KR20010031836A

KR20010031836A - 프로스타글란딘 ｅ₁ 운반용 국소 조성물

Info

Publication number: KR20010031836A
Application number: KR1020007004907A
Authority: KR
Inventors: 바이욱팀킨서베트; 바이욱팀킨네이더; 예거제임스엘
Original assignee: 비비안 뤼; 넥스메드 홀딩스 인코포레이티드
Priority date: 1997-11-05
Filing date: 1998-11-05
Publication date: 2001-04-16
Also published as: CA2309165A1; BR9917299A; DE69919594D1; EP1178833B1; DE69919594T2; WO1999022714A1; ATE273714T1; WO2000069469A1; AU3989199A; EP1028708A1; TW443933B; DK1178833T3; DK1028708T3; IL146470A0; HUP0201145A3; KR100462442B1; CA2373821C; EP1178833A1; TR200200146T2; HK1044289A1

Abstract

프로스타글란딘 E₁의 경피 투여에 적합한 반고체 점성도의 국소 조성물이 제공된다. 당해 조성물은 프로스타글란딘 E₁, 침투 향상제, 폴리사카라이드 고무, 친유성 화합물 및 산성 완충 시스템을 포함한다. 침투 향상제는 알킬-2-(N,N-이치환된 아미노)-알카노에이트 에스테르, (N,N-이치환된 아미노)-알칸올 알카노에이트 또는 이들의 혼합물이다. 친유성 화합물은 지방족 C₁내지 C₈알코올, 지방족 C₈내지 C₃₀에스테르 또는 이들의 혼합물일 수 있다. 당해 조성물은 당해 조성물의 완충 pH 값을 약 3 내지 약 7.4의 범위로 제공할 수 있는 완충 시스템을 포함한다.

Description

프로스타글란딘 Ｅ₁ 운반용 국소 조성물{Topical compositions for prostaglandin Ｅ₁ delivery}

프로스타글란딘 E₁은 탄소수 20의 지방산인, 화학식의 프로스타노산의 유도체로, 예를 들면, 치노인 파마슈티칼 앤드 케미칼 웍스 리미티드(Chinoin Pharmaceutical and Chemical Works Ltd.)(헝가리 부다페스트)로부터 ″Alprostadil USP″ 상표명으로 시판되고 있으며 더 업존 캄파니(The Upjohn Company)(미시간주 칼라마주)로부터 ″Prostin VR″ 상표명으로 시판되고 있다,

프로스타글란딘 E₁은 개방 혈관을 유지하는데 유용한 혈관확장제이며, 다른 질병중에서도 모세 혈관 질환을 치료하는 데 유용하다. 프로스타글란딘 E₁의 경피 운반으로부터의 잠재적 잇점이 오랜 동안 인식되었지만, 프로스타글란딘 운반용 국소 조성물의 개발에서의 선행 노력은 완전히 성공적인 것은 아니었다.

특히, 패치, 접착성 스트립 등과 같은 지지 장치를 사용하지 않고도 유용한 국소적 반고체 제형에 대한 상업적 공급원은 현재까지 없다. 예를 들어, 웬델(Wendel) 등의 미국 특허 제5,380,760호는 폴리이소부틸렌의 감압성, 접착성 쉬트를 포함하는 국소용 프로스타글란딘 제형에 관한 것이다.

프로스타글란딘 제형에 포함된 대부분의 단독 작용 약물은 다른 약물 운반 경로로부터 수득되는 농도 수준에 필적하는 약물 농도 수준을 제공하기에 충분히 피부로 침투하지 못한다. 이런 문제점을 극복하기 위하여, 국소 약물 제형은 전형적으로 피부 침투 향상제를 포함한다. 피부 침투 향상제는 또한 흡수 향상제, 촉진제, 보조제, 가용화제, 흡수 증진제 등으로 언급될 수 있다. 어떠한 명칭이든, 상기와 같은 약제는 피부를 통한 약물 흡수를 향상시키기 위하여 제공된다. 이상적인 침투 향상제는 피부를 통한 약물 유입량을 증가시킬 뿐만 아니라, 자극, 민감화, 또는 피부 손상없이 증가시킨다. 또한, 이상적인 침투 향상제는 입수가능한 투여형(예, 크림 또는 겔), 또는 국소 조성물의 코스메틱 품질에 영향을 주어서는 안된다.

여러가지 화합물이 피부를 통한 약물의 침투 속도를 향상시키는 데 있어서의 이들의 효과에 대해 평가되었다[참조: Percutaneous Penetration Enhancers, Maibach H. I. and Smith H. E. (eds.), CRC Press, Inc., Boca Raton, F.L. (1995): 여러가지 피부 침투 향상제의 용도 및 시험에 관한 보고서; 및 Buyuktimkin et al., Chemical Means of Transdermal Drug Permeation Enhancement in Transdermal and Topical Drug Delivery Systems, Gosh T.K., Pfister W.R., Yum S.I. (Eds.), Interpharm Press Inc., Buffalo Grove, I.L. (1997)].

프로스타글란딘 E₁에 대해 완전히 성공적인 제형은 아직 확인된 바 없다. 불행하게도, 프로스타글란딘 E₁은 재배열 및 기타 반응에 의해 신속하게 변형된다. 이런 상대적 불안정성은 경피 운반용 조성물을 제형화하는데 있어서 노력을 복잡하게 하는 경향이 있다.

본 발명은 프로스타글란딘 E₁의 상대적으로 신속한, 지연된 운반을 위한 반고체 분리 내성 조성물을 제공함으로써 이들 문제점을 해결한다.

발명의 개요

국소 투여용으로 적합한 약제학적 조성물은 프로스타글란딘 E₁, 침투 향상제, 폴리사카라이드 고무, 친유성 화합물, 및 산성 완충 시스템을 포함한다. 상기 침투 향상제는 알킬-2-(N,N-이치환된 아미노)-알카노에이트 에스테르, (N,N-이치환된 아미노)-알칸올 알카노에이트 또는 이들의 혼합물이다. 친유성 화합물은 지방족 C₁내지 C₈알코올, 지방족 C₈내지 C₃₀에스테르 또는 이들의 혼합물일 수 있다. 상기 조성물은 상기 조성물의 완충 pH 값을 약 3 내지 약 7.4의 범위로 제공할 수 있는 완충 시스템을 포함한다. 경우에 따라, 안정화제 및 유화제가 포함될 수 있다.

본 발명의 조성물은 국소 적용에 적합한 반고체 형태를 취할 수 있다. 국소 제제로서 사용하는 데 있어서, 이들 조성물은 낭비적인 과부하 프로스타글란딘 농도가 필요없이 상대적으로 높은 프로스타글란딘 침투 및 생체이용성을 나타낸다. 본 조성물은 또한 감소된 피부 자극, 민감성 및 손상을 나타낸다.

다른 목적 및 추가 목표, 목적, 특징, 잇점, 양태 등은 본 명세서와 첨부되는 특허 청구의 범위로부터 당해 분야의 숙련가에게 자명해질 것이다.

본 발명은 프로스타글란딘 약물을 환자에게 경피적으로 투여하기 위한 약제학적 조성물에 관한 것이다.

도 1은 본 발명에 따라서 제조된 7개의 프로스타글란딘 E₁조성물의 껍질을 벗긴 뱀 피부를 통한 축적식 프로스타글란딘 E₁침투 그래프이다;

도 2는 본 발명에 따라서 제조된 2개의 프로스타글란딘 E₁조성물과 2개의 비교 조성물의 껍질을 벗긴 뱀 피부를 통한 축적식 프로스타글란딘 E₁침투 그래프이다.

본 발명의 약제학적 조성물은 프로스타글란딘 E₁, 알킬 (N,N-이치환된 아미노) 에스테르, 폴리사카라이드 고무, 친유성 화합물 및 산 완충 시스템을 포함한다.

프로스타글란딘 E₁은 당해 분야의 숙련가에게 공지되어 있다. 약리학적 활성, 부작용 및 정상 투여량 범위에 대한 여러가지 참고 문헌을 참고할 수 있다[참조: Physician's Desk Reference, 51st Ed. (1997), The Merck Index, 12th Ed, Merck ＆ Co., N.J.(1996), and Martindale The Extra Pharmacopoeia, 28th Ed., London, The Pharmaceutical Press (1982)]. 프로스타글란딘 E₁뿐만 아니라 본 명세서에서 언급되는 다른 화합물은 이들의 생리학적으로 적합한 염 및 에스테르 유도체를 포함하여 약제학적으로 허용되는 유도체를 포함하는 것이다.

본 발명의 약제학적 조성물중의 프로스타글란딘 E₁의 양은 치료학적으로 유효한 양이며 필수적으로 목적하는 투여량, 투여형(예, 좌제 또는 국소제) 및 사용되는 프로스타글란딘 E₁의 특정 형태에 따라 변한다. 본 발명의 조성물은 일반적으로 프로스타글란딘 E₁을 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 0.1 내지 1%, 바람직하게는 0.3 내지 0.5% 함유한다.

본 발명의 중요한 성분은 침투 향상제이다. 침투 향상제는 알킬-2-(N,N-이치환된 아미노)-알카노에이트, (N,N-이치환된 아미노)-알칸올 알카노에이트 또는 이들의 혼합물이다. 편리한 참조를 위하여, 알킬-2-(N,N-이치환된 아미노)-알카노에이트 및 (N,N-이치환된 아미노)-알칸올 알카노에이트를 함께 알킬 (N,N-이치환된 아미노) 에스테르라는 라벨하에 통합시킬 수 있다.

본 발명에서 적합한 알킬-2-(N,N-이치환된 아미노)-알카노에이트는 화학식 1의 화합물이다:

위의 화학식 1에서

n은 약 4 내지 약 18의 정수이고,

R은 수소, C₁내지 C₇알킬, 벤질 및 페닐로 이루어진 그룹의 일원이며,

R₁및 R₂는 수소 및 C₁내지 C₇알킬로 이루어진 그룹의 일원이고,

R₃및 R₄는 수소, 메틸 및 에틸로 이루어진 그룹의 일원이다.

바람직한 알킬 (N,N-이치환된 아미노)-알카노에이트는 C₄내지 C₁₈알킬 (N,N-이치환된 아미노)-아세테이트 및 C₄내지 C₁₈(N,N-이치환된 아미노)-프로피오네이트이다. 알킬-2-(N,N-이치환된 아미노)-알카노에이트의 특정예로는

화학식의 도데실 2-(N,N 디메틸아미노)-프로피오네이트(DDAIP) 및 화학식의 도데실 2-(N,N-디메틸아미노)-아세테이트(DDAA)가 있다.

알킬-2-(N,N-이치환된 아미노)-알카노에이트는 공지되어 있다. 예를 들면, 도데실 2-(N,N-디메틸아미노)-프로피오네이트(DDAIP)는 스테로이즈, 리미티드(Steroids, Ltd.)(일리노이즈주 시카고)로부터 시판되고 있다. 또한, 알킬-2-(N,N-이치환된 아미노)-알카노에이트는 윙(Wong) 등의 미국 특허 제4,980,378호(이는 본 명세서에서 일치하는 정도로 참고로 인용됨)에 기재된 바와 같이 시판되는 화합물로부터 합성할 수 있다. 상기에 기재된 바와 같이, 알킬-2-(N,N-이치환된 아미노)-알카노에이트는 2단계 합성을 통하여 용이하게 제조된다. 제1 단계에서, 대응하는 장쇄 알칸올을 클로로메틸 클로로포르메이트 등과 트리에틸아민과 같은 적합한 염기의 존재하에, 전형적으로는, 클로로포름과 같은 적합한 용매중에서 반응시켜 장쇄 알킬 클로로아세테이트를 제조한다. 상기 반응은 반응식 1과 같이 도시될 수 있다.

위의 반응식 1에서,

R, R₃, R₄및 n은 위에서 정의한 바와 같다.

상기 반응 온도는 약 10℃ 내지 약 200℃ 또는 환류 온도에서 선택될 수 있으며, 실온이 바람직하다. 용매의 사용은 임의적이다. 용매가 사용될 경우, 매우 다양한 유기 용매중에서 선택할 수 있다. 염기의 선택도 마찬가지로 중요한 것은 아니다. 바람직한 염기로는 트리에틸아민, 피리딘 등과 같은 3급 아민이 있다. 반응 시간은 일반적으로 약 1시간 내지 3일이다.

제2 단계에서, 상기 장쇄 알킬 클로로아세테이트를 반응식 2에 따라서 적합한 아민과 축합시킨다.

위의 반응식 2에서,

n, R, R₁, R₂, R₃및 R₄는 위에서 정의한 바와 같다.

과량의 아민 반응물은 전형적으로 염기로 사용되며 상기 반응은 통상적으로 에테르와 같은 적합한 용매중에서 수행된다. 상기 제2 단계는 온도가 변화될 수 있지만, 실온에서 수행하는 것이 바람직하다. 반응 시간은 통상적으로 약 1시간 내지 수일이다. 통상의 정제 기술을 사용하여 약제 화합물로 사용하기 위한 최종 에스테르로 제조할 수 있다.

적합한 (N,N-이치환된 아미노)-알칸올 알카노에이트는 화학식 2의 화합물일 수 있다.

위의 화학식 2에서

n은 약 5 내지 약 18의 정수이고,

y는 0 내지 약 5의 정수이며,

R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆및 R₇은 수소, C₁내지 C₈알킬 및 C₁내지 C₈아릴로 이루어진 그룹의 일원이고,

R₈은 수소, 하이드록실, C₁내지 C₈알킬 및 C₁내지 C₈아릴로 이루어진 그룹의 일원이다.

바람직한 (N,N-이치환된 아미노)-알칸올 알카노에이트는 C₅내지 C₁₈카복실산 에스테르이다. (N,N-이치환된 아미노)-알칸올 알카노에이트의 특정예로는

화학식의 1-(N,N-디메틸아미노)-2-프로판올 도데카노에이트(DAIPD), 화학식의 1-(N,N-디메틸아미노)-2-프로판올 미리스테이트(DAIPM) 및 화학식의 1-(N,N-디메틸아미노)-2-프로판올 올레에이트(DAIPO)가 있다.

(N,N-이치환된 아미노)-알칸올 알카노에이트는 대응하는 아미노알킨올을 라우로일 클로라이드와 트리에틸아민의 존재하에서 반응시킴으로써 용이하게 제조된다. 클로로포름과 같은 용매는 임의적이나 바람직하다. 예를 들어, 1-(N,N-디메틸아미노)-2-프로판올을 트리에틸아민의 존재하에 클로로포름중에서 라우로일 클로라이드와 반응시켜 1-(N,N-디메틸아미노)-2-프로판올 도데카노에이트 (DAIPD)를 형성시킬 수 있다.

본 발명에 적합한 침투 향상제중에서 DDAIP가 일반적으로 바람직하다.

침투 향상제는 프로스타글란딘 E₁의 침투를 향상시키기에 충분한 양으로 존재한다. 특정량은 목적하는 방출 속도 및 사용되는 프로스타글란딘 E₁의 특정 형태에 따라서 필수적으로 변한다. 일반적으로, 상기 양의 범위는 조성물의 총량을 기준으로 하여, 약 0.5 내지 약 10%이다. 바람직하게는, 침투 향상제는 조성물의 약 5중량%이다.

폴리사카라이드 고무 또한 본 발명에서 중요한 성분이다. 적합한 대표적인 고무는 갈락토만난 고무 계열의 것들이다. 갈락토만난 고무는 D-갈락토오스와 D-만노오스 단위를 함유하는 탄수화물 중합체, 또는 상기와 같은 중합체의 다른 유도체이다. 상당히 많은 수의 갈락토만난이 있으며, 이는 이들의 기원에 따라서 조성이 변화된다. 갈락토만난 고무는 (1→4) 연결된 β-D-만노피라노실 단위의 선형 구조를 특징으로 한다. 주쇄와 (1→6) 연결된, 단일원 α-D-만노피라노실 단위는 측쇄로서 존재한다. 갈락토만난 고무로는 2종의 콩과 식물(cyamposis tetragonalobus 및 psoraloids)중 하나의 종자의 분쇄된 배유인 구아 고무 및 콩과 식물 나무 (ceratonia siliqua)의 종자의 배유에서 발견되는 로커스트 빈 고무(locust bean gum)가 있다. 본 발명에서는 로커스트 빈 고무가 바람직하다.

다른 적합한 대표적인 고무로는 아가 고무, 카라지난 고무, 가티 고무, 카라야 고무, 람산 고무 및 크산탄 고무가 있다. 본 발명의 조성물은 여러가지 고무의 혼합물 또는 고무와 산성 중합체와의 혼합물을 함유할 수 있다.

고무, 특히 갈락토만난 고무는 공지되어 있는 물질이다[참조: Industrial Gums: Polysaccharides ＆ Their Derivatives, Whistler R.L. 및 BeMiller J.N. (eds.), 3rd Ed. Academic Press (1992) 및 Davidson R. L., Handbook of Water-Soluble Gums ＆ Resins, McGraw-Hill, Inc., N.Y. (1980)]. 대부분의 고무는 여러가지 형태로, 통상적으로는 분말의 형태로 시판되고 있으며, 식품 및 국소용 조성물에 즉시 사용할 수 있다. 예를 들어, 분말화된 형태의 로커스트 빈 고무는 틱 검즈 인코포레이티드(Tic Gums Inc.)(메릴랜드주 벨캄)로부터 시판되고 있다.

폴리사카라이드 고무는 조성물의 총량을 기준으로 하여, 약 0.5 내지 약 5%의 범위로 존재하며, 바람직한 범위는 0.5 내지 2%이다. 예시적인 조성물이 이후 실시예에 제시된다.

폴리사카라이드 고무에 대한 임의의 대안은 폴리아크릴산 중합체이다. 통상의 여러가지 폴리아크릴산 중합체가 일반적으로 ″카보머(Carbomer)″로 공지되어 있다. 카보머는 폴리알케닐 폴리에테르와 약하게 가교결합된 폴리아크릴산 중합체이다. 이는 비 에프 굿리치 캄파니(B.F. Goodrich Company)(오하이오주 악론)로부터 ″CARBOPOL″이라는 상표명으로 시판되고 있다. 특히 바람직한 카보머 변종은 ″CARBOPOL 940″이다.

본 발명을 실시하는데 적합한 다른 폴리아크릴산 중합체는 ″Pemulen™″ (비 에프 굿리치 캄파니) 및 ″POLYCARBOPHIL™″ [에이 에이치 로빈스(A.H. Robbins), 버지니아주 리치먼드)] 상표명으로 시판되는 것들이다. Pemulen™ 중합체는 C₁₀내지 C₃₀알킬 아크릴레이트와 아크릴산, 메타크릴산 중 1종 또는 슈크로스의 알릴 에테르 또는 펜타에리트리톨의 알릴 에테르와 가교결합된 이들의 단순 에스테르 중 1종과의 공중합체이다. POLYCARBOPHIL™ 향상제는 디비닐 글리콜과 가교결합된 폴리아크릴산이다.

폴리아크릴산 중합체가 존재할 경우, 이들은 총량을 기준으로 하여, 조성물의 약 0.5% 내지 약 5%로 존재한다.

본 발명의 다른 중요한 성분은 친유성 화합물이다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같은 용어 친유성 화합물은 친유성 및 친수성 둘다인 제제를 언급하는 것이다. C₁내지 C₈지방족 알코올, C₂내지 C₃₀지방족 에스테르 및 이들의 혼합물이 친유성 화합물로서 제공될 수 있다. 적합한 알코올은 에탄올, n-프로판올 및 이소프로판올이며, 적합한 에스테르는 에틸 아세테이트, 부틸 아세테이트, 에틸 라우레이트, 메틸 프로피오네이트 및 이소프로필 미리스테이트이다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같은, 용어 ″지방족 알코올″로는 글리세롤, 프로필렌 글리콜 및 폴리에틸렌 글리콜과 같은 폴리올이 있다. 알코올과 에스테르의 혼합물이 바람직하며, 특히, 에탄올과 에틸 라우레이트 미리스테이트의 혼합물이 가장 바람직하다.

요구되는 친유성 화합물의 농도는 목적하는 반고체 점성도 및 목적하는 피부 침투 증진 효과와 같은 다른 인자에 따라서 필수적으로 변화된다. 바람직한 국소 조성물은 친유성 화합물을 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 7 내지 40중량%의 범위로 함유한다. 지방족 알코올과 지방족 에스테르의 혼합물이 이용되는 경우, 알코올의 바람직한 양은 5 내지 15%이며, 지방족 에스테르의 양은 2 내지 15%이다 (조성물의 총 중량을 기준으로 함).

임의적이나 바람직한 본 발명의 성분은 유화제이다. 중요한 인자는 아니지만, 적합한 유화제는 일반적으로 10 이상의 친수성-친유성 균형 수치를 나타낸다. 슈크로스 에스테르, 특정하게는 슈크로스 스테아레이트가 본 발명의 국소 조성물용 유화제로서 제공될 수 있다. 슈크로스 스테아레이트는 여러가지 상업적 공급체로부터 시판되는 숙지된 유화제이다. 유화제가 사용될 경우, 슈크로스 스테아레이트는 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 약 2% 이상 존재하는 것이 바람직하다. 슈크로스 스테아레이트 유화제의 바람직한 양은 또한 유화제 대 폴리사카라이드 고무의 중량비로 표시될 수 있다. 유화제 대 고무의 비가 1 대 6인 것이 바람직하며, 목적하는 반고체 점성도 및 분리 내성을 발생시키는데는 1 대 4의 비가 가장 바람직하다.

본 발명은 산 완충 시스템을 포함한다. 산 완충 시스템은 목적하는 범위내에서 조성물의 pH를 유지하거나 완충시키기 위하여 제공된다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같은 용어 ″완충 시스템″ 또는 ″완충제″는 수용액중에 사용시, 산 또는 염기가 첨가된 경우 pH에서의 주요 변화 (또는 수소 이온 농도 또는 활성)에 대해 상기와 같은 용액을 안정화시키는 용질 제제를 언급한다. 따라서 상기 표시된 범위에서 출발 완충 pH 수치로부터 pH 변화에 대한 내성을 책임지고 있는 용질 제제는 숙지되어 있다. 무수히 많은 적합한 완충제가 있지만, 인산칼륨 1수화물이 본 발명의 조성물에 있어서 효과적인 것으로 입증되었다.

본 발명의 약제학적 조성물의 최종 pH 수치는 생리학적으로 적합한 범위내에서 변화될 수 있다. 필수적으로, 최종 pH 수치는 사람의 피부에 자극적이어서는 안된다. 상기 속박을 위반하지 않고, 프로스타글란딘 E₁안정성을 향상시키고 경우에 따라 점성도를 조절하기 위하여 pH를 선택할 수 있다. 직면하게되는 이들 인자에 대해, 바람직한 pH 수치는 약 3.0 내지 7.4이다. 가장 바람직한 pH 범위는 약 3.5 내지 약 6.0이다.

본 조성물의 나머지 성분은 물로, 이는 필수적으로 정제되어야 한다. 본 조성물은 본 조성물의 총 중량을 기준으로 하여, 약 50 내지 약 90%의 범위로 물을 함유한다. 존재하는 물의 특정 양은 중요하지 않지만, 목적하는 점성도 및(또는) 다른 성분의 농도를 수득하기 위하여 조절할 수 있다.

또한, 공지된 경피적 침투 향상제가 또한, 경우에 따라 첨가될 수 있다. 일례로 디메틸 술폭사이드(DMSO), 디메틸 아세트아미드(DMA), 2-피롤리돈, N,N-디에틸-m-톨루아미드(DEET), 1-도데실아자사이클로헵탄-2-온[Azone; 넬슨 리서치(Nelson Research)의 등록상표], N,N-디메틸포름아미드, N-메틸-2-피롤리돈, 칼슘 티오글리콜레이트, 옥사졸리디논, 디옥솔란 유도체, 라우로카프람 유도체, 및 매크로사이클릭 향상제(예, 매크로사이클릭 케톤)가 있다.

프로스타글란딘 E₁안정화제, 착색제, 레올로지 제제 및 방부제를 프로스타글란딘 E1 피부 침투를 과도하게 제한하거나 목적하는 반고체 점성도를 방해하지 않는 정도로 첨가할 수 있다.

본 발명의 반고체 약제학적 조성물의 고려되는 투여형은 크림제, 겔제 등이며, 사용하기에 적합한 조성물로 제한되는 것은 아니나 경피적 패치 등 장치를 사용하는 것을 포함한다.

상기 열거된 성분은 반고체 제형을 통하여 균질하게 분산된 프로스타글란딘을 포함하는 안정한 조성물을 생산하는 순서 및 방법으로 합할 수 있다. 상기와 같은 조성물을 제조하는 데 이용가능한 방법 중 하나는 미리 혼합된 물/완충액중에 폴리사카라이드 고무(또는 폴리아크릴산)을 균질하게 분산시킨 다음 생성된 혼합물을 철저히 균질화시키는 것으로(즉, 혼합), 이를 ″파트 A″로 표기한다. 존재하는 경우, 유화제는 폴리사카라이드 고무를 분산시키기 전에 물/완충액에 가한다. 파트 A의 pH 수치를 목적하는 수준으로 조절하는 적합한 방법, 예를 들어, 농축 인산 또는 수산화나트륨을 첨가하는 방법을 이용할 수 있다.

별도로, 프로스타글란딘 E₁을 교반하면서 친유성 화합물에 용해시키는데, 친유성 화합물 자체는 알코올, 에스테르, 또는 알코올과 에스테르의 혼합물일 수 있다. 이어서, 침투 향상제를 가한다. 별법으로, 친유성 화합물이 알코올과 에스테르를 둘 다 포함하는 경우, 침투 향상제, 이어서 에스테르를 가하기 전에 프로스타글란딘 E1을 알코올에 용해시킬 수 있다. 이 경우, 생성된 혼합물을 ″파트 B″로 표시한다. 최종 단계는 파트 B를 파트 A에 일정한 혼합하에 천천히 가하는 것이다 (예를 들면, 적가식으로).

생성된 국소 조성물은, 향상된 프로스타글란딘 E₁침투성과 약물을 과부하하지않고 향상된 생체이용도를 포함한, 상기한 유리한 특성을 나타내는 것과 비교할 때, 피부 손상과 관련된 염증이 감소되고, 투여형의 디자인에 있어서 가요성이 증가된다. 이들 조성물은 낮은 생체이용도와 다른 운반법과 관련된 신속한 화학적 분해를 피하면서, 모세 혈관 질환, 웅성 불능 및 프로스타글란딘 E₁에 의해 치료되는 기타 질환의 연장된 치료에 사용될 수 있다. 본 발명의 국소 조성물중 프로스타글란딘 E₁을 환자의 피부에 적용하면 예정된 양의 프로스타글란딘 E₁이 환자에게 연속적으로 투여되며 더 많은 투여량을 주사에 의해 단일 또는 다중 투여함에 따른 바람직하지 못한 효과를 피하게 된다. 서방출 투여 속도를 유지함으로써, 환자의 표적 조직중 프로스타글란딘 E₁수준이 최적 치료 범위내에서 더욱 양호하게 유지될 수 있다.

본 발명의 실시는 다음 실시예에서 증명된다. 이들 실시예는 본 발명의 범주를 제한하는 것이라기보다는 본 발명을 설명하는 것이다. 프로스타글란딘 E₁의 효과에 나쁜 영향을 주지 않는 조성물을 처리하는 데 있어서의 변형은 당해 분야의 숙련가에게 자명할 것이며, 본 발명의 범주내에 있다. 예를 들어, 착색제, 항미생물 방부제, 유화제, 향료, 프로스타글란딘 E₁안정화제 등과 같은 추가의 성분은 생성된 조성물이 상기한 바와 같은 목적하는 특성을 유지하는 한 조성물에 포함될 수 있다. 달리 표시하지 않는 한, 각 조성물은 각각의 표시된 성분을 함께 통상적으로 혼합하여 제조한다.

실시예 1 : 국소 프로스타글란딘 E₁조성물 A

조성물 A는 다음과 같이 제조한다. 프로스타글란딘 E₁(Alprostadil USP) 0.4부를 에틸 알코올 5부에 용해시켜 파트 A를 형성시킨다. 이어서, 도데실 2-(N,N-디메틸아미노)-프로피오네이트 5부를 알코올-프로스타글란딘 E₁용액에 혼합한 다음, 에틸 라우레이트 5부를 가한다.

파트 B는 pH 5.5 물/완충액으로부터 출발하여 제조한다. 물/완충액은 충분한 양의 인산칼륨 1수화물을 정제수에 가하여 0.1M 용액을 생성시켜 제조한다. 물/완충액의 pH는 강 염기 용액(1N 수산화나트륨) 및 강산(1N 인산)으로 5.5로 조정한다. 상기 완충액은 전체 조성물의 약 80부를 차지한다.

상기 완충액에, 에틸 라우레이트 0.5부를 가한다. 이어서, 로커스트 빈 고무(분말형)를 상기 완충액에 분산시켜 균질화기를 사용하여 균질화시킨다. 하기 표 1에는 성분의 목록이 포함되어 있다.

생성된 조성물은 패치 및 접착 스트립과 같은 지지 장치가 없이 피부에 적용하기에 적합한 분리가능한 반고체이다. 상기 조성물은 외관상 균질하고 분리 내성이 있다.

조성물 A를 모델 방벽으로서 껍질을 벗긴 뱀 피부를 사용하여 피부 침투성에 대해 평가한다. 껍질을 벗긴 뱀 피부는 칸사스 대학의 애니멀 케어 유니트(Animal Care Unit)로부터 입수한다. 머리와 꼬리 부위를 제거하고, 피부를 랜덤하게 시험 섹션으로 나눈 다음 침지시켜 수화시킨다.

이어서, 샘플을 프란쯔형(Franz-type) 확산 셀(표면은 1.8 ㎠)을 사용하여 평가한다. 상술하면, 작은 자석 막대가 삽입되어 있으며 등장성 완충액으로 충전되어 있는 수직 확산 셀 어셈블리의 수용기 셀의 상부에 피부편을 건다. 피부 섹션의 상부에 밀봉체를 놓은 다음 공여체 셀을 놓는다. 상기 2개의 셀을 함께 죈다. 공지된 양의 제제를 공여체 셀에 정확하게 맞추어져 균일한 분포를 보증하는, 작은 캡핑된 바이알(중량: 5g)의 기저부상에 도포한다. 상기 바이알을 공여체 셀중의 피부상에 놓는다. 성분의 증발을 감소시키기 위하여, 공여체 셀과 바이알을 함께 내수성 접착 밴드로 부드럽게 테이핑시킨다. 상기 셀을 교반되는 수욕(32℃)으로 옮긴다. 샘플을 상기 셀로부터 4시간 동안 매 시간마다 거두어 침투량을 표시하는 농도에서의 변화로, 프로스타글란딘 E1의 농도에 대해 분석한다. 복수개의 피부 샘플을 사용한 시험으로 데이타를 수득하여 평균한다.

약물 침투의 평가에 있어서 껍질을 벗긴 뱀 피부를 사용하는 것에 대한 논의는 히구치(Higuchi)의 미국 특허 제4,771,004호를 참조하며, 이 특허는 본 명세서에서 동일한 정도로 참고로 인용된다.

프로스타글란딘 E₁은 4시간 동안 상대적으로 지속되는 속도로 신속하게 침투되었다. 침투 연구 결과가 하기 표 2 및 도 1에 제시되어 있다.

실시예 2 : 국소 프로스타글란딘 E₁조성물 B

조성물 B는 하기 표 1에 열거된 성분을 사용하여 제조한다. 조성물 B는 조성물 A보다 더 많은 양의 프로스타글란딘 E₁을 함유한다. 이런 증가된 약물 부하에도 불구하고, 조성물 B는 유사한 반고체 점성도와 균질한 외관을 나타낸다. 프로스타글란딘 E₁의 침투량은 실시예 1에 기재된 기술에 따라서 측정한다. 조성물 B는 상대적으로 신속한, 프로스타글란딘 E₁의 지속된 운반을 제공한다. 결과가 하기 표 2 및 도 1에 제시되어 있다.

실시예 3 : 국소 프로스타글란딘 E₁조성물 C

조성물 C는 하기 표 1에 열거된 성분을 사용하여 제조한다. 조성물 C는 조성물 A 또는 B보다 더 많은 양의 프로스타글란딘 E₁을 함유한다. 증가된 약물 부하는 점성도 또는 외관에 거의 또는 전혀 영향을 주지 않으며, 이는 조성물 A 및 B의 것과 실질적으로 매치된다. 프로스타글란딘 E₁의 침투량은 실시예 1에 기재된 기술에 따라서 측정한다. 상기 시험에 따라서, 조성물 C 또한 상대적으로 신속한, 프로스타글란딘 E₁의 지속된 운반을 제공한다. 결과가 하기 표 2 및 도 1에 제시되어 있다.

실시예 4 : 국소 프로스타글란딘 E₁조성물 D

조성물 D는 하기 표 1에 열거된 성분을 사용하여 제조한다. 프로스타글란딘 E₁의 수준은 유리한 점성도 및 분리 내성에 실질적으로 영향을 주지 않으면서 다시 증가시킨다. 프로스타글란딘 E₁의 침투량은 실시예 1에 기재된 기술에 따라서 측정한다. 결과가 하기 표 2 및 도 1에 제시되어 있다.

실시예 5 : 국소 프로스타글란딘 E₁조성물 E

조성물 E를 하기 표 1에 열거된 성분을 이용하여 제조한다. 본 발명에 따르는 조성물의 반복성을 평가하기 위하여, 조성물 D의 양생을 조성물 E에 대해 다시 적용시킨다. 반복성은 조성물 E의 유리한 반고체 점성도 및 분리 내성에 의해 실질적으로 확인된다. 프로스타글란딘 E₁의 침투량은 실시예 1에 기재된 기술에 따라서 측정한다. 조성물 E로부터의 프로스타글란딘 E₁운반은 상대적으로 신속하며 지속되었다. 결과가 하기 표 2 및 도 1에 제시되어 있다.

실시예 6 : 국소 프로스타글란딘 E₁조성물 F

프로스타글란딘 E₁의 수준을 조성물 F에 경우에도 증가시킨다. 특정 성분은 표 1에 열거되어 있다. 유리한 점성도 및 분리 내성은 감소되지 않는다. 침투 분석 결과가 하기 표 2 및 도 1에 제시되어 있다.

실시예 7 : 국소 프로스타글란딘 E₁조성물 G

조성물 G를 표 1에 열거된 성분을 사용하여 제조한다. 조성물 G의 경우, 조성물 F의 양생을 반복하는데, 에스테르 성분(에스테르 라우레이트)이 삭제되고 에탄올 수준이 상응하는 양으로 증가되는 점이 상이하다. 생성된 조성물은 또한, 분산 가능한 균질한 외관과 분리 내성을 갖는 반고체이다. 침투 분석 결과가 하기 표 2 및 도 1에 제시되어 있다. 여전히 유리한 이들 결과는 에스테르 성분과 알코올 성분을 둘 다 포함하는 친유성 화합물로부터의 본 발명의 조성물에 대한 상대적인 잇점을 반영하는 것이다.

국소 프로스타글란딘 E₁조성물

	성분(중량%)	A	B	C	D	E	F	G
파트 A	미리 수화시킨 로커스트 빈 고무	3	3	3	3	3	3	3
	물/완충제 (pH 5.5)	81	81	81	81	81	81	81
	슈크로스 스테아레이트	0.5	0.5	0.5	0.5	0.5	0.5	0.5
파트 B	프로스타글란딘 E₁	0.1	0.2	0.3	0.4	0.4	0.5	0.4
	DDAIP	5	5	5	5	5	5	5
	에탄올	5	5	5	5	5	5	10
	에틸 라우레이트	5	5	5	5	5	5	-

실시예 8 : 침투 프로필의 비교

표 2는 본 발명에 따르는 각 실시예 조성물에 대한 4시간 동안 매 시간마다의 프로스타글란딘 E₁의 축적 침투량을 나타낸다. 이들 데이타는 프로스타글란딘 E₁약물을 경피적으로 운반할 수 있는 본 발명의 능력을 증명한다.

도 1은 표 1에서 제시되는 데이타로부터 생성된 그래프이다. 확실하게 잘 표시된 그래프 형태로, 본 발명에 따르는 조성물은 상대적으로 신속하고 지속되는 속도로 효과적인 피부 침투를 제공한다. 예측되는 바와 같이, 축적 침투량은 공급원 조성물의 프로스타글란딘 E₁부하량이 증가됨에 따라 증가한다.

축적 프로스타글란딘 E₁침투량(㎍/㎠)

시간	A	B	C	D	E	F	G
1	1.96	3.37	5.47	7.20	7.09	10.38	3.03
2	5.49	9.72	18.06	21.26	16.6	25.03	8.17
3	11.25	18.18	30.34	35.53	28.24	42.18	12.93
4	13.98	23.48	38.49	47.98	41.1	52.13	18.71

본 발명에 따르는 조성물의 효과를 추가로 평가하기 위하여, 비교 실시예 조성물을 제조한다. 제1 비교 실시예 조성물(비교 실시예 1)은 조성물 D 및 E의 양생과 동일하게 제조하는데 DDAIP 침투 향상제를 제외시킨다. 제2 비교 실시예(비교 실시예 2)의 경우, DDAIP를 또한 제외시키지만, 에탄올 수준을 상응하는 양으로 증가시킨다. 사용되는 특정 성분은 하기 표 3에 열거되어 있다.

	성분 (중량%)	비교 조성물 1	비교 조성물 2
파트 A	미리 수화시킨 로커스트 빈 고무	3	3
	물/완충제 (pH 5.5)	86	81
	슈크로스 스테아레이트	0.5	0.5
파트 B	프로스타글란딘 E₁	0.4	0.4
	에탄올	5	10
	에틸 라우레이트	5	5

프로스타글란딘 E1의 침투는 실시예 1에 기재된 기술에 따라서 평가한다. 결과가 하기 표 4에 제시되어 있다.

축적 프로스타글란딘 E₁침투량(㎍/㎠)

시간	비교 조성물 1	비교 조성물 2
1	2.64	1.55
2	4.46	3.69
3	6.59	6.63
4	9.67	11.05

표 4의 데이타를 동일한 프로스타글란딘 E₁부하량을 갖는 실시예 조성물, 조성물 D 및 E와 도식적으로 비교한다. 침투량 데이타는 본 발명에 따르는 조성물이 DDAIP 침투 향상제의 존재로부터 크게 이득을 보게됨을 증명한다.

위의 명세서는 설명하기 위한 것이며 제한하는 것으로 인식되어서는 안된다. 본 발명의 정신 및 범주내의 다른 변형 양태가 가능하며 당해 분야의 숙련가들에게는 자체적으로 용이하게 제시될 것이다.

본 발명의 조성물은 국소 제제로서 사용하는 데 있어서, 낭비적인 과부하 프로스타글란딘 농도가 필요없이 상대적으로 높은 프로스타글란딘 침투 및 생체이용성을 나타내며, 감소된 피부 자극, 민감성 및 손상도 나타낸다.

Claims

프로스타글란딘 E₁,

알킬-2-(N,N-이치환된 아미노)-알카노에이트, (N,N-이치환된 아미노)-알칸올 알카노에이트 및 이들의 혼합물로 이루어진 그룹의 일원인 피부 침투 향상제,

폴리사카라이드 고무,

지방족 C₁내지 C₈알코올, 지방족 C₈내지 C₃₀에스테르 및 이들의 혼합물로 이루어진 그룹의 일원인 친유성 화합물 및

산성 완충 시스템을 포함하는 국소 조성물.
제1항에 있어서, 침투 향상제가 화학식 1의 알킬-2-(N,N-이치환된 아미노)-알카노에이트인 국소 조성물.

화학식 1

위의 화학식 1에서

n은 약 4 내지 약 18의 정수이고,

R은 수소, C₁내지 C₇알킬, 벤질 및 페닐로 이루어진 그룹의 일원이며,

R₁및 R₂는 수소 및 C₁내지 C₇알킬로 이루어진 그룹의 일원이고,

R₃및 R₄는 수소, 메틸 및 에틸로 이루어진 그룹의 일원이다.
제1항에 있어서, 침투 향상제가 C₄내지 C₁₈알킬 (N,N-이치환된 아미노)-아세테이트인 국소 조성물.
제1항에 있어서, 침투 향상제가 도데실 (N,N-디메틸아미노)-아세테이트인 국소 조성물.
제1항에 있어서, 침투 향상제가 도데실 2-(N,N-디메틸아미노)-프로피오네이트인 국소 조성물.
제1항에 있어서, 침투 향상제가 화학식 2의 (N,N-이치환된 아미노)-알칸올 알카노에이트인 국소 조성물.

화학식 2

위의 화학식 2에서

n은 약 5 내지 약 18의 정수이고,

y는 0 내지 약 5의 정수이며,

R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆및 R₇은 수소, C₁내지 C₈알킬 및 C₁내지 C₈아릴로 이루어진 그룹의 일원이고,

R₈은 수소, 하이드록실, C₁내지 C₈알킬 및 C₁내지 C₈아릴로 이루어진 그룹의 일원이다.
제1항에 있어서, 침투 향상제가 C₅내지 C₁₈카복실산 에스테르인 국소 조성물.
제1항에 있어서, 침투 향상제가 1-(N,N-디메틸아미노)-2-프로판올 도데카노에이트인 국소 조성물.
제1항에 있어서, 침투 향상제가 1-(N,N-디메틸아미노)-2-프로판올 미리스테이트인 국소 조성물.
제1항에 있어서, 침투 향상제가 1-(N,N-디메틸아미노)-2-프로판올 올레에이트인 국소 조성물.
제1항에 있어서, 폴리사카라이드 고무가 갈락토만난 고무인 국소 조성물.
제11항에 있어서, 갈락토만난 고무가 로커스트 빈 고무인 국소 조성물.
제11항에 있어서, 갈락토만난 고무가 구아 고무(guar gum)인 국소 조성물.
제1항에 있어서, 친유성 화합물이 에탄올인 국소 조성물.
제1항에 있어서, 친유성 화합물이 폴리올 지방족 알코올인 국소 조성물.
제1항에 있어서, 친유성 화합물이 이소프로필 미리스테이트인 국소 조성물.
제1항에 있어서, 친유성 화합물이 에틸 라우레이트인 국소 조성물.
제1항에 있어서, 친유성 화합물이 에탄올과 이소프로필 미리스테이트의 혼합물인 국소 조성물.
제1항에 있어서, 친유성 화합물이 에탄올과 에틸 라우레이트의 혼합물인 국소 조성물.
제1항에 있어서, 산성 완충 시스템이 당해 조성물의 완충 pH 값을 약 3 내지 약 7.4의 범위로 제공할 수 있는 국소 조성물.
제1항에 있어서, 침투 향상제가 도데실 2-(N,N-디메틸아미노)-프로피오네이트이고, 폴리사카라이드 고무가 로커스트 빈 고무이며, 친유성 화합물이 에탄올과 에틸 라우레이트의 혼합물인 국소 조성물.
제1항에 있어서, 조성물의 총 중량을 기준으로 하여, 로커스트 빈 고무 0.5 내지 5중량%, 도데실 2-(N,N-디메틸아미노)-프로피오네이트 0.5 내지 25중량%, 에탄올 0.5 내지 80중량% 및 이소프로필 미리스테이트 0.5 내지 80중량%를 함유하는 국소 조성물.
제1항에 있어서, 조성물의 총 중량을 기준으로 하여, 로커스트 빈 고무 0.5 내지 5중량%, 도데실 2-(N,N-디메틸아미노)-프로피오네이트 0.5 내지 5중량%, 에탄올 0.5 내지 25중량% 및 에틸 라우레이트 0.5 내지 25중량%를 함유하는 국소 조성물.
제1항에 있어서, 유화제를 추가로 함유하는 국소 조성물.
제24항에 있어서, 유화제가 슈크로스 에스테르인 국소 조성물.
제24항에 있어서, 유화제가 슈크로스 스테아레이트인 국소 조성물.
프로스타글란딘 E₁,

알킬-2-(N,N-이치환된 아미노)-알카노에이트, (N,N-이치환된 아미노)-알칸올 알카노에이트 및 이들의 혼합물로 이루어진 그룹의 일원인 피부 침투 향상제,

폴리아크릴산 중합체,

지방족 C₁내지 C₈알코올, 지방족 C₈내지 C₃₀에스테르 및 이들의 혼합물로 이루어진 그룹의 일원인 친유성 화합물 및

산성 완충 시스템을 포함하는 국소 프로스타글란딘 조성물.
제27항에 있어서, 폴리아크릴산 중합체가 카보머인 국소 조성물.