開示している。
【0006】
単独で作用する場合に、プロスタグランジン製剤を含むほとんどの薬剤は、皮膚に充分に浸透して、他の薬剤送達経路から得られる薬剤濃度レベルと同等の薬剤濃度レベルを与えることができない。この問題を解決するために、局所製剤は一般に、皮膚浸透促進剤を含有する。皮膚浸透促進剤は、吸収促進剤、促進剤、補助剤、可溶化剤、収着促進剤などとも称される。どのように称されるにせよ、そのような薬剤は、皮膚への薬剤吸収を向上させる働きをする。理想的な浸透促進剤は、皮膚への薬剤流動を増加させるだけでなく、皮膚を刺激せず、感作せず、または損傷せずにそれを行うものでなければならない。さらに、理想的な浸透促進剤は、局所組成物の利用可能な投与形態(例えば、クリームまたはゲル)、あるいは外見的品質に影響を与えてはならない。
【0007】
薬剤の皮膚への浸透率を向上させる有効性に関して、多くの種類の化合物が研究されている。例えば、種々の皮膚浸透促進剤の使用および試験を調査しているPercutaneous Penetration Enhancers, Maibach H.I.およびSmith H.E.(発行)、CRC Press, Inc., Boca Raton, F.L.(1995)、および、Buyuktimkinら、Chemical Means of Transdermal Drug Permeation Enhancement in Transdermal and Topical Drug Delivery Systems, Gosh T.K., Pfister W.R., Yum S.I.(発行)、Interpharm Press Inc., Buffalo Grove, I.L.(1997)を参照。
【0008】
プロスタグランジンE1に関して充分に成功している製剤は、まだ確認されていない。遺憾なことに、プロスタグランジンE1は、転位および他の反応によって簡単に変換される。このように比較的不安定性である故に、経皮送達のための組成物を製剤化することが困難である。
【0009】
本発明は、プロスタグランジンE1の比較的速い持続送達のために、半固体の耐分離性組成物を提供することによって、これらの問題を解決することを目的とする。
【0010】
(発明の開示)
局所投与に好適な医薬組成物は、プロスタグランジンE1、浸透促進剤、多糖ゴム、親油性化合物、および酸性緩衝剤系を含んで成る。浸透促進剤は、アルキル−2−(N,N−二置換アミノ)−アルカノエートエステル、(N,N−二置換アミノ)−アルカノールアルカノエート、またはこれらの混合物である。親油性化合物は、脂肪族C1〜C8アルコール、脂肪族C8〜C30エステル、またはこれらの混合物である。組成物は、約3〜約7.4の緩衝pH価を該組成物に与えることができる緩衝剤系を含有する。所望であれば、安定剤および乳化剤を含有することができる。
【0011】
本発明の組成物は、局所投与に好適な半固体の形態にすることができる。局所薬剤としての使用において、これらの組成物は、プロスタグランジン濃度の無駄な過剰添加(overloading)を必要とせずに、比較的高いプロスタグランジン浸透および生物学的利用能を示す。
【0012】
他の意図、目的、特徴、利益、実施態様などが、本明細書および特許請求の範囲から当業者に明らかである。
【0013】
(発明の詳細な説明)
本発明の医薬組成物は、プロスタグランジンE1、アルキル(N,N−二置換アミノ)エステル、多糖ゴム、親油性化合物、および酸性緩衝剤系を含んで成る。
【0014】
プロスタグランジンE1は、当業者によく知られている。医薬活性、副作用、および一般的投与量に関して種々の文献を参照することができる。例えば、Physician’s Desk Reference、第51版(1997)、The Merck Index、第12版、Merck & Co., N.J.(1996)、およびMartindale The Extra Pharmacopoeia、第28版、London, The Pharmaceutical Press(1982)を参照。プロスタグランジンE1および本明細書に記載されている他の化合物は、生理的に適合性の塩およびエステル誘導体を含む医薬的に許容される誘導体を包含する。
【0015】
本発明の医薬組成物におけるプロスタグランジンE1の量は、治療に有効な量であり、当然であるが、所望の投与量、投与形態(例えば、坐薬または局所形態)、および使用されるプロスタグランジンE1の特定の形態によって変化する。組成物は一般に、組成物の全重量に基づいて、0.1%〜1%、好ましくは0.3%〜0.5%のプロスタグランジンを含有する。
【0016】
本発明の重要な成分は、浸透促進剤である。浸透促進剤は、アルキル−2−(N,N−二置換アミノ)−アルカノエート、および(N,N−二置換アミノ)−アルカノールアルカノエート、またはこれらの混合物である。便宜上、アルキル−2−(N,N−二置換アミノ)−アルカノエートおよび(N,N−二置換アミノ)−アルカノールアルカノエートは、アルキル(N,N−二置換アミノ)エステルとして分類することができる。
【0017】
本発明に好適なアルキル−2−(N,N−二置換アミノ)−アルカノエートは式:
【0018】
【化4】
[式中:
nは、約4〜約18の整数であり;
Rは、水素、C1〜C7アルキル、ベンジルおよびフェニルから成る群のメンバーであり;
R1およびR2は、水素およびC1〜C7アルキルから成る群のメンバーであり;および
R3およびR4は、水素、メチルおよびエチルから成る群のメンバーである]で示される。
【0019】
好ましいアルキル(N,N−二置換アミノ)−アルカノエートは、C4〜C18アルキル(N,N−二置換アミノ)−アセテート、およびC4〜C18アルキル(N,N−二置換アミノ)−プロピオネートである。例示的な特定のアルキル−2−(N,N−二置換アミノ)−アルカノエートは、ドデシル2−(N,N−ジメチルアミノ)−プロピオネート(DDAIP);
【0020】
【化5】
および、ドデシル2−(N,N−ジメチルアミノ)−アセテート(DDAA);
【0021】
【化6】
を包含する。
【0022】
アルキル−2−(N,N−二置換アミノ)−アルカノエートは既知である。例えば、ドデシル2−(N,N−ジメチルアミノ)−プロピオネート(DDAIP)は、Steroids, Ltd.(Chicago, IL)から入手し得る。さらに、アルキル−2−(N,N−二置換アミノ)−アルカノエートは、一致する範囲において引用によりここに援用するWongらの米国特許第4980378号に開示されているように、容易に入手し得る化合物から合成することができる。同特許に開示されているように、アルキル−2−(N,N−二置換アミノ)−アルカノエートは、二段階合成によって容易に製造される。第一段階において、トリエチルアミンのような適切な塩基の存在において、一般にクロロホルムのような好適な溶媒中で、対応する長鎖アルカノールをクロロメチルクロロホルメート等と反応させることによって、長鎖アルキルクロロアセテートを製造する。この反応は下記のように示すことができる:
【0023】
【化7】
[式中、R、R3、R4およびnは、前記に定義した通りである]。反応温度は、約10℃〜約200℃または還流温度であり、室温が好ましい。溶媒の使用は任意である。溶媒が使用される場合は、種々の有機溶媒を選択することができる。塩基の選択も同様に限定的でない。好ましい塩基は、トリエチルアミン、ピリジン等のような第三級アミンを包含する。反応時間は一般に、約1時間〜3日間である。
【0024】
第二段階において、反応式:
【0025】
【化8】
[式中、n、R、R1、R2、R3およびR4は前記に定義した通りである]
によって、長鎖アルキルクロロアセテートを適切なアミンと縮合させる。過剰のアミン反応物が一般に塩基として使用され、エーテルのような好適な溶媒中で反応を行うのが好ましい。この第二段階は、室温で行うのが好ましいが、温度は変化し得る。反応時間は一般に、約1時間〜数日間である。従来の精製法を使用して、得られるエステルを、医薬化合物における使用の準備に適用できる。
【0026】
好適な(N,N−二置換アミノ)−アルカノールアルカノエートは、式:
【0027】
【化9】
[式中:
nは、約5〜約18の整数であり;
yは、0〜約5の整数であり;
R1、R2、R3、R4、R5、R6およびR7は、水素、C1〜C8アルキルおよびC1〜C8アリールから成る群のメンバーであり;および
R8は、水素、ヒドロキシル、C1〜C8アルキルおよびC1〜C8アリールから成る群のメンバーである]
で示される。
【0028】
好ましい(N,N−二置換アミノ)−アルカノールアルカノエートは、C5〜C18カルボン酸エステルである。例示的な特定の(N,N−二置換アミノ)−アルカノールアルカノエートは、1−(N,N−ジメチルアミノ)−2−プロパノールデカノエート(DAIPD):
【0029】
【化10】
1−(N,N−ジメチルアミノ)−2−プロパノールミリステート(DAIPM);
【0030】
【化11】
1−(N,N−ジメチルアミノ)−2−プロパノールオレエート(DAIPO);
【0031】
【化12】
を包含する。
【0032】
トリエチルアミンの存在において、対応するアミノアルキノールを塩化ラウロイルと反応させることによって、(N,N−二置換アミノ)−アルカノールアルカノエートを容易に製造することができる。任意であるが、クロロホルムのような溶媒が好ましい。例えば、1−(N,N−ジメチルアミノ)−2−プロパノールを、トリエチルアミンの存在において、クロロホルム中で、塩化ラウロイルと反応させて、1−(N,N−ジメチルアミノ)−2−プロパノールドデカノエート(DAIPD)を得ることができる。
【0033】
本発明に好適な浸透促進剤の中で、一般にDDAIPが好ましい。
【0034】
浸透促進剤は、プロスタグランジンE1の浸透を促進するのに充分な量で存在する。当然であるが、特定の量は、使用されるプロスタグランジンの所望の放出速度および特定の形態によって変化する。一般に、この量は、組成物の全重量に基づいて約0.5%〜約10%である。浸透促進剤が、組成物の約5重量%であるのが好ましい。
【0035】
多糖ゴムも、本発明組成物の重要な成分である。好適な代表的ゴムは、ガラクトマンナンゴム類である。ガラクトマンナンゴムは、D−ガラクトースおよびD−マンノース単位を有する炭水化物ポリマー、またはそのようなポリマーの誘導体である。それらの源に依存して組成が異なる、比較的多くのガラクトマンナンが存在する。ガラクトマンナンゴムは、結合した(1→4)β−D−マンノピラノシル単位の線状構造によって特徴付けられる。主鎖に結合した(1→6)単一メンバーの(single membered)α−D−マンノピラノシル単位は、側鎖として存在する。ガラクトマンナンゴムは、2つのマメ科植物(cyamposis tetragonalobus and psoraloids)のどちらかの種子の粉砕内胚乳(pulverized endosperm)であるグアールゴム、および、イナゴマメの木(ceratonia siliqua)の種子の内胚乳に見い出されるイナゴマメゴムを包含する。イナゴマメゴムが本発明に好ましい。
【0036】
他の好適な代表的ゴムは、アガーゴム、カラゲーナンゴム、ガッチゴム、カラヤゴム、ラムサンゴム、およびキサンタンゴムを包含する。本発明の組成物は、種々のゴムの混合物、またはゴムおよび酸性ポリマーの混合物を含有することができる。
【0037】
ゴム、および特にガラクトマンナンゴムは、よく知られている物質である。例えば、Industrial Gums:Polysaccharides & Their Derivatives, Whistler R.L.およびBeMiller J.N.(発行)、第3版、Academic Press (1992)およびDavidson R.L., Handbook of Water−Soluble Gums & Resins, McGraw−Hill, Inc.,N.Y.(1980)を参照。ほとんどのゴムは、種々の形態、一般に粉末の形態において、商業的に入手可能であり、食品および局所組成物にすぐに使用し得る。例えば、粉末形態のイナゴマメゴム(locust bean gum)は、Tig Gums Inc.(Belcam,MD)から入手し得る。
【0038】
多糖ゴムは、組成物の全重量に基づいて、約0.5%〜約5%、好ましくは0.5%〜2%の量で存在する。例示的組成物が下記実施例に記載されている。
【0039】
多糖ゴムの任意の代替物質は、ポリアクリル酸ポリマーである。一般的な種類のポリアクリル酸ポリマーは、総称的に「カルボマー」として既知である。カルボマーは、ポリアルケニルポリエーテルで軽度に架橋されたポリアクリル酸ポリマーである。それは、「CARBOPOL(登録商標)」の商品名でB.F.Goodrich Company(Akron, Ohio)から商業的に入手し得る。特に好ましい種類のカルボマーは、「CARBOPOL 940」として指称されるカルボマーである。
【0040】
本発明に使用するのに好適な他のポリアクリル酸ポリマーは、「Pemulen(登録商標)」(B.F. Goodrich Company)、および「POLYCARBOPHIL(登録商標)」(A.H. Robbins, Richmond, VA)の商品名で商業的に入手し得るポリアクリル酸ポリマーである。Pemulen(登録商標)ポリマーは、蔗糖のアリルエーテルまたはペンタエリトリトールのアリルエーテルで架橋された、C10〜C30アルキルアクリレートと、アクリル酸、メタクリル酸、または1種類のそれらの単純エステルの1種類またはそれ以上のモノマーとのコポリマーである。POLYCARBOPHIL(登録商標)促進剤は、ジビニルグリコールで架橋されたポリアクリル酸である。
【0041】
ポリアクリル酸ポリマーが存在する場合に、それらは、組成物の全重量に基づいて、約0.5%〜約5%の量である。
【0042】
本発明の他の重要な成分は、親油性化合物である。本明細書において使用される親油性化合物という用語は、親油性および親水性の両方である物質を意味する。C1〜C8脂肪族アルコール、C2〜C30脂肪族エステル、およびそれらの混合物が、親油性化合物として作用し得る。例示的な好適アルコールは、エタノール、n−プロパノール、およびイソプロパノールであり、好適なエステルは、酢酸エチル、酢酸ブチル、ラウリン酸エチル、プロピオン酸メチルおよびミリスチン酸イソプロピルである。本明細書において使用される「脂肪族アルコール」という用語は、グリセロール、プロピレングリコールおよびポリエチレングリコールのようなポリオールを意味する。アルコールおよびエステルの混合物が好ましく、特に、エタノールおよびエチルラウレートミリステートの混合物が最も好ましい。
【0043】
必然的に、必要とされる親油性化合物の濃度は、所望の半固体稠度および所望の皮膚浸透促進効果のような他の要因によって変化する。好ましい局所組成物は、組成物の全重量に基づいて、7%〜40%の量の親油性化合物を含有する。脂肪族アルコールおよび脂肪族エステルの混合物が使用される場合に、アルコールの好ましい量は、5%〜15%であり、脂肪族エステルの好ましい量は、2%〜15%である(組成物の合計重量に基づく)。
【0044】
任意であるが好ましい本発明の成分は、乳化剤である。限定的な要素ではないが、好適な乳化剤は一般に、10より大きい親水性−親油性バランス値(balance number)を示す。蔗糖エステル、特に蔗糖ステアリン酸エステルが、本発明の局所組成物のための乳化剤として作用し得る。蔗糖ステアリン酸エステルは、種々の市販源から入手可能な、よく知られている乳化剤である。乳化剤が使用される場合に、組成物の全重量に基づき最高2%の蔗糖ステアリン酸エステルが好ましい。蔗糖ステアリン酸エステル乳化剤の好ましい量は、乳化剤/多糖ゴムの重量比として表すこともできる。目的とする半固体稠度および耐分離性を得るのに、乳化剤/ゴムの比が1:6であるのが好ましく、1:4であるのが最も好ましい。
【0045】
本発明は、酸性緩衝剤系を含有する。酸性緩衝剤系は、組成物のpHを所望の範囲に維持するかまたは緩衝する働きをする。本明細書において使用される「緩衝剤系」または「緩衝剤」という用語は、水溶液において、酸または塩基がそれに添加された場合に、pH(あるいは、水素イオン濃度または活性)における主要変化に対してそのような溶液を安定化させる溶質剤(solute agent)を意味する。前記の範囲の出発緩衝pH価からのpH変化に対する抵抗性に関して、このように関与する溶質剤が既知である。多くの好適な緩衝剤が存在するが、燐酸カリウム一水化物が、本発明の組成物に有効であることが明らかにされた。
【0046】
本発明の医薬組成物の最終pH価は、生理的に適合する範囲において変化し得る。最終pH価はヒトの皮膚を刺激してはならない。この制約に反することなく、必要であれば、プロスタグランジンE1の安定性を向上させ、および稠度を調節するために、pHを選択することができる。これらの要因によって、好ましいpH価は約3.0〜7.4である。最も好ましいpH範囲は約3.5〜約6.0である。
【0047】
組成物の他の成分は、当然であるが精製された水である。組成物は、組成物の全重量に基づき約50%〜約90%の範囲で水を含有する。存在する水の特定量は限定されないが、所望の稠度および/または他の成分の濃度を得るように調節することができる。
【0048】
所望であれば、既知の経皮浸透促進剤も添加することができる。その例は、ジメチルスルホキシド(DMSO)、ジメチルアセトアミド(DMA)、2−ピロリドン、N,N−ジエチル−m−トルアミド(DEET)、1−ドデシルアザシクロヘプタン−2−オン(Azone(登録商標)、Nelson Researchの登録商標)、N,N−ジメチルホルムアミド、N−メチル−2−ピロリドン、カルシウムチオグリコレート、オキサゾリジノン、ジオキソラン誘導体、ラウロカプラム誘導体、および大環状ケトンのような大環状促進剤である。
【0049】
プロスタグランジンE1安定剤、着色剤、流動剤、防腐剤を、それらがプロスタグランジンE1の皮膚浸透を過度に制限しないかまたは所望の半固体稠度を妨げない程度において、添加することができる。
【0050】
本発明の半固体医薬組成物の投与形態は、クリーム、ゲル等を包含し、限定されないが、経皮パッチなどの手段と一緒に使用するのに好適な組成物も包含する。
【0051】
前記成分は、半固定製剤中に均質に分散したプロスタグランジンE1を含んで成る安定な組成物を形成するどのような順序および方法によっても合わせることができる。そのような組成物を製造する1つの可能な方法は、予め混合した水/緩衝剤溶液中に多糖ゴムを均質に分散させ、次に、「部分A」と称される得られる混合物を充分に均質化(即ち、混合)する。乳化剤が存在する場合は、多糖ゴムを分散させる前に、乳化剤を水/緩衝剤溶液に添加する。部分AのpH価を調節するどのような好適な方法も使用することができ、例えば、濃燐酸または水酸化ナトリウムを添加することによって調節することができる。
【0052】
別に、それ自体がアルコールの混合物、エステルの混合物、またはアルコールとエステルの混合物であってもよい親油性化合物に、プロスタグランジンE1を攪拌しながら、溶解する。次に、浸透促進剤を添加する。あるいは、親油性化合物がアルコールおよびエステルの両方を含有する場合は、浸透促進剤、次いでエステルを添加する前に、プロスタグランジンE1をアルコールに溶解させることができる。いずれの場合も、得られる混合物は「部分B」と称される。最終段階において、定速混合しながら、部分Bを部分Aに徐々に添加する(例えば、滴下する)。
【0053】
得られる局所組成物は、比較した場合に、薬剤過剰添加を伴わない向上したプロスタグランジンE1浸透および生理学的利用能、減少した皮膚損傷および関連する炎症、ならびに投与形態のデザインにおける増加した柔軟性を含む前記の有利な特性を示す。これらの組成物は、末梢血管疾患、男性不能症、およびプロスタグランジンE1によって治療される他の疾患の長期治療に使用することができる一方で、他の送達法に伴う低い生物学的利用能および急激な化学分解を避けることができる。本発明の局所組成物におけるプロスタグランジンE1の患者の皮膚への適用は、所定量のプロスタグランジンE1を患者に継続的に投与することを可能にし、注射による多投与量の単一または多数投与による望ましくない効果を予防することができる。持続投与速度を維持することによって、患者の標的組織におけるプロスタグランジンE1のレベルを最適治療範囲によりよく維持することができる。
【0054】
本発明を、下記実施例において例示する。これらの実施例は、本発明を例示するものであって、本発明の範囲を限定するものではない。プロスタグランジンE1の効果に不利な影響を与えない、治療組成物における変化が、当業者に明らかであり、本発明の範囲に含まれる。例えば、得られる組成物が前記のような所望の特性を維持する限り、着色剤、抗微生物防腐剤、乳化剤、香料、プロスタグランジンE1安定剤などのような付加成分を組成物に含有することができる。他に記載のない限り、各組成物を、従来のように各指定成分を混合することによって製造する。
【0055】
実施例1: 局所プロスタグランジンE1組成物A
組成物Aを下記のように製造した。0.4部のプロスタグランジンE1(Alprostadil USP)を5部のエチルアルコールに溶解させることによって、部分Aを製造した。次に、5部のドデシル2−(N,N−ジメチルアミノ)−プロピオネート、次いで5部のラウリン酸エチルを、アルコール−プロスタグランジンE1溶液に混合した。
【0056】
部分Bを、pH5.5の水/緩衝剤溶液から出発して製造した。充分な燐酸カリウム一水化物を精製水に添加して0.1M溶液を製造することによって、水/緩衝剤溶液を製造した。強塩基溶液(1N水酸化ナトリウム)および強酸(1N燐酸)を使用して、水/緩衝剤溶液のpHを5.5に調節した。緩衝剤溶液は、全組成物の約80部であった。
【0057】
0.5部のラウリン酸エチルを、緩衝剤溶液に添加した。次に、イナゴマメゴム(粉末形態)を緩衝剤溶液に分散させ、ホモジナイザーを使用して均質化した。下記表1は、成分のリストを示す。
【0058】
得られる組成物は、パッチおよび付着ストリップのような支持手段を必要とせずに皮膚に適用するのに好適な、拡散可能な半固体であった。組成物は、外見において均質であり、および耐分離性である。
【0059】
モデルバリヤーとして脱皮したヘビの皮膚を使用して、組成物Aを、皮膚浸透に関して評価した。脱皮したヘビの皮膚は、カンザス大学のAnimal Care Unitから入手した。頭部および尾部を除去し、皮膚を試験片にランダムに分割して、浸漬によって水和した。
【0060】
次に、Franz型拡散セル(Franz−type Diffusion Cells)(表面積1.8cm2)を使用して、サンプルを評価した。具体的には、小さい電磁バーを挿入し、等張緩衝液を充填した垂直拡散セルアセンブリのレセプターセルの上に、皮膚片を置いた。皮膚片の上にシールを置き、次にドナーセルを置いた。2つのセルを締め付けた。ドナーセルに正確に適合して均質分布を確実にする、蓋付きの小さいバイアル(重さ約5g)の底に、既知の量の製剤を適用した。ドナーセル中の皮膚に、バイアルを載せた。成分の蒸発を減少させるために、ドナーセルおよびバイアルを、耐水性付着バンドで緩く巻いた。セルを攪拌水浴(32℃)に移した。4時間にわたって1時間毎にサンプルをセルから取り出し、プロスタグランジンE1の濃度に関して分析し、濃度の変化は浸透量を示した。多くの皮膚サンプルを使用した試験によってデータを得、そのデータを平均した。
【0061】
薬剤浸透の評価における、脱皮したヘビの皮膚の使用に関して、一致する範囲において引用によりここに援用するHiguchiの米国特許第4,771,004号を参照することができる。
【0062】
プロスタグランジンE1は、4時間にわたって比較的持続された速度において急速に浸透した。浸透試験の結果を、下記表2および図1に示す。
【0063】
実施例2: 局所プロスタグランジンE1組成物B
下記表1に示される成分を使用して、組成物Bを製造した。組成物Bは、組成物Aより多いプロスタグランジンE1を含有した。この増加した薬剤添加にかかわらず、組成物Bは、同様の半固体稠度および均質外見を有した。プロスタグランジンE1の浸透を、実施例1に記載した方法によって測定した。組成物Bは、プロスタグランジンE1の比較的速い持続送達を示した。結果を、下記表2および図1に示す。
【0064】
実施例3: 局所プロスタグランジンE1組成物C
下記表1に示される成分を使用して、組成物Cを製造した。組成物Bは、組成物AまたはBより多いプロスタグランジンE1を含有した。この増加した薬剤添加は、稠度および外見にほとんどまたは全く影響を与えず、組成物AおよびBと実質的に同様であった。プロスタグランジンE1の浸透を実施例1に記載されている方法によって測定した。この試験により、組成物Cも、プロスタグランジンE1の比較的速い持続送達を示した。結果を、下記表2および図1に示す。
【0065】
実施例4: 局所プロスタグランジンE1組成物D
下記表1に示される成分を使用して、組成物Dを製造した。ここでもまた、プロスタグランジンE1のレベルが増加されたが、好ましい稠度および耐分離性に実質的に影響を与えなかった。プロスタグランジンE1の浸透を実施例1に記載されている方法によって測定した。結果を、下記表2および図1に示す。
【0066】
実施例5: 局所プロスタグランジンE1組成物E
下記表1に示される成分を使用して、組成物Eを製造した。本発明の組成物の再現性を評価するために、組成物Dの配合を組成物Eに適用した。組成物Eの好ましい半固体稠度および耐分離性によって、反復性が実質的に確認された。プロスタグランジンE1の浸透を実施例1に記載されている方法によって測定した。組成物EからのプロスタグランジンE1送達は、ここでもまた比較的速く、および持続された。結果を、下記表2および図1に示す。
【0067】
実施例6: 局所プロスタグランジンE1組成物F
組成物Fに関してもプロスタグランジンE1のレベルを増加させた。指定成分を表1に示す。好ましい稠度および耐分離性は減少しなかった。浸透分析の結果を、下記表2および図1に示す。
【0068】
実施例7: 局所プロスタグランジンE1組成物G
表1に示される成分を使用して、組成物Gを製造した。エステル成分(ラウリン酸エステル)を使用せず、エタノ−ルのレベルを相当する量だけ増加させた以外は、組成物Gの処方は組成物Fと同様であった。得られる組成物は、均質外見および耐分離性を有する拡散可能な半固体であった。浸透分析の結果を、下記表2および図1に示す。なお有利である一方で、これらの結果は、エステル成分およびアルコール成分の両方を含有する親油性化合物から製造される本発明の組成物に相関的な利益(relative benefit)を示す。
【0069】
【表1】
【0070】
実施例8: 浸透プロフィールの比較
表2は、本発明の各実施例組成物に関して、4時間にわたって1時間毎に浸透するプロスタグランジンE1の累積量を示す。これらのデータは、プロスタグランジンE1薬を経皮によって送達する本発明の効能を立証するものである。
【0071】
図1は、表1に示されるデータから得られるグラフである。グラフにおいて有意におよび充分に示されているように、本発明の組成物は、相対的に速い、持続された速度で、有効な皮膚浸透を付与する。予期されるように、源組成物の増加したプロスタグランジンE1添加量によって、累積浸透量が増加する。
【0072】
【表2】
【0073】
本発明の組成物の有効性をさらに評価するために、比較組成生物を製造した。DDAIP浸透促進剤を使用しない以外は組成物DおよびEと同様の処方で、第一比較組成物(比較例1)を製造した。第二比較組成物(比較例2)に関しては、DDAIPをここでも使用しなかったが、エタノールのレベルを相当する量だけ増加させた。使用した指定成分を下記表3に示す。
【0074】
【表3】
【0075】
プロスタグランジンE1の浸透を、実施例1に記載の方法によって評価した。結果を下記表4に示す。
【0076】
【表4】
【0077】
表4のデータが、同様のプロスタグランジンE1添加量を有する実施例組成物、組成物DおよびEと、グラフによって比較される。DDAIP浸透促進剤の存在によって本発明の組成物が大きな利益を得ることを、浸透データが立証している。
【0078】
前記説明は、例示的なものであり、限定するものであると理解すべきではない。本発明の意図および範囲に含まれる他の変更も可能であり、当業者によって容易に示される。
【図面の簡単な説明】
【図1】 本発明によって製造される7種類のプロスタグランジンE1組成物の、脱皮した蛇の皮膚へのプロスタグランジンE1の累積浸透を示すグラフである。
【図2】 本発明によって製造される2種類のプロスタグランジンE1組成物、および2種類の比較組成物の、脱皮した蛇の皮膚へのプロスタグランジンE1の累積浸透を示す比較グラフである。
Claims (4)
- 0.1〜1重量%のプロスタグランジンE1;
0.5〜10重量%のドデシル2−(N,N−ジメチルアミノ)−プロピオネートである皮膚浸透促進剤;
0.5〜5重量%のイナゴマメゴム;
エタノール、ラウリン酸エチル、およびこれらの混合物から成る群から選択される7〜40重量%の親油性化合物;および
3〜7.4の緩衝pHを組成物に与えることができる酸性緩衝剤;
を含んで成る半固体の局所組成物。 - 該親油性化合物がラウリン酸エチルである請求項1に記載の局所組成物。
- 該親油性化合物が、5〜15重量%のエタノールおよび2〜15重量%のラウリン酸エチルの混合物である請求項1に記載の局所組成物。
- 乳化剤として更に蔗糖ステアリン酸エステルを含む請求項1に記載の局所組成物。
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