MXPA05010552A - Composiciones de prostaglandina y su uso para el tratamiento de vasoespasmos. - Google Patents

Abstract

Se proporcionan composiciones y metodos para el tratamiento de vasoespasmos, que comprenden aplicar una cantidad de una composicion de protaglandina vasoactiva semisolida al tejido afectado. Tambien ser proporcionan metodos para mejorar la microcirculacion en una parte del cuerpo replantada.

Description

COMPOSICIONES DE PROSTAGLANDINA Y SU USO PARA EL TRATAMIENTO DE VASOESPASMOS REFERENCIAS CRUZADAS A SOLICITUDES RELACIONADAS La presente solicitud reivindica el beneficio de la Solicitud de la Patente Provisional de Estados Unidos N° 60/459.896, presentada el 2 de abril de 2003. Todo el contenido de la solicitud anterior se incorpora en este documento como referencia en su totalidad.

ANTECENDENTES DE LA INVENCIÓN El vasoespasmo es una constricción de los vasos sanguíneos, que produce isquemia del tejido irrigado por los vasos sanguíneos. El espasmo prolongado en arterias, venas e injertos venosos se ha descrito como una complicación fisiológica en microcirugía durante más de 20 años (Buncke, HJ, Microsurgery; Transplantation-Replantation, edición on-line, Capítulo 36, http//buncke. org/textbook.html, accesible desde el 13 de diciembre de 2002) . El vasoespasmo es el resultado de varios procesos que incluyen contracción del músculo liso intrínseco, metabolismo de noradrenalina local, procesos neurogénicos y hormonales y metabolismo de prostaglandinas . Se ha notificado que ciertos agentes tópicos, tales como el sulfato de magnesio, lidocaína, papaverina y clorpromazina alivian satisfactoriamente el vasoespasmo. Otros métodos descritos para aliviar el vasoespasmo incluyen bloqueantes nerviosos, agentes adrenérgicos sistémicos y agentes vasodilatadores sistémicos tales como nitroprusiato sódico (Buncke, edición on-line, htt : //buncke .org/book/ch36/ch36 2.html) . Generalmente, los intentos experimentales de encontrar papeles para los modificadores de la función de las prostaglandinas, simpatolíticos , bloqueantes de los canales de calcio y otros numerosos fármacos no han tenido éxito para producir modelos claramente aplicables o resultados positivos de manera reproducible (Buncke, edición on-line, http : //buncke .org/book/ch36/ch36 5. html) . El vasoespasmo puede inducirse por frío, traumatismo mecánico o mediadores químicos, incluyendo la adrenalina. Si la circulación no se reestablece a tiempo, pueden producirse lesiones en el tejido debidas a la lesión de reperfusión. Lesión de reperfusión se refiere a los cambios celulares y a las lesiones tisulares observadas después de un periodo de isquemia total seguido de reperfusión. La replantación de una extremidad, el transplante de órganos, la reconstrucción de tejidos con colgajos libres e incluso el infarto de miocardio y la apoplejía son ejemplos clínicos de intervalos de isquemia de tejidos que pueden conducir a la pérdida del tejido debido a la lesión de reperfusión después de que se haya reestablecido el flujo sanguíneo. La lesión por reperfusión de tejidos, observada en su mayor extensión clínica como el fenómeno sin reflujo, aparece como una respuesta inflamatoria a la reperfusión, produciendo finalmente la muerte del tejido. La pros agíandina Ex es un derivado del ácido prostanoico, un ácido lipídico de 20 átomos de carbono, representado por la fórmula : que está disponible en el mercado, por ejemplo, en Chinoin Pharmaceutical and Chemical Works Ltd. (Budapest, Hungría) con el nombre "Alprostadil USP, " y en Pharmacia & Upjohn con el nombre "Caverject". La prostaglandina E complejada con la alfa-ciclodextrina está disponible como alprostatil alfadex en Ono Pharmaceuticals (Japón) y en una ® © forma inyectable con el nombre "Edex " o "Vixadex " en Schwarz Pharma (Alemania) . La prostaglandina ?? es un vasodilatador útil para mantener abiertos los vasos sanguíneos y, por lo tanto, para tratar la enfermedad vascular periférica entre otras enfermedades . Aunque desde hace mucho tiempo se han reconocido los efectos beneficiosos potenciales del suministro transdermico de la prostaglandina Ex, no han sido totalmente satisfactorios los esfuerzos previos para desarrollar una composición tópica para la liberación de prostaglandinas . Actuando solos, la mayoría de los fármacos, incluyendo las formulaciones de prostaglandina, no se infiltran suficientemente a través de la piel para proporcionar niveles de concentración de fármaco comparables con los obtenidos con otras vías de administración de fármacos. Para solucionar este problema, las formulaciones tópicas de fármacos típicamente incluyen un agente para mejorar la penetración a través de la piel. Los agentes para mejorar la penetración a través de la piel también pueden denominarse potenciadores, acelerantes, adyuvantes, solubilizantes, promotores de la absorción, etc. Sea cual sea el nombre, tales agentes sirven para mejorar la absorción del f rmaco a través de la piel . Los potenciadores de la penetración ideales no sólo aumentan el flujo de fármaco a través de la piel, sino que lo hacen sin irritar, sensibilizar o dañar a la piel. Además, los potenciadores de la penetración ideales no deben afectar adversamente a las calidades físicas de las formas de dosificación disponibles (por ejemplo, crema o gel) o a la calidad cosmética de la composición tópica. Se han evaluado una amplia diversidad de compuestos en cuento a su eficacia para mejorar la penetración de fármacos a través de la piel. Véase, por ejemplo, Percutaneous Penetration Enhancers, Maibach H. L and Smith H. E. (eds . ) , CRC Press, Inc., Boca Ratón, FL. (1995), que estudia el uso y ensaya diversos potenciadores de la penetración de la piel y Büyüktimkin et al . , Chemical Means of Transdermal Drug Permeation Enhancement en Transdermal and Topical Drug Delivery Systems, Gosh T.K., Pfister W.R., Yum S.I. (Eds.), Interpharm Press Inc., Buffalo Grove, IL. (1997).

SUMARIO DE LA INVENCIÓN Los presentes solicitantes han descubierto que la administración de las composiciones de prost gíandina que comprenden un potenciador de la penetración alivia la constricción de un vaso sanguíneo en el vasoespasmo y restaura el flujo sanguíneo. El método y las composiciones son útiles para aliviar el vasoespasmo en varias afecciones, incluyendo el vasoespasmo que se produce durante y después de una cirugía de replantación. En otros aspectos, la invención proporciona métodos y composiciones para mejorar la microcirculación en una parte corporal replantada. En otras realizaciones, la presente invención proporciona métodos para tratar isquemia de tejidos. En otras realizaciones preferidas, la presente invención proporciona composiciones y métodos para prevenir la lesión por reperfusión. En una realización, la invención proporciona un método para tratar un vasoespasmo en un sujeto que necesita tal tratamiento, que comprende las etapas de aplicar una cantidad eficaz de una composición de prostaglandinas semisólida a la región del tejido del sujeto que requiere tratamiento, comprendiendo la composición una prostagíandina vasoactiva; un espesante polimérico seleccionado entre el grupo compuesto por una goma de polisacárido y un polímero de ácido poliacrílico; un componente lipófilo que se selecciona entre el grupo compuesto por un alcohol Ci a C8 alifático, un éster C8 a C30 alifático y mezcla de los mismos, agua y un sistema tamponante que proporciona un valor de pH tamponado para la composición en el intervalo de aproximadamente 3 a aproximadamente 7,4. En realizaciones particularmente preferidas, la composición además comprende un potenciador de la penetración. En realizaciones preferidas, la presente invención proporciona una composición que comprende una cantidad eficaz de una prostaglandina vasoactiva; un potenciador de la penetración seleccionado entre el grupo compuesto por un alcanoato de alquil- (N-amino sustituido) , un alcanoato de alquil-2- (N,N-amino dísustituido) , un alcanoato de (N-amino sustituido) alcanol, un alcanoato de (N, -amino disustituido) alcanol, una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos y una mezcla de los mismos; un espesante polimérico seleccionado entre el grupo compuesto por un polímero de ácido poliacrílico, una goma de polisacárido, una goma de polisacárido modificada y mezclas de las mismas; un componente lipófilo; agua y un sistema tamponante, donde el pH de la composición es de 3 a 7,4. La composición puede aplicarse tópicamente a la piel, por vía parenteral (por ejemplo por vía subcutánea) o directamente a tejidos expuestos tales como la capa adventicia vascular de vasos sanguíneos durante la cirugía o el tratamiento de heridas . La prostaglandina vasoactiva convenientemente se selecciona entre el grupo compuesto por PGEX PGA2, PGB , VGFlcer 19-hidroxi-PGAi, 19-hidroxi-PGB;,. , PGE2, PGA2, PGB2, 19-hidroxi-PGA2, 19-hidroxi-PGB2, PGE3, PGF3o!, una sal farmacéuticamente aceptable de las mismas, un éster de alquilo inferior de las mismas y una mezcla de las mismas. Preferiblemente, la prostaglandina vasoactiva se selecciona entre el grupo compuesto por prostaglandina El, prostaglandina E2, una sal farmacéuticamente aceptable de las mismas, un éster de alquilo inferior de las mismas y una mezcla de las mismas. En realizaciones preferidas, la prostaglandina vasoactiva es PGEX. Si la prostaglandina vasoactiva es PGEX, la dosis por aplicación convenientemente es al menos de aproximadamente 0,08 mg de PGEa, particularmente de aproximadamente 0,08 a aproximadamente 0,64 mg de PGEi . En algunas realizaciones preferidas, la composición presenta propiedades reológicas no newtonianas, que convenientemente comprenden una goma de polisacárido de aclarado por cizalla o un polímero de ácido poliacrílico de aclarado por cizallamiento . En una realización, la composición es tixotrópica. En otra realización, la composición es pseudoplástica. En realizaciones preferidas, la composición tiene una viscosidad de aproximadamente 5.000 centipoise (cps) a aproximadamente 20.000 cps, mas preferiblemente de aproximadamente 7.000 cps a aproximadamente 13.000 cps. En realizaciones preferidas, la goma de polisacárido de aclarado por cizallamiento es una goma de galactomanano, o una goma de galactomanano modificado. Una goma de galactomanano modificada preferida es una goma guar modificada. En una realización, el potenciador de la penetración es dodecil 2- (?,?-dimetilamino) -propionato o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En otra realización, el potenciador de la penetración comprende una mezcla de ácido láurico, miristato de isopropilo y trietanolamina . En una realización, el componente lipófilo comprende al menos un éster de C8 a C30 alifático. En una realización preferida, el componente lipófilo comprende al menos un éster de glicerilo seleccionado entre el grupo compuesto por monoglicéridos, diglicéridos, triglicéridos y mezclas de los mismos. En otra realización, el componente lipófilo comprende al menos un éster de glicerilo seleccionado entre el grupo compuesto por monooleato de glicerilo, trioleína, trimiristina, triestearina y mezclas de los mismos. Típicamente, el sistema tamponante ácido proporciona un valor de pH tamponado para dicha composición en el intervalo de aproximadamente 3 a aproximadamente 7,4, más preferiblemente de aproximadamente 3,0 a aproximadamente 6,5, y aún más preferiblemente de aproximadamente 3,5 a aproximadamente 6,0. En ciertas realizaciones, la composición también comprende un emulsionante seleccionado entre el grupo compuesto por ésteres de sacarosa, esteres de polioxietilen sorbitano, alcoholes de cadena larga y ésteres de glicerilo. Convenientemente, el emulsionante comprende al menos un éster de glicerilo seleccionado entre el grupo compuesto por monooleato de glicerilo, trioleína, trimiristina, triestearina y mezclas de los mismos . Opcionalmente la composición también comprende un aroma. En algunas realizaciones, la composición también comprende hasta aproximadamente un 5 por ciento de mirtenol, con respecto al peso total de la composición. Convenientemente, la composición también comprende un conservante . En otras realizaciones, la composición comprende un anestésico tópico. En realizaciones preferidas, la presente invención proporciona un método para prevenir la lesión por reperfusión del tejido isquémico proporcionando una composición de la presente invención, aplicando la composición en la superficie del tejido afectado y, opcionalmente, aplicando la composición en la adventicia vascular de vasos sanguíneos que irrigan el tejido afectado. En realizaciones preferidas, el volumen de perfusión vascular en el tejido vuelve al normal en 30 minutos, más preferiblemente en 10 minutos y óptimamente en menos de 10 minutos después de la aplicación de la composición. En otros aspectos, la presente invención proporciona una composición útil en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de vasoespasmo, para mejorar la microcirculación local, especialmente en una parte corporal replantada o para prevenir la lesión por reperfusión.

Otros objetivos, fines, características, ventajas, realizaciones y similares serán evidentes para los especialistas en la técnica por la presente memoria descriptiva y la reivindicaciones adjuntas.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS La Fig. 1 muestra imágenes de las superficies dorsales afeitadas transiluminadas de las orejas derecha (Fig. 1A) e izquierda (Fig. IB) de un conejo. Las dos flechas en cada Fig. indican el vasoespasmo que se observo 5 minutos después de inyecciones de 2 mi de una solución de adrenalina al 0,1% en el tejido próximo a las arterias centrales y venas de la base de las dos orejas. La Fig. 2 muestra imágenes de las superficies dorsales afeitadas transiluminadas de las orejas derecha (Fig. 2A) e izquierda (Fig. 2B) del conejo de la Fig. 1 aproximadamente 5 minutos después de la aplicación tópica de 125 mg de una composición tópica que comprende un 0,4 por ciento en peso (% en peso) de PGEi en la piel adyacente a la arteria central y vena cercana de la parte inferior de la oreja derecha (Fig. 2A) . A los 15 minutos después de la aplicación, todos los vasos sanguíneos de la oreja derecha se habían dilatado, incluyendo el sitio del vasoespasmo (entre las dos flechas) . Todos los vasos sanguíneos se habían dilatado normalmente y mostraron una buena circulación 35 minutos después de la aplicación. En comparación, los vasos sanguíneos de la oreja izquierda que se trataron con el control con blanco permanecieron con el vasoespasmo (flechas Fig. 2B) . La Fig. 3 es una representación gráfica de los resultados en promedio de un estudio de vasoespasmo en orejas de conejo que se ilustra por la Fig. 1 y la Fig. 2. Como se ha indicado anteriormente, se aplicó una sola administración de 30 mg de composición tópica con diversas concentraciones de PGEi en el área de la piel, 0,5-2 cm por debajo de la base de la oreja, 10 minutos después del tiempo típico en el que aparecía un vasoespasmo en la arteria central de la oreja. La administración de la composición tópica que comprendía 0,1, 0,2, 0,4, 0,8% en peso de PGEi proporcionó dosis respectivas de 80 (círculos negros), 160 (triángulos negros), 320 (,X") y 640 ("*") microgramos (//g) de PGEX así como crema sin PGE2 (0 µ<3 de PGEx, rombos negros) y control positivo (posición tópica de PGEX al 0,4% sin potenciador de la penetración, círculos negros) . La Fig. 4 es una representación gráfica de los resultados, en promedio, de un estudio del volumen de perfusión vascular en vasoespasmo en orejas de conejo medido por flujometrxa de sangre láser transcutánea Doppler. Como se ha indicado anteriormente, se aplicó una sola administración de 80 mg de composición tópica con diversas concentraciones de PGEi en el área de la piel, 0,5-2 cm por encima de la base de la oreja, 10 minutos después del momento típico en el que apareció un vasoespasmo en la arteria central de la oreja. La administración de la composición tópica que comprendía 0,1, 0,2, 0,4 o 0,8 por ciento en peso de PGEX proporcionó dosis respectivas de 80 (círculos negros) , 160 (triángulos negros) , 320 ("X") y 640 ("*") microgramos ^g) de PGEi así como crema sin PGEi (0 ILQ de PGEi, rombos negros) y control positivo (posición tópica de PGEi al 0,4% sin potenciador de la penetración, círculos negros) . Se tomaron mediciones del estado normal de los vasos sanguíneos después de la anestesia, 10 minutos después de inducir el vasoespasmo y 10, 15, 30, 60, 90 y 120 minutos después de la administración de las diversas composiciones de PGEX. Los datos se presentan como media ± desviación típica. S* se refiere al momento en el que apareció el vasoespasmo; A** se refiere al momento de la administración de la composición tópica. La Fig. 5A y la Fig. 5B muestran ultrasonogramas del flujo sanguíneo en la arteria femoral de un conejo. La Fig. 6 es una representación gráfica de los resultados, en promedio de un estudio del volumen de perfusión vascular en vasoespasmo en arteria femoral de conejo medido por ultrasonografla . Como se ha indicado anteriormente, se aplicó una sola administración de 40 mg de una composición tópica con diversas concentraciones de PGEi, en la superficie de una porción expuesta quirúrgicamente de una arteria femoral, 10 minutos después de la aplicación de clorhidrato de adrenalina. La administración de la composición tópica que comprendía 0,1, 0,2, 0,4, 0,8% en peso de PGEi proporcionó dosis respectivas de 80 (círculos negros), 80 (triángulos negros), 160 ("X") y 320 («*») microgramos {µ<3) de PGEX así como crema sin PGEX (0 µg de PGEi; rombos negros) 160 /xg de composición tópica de PGEi sin DDAIP (círculos negros) . Se tomaron mediciones del estado normal de los vasos sanguíneos después de la anestesia, 10 minutos después de inducir el vasoespasmo y 10, 15, 30, 60, 90 y 120 minutos después de la administración de las diversas composiciones de PGEX. Los datos se presentan como media + desviación típica. S* se refiere al momento en el que apareció el vasoespasmo; A** se refiere al momento de la administración de la composición tópica.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN El vasoespasmo es un problema reconocido que limita el éxito de una replantación de partes corporales tales como dedos, brazos y piernas. Aunque se realice una microcirugía para reconectar los vasos sanguíneos rotos, el vasoespasmo puede afectar negativamente a la capacidad de un cirujano de suturar durante la cirugía y puede bloquear el flujo sanguíneo después de la cirugía al miembro reimplantado . Cuando el vasoespasmo se produce antes de la microcirugía, los vasos sanguíneos pueden ser tan rígidos que el cirujano no pueda realizar la anastomosis. Si el vasoespasmo se produce después de la microcirugía, el vaso sanguíneo en un lado de la anastomosis podría volverse tan rígido que se bloqueara el fluj o sanguíneo . El tratamiento actual con vasodilatadores tiene una proporción de éxito de aproximadamente un 20% y no se ven los efectos durante 30-60 minutos o más. Si falla el tratamiento con la terapia actual, la lesión del tejido debida a la isquemia más allá de la región del vasoespasmo produce la pérdida del miembro reimplantado. En tales casos, el cirujano debe amputar el miembro, produciendo un sufrimiento adicional al sujeto e implicando un gasto adicional y tiempo de hospitalización. En general, el tratamiento con los métodos y las composiciones de prostaglandina tópicas de la presente invención produjo un aumento en el flujo sanguíneo a través de la región del vasoespasmo en aproximadamente 5 minutos . El tratamiento tiene un alto porcentaje de éxito en estudios clínicos tempranos, que se aproximan a una eficacia del 100%.

En estos estudios, los sujetos eran pacientes que se trataron y estudiaron en el Beijing Jushuitan Hospital. Se reimplantaron (replantación) brazos, piernas o dedos de los pacientes, generalmente que habían sufrido accidentes de automóvil o en fábricas, que implicaba una microcirugía para anastomosis arterial .

Definiciones . A menos que se indique otra cosa, los siguientes términos usados en esta solicitud, incluyendo la memoria descriptiva y las reivindicaciones, tienen las definiciones proporcionadas a continuación. Debe indicarse que, como se usa en la memoria descriptiva y en las reivindicaciones adjuntas, las formas singulares "un", "una", "la" o "el" incluyen referentes plurales a menos que el contexto indique claramente otra cosa. "Alquilo" significa el radical de hidrocarburo saturado monovalente lineal o ramificado, que consta únicamente de átomos de carbono e hidrógeno, que tiene de 1 a 20 átomos de carbono inclusive, a menos que se indique otra cosa. Los ejemplos de un radical alquilo incluyen, pero sin limitación, metilo, etilo, propilo, isopropilo, isobutilo, sec-butilo, tere-butilo, n-pentilo, n-hexilo, octilo, dodecilo, tetradecilo, eicosilo, y similares. "Alquilo inferior" significa el radical hidrocarburo saturado monovalente lineal o ramificado, que tiene de 1 a 6 átomos de carbono inclusive, a menos que se indique otra cosa. Los ejemplos de un radical alquilo inferior incluyen, pero sin limitación, metilo, etilo, propilo, isopropilo, tere-butilo, n-butilo, n-hexilo, y similares.

"Alcoxi inferior" significa el radical -0-R, donde R es un radical alquilo inferior como se ha definido anteriormente. Los ejemplos de un radical alcoxi inferior incluyen, pero sin limitación, metoxi, etoxi, isopropoxi, y similares . "Halógeno" significa el radical flúor, bromo, cloro y/o yodo. "Opcional" u "opcionalmente" significa que el suceso o circunstancia descrito anteriormente puede ocurrir, pero no es necesario que ocurra, y que la descripción incluye casos en los que ocurre el suceso o la circunstancia y casos en los que no ocurre. Por ejemplo, "enlace opcional" significa que el enlace puede estar presente o no, y que la descripción incluye enlaces sencillos, dobles o triples. "Farmacéuticamente aceptable" significa que es útil para preparar un composición farmacéutica que generalmente es segura y no tóxica y no es indeseable desde el punto de vista biológico ni desde otro punto de vista, incluye la que es aceptable para uso veterinario así como para uso farmacéutico humano . Una "sal farmacéuticamente aceptable" de un compuesto, significa una sal que es farmacéuticamente aceptable, como se ha definido anteriormente, y que posee la actividad farmacológica deseada del compuesto parental . Tales sales incluyen: 1. Sales de adición de ácidos formadas con ácidos inorgánicos tales como el ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido fluorhídrico, ácido yodhídrico, ácido trifluoroacético, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, ácido bórico y similares; o sales formadas con ácidos orgánicos tales como ácido acético, ácido bencenosulfónico, ácido benzoico, ácido canforsulfónico, ácido p-clorobencenosulfónico, ácido cinámico, ácido cítrico, ácido ciclopentanopropiónico, ácido etanosulfónico, ácido 1, 2-etanodisulfónico, ácido fórmico, ácido fumárico, ácido gluco eptónico, ácido glucónico, ácido glutámico, ácido glicólico, ácido hexanoico, ácido heptanoico, ácido o- (hidroxibenzoil) benzoico, ácido hidroxinaftoico, ácido 2-hidroxietanosulfónico, ácido láctico, ácido lauril sulfúrico, ácido maleico, ácido málico, ácido malónico, ácido mandélico, ácido metanosulfónico, ácido 4-metilbiciclo [2.2.2] oct-2-eno-1-carboxílico, ácido 4 , 4 ' -metilenobis (ácido 3-hidroxi-2-eno-1-carboxxlico) , ácido mucónico, ácido 2-naftalenosulfónico, ácido oxálico, ácido 3-fenilpropiónico, ácido propiónico, ácido pirúvico, ácido salicílico, ácido esteárico, ácido succinico, ácido tartárico, ácido trimetilacetico terciario y similares; o 2. Sales formadas cuando un protón ácido presente en el compuesto parental se reemplaza por un ión metálico, por ejemplo, un ión de metal alcalino, un ión alcalinotérreo o un ión de aluminio; o se coordina con una base orgánica o inorgánica. Las bases orgánicas aceptables incluyen dietanolamina, etanolamina, JV-metilglucamina, trietanolamina, trometamina, metilamina, etilamina, hidroxietilamina, propilamina, dimetilamina, dietilamina, trimetil mina, trietilamina, etilendiamina, hidroetilamina, morfolina, piperazina, y guanidina y similares. Las bases inorgánicas aceptables incluyen hidroxido de aluminio, hidróxido amónico, hidróxido cálcico, hidróxido potásico, carbonato sódico, hidróxido sódico e hidrazina. Las sales farmacéuticamente aceptables preferidas son las sales formadas con ácido clorhídrico y ácido trifluoroacético . "Sujeto" se refiere a mamíferos y no mamíferos. "Mamíferos" significa cualquier miembro de la clase Mammalia incluyendo, pero sin limitación, seres humanos, primates no humanos tales como chimpancés y otras especies de simios y monos; animales de granja tales como vacas, caballos, ovejas, cabras y cerdos; animales domésticos tales como conejos, perros y gatos ; animales de laboratorio incluyendo roedores tales como ratas, ratones y cobayas y similares. Los ejemplos de no mamíferos incluyen, pero sin limitación, pájaros y similares. El término "sujeto" no denota una edad o sexo particular. Una "cantidad terapéuticamente eficaz" significa una cantidad de un compuesto que, cuando se administra a un sujeto para tratar una enfermedad, es suficiente para conseguir el tratamiento de la enfermedad. La "cantidad terapéuticamente eficaz" variará dependiendo del compuesto, el estado de enfermedad a tratar, la gravedad de la enfermedad tratada, la edad y la salud relativa del sujeto, la via y forma de administración, el criterio del médico o veterinario a cargo del caso, y otros factores. La expresión "efecto farmacológico" , como se usa en este documento, incluye los efectos producidos en el sujeto que consiguen el objetivo deseado de una terapia. En una realización preferida, un efecto farmacológico significa que se previenen, alivian o se reducen los síntomas de vasoespasmo del sujeto que se está tratando. Por ejemplo, un efecto farmacológico sería uno que diera como resultado la prevención o reducción del vasoespasmo en un sujeto tratado.

"Estado de enfermedad" significa cualquier enfermedad, afección, síntoma o indicación. "Tratamiento" o "tratar un estado de enfermedad" incluye : 1. Prevenir el estado de enfermedad, es decir, hacer que los síntomas clínicos del estado de enfermedad no se desarrollen en un sujeto que puede estar expuesto o predispuesto al estado de enfermedad pero no experimenta o presenta los síntomas del estado de enfermedad, 2. Inhibir el estado de enfermedad, es decir, detener el desarrollo del estado de enfermedad o sus síntomas clínicos, o 3. Aliviar el estado de enfermedad, es decir, provocar una regresión temporal o progresiva del estado de enfermedad o sus síntomas clínicos. "Profármaco" significa una forma farmacológicamente inactiva de un compuesto que debe metabolizarse in vivo por un sujeto después de la administración en una forma farmacéuticamente activa del compuesto para producir el efecto f rmacológico deseado. Después de la administración al sujeto, la forma farmacéuticamente inactiva se convierte in vivo bajo la influencia de los fluidos biológicos o enzimas en una forma farmacéuticamente activa del compuesto. Aunque para muchos compuestos el metabolismo se realiza principalmente en el hígado, casi todos los demás tejidos y órganos, especialmente el pulmón, pueden realizar diversos grados de metabolismo. Pueden utilizarse formas de profármaco de los compuestos, por ejemplo, para mejorar la biodisponibilidad, enmascarar características desagradables tales como un sabor amargo, alterar la solubilidad para uso intravenoso o proporcionar un suministro con especificidad de sitio del compuesto. La referencia a un compuesto en este documento incluye formas de profármaco de dicho compuesto. En una realización preferida, la composición farmacéutica comprende al menos una prostaglandina vasoactiva, preferiblemente prostaglandina Ex, un potenciador de la penetración, un espesante polimérico, un componente lipófilo, agua y un sistema tamponante que proporciona un valor de pH tamponado para dicha composición en el intervalo de aproximadamente 3 a aproximadamente 7,4. En una realización preferida, el potenciador de la penetración es un alquil (M-amino sustituido) éster o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Son prostaglandinas vasoactivas las que actúan como vasodilatadores periféricos, incluyendo prostaglandinas de origen natural tales como PGEi PGAi, PGBi GFic, 19-hidroxi--PGAi 19-hidroxi-PGBi, PGE2, PGA2, PGB2, 19-hidroxi-PGA2, 19-hidroxi-PGB2, PGE3, PGF3c¡!; derivados semisintéticos o sintéticos de prostaglandinas naturales, incluyendo carboprost trometamina, dinoprost prometamina, dinoprostona, lopoprostona, gemeprostona, metenoprostona, sulfoprostona y tiaprost. La prostaglandina Ex y la prostaglandina E2 son prostaglandinas vasoactivas particularmente preferidas para uso junto con el presente método. Además, puede ser deseable la administración simultánea de 1 o más vasodilatadores no eicosanoides y en algunos casos pueden presentar un efecto sinérgico. Se ha descubierto que la combinación de prazosin con prostaglandina Ea es particularmente ventajosa a este respecto.

Los vasodilatadores no eicosanoides adecuados incluyen, pero sin limitación: nitratos tales como nitroglicerina, dinitrato de isosorbida, tetranitrato de eritritilo, nitrato de amilo, nitroprusiato sódico, molsidomina, clorhidrato de linsidomina ("SIN-l") y S-nitroso-N-acetil-d-l-penicilamina ("SNAP"); aminoácidos tales como L-arginina; bloqueantes o¿-adrenérgicos de actuación prolongada y corta tales como fenoxibenzamina, dibenamina, fentolamina, tamsulosin e indoramina, especialmente derivados de quinazolina tales como alfuzosin, bunazosin, doxazosin, terazosin, prazosin, y trimazosin; composiciones de hierbas vasodilatadoras naturales y extractos bioactivos de las mismas; tales como gosyaj inki-gan, Sature a obovata, bai-hua qian-hu, lipotab, saiboku-to, vinpocetina, Gingko biloba, bacopa, Ginostemma pentaphyllum, gipenosidos, Evodia rutaecarpina, rutaecarpina, dehidroevodiamina, dan-shen, raíz de salviae miltiorrhizae, shosaikoto, Zizyphi fructus, ginseng y mezclas de los mismos (Patente de Estados Unidos N° 6.007.824); alcaloides de ergot tales como ergotamina análogos de ergotamina, por ejemplo, acetergamina, brazergolina, bromerguride, cianergoline, delorgotril, disulergina, maleato de ergonovina, tartrato de ergotamina, etisulergina, lergotrilo, lisergida, mesulergina, metergolina, metergotamina, nicergolina, pergolida, propisergida, protergurida y tergurida; agentes antihipertensivos tales como diazóxido, hidralazina y minoxidil; vasodilatadores tales como nimodepina, pinacidil, ciclandelato, dipiridamol e isoxsuprina; clorpromazina; haloperidol ; yohimbina; trazodona y pépt dos intestinales vasoactivos .

La prostaglandina Ex es bien conocida por los especialistas en la técnica. Puede hacerse referencia a diversas referencias bibliográficas por sus actividades farmacológicas, efectos secundarios e intervalos de dosificación normales. Véase, por ejemplo, Physician' s Desk Reference, 51st Ed. (1997), The Merck Index, 12th Ed. , Merck & Co., N.J. (1996), y Martindale The Extra Pharmacopoeia, 28th Ed., Londres, The Pharmaceutical Press (1982). La prostaglandina El7 así como otros compuestos mencionados en este documento pretenden incluir derivados farmacéuticamente aceptables, incluyendo sales fisiológicamente compatibles y derivados de éster de los mismos . La cantidad de prostaglandina vasoactiva, tal como prostaglandina El7 en la composición farmacéutica es una cantidad terapéuticamente eficaz y necesariamente varía de acuerdo con la dosis deseada, la forma de dosificación (por ejemplo supositorio o tópica) y la forma particular de prostaglandina vasoactiva usada. El término "prostaglandina" se usa genéricamente en este documento y se refiere al ácido libre de la prostaglandina y a derivados farmacéuticamente aceptables del mismo, incluyendo, por ejemplo, PGEi, sales farmacéuticamente aceptables y ésteres de alquilo inferior de la misma (el término "alquilo inferior" , como se usa en este documento, significa alquilo de cadena lineal o de cadena ramificada que contiene de 1 a 4 átomos de carbono. La composición generalmente contiene de un 0,001 y un 1% de prostaglandina vasoactiva, por ejemplo prostaglandina Elr típicamente contiene entre un 0,05% y un 1%, preferiblemente de un 0,1% a un 0,5%, con respecto al peso total de la composición.

Cuando se usa en combinación con una prostaglandina vasoactiva, un antihipertensivo de piperacinil quinazolina, tal como prazosin, esta presente en la cantidad de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 2,0 mg por dosis unitaria, dependiendo de la potencia del antihipertensivo de piperacinil quinazolina particular y el tipo y dosis de prostaglandina vasoactiva usada. La dosis y la proporción de prostaglandina vasoactiva y el antihipertensivo de piperacinil quinazolina pueden determinarse rutinariamente por un especialista habitual sin experimentación indebida. Cuando actúan solos, la mayoría de los fármacos, las formulaciones de prostaglandina incluidas, no se infiltran suficientemente a través de la piel como para proporcionar niveles de concentración de fármaco comparables con los obtenidos con otras vias de administración de fármacos . Para solucionar este problema, las formulaciones tópicas de fármacos típicamente incluyen un agente para mejorar de la penetración a través de la piel. Los agentes para mejorar la penetración a través de la piel también pueden denominarse potenciadores de la absorción, acelerantes, adyuvantes, solubilizantes, promotores de la absorción, etc. Sea cual sea el nombre, estos agentes sirven para mejorar la absorción del fármaco a través de la piel . Los potenciadores de la penetración ideales no sólo aumentan el flujo de fármaco a través de la piel, sino que también lo hacen sin irritar, sensibilizar o dañar la piel. Además, los potenciadores de la penetración ideales no deben afectar adversamente a las cualidades físicas de las formas de dosificación disponibles (por ejemplo crema o gel) o a la calidad cosmética de la composición tópica.

Se han evaluado una amplia diversidad de compuestos en cuento a su eficacia para mejorar la velocidad de penetración de fármacos a través de la piel. Véase, por ejemplo, Percutaneous Penetration Enhancers, Maibach H. L and Smit H. E. (eds.), C C Press, Inc., Boca Ratón, FL. (1995) , que estudia el uso y ensaya diversos potenciadores de la penetración de la piel y Büyüktimkin et al . , Chemical Means of Transdermal Drug Permeation Enhancement en Transdermal and Topical Drug Delivery Systems, Gosh T. ., Pfister W. . , Yum S.I. (Eds.), Interpharm Press Inc., Buffalo Grove, IL. (1997). Las Patentes de Estados Unidos N° 4.980.378, 5.082.866 and 6.118.020, y en la publicación de la solicitud de Patente internacional WO 95/09590 se describen potenciadores de la penetración adecuados para uso en composiciones tópicas de prostagíandina. En las Patentes de Estados Unidos N° 6.046.244, 6.323.241, 6.414.028, y 6.489.207 se describen composiciones tópicas que emplean tales potenciadores de la penetración para la administración de prostaglandxnas. La composición tópica de la presente invención puede contener uno o más potenciadores de la penetración. Entre los potenciadores de la penetración preferidos para la presente invención se encuentran etanol, propilenglicol , glicerol, laurato de etilo, trietanol amina, palmitato de isopropilo, miristato de isopropilo, ácido láurico, laurocapram (Azone™) , dioxolanos (descritos en la Patente de Estados Unidos N° 4.861.764, acetonas macrocíclicas , HP-101, oxazolidonas y potenciadores de la penetración biodegradables (descritos en las Patentes de Estados Unidos N° 4.980.378 y 5.082.866 de ong et al. tales como alcanoatos de alquil-2- (?,?-amino disustituido) (por ejemplo isopropionato de dodecil N,N-dimetilamina (DDAIP) ) , alcanoatos de ?,?-amino disustituido alcanol (documento WO 95/09590) y mezclas de los mismos. Cuando está presente, el miristato de isopropilo está presente en la cantidad de aproximadamente un 0,1 a aproximadamente un 10% en peso, preferiblemente en aproximadamente un 3% en peso. Cuando está presente, la trietanolamina está presente en la cantidad de aproximadamente un 0,1 a aproximadamente un 5% en peso, preferiblemente en aproximadamente un 0,5% en peso. Cuando está presente, el ácido láurico está presente en la cantidad de aproximadamente 0,1 a aproximadamente un 5% en peso, preferiblemente en aproximadamente un 1% en peso. El potenciador de la penetración está presente en una cantidad suficiente para mejorar la penetración de la prostaglandina vasoactiva, por ejemplo prostaglandina Ex. La cantidad especifica varía necesariamente de acuerdo con la velocidad de liberación deseada y la forma específica de prostaglandina ?? usada. Generalmente, el potenciador de la penetración está presente en una cantidad que varía de aproximadamente un 0,5% en peso a aproximadamente un 20% en peso, con respecto al peso total de la composición. Preferiblemente, el potenciador de la penetración está presente en una cantidad que varía de aproximadamente un 1% en peso a aproximadamente un 10% en peso de la composición. Más preferiblemente, el potenciador de la penetración está presente en una cantidad que varía de aproximadamente un 1% en peso a aproximadamente un 5% en peso de la composición.

En general, los potenciadores de la penetración adecuados pueden elegirse entre los indicados anteriormente asi como sulfóxidos, alcoholes, ácidos grasos, esteres de ácido graso, polioles, amidas, tensioactivos, terpenos, alcanonas, ácidos orgánicos y mezclas de los mismos. Véase, en general, Chattaraj , S.C. and alker, R.B., Penetration Enhancer Classification, páginas.5-20 en Maibach, H.I., and Smith, H.E., (eds.), Percutaneous Penetration Enhancers, · CRC Press, Inc., Boca Ratón, FL (1995) and Buyuktimkin, N. , et al . , Chemical Means of Transdermal Drug Permeation Enhancement, in Gosh, T.K., et al., (eds.) Transdermal and Topical Drug Delivery Systems, Interpharm Press, Inc., Buffalo 5 Grove, IL (1997) . Los sulfóxidos adecuados incluyen dimetil sulfóxido, decil metil sulfóxido y mezclas de los mismos. Los alcoholes adecuados incluyen etanol, propanol, butanol, pentanol, hexanol, octanol, nonanol, decanol, 2-butanol, 2-pentanol, alcohol bencílico, alcohol caproico, alcohol decilico, alcohol laurilico, alcohol 2-laurílico, alcohol miristílico, alcohol cetilico, alcohol estearilico, alcohol oleílico, alcohol linolilico, alcohol linolenílico y mezclas de los mismos. Los ácidos grasos adecuados incluyen valérico, heptanoico, pelargónico, caproico, cáprico, láurico, mirxstico, esteárico, oleico, linoleico, linolénico, caprílico, isovalérico, neopentanoico, neoheptanoico, neononanoico, trimetílico hexanoico, neodecanoico y isoesteárico y mezclas de los mismos. Los esteres de ácidos grasos adecuados incluyen n-butirato de isopropilo, n-hexanoato de isopropilo, n-decanoato de isopropilo, miristato de isopropilo, palmitato de isopropilo, miristato de octildodecilo, acetato de etilo, acetato de butilo, acetato de metilo, metilvalerato, metilpro ionato, sebacato de dietilo, oleato de etilo, laureato de etilo y mezclas de los mismos. Los polioles adecuados incluyen propilenglicol , polietilenglicol , etilenglicol , dietilenglicol , trietilenglicol , dipropilenglicol, glicerol, propanodiol, sorbitol, dextranos, butanodiol, pentanodiol, hexanotriol y mezclas de los mismos.

Las amidas adecuadas incluyen urea, dimetilacetamida, dietiltoluamida, dimetilformamida, dimetiloctamida, dimetildecamida, l-alquil-4-imidazolin-2-ona, derivados de pirrolidona, amidas cíclicas, hexametilenlauramida y sus derivados, dietanolamina, trietanolamina y mezclas de los mimos. Los derivados de pirrolidona adecuados incluyen 1-metil-2-pirrolidona, 2-pirrolidona, l-lauril-2-pirrolidona, l-metil-4-carboxi-2-pirrolidona, l-hexil-4-carboxi-2-pirrolidona, l-lauril-4-carboxi-2-pirrolidona, 1-decil-tioetil-2-pirrolidona (HP-101) , l-metil-4-metoxicarbonil-2-pirrolidona, l-hexil-4-metoxicarbonil-2-pirrolidona, 1-lauril-4-metoxicarbonil-2-pirrolidona, N-ciclohexilpirrolidona, N-dimetilaminopropilpirrolidona, N-cocoalquilpirrolidona, N-seboalguilpirrolidona, esteres de ácidos grasos de N- (2-hidroximetil) -2-pirrolidona y mezclas de los mismos. Las amidas cíclicas adecuadas incluyen 1-dodecilazacicloheptano-2-ona (laurocapram, Azona®) , 1-geranilazacicloheptan-2-ona, 1-farnesilazacicloheptan-2-ona, 1-geranilgeranilazacicloheptan-2-ona, 1- (3,7-dimetiloctil) azacicloheptan-2-ona, 1- (3 , 7 , 11-trimetiloctil) zacicloheptan-2-ona, 1-geranilazaciclohexano- 2-ona, l-geranilazaciclopentan-2 , 5-diona, 1-farnesilazaciclopentan-2-ona y mezclas de los mismos.

Los tensioactivos adecuados incluyen tensioactivos aniónicos, tensioactivos catiónicos, tensioactivos no iónicos, sales biliares y lecitina. Los tensioactivos aniónicos adecuados incluyen laurato sódico, lauril sulfato sódico y mezclas de los mismos. Los tensioactivos catiónicos adecuados incluyen bromuro de cetiltrimetilamonio, bromuro de tetradeciltrimetilamonio, cloruro de benzalconio, cloruro de octadeciltrimetilamonio, cloruro de cetilpiridinio, cloruro de dodeciltrimetilamonio, cloruro de hexadeciltrimetilamonio y mezclas de los mismos. Los tensioactivos no iónicos adecuados incluyen copolímeros de bloque a-hidro-co-hidroxi-poli (oxietileno) -poli (oxipropil)poli (oxietileno) , esteres de polietileno, esteres de polietileno sorbitano, esteres de polietilenglicol de alcoholes grasos y mezclas de los mismos. Los copolímeros de bloque de a-hidro-co-hidroxi-poli (oxietileno) -poli (oxipropil) oli (oxietileno) adecuados incluyen Los poloxámeros 231,182 y 184 y mezclas de los mismos. Los éteres de polioxietileno adecuados incluyen 4-lauril-éter (Brij 30) , (Brij 93) , (Brij 96) , 20 oleil éter (Brij 99) y mezclas de los mismos. Los esteres de polioxietilen sorbitano adecuados incluyen el monolaurato (Tween 20, Span 20) el monopalmitato (Tween 40) , el monoestearato (Tween 60) , y el monooleato (Tween 80) y mezclas de los mismos . Los ésteres de polietilenglicol adecuados de ácidos grasos incluyen el éster de estearato de 8-oxietileno (Myrj 45) , (Myrj 51) , el éster de estearato de 40-oxietileno (Myrj 52) y mezclas de los mismos. Las sales biliares adecuadas incluyen colato sódico, sales de sodio de ácido laurocólico, glicólico y desoxicólico y mezclas de los mismos .

Los terpenos adecuados incluyen D-limoneno, -pineno, ß-enreno, -terpineol , terpinen-4-ol , carvol , carvona, pulegona, piperitona, mentona, mentol, geraniol, óxido de ciclohexeno, óxido de limoneno, óxido de a-pineno, óxido ciclopenteno, 1,8-cineol, aceite ilang, aceite anise, aceite chenopodo, aceite de eucalxptus y mezclas de los mismos. Las alcanonas adecuadas xncluyen N-heptano, N-octano, N-nonano, N-decano, N-undecano, N-dodecano, N-tridecano, N-tetradecano, N-hexadecano y mezclas de los mismos. Los ácidos orgánicos adecuados incluyen ácido cítrico, ácido succínico, ácido salicxlico, salicilatos (incluyendo metil, etil y derivados de propil glicol) , ácido tartárico y mezclas de los mismos .

En una realización preferida, el potenciador de la penetración es un alcanoato de alquil-2-N-amino sustituido, alcanoato de alquil-2- (N-amino sustituido), un alcanoato de N- (amino sustituido) -alcanol o una mezcla de estos. Por conveniencia, los alcanoatos de alquil-2- (N-amino sustituido) y los alcanoatos de N- (amino sustituido) -alcanol pueden agruparse conjuntamente bajo el nombre de ésteres de alquil (N-amino sustituido) . Los alcanoatos de alquil-2- (N-amino sustituido) adecuados para la presente invención pueden representarse como se indica a continuación donde n es un número entero que tiene un valor en el intervalo de aproximadamente 4 a aproximadamente 18 ; r es un miembro del grupo compuesto por hidrógeno, alquilo ¾ a C7, bencilo y fenilo; ¾. y ¾ son miembros del grupo compuesto por hidrógeno alquilo Ci a C7; y 3¾ y R4 son miembros del grupo compuesto por hidrógeno, metilo y etilo. Se prefieren ?,?-amino disustituidos) -alcanoatos de alquilo tales como N,N-amino disustituido-acetatos de alquilo y ?,?-disustituido propionatos de alquilo Cx a C18 y sales farmacéuticamente aceptables y derivados de los mismos. Son ejemplos específicos 2- (?,?-amino disustituido) -alcanoatos de alquilo que incluyen 2- (?,?-dimetilamino) propionato de dodecilo (DDAIP) ; y 2- (?,?-dimetilamino) cetato de dodecilo (DDAA) ; Se conocen 2-(N-amino sustituido) -alcanoato de alquilo. Por ejemplo, el 2- (?,?-dimetilamino) -propionato de dodecilo (DDAIP) está disponible en Steroids, Ltd. (Chicago, IL) . Además, pueden sintetizarse 2-(N-N-amino sustituido) -alcanoatos de alquilo a partir de compuestos disponibles más fácilmente como se describe en la Patente de Estados Unidos N° 4.980.378 de Wong et al., que se incorpora en este documento como referencia en la medida en que no es contradictoria. Como se describe en este documento, los 2-(?,?-amino disustituidos) -alcanoatos de alquilo se preparan fácilmente por medio de una síntesis de dos etapas. En la primera etapa, se preparan cloroacetatos de alquilo de cadena larga por la reacción de los alcanoles de cadena larga correspondientes con cloroformiato de clorometilo o similares en presencia de una base apropiada tal como trietilamina, típicamente en un disolvente apropiado tal como cloroformo. La reacción puede representarse como se indica a continuación donde R, R3, R4 y n son como se han definido anteriormente. La temperatura de reacción puede seleccionarse entre aproximadamente 10 CC y aproximadamente 200 °C o la temperatura de reflujo, siendo preferida la temperatura ambiente. El uso de disolvente es opcional. Si se usa un disolvente, pueden seleccionarse una amplia diversidad de componentes orgánicos. De forma similar, la elección de una base no es crítica. Las bases preferidas incluyen aminas terciarias tales como trietilamina, piridina y similares. El tiempo de reacción generalmente se extiende desde aproximadamente 1 hora a 3 días .

En la segunda etapa, el cloroacetato de alquilo de cadena larga se condensa con una amina apropiada de acuerdo con el esquema: en el que n, , RXf Ri R3 y R4 n se definen como se ha indicado anteriormente. Como base típicamente se usa un exceso de reactivo de amina y la reacción convenientemente se realiza en un disolvente apropiado tal como éter. Esta segunda etapa preferiblemente se realiza a temperatura ambiente, aunque la temperatura puede variar. El tiempo de reacción normalmente varía de aproximadamente 1 hora a varios días . Pueden aplicarse técnicas de purificación convencionales para obtener el éster resultante para uso en un compuesto farmacéutico. Los alcanoatos de (N-amino sustituido) -alcanol pueden representarse por la fórmula en la que n es un número entero que tiene un valor en el intervalo de aproximadamente 5 a aproximadamente 18; y es un número entero que tiene un valor en el intervalo de 0 a aproximadamente 5; y R2, R3/ R , R5, R6, y R? son miembros del grupo compuesto por hidrógeno, alquilo de Cx a C8 y arilo de Ci a C8, y R8 es un miembro del grupo compuesto por hidrógeno, hidroxilo, alquilo C2 a C8 y arilo de C2 a C8. La preparación de alcanoatos de (N-amino sustituido) -alcanol y sus ventajas con respecto a potenciadores de la penetración conocidos previamente se describen en la publicación de la solicitud de patente internacional N° WO 95/09590. Se prefieren alcanoatos de (N-amino sustituido) -alcanol tales como esteres de ácido carboxxlico de C5 a Ci8 y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Los ejemplos específicos de alcanoatos de (N-N-amino disustituido) -alcanol incluyen dodecanoato de 1- (?,?-dimetilamino) -2-propanol (DAIPD) ; miristato de 1- (?,?-dimetilamino) -2-propanol (DAIPM) ; oleato de 1- (?,?-dimetilamino) -2-propanol (DAIPO) ; Los alcanoatos de (?,?-amino disustituido) -alcanol se preparan fácilmente haciendo reaccionar el correspondiente aminoalquinol con cloruro de lauroilo en presencia de trietilamina. Un disolvente tal como cloroformo es opcional pero preferido. Por ejemplo, el 1- (N,N-dimetilamino) -2-propanol puede hacerse reaccionar con cloruro de lauroilo en cloroformo y en presencia de trietilamina para formar dodecanoato de 1- (N,N-dimetilamino) -2 -propanol (DAIPD) . Entre los potenciador de la penetración adecuados para la presente invención se prefiere generalmente el DDAIP. El potenciador de la penetración está presente en una cantidad suficiente para mejorar la penetración de la prostaglandina ??. La cantidad específica varía necesariamente de acuerdo con la velocidad de liberación deseada y la forma específica de prostaglandina Ei usada. Generalmente, esta cantidad varía de aproximadamente un 0,5% a aproximadamente un 10%, con respecto al peso total de la composición. En una realización, cuando la prostaglandina vasoactiva es prostaglandina Ex, el potenciador de la penetración es DDAIP en un cantidad de aproximadamente un 0,01 a aproximadamente un 5% en peso de la composición. Además, si se desea, también pueden añadirse otros potenciadores de la penetración transdérmica conocidos. Son ilustrativos dimetil sulfóxido (DMSO) , dimetil acetamida (DMA), 2-pirrolidona, N,N-dimetil-m-toluamida (DEET) , 1-dodecilazacicloheptano-2-ona (Azone™, una marca registrada de Nelson Research) , ?,?-dimetilformamida, N-metil-2-pirrolidona, tioglicolato calcico, derivados de dioxolano, derivados de laurocapram, y potenciadores macrocíclicos tales como cetonas macrocíclicas . También son un ingrediente importante de la composición gomas de polisacárido naturales y modificadas. Son gomas representativas adecuadas las que están en la categoría de gomas de galactomanano naturales y modificadas . Una goma de galactomanano es un polímero de carbohidrato que contiene unidades de D-galactosa y D-manosa, u otros derivados de tal polímero. Existe un número relativamente grande de galactomananos , que varían en composición dependiendo de su origen. La goma de galactomanano se caracteriza por una estructura lineal de unidades de /3-D-manopiranosil unidas (1—>4) . Las unidades de a-D-manopiranosil de un solo miembro, unidas (l-»6) con la cadena principal, están presentes como ramificaciones laterales. Las gomas de galactomanano incluyen goma guar, que es el endospermo pulverizado de la semilla de dos plantas leguminosas (Cyamposis tetragonaloJbus andpsoraloids) y la goma de algarrobilla, que se encuentra en el endospermo de las semillas del algarrobo {ceratonia. siliqua) . Las gomas de polisacárido modificadas adecuadas incluyen éteres de gomas de polisacáridos naturales o sustituidas, tales como carboximetil éteres, éteres de etilenglicol , y éteres de propilenglicol . Un ejemplo de goma de polisacárido sustituida es metil celulosa. Otros representantes adecuados de gomas incluyen goma de agar, goma de carragenina, goma ghatti, goma karaya, goma rhamsan y goma Xantana. La composición de la presente invención puede contener una mezcla de diversas gomas, o una mezcla de gomas y polímeros ácidos . Las gomas, y las gomas de galactomanano en particular, son materiales bien conocidos. Véase, por ejemplo. Industrial Gums: Polysaccha.rid.es & Their Derivatives, Whistler R. L. y BeMiller J.N. (eds.), 3rd Ed. Academic Press (1992) y Davidson R. L., Handbook of Wator-Soluble Gums & Resins, McGraw-Hill, Inc., ?.?. (1980). La mayoría de las gomas están disponibles en el mercado en diversas formas, comúnmente en forma de polvo, y están listas para uso en alimentos y composiciones tópicas. Por ejemplo, en Tic Gums Inc. (Belcam, MD) está disponible goma de algarrobilla en forma de polvo. Cuando están presentes, las gomas de polisacárido están presentes en el intervalo de aproximadamente un 0,1% a aproximadamente un 5%, con respecto al peso total de la composición, siendo el intervalo preferido de un 0,5% a un 3%. En una realización preferida, está presente un 2,5% en peso de una goma de polisacárido. En los ejemplos proporcionados más adelante se proporcionan composiciones ilustrativas . Una alternativa opcional para la goma de polisacárido es un polímero de ácido poliacrílico . Una diversidad común de polímero de ácido poliacrílico se conoce genéricamente como "carbómero" . El carbómero es un polímero de ácido poliacrílico ligeramente reticulado con polialquenil poliéter. Está disponible en el mercado en la B. F. Goodrich Company (Akron, Ohio) con el nombre "CARBOPOL™." Una variedad particularmente preferida de carbómero es la denominada "CARBOPOL 940." .

Otros polímeros de ácido poliacrílico adecuados para uso son los disponibles en el mercado con las denominaciones "Pemulen™" (B. F. Goodrich Company) y "POLYCARBOPHIL™" (A.H. Robbins, Richmond, VA) . Los polímeros Pemulen™ son copolímeros de acrilatos de alquilo de Cío a C30 y uno o más monómeros de ácido acrílico, ácido metacrílico o uno de sus ésteres simples reticulado con un alil éter de sacarosa o un alil éter de pentaeritritol . El potenciador POLYCARBOPHIL™es un ácido poliacrílico reticulado con divinil glicol . Cuando están presentes polímeros de ácido poliacrílico, representan de aproximadamente un 0,5% a aproximadamente un 5% de la composición, con respecto a su peso total . En las Patentes de Estados Unidos N° 6.046.244, 6.118.020 y 6.323.241, cuyas enseñanzas se incorporan en este documento como referencia, se describen composiciones semisólidas y potenciadores de la penetración adecuados para la práctica de la presente invención. La composición semisólida tiene una viscosidad elegida convenientemente de tal forma que la composición queda retenida naturalmente en el sitio de administración. La composición semisólida puede presentar características reológicas newtonianas o no newtonianas . En algunas realizaciones preferidas, la composición semisólida de la presente invención presenta características reológicas no newtonianas, es decir, en las que la viscosidad aparente depende de la velocidad de cizallamiento aplicada a la composición. Preferiblemente, la velocidad tiene propiedades reológicas de "aclarado por cizallamiento" . Como se usa en este documento, "aclarado por cizallamiento" se refiere a una reducción de la viscosidad aparente (la relación entre la tensión de cizallamiento y la velocidad de cizallamiento) al aumentar la velocidad de cizallamiento, tanto si la reducción de la viscosidad aparente es independiente del tiempo (pseudoplástica) , dependiente del tiempo (tixotrópica) o asociada con un limite elástico, definido como una tensión que debe excederse antes de que inicie el flujo (Bingham plastics y generalized Bingham plastics) . Véase, en general Harris, J., & Wilkinson, W.L. , "Non-Newtonian Fluid," páginas 856-858 in Parker, S.P., ed., McGraw-Hill Enciclopedia of Physics, Second Edition, McGraw-Hill, New York, 1993. Un intervalo de viscosidad adecuado de la composición es de aproximadamente 5.000 centipoise (cps) a aproximadamente 20.000 cps, preferiblemente de aproximadamente 7.000 cps a aproximadamente 13.000 cps. Otro componente importante es un componente lipófilo. Como se usa en este documento, "componente lipófilo" se refiere a un agente que es tanto lipófilo como hidrófilo. Un especialista habitual en las técnicas farmacéuticas entenderá que la naturaleza lipofila o "lipofilia" de un compuesto dado se cuantifica rutinariamente por comparación con otros compuestos usando el coeficiente de reparto. El coeficiente de reparto se define por la International Union of Puré and Applied Chemistry (IUPAC) como la relación de la distribución de una sustancia entre dos fases cuando el sistema heterogéneo (de dos fases) está en equilibrio. La relación de concentraciones (o, en sentido estricto, actividades) de las mismas especies moleculares en las dos fases es constante a temperatura constante .

Los alcoholes alifáticos Cx a C8, los ásteres alifáticos C2 a C30 y sus mezclas pueden servir como componente lipófilo. Son alcoholes adecuados ilustrativos etanol, N-propanol, e isopropanol, mientras que son esteres adecuados acetato de etilo, acetato de butilo, laurato de etilo, propionato de metilo, miristato de isopropilo y palmitato de isopropilo. Como se usa en este documento, la expresión "alcohol alifático" incluye polioles tales como glicerol, propilenglicol y polietilenglicoles . En una realización, se prefiere una mezcla de alcohol y éster, y en particular se prefiere una mezcla de etanol y laurato de etilo. En otra realización, el laurato de etilo se sustituye por de aproximadamente un 0,1 a aproximadamente un 10% en peso de miristato de isopropilo, preferiblemente aproximadamente un 3% en peso de miristato de isopropilo. En algunas realizaciones, el componente lipófilo incluye al menos un poliol liquido. En realizaciones preferidas, el poliol líquido es un polietilenglicol seleccionado entre el grupo compuesto por polietilenglicol 200, polietilenglicol 400 y polietilenglicol 600. Cuando se usa el polietilenglicol está presente en una cantidad de aproximadamente un 1% en peso a aproximadamente un 25% en peso, con respecto al peso total de la composición. Un polietilenglicol preferido es polietilenglicol 400 (PEG 400) . Cuando está presente, el polietilenglicol 400 está en una cantidad de aproximadamente un 1% en peso a aproximadamente un 25% en peso, preferiblemente de aproximadamente un 3% en peso a aproximadamente un 20% en peso, con respecto al peso total de la composición.

En una realización, los esteres alifáticos de C2 a C30 y sus mezclas que comprenden el componente lipófilo incluyen ásteres alifáticos de C8 a C30 de glicerol seleccionados entre el grupo compuesto por monoglicéridos , diglicéridos, triglicéridos y mezclas de los mismos. Los esteres alifáticos adecuados incluyen esteres de glicerilo de ácidos grasos saturados, ácidos grasos insaturados y mezclas de los mismos. Los ácidos grasos saturados adecuados incluyen ácido caproico, ácido caprílico, ácido cáprico, ácido láurico, acido mirístico, ácido palmítico, acido esteárico, ácido araquídico, ácido behénico y ácido lignocérico. En una realización preferida, está presente de aproximadamente un 0,1 a aproximadamente un 5%, preferiblemente aproximadamente un 1% en peso de ácido láurico. Los ácidos grasos insaturados incluyen ácido oleico, ácido linoleico y ácido linolénico. Los esteres de glicerilo adecuados incluyen monooleato de glicerilo, trioleina, trimiristina y triestearina, preferiblemente trimiristina. La concentración de componente lipófilo requerido necesariamente varía de acuerdo con otros factores tales como la consistencia semisólida deseada y los efectos promotores de la penetración de la piel deseados. Convenientemente, la concentración de componente lipófilo está en el intervalo de un 0,5% a un 40% en peso con respecto al peso total de la composición. La composición tópica preferida contiene el componente lipófilo en el intervalo de un 7% a un 40% en peso con respecto al peso total de la composición. Cuando se emplea una mezcla de alcohol alifático y éster alifático, la cantidad adecuada de alcohol está en el intervalo del 0,5% al 10%. En una realización preferida, la cantidad de alcohol está en el intervalo del 5% al 15%, mientras que las de éster alifático está en el intervalo del 2% al 15% (de nuevo .con respecto al peso total de la composición) . En otra realización preferida, la cantidad de alcohol está en el intervalo del 0,5% al 10%, mientras que la del éster alifático está en el intervalo del 0% al 10% (de nuevo con respecto al peso total de la composición) . La concentración de componente lipófilo requerida necesariamente varia de acuerdo con otros factores tales como la consistencia semisólida deseada y los efectos promotores de la penetración de la piel deseados . La composición tópica preferida contiene el componente lipófilo en el intervalo del 7% al 40% en peso con respecto al peso total de la composición. Cuando se usa un componente lipófilo que es una mezcla de alcohol alifático y éster alifático, la cantidad preferida de alcohol está en el intervalo del 5% al 15%, mientras que la del éster alifático está en el intervalo del 2% al 15% (de nuevo con respecto al peso total de la composición) . Un componente opcional pero preferido es un emulsionante.

Aunque no es un factor crítico, un emulsionante adecuado generalmente presentará un número de equilibrio hidrófilo-lipófilo mayor de 10. Los esteres de sacarosa, y especialmente el estearato de sacarosa pueden servir como emulsionantes para la composición. El estearato de sacarosa es un emulsionante bien conocido disponible en diversas fuentes comerciales. Cuando se usa un emulsionante, se prefiere que el estearato de sacarosa esté presente en una cantidad de hasta aproximadamente un 2% con respecto al peso total de la composición. La cantidad preferida de emulsionante de estearato de sacarosa también puede expresarse como una relación de pesos entre emulsionante y goma de polisacárido. Se prefiere una relación entre emulsionante y goma de 1 a 6, y es más preferible una relación de 1 a 4 para generar la consistencia semisólida y la resistencia a la separación deseadas . También son adecuados otros emulsionantes, incluyendo esteres de polioxietilen sorbitano, alcoholes de cadena larga, preferiblemente alcohol cetoestearílico y glicéridos de ácidos grasos . Los ásteres de polioxietilen sorbitano adecuados incluyen el monolaurato (Tween 20, Span20) , el monopalmitato (Tween 40) , el monoestearato (Tween 60) , y el monooleato (Tween 80) y mezclas de los mismos. Los glicéridos de ácidos grasos preferidos incluyen monooleato de glicerilo, trioleína, trimiristina y triestearina . La composición incluye un sistema tamponante ácido. Los sistemas tamponantes ácidos sirven para mantener o tamponar el pH de las composiciones dentro de un intervalo deseado. La expresión "sistema tamponante" o "tampón" como se usa en este documento, hace referencia a un agente o agentes solutos que, cuando están en solución acuosa, estabilizan dicha solución frente a un cambio importante del pH (concentración o actividad de iones hidrógeno) cuando se añaden ácidos o bases . Son bien conocidos los agentes solutos que de esta manera son responsables de la resistencia al cambio del pH desde un valor de pH tamponado de partida en el intervalo indicado anteriormente. Aunque hay numerables tampones adecuados, el fosfato potásico monohidrato ha resultado eficaz para las composiciones de la presente invención.

El valor de pH final de la composición farmacéutica puede variar dentro del intervalo fisiológicamente compatible. Necesariamente, el valor de pH final no es irritante para la piel humana. Sin violar esta limitación, el pH puede seleccionarse para mejorar la estabilidad de la prostaglandina ?? y ajustar la consistencia cuando se requiera. En una realización, el valor de pH preferido es de aproximadamente 3 a aproximadamente 7,4, más preferiblemente de 3,0 a aproximadamente 6,5, y aún más preferiblemente de aproximadamente 3,5 a aproximadamente 6,0. El componente restante de la composición es agua, que necesariamente está purificada. La composición contiene agua en el intervalo de aproximadamente un 50 a aproximadamente un 90%, con respecto al peso total de la composición. La cantidad especifica de agua presente no es critica, sin embargo, siendo ajustable para obtener la consistencia y/o concentración deseada de los otros componentes. Pueden añadirse estabilizantes de prostaglandina Elf agentes colorantes, agentes reologicos y conservantes siempre que no limiten la penetración de la prostaglandina ?? a través de la piel o impidan obtener la consistencia semisólida deseada. Las formas de dosificación contempladas de las composiciones farmacéuticas semisólidas son cremas, geles, pomadas, suspensiones coloidales y similares, incluyendo también, pero sin limitación, composiciones adecuadas para uso con parches transdérmicos y dispositivos similares. Los ingredientes indicados anteriormente pueden combinarse en cualquier orden y manera que produzca una composición estable que comprende una prostaglandina Ei dispersa uniformemente a través de una formulación semisólida. Una estrategia disponible para preparar estas composiciones implica dispersar uniformemente la goma de polisacárido (o polímero de ácido poliacrilico) en una solución de agua/tampón premezclada y después homogeneizar minuciosamente (es decir, mezclar) la mezcla resultante, que puede denominarse "Parte A" . Cuando está presente, el emulsionante se añade a la solución de agua/tampón antes de dispersar la goma de polisacárido. Puede usarse cualquier método adecuado para ajusfar el valor del pH de la parte A al nivel deseado, por ejemplo, añadiendo ácido fosfórico concentrado o hidróxido sódico. Por separado, la prostaglandina ?? se disuelve con agitación en el componente lipófilo que por si mismo puede ser una mezcla de alcoholes, esteres o alcohol con éster. A continuación, se añade el potenciador de la penetración. Como alternativa, cuando el componente lipófilo incluye tanto un alcohol como un éster, la prostaglandina ?? puede disolverse en el alcohol antes de añadir el potenciador de la penetración seguido del éster. En cualquier caso, la mezcla resultante puede denominarse "Parte B" . La etapa final implica la adición lenta (por ejemplo gota a gota) de la Parte B en la Parte A con mezcla constante. La composición tópica resultante, en comparación, presenta las propiedades ventajosas descritas anteriormente incluyendo una mejor infiltración y biodisponibilidad de la prostaglandina Ei sin sobrecarga de fármaco, reduce las lesiones en la piel y la inflamación relacionada, y aumenta la flexibilidad en el diseño de las formas de dosificación. Estas composiciones pueden usarse para el tratamiento prolongado de enfermedades vasculares periféricas, impotencia masculina y otros trastornos tratados con la prostaglandina Ei, evitando al mismo tiempo la baja biodisponibilidad y la rápida descomposición química asociadas con otros métodos de administración. La aplicación de prostaglandina ?? en una composición tópica en la piel de un sujeto permite administrar de forma continua una cantidad predeterminada de prostaglandina al sujeto y evita los efectos indeseables presentes con una sola administración o con múltiples administraciones de dosificaciones mayores por dosificación. Al mantener una velocidad de dosificación sostenida, el nivel de prostaglandina Ei en el tejido diana del sujeto puede mantenerse mejor dentro del intervalo terapéutico óptimo. En una realización, una composición comprende de aproximadamente un 0,01% a aproximadamente un 5% de goma de polisacárido modificada; de aproximadamente un 0,001% a aproximadamente un 1% de una prostaglandina seleccionada entre el grupo compuesto por PGEx, sales farmacéuticamente aceptables de la misma, alquil esteres inferiores de la misma y mezclas de las mismas; de aproximadamente un 0,5% a aproximadamente un 10% de DDAIP o sales del mismo; de aproximadamente un 0,05% a aproximadamente un 10% de un alcohol inferior seleccionado entre el grupo compuesto por etanol, propanol, isopropanol y mezclas de los mismos de aproximadamente un 0,05% a aproximadamente un 10% de un éster seleccionado entre el grupo compuesto por laurato de etilo, miristato de isopropilo, laurato de isopropilo y mezclas de los mismos; con respecto al peso de la composición, y un tampón ácido. Preferiblemente, la composición también comprende hasta aproximadamente un 2% de estearato de sacarosa. Opcionalmente, la composición también comprende hasta aproximadamente un 5% de emulsionante. Preferiblemente, la composición también comprende hasta aproximadamente un 2% de emulsionante. Los emulsionantes adecuados incluyen polisorbatos tales como Tween, monooleato de glicerilo, trioleína, timiristina y triestearina. Un emulsionante preferido es trimiristina . La práctica de la presente invención se demuestra en los siguientes ejemplos. Estos ejemplos pretenden ilustrar la invención en lugar de limitar su alcance . Para un especialista en la técnica serán evidentes variaciones en las composiciones de tratamiento que no afecten adversamente a la eficacia de la pros agí ndina ??, y están dentro del alcance de esta invención. Por ejemplo, en las composiciones pueden incluirse otros ingredientes adicionales tales como agentes colorantes, conservantes antimicrobianos, emulsionantes, perfumes, estabilizadores de prostaglandina Ei y similares, siempre que la composición resultante retenga las propiedades deseables, como se ha descrito anteriormente. Cuando están presentes, los conservantes normalmente se añaden en cantidades de aproximadamente un 0,05 a aproximadamente un 0,30%. Los conservantes adecuados incluyen metilparabenos (metil PABA) , propilparabenos (propil ????) e butilhidroxi tolueno (BHT) . En la técnica se conocen perfumes y aromas adecuados; un aroma adecuado es de hasta aproximadamente un 5% de mirtenol, preferiblemente aproximadamente un 2% de mirtenol, con respecto al peso total de la composición. Las composiciones de la presente invención también pueden incluir una pequeña cantidad, de aproximadamente un 0,01 a aproximadamente un 4% en peso, de un anestésico tópico, si se desea. Los anestésicos tópicos típicos incluyen lidocaína, diclonina, dibucaína, sales farmacéuticamente aceptables y mezclas de las mismas. En una realización preferida, el anestésico tópico es aproximadamente un 0,5% de diclonina, con respecto al peso de la composición. La preparación farmacéutica preferiblemente está en forma de dosificación unitaria. En tal forma, la preparación se subdivide en dosis unitarias que contienen cantidades apropiadas del componente activo. La forma de dosificación unitaria es una preparación envasada, donde el envase que contiene las cantidades discretas de la preparación farmacéutica es, por ejemplo, un distribuidor de plástico rígido o un paquete flexible. Otro aspecto de la invención es un artículo de fabricación que comprende una composición para tratar la disfunción eréctil como se ha descrito anteriormente en un recipiente adecuado, preferiblemente en un recipiente tal como el distribuidor descrito en la Patente de Estados Unidos N° 6.224.573, en combinación con instrucciones de la etiqueta. Como alternativa, el recipiente puede ser un tubo con un orificio del tamaño adecuado, tal como un tubo de punta extendida, una bolsa, un paquete o un frasco que puede apretarse y puede estar hecho de cualquier material adecuado, por ejemplo plástico rígido o plástico flexible. Las instrucciones de la etiqueta pueden estar en forma de un panfleto, o una etiqueta aplicada o asociada con el envase del artículo de fabricación. A menos que se indique, cada composición se prepara mezclando convencionalmente los componentes indicados respectivos entre sí.

Ejemplo 1.

Composiciones Ilustrativas La composición ilustrativa A se preparó como se indica a continuación. Se formó la Parte A disolviendo 0,4 partes de prostagíandina Ei (Alprostadil USP) en 5 partes de alcohol etílico. A continuación se mezclaron 5 partes de 2- (N,N- dimetilamino) -propionato de dodecilo en la solución de alcohol-prostaglandina Elr seguido de 5 partes de laurato de ¦ etilo. La parte B se preparó a partir de una solución de agua/tampón a pH 5,5. La solución de agua/tampón se preparó añadiendo suficiente fosfato potásico monohidrato al agua purificada para como para crear una solución 0,1 M. El pH de la solución de agua/tampón se ajustó a 5,5 con una solución de base fuerte (hidróxido sódico 1 N) y un ácido fuerte (ácido fosfórico 1 N) . La solución tampón representaba aproximadamente 80 partes de la composición total. Todas las partes especificadas en este documento son partes en peso. A la solución tampón se le añadieron 0,5 partes de laurato de etilo. A continuación, se dispersó la goma de algarrobilla (en forma de polvo) en la solución tampón y se homogeneizó usando un homogeneizador . La Tabla 1 presentada a continuación contiene una lista de ingredientes. La composición resultante era un semisólido que podía extenderse para aplicarse en la piel sin necesidad de dispositivos de soporte tales como parches y tiras adhesivas. La composición tenía un aspecto homogéneo y era resistente a la separación.

Tabla 1: Composiciones tópicas de prostaglandina El Ingrediente (% en peso) A B C D E P G H I goma de algarrobilla 3 3 3 3 3 3 3 prehidratada goma guar modificada 3 prehidratada goma xantana - - 2 agua/tampón (pH 5,5) 81 81 81 81 81 81 81 81 82,7 estearato de sacarosa 0,5 0,5 0,5 0,5 0,5 0,5 0,5 - prostaglandina El 0,1 0,2 0,3 0,4 0,4 0,5 0,4 0,3 0,4 DDAIP 5 5 5 5 5 5 5 2,5 1,8 etanol 5 5 5 5 5 5 10 5 5 laurato de etilo 5 5 5 5 5 5 3 rniristato de isopropilo 3 trietanolamina 0,5 ácido lá rico De la misma manera se preparan las composiciones B-I de otros ejemplos adicionales usando los componentes indicados en la Tabla 1. Como se ha indicado anteriormente, en otras realizaciones tales como la composición H, la composición puede incluir una goma de polisacárido modificada, convenientemente una goma de galactomanano modificada tal como goma guar. Como alternativa, puede usarse un polímero de ácido poliacrílico en lugar de la goma de polisacárido.

Ej emplo 2 Estudio Farmacodinámico de una Composición Tópica de PGEi como Antagonista para el Vasoespasmo. Se estudiaron los efectos de espasmolisis (inversión de vasoespasmo) y vasodilatación de una composición tópica de PGEi (composición H del Ejemplo 1 modificada de manera apropiada para contener la cantidad indicada de PGEx) sobre el vasoespasmo inducido por clorhidrato de adrenalina in vivo controlando los cambios del diámetro vascular en orejas conejo .

Tabla 2 : Fármacos Usados Nombre del Tamaño Función Lote N° Proveedor Fármaco Anestesia Veterinary Sumianxin 1, 5ml/Ampolla 20020425 General Research Institute of Changchun Agricultural- Pastoral University Adrenalina Inducción de Tianj ing People 1 s lmg/lml 20010625 HC1 vasoespasmo Pharmaceuticals Crema Control con Estéril 0,0% de PGEi 020401 Blanco Blanco Control 0,4% de PGEa 020401 positivo NexMed sin Pharmaceuticals potenciadores (Zhongshan) , Ltd de la penetración Crema Estéril de 0,1% PGEi 020401 PGEX 0,2% PGE, 020401 Composición 0,4% PGE, 020401 de ensayo 0,8% PGE, 020401 Nota: El control positivo era una crema estéril de PGEx al 0,4% sin potenciador de la penetración de DDAIP; todas las demás preparaciones de crema de PGi contenían un 2,5% en peso de potenciador de la penetración de DDAIP. Sumanxin es una mezcla de baodingning (clorhidrato de dimetil anilina tiazol al 5% con EDTA al 10%) y haloperidol.

Se proporcionaron conejos New Zealand, que pesaban 2-3 kg, sin preferencia de sexo, usados en el estudio, por el Breed Branch of Beijing Yuancheng Miaomu Company, Ltd., Licencia N° SCK2002-004. Se indujo anestesia general por inyección intramuscular de SUMIANXIN (0,3 ml/kg) . Un total de 60 conejos se asignaron aleatoriamente a 6 grupos con 10 conejos por grupo. El ensayo se realizó a una temperatura constante de la sala de 20°C. Se tomaron imágenes de los vasos sanguíneos y se registraron usando una cámara digital Sony DSC-S75. Los diámetros de los vasos se midieron usando el Software Adobe Photoshop 6.0. Después de afeitar y preparar las orejas de los conejos, se inyectaron 0,05 mi de clorhidrato de adrenalina (1 mg/ml) en el tejido que rodeaba la arteria central 1 cm por encima de la base de la oreja. El vasoespasmo se observó típicamente aproximadamente 5 minutos después de la inyección de adrenalina. Se administró una sola administración de 80 mg de composición tópica con diversas concentraciones de PGEX en el área de la piel, 0,5-2 cm por encima de la base de la oreja, 10 minutos después de la aparición del vasoespasmo típico en la arteria central de la oreja. La administración de PGEX a una concentración de 0,1, 0,2, 0,4 y 0,8% en peso proporcionó dosis respectivas de 80, 160, 320 y 640 µg {µ< de PGEi) . Se tomaron fotografías digitales del estado normal de los vasos sanguíneos después de la anestesia 10 minutos después de inducir el vasoespasmo y 10, 15, 30, 60, 90 y 120 minutos después de la administración de las diversas composiciones tópicas de PGEi. Las imágenes digitales se cargaron en un ordenador y se analizaron usando el Software Adobe Photoshop 6.0. El diámetro de la arteria central en un punto a 1,5 cm por encima de la base de la oreja se midió con una precisión de 0,1 mm. Los datos se presentan en la Tabla 3, mostrada a continuación, como diámetro medio ± desviación típica (SD) ; para el análisis estadístico se usó el ensayo t. Tabla 3 Diámetro de los Vasos Antes y Después de la Administración de la Crema Grupo 80 160 µ? 320 µ<3 640 Control Control Positivo con Blanco N 10 10 10 10 10 10 Estado 2,9±0, 13 2,5±0,13 2,7+0,12 2, 8+0,15 2 , 8±0 , 17 2, 8+0,20 normal después de la anestesia 10 minutos 0,7+0,14 0,5+0,12 0,6±0,11 0,4+0,08 0,4+0,12 0,6+0,12 después del vasoespasmo 10 minutos 1,1+0,18 1,6+0,12 2,5+0,16 2,6+0,09 1,4±0,13 1,2+0,16 después de la aplicación 15 minutos 2,0+0,16 2,3+0,15 2,8+0,14 2,8+0,16 1,4±0,18 1,4+0,15 después de la aplicación 30 minutos 2,1+14 2,5±0,16 2,8+0,17 2,8+0,13 1,4+0,16 1,4+0,22 después de la aplicación 60 minutos 1,1+0,18 2,1+0,18 3,2+0,18 3,2+0,12 1,4+0,16 1,5+0,17 después de la aplicación 90 minutos 1,4+0,15 2,1±0,16 2,8+0,19 3,2+0,13 1,4+0,14 1,5+0, 15 después de la aplicación 120 minutos 1,7±0,22 2 , 1±0 , 17 2,8±0,20 2 , 8±0 , 19 1,8+0,24 2,0±0,18 después de la aplicación Las Fig. 1A-1B muestran imágenes de las superficies dorsales afeitadas transiluminadas de las orejas derecha (Fig. 1?) e izquierda (Fig. IB) de un conejo. Las dos flechas en cada figura indican el vasoespasmo que se observó 5 minutos después de las inyecciones de 2 mi de una solución de adrenalina al 0,1% en el tejido próximo a las arterias centrales y venas cercanas a la base de las dos orejas. Las Fig. 2A-2B muestran imágenes de las superficies dorsales afeitadas transiluminadas de las orejas derecha (Fig. 2A) e izquierda (Fig. 2B) del conejo de la Fig. 1 aproximadamente 5 minutos después de la aplicación tópica de 125 mg de una composición tópica con un 0,4% de PGEi en la piel próxima a la arteria central y la vena cercana a la parte inferior de la orej derecha (Fig. 2A) . A los 15 minutos de la aplicación, todos los vasos sanguíneos de la oreja derecha se habían dilatado, incluyendo el sitio del vasoespasmo (entre las dos flechas) . A los 35 minutos después de la aplicación, todos los vasos sanguíneos se habían dilatado normalmente y mostraban una buena circulación. En comparación, los vasos sanguíneos de la oreja izquierda que se había tratado con el control con blanco permanecieron con el -vasoespasmo (flechas, Fig. 2B) . Los datos, en promedio, se presentan en la Tabla 3, indicada anteriormente, como diámetro medio ± desviación típica (SD) N = 10, representada gráficamente en la Fig. 3. La Fig. 3 es una representación gráfica de los resultados, en promedio, de un estudio de vasoespasmo en orejas de conejo que se ilustra por la Fig. 1 y la Fig. 2. Como se ha indicado anteriormente, se aplicó una sola administración de 80 mg de composición tópica con diversas concentraciones de PGEx en el área de la piel, 0,5-2 cm por encima de la base de la oreja, 10 minutos después del momento típico en el que aparecía un vasoespasmo en la arteria central de la oreja. La administración de la composición tópica que comprendía 0,1, 0,2, 0,4, 0,8% en peso de PGEx proporcionó respectivas dosis de 80 (círculos negros), 160 (triángulos negros), 320 ("X") y 640 ("*") microgramos (^g) de PGEi , así como crema sin PGEi (0 µ< de PGEx , rombos negros) y control positivo (posición tópica de PGE2 al 0,4% sin potenciador de la penetración, círculos negros) . Se tomaron fotografías digitales del estado normal de los vasos sanguíneos después de la anestesia, 10 minutos después de inducir el vasoespasmo y 10, 15, 30, 60, 90 y 120 minutos después de la administración de las diversas composiciones de PGEx . Los datos se presentan como diámetro medio del vaso ± desviación típica. S* se refiere al tiempo del vasoespasmo. A** se refiere al momento de la administración de la composición tópica.

Tabla 4. Tiempo Medio (minutos) Necesario para Volver al Diámetro Inicial del Vaso (N = 10 para cada grupo) 0 µg (Control 320 /¿g sin DDAIP 80 160 ^ig 320 µ? 640 ^g con Blanco) (Control Positivo en g Este Estudio) 120 120 120 30+16,37 15+18,18 10+11,11 El tiempo medio necesario para volver al diámetro inicial de los vasos se proporciona en la Tabla 4 indicada anteriormente . Los tratamientos con la composición de control cón blanco ("0 //g de PGEi") , con la composición tópica con un 0,4% de PGE! sin potenciador de la penetración de DDAIP y con una composición tópica que comprendía 80 ig de PGEi no produjeron recuperación del diámetro de los vasos en los 120 minutos que duró el ensayo. La administración de composiciones tópicas que tenían mayores cantidades de PGEx produjo la recuperación del diámetro de los vasos y mostró una reducción dependiente de la dosis en el tiempo necesario para la recuperación. En este estudio, hubo una diferencia mayor de 6 veces entre las composiciones, con y sin DDAIP a la dosis de 320 mg de PGEi, una dosis eficaz por encima del umbral .

Tabla 5. Periodo de Tiempo (Minutos) en el que Diámetro Inicial del Vaso era Mayor que el Diámetro antes del Vasoespasmo 0 µg 0% en 320 µg 80 µ? 160 µg 360 µ<5 640 <3 peso de 0,4% en 0,1% en 0,2% en 0,4% en 0,8% en PGEj. peso de peso de peso de peso de peso de (Control PGEj. sin PGEX PGEX PGEX PGEX con DDAIP Blanco} (Control Positivo en Este Estudio) 0 30 0 5 105 120 El tiempo medio necesario para volver al diámetro inicial de los vasos se proporciona en la Tabla 5, presentada ante iormente, que muestra una vasodilatación adicional más allá del valor inicial . Los tratamientos con la composición de control con blanco, composición tópica de PGEa al 0,4% sin potenciador de la penetración de DDAIP y una composición tópica que comprendía un 0,1% en peso de PGEi no produjeron ningún tiempo dentro del periodo de 120 minutos del ensayo durante el que el diámetro de los vasos era mayor que el valor previo al vasoespasmo. La administración de composiciones tópicas que tenían mayores cantidades de PGEi produjo una dilatación de los vasos dependiente de la dosis. "Positivo" indica el resultado obtenido con la composición que contenía 320 (un 0,4% en peso) de PGE2 pero carecía de DDAIP. Debe tenerse en cuenta que en este estudio hubo una diferencia mayor del triple con respecto a la observada en los efectos de composiciones con y sin DDAIP con las mismas dosis eficaces, 320 de PGEX. Diez y quince minutos después de la administración del fármaco: En comparación con el grupo de control con blanco, los cambios en el diámetro de los vasos producidos por 80 g de PGEi en crema y la composición de control positivo no fueron significati os (p > 0,05), pero los cambios en los diámetros de los vasos producidos por el resto de las composiciones de ?6?? fueron significativos a un nivel de p < 0,01. Se observaron diferencias significativas (p < 0,01) entre todos los tratamientos excepto entre el tratamiento con 320 µ y 640 µ< de PGEi (p > 0,05) . 30 minutos después de la administración del fármaco: En comparación con el tratamiento de control con blanco, se observaron diferencias significativas (p < 0,01) en los cambios del diámetro vascular para el tratamiento con cada una de las concentraciones de PGEX excepto el tratamiento de control positivo (p > 0,05). Entre los tratamientos experimentales, se observaron diferencias significativas (p < 0,01) entre todos los tratamientos, excepto entre los tratamientos con 320 µg y 640 /¿g de PGEi (p > 0,05) . 60 minutos y 90 minutos después de la administración del fármaco : En comparación con el tratamiento de control con blanco, se observaron diferencias significativas (p < 0,01) en los cambios del diámetro vascular para el tratamiento con cada una de las concentraciones de PGEX, excepto en el tratamiento con 80 /¿g y el tratamiento de control positivo (p > 0,05) . Entre los tratamientos experimentales, se observaron diferencias significativas (p < 0,01) entre todos los tratamientos, excepto entre los tratamientos con 320 µg y 640 g de PGEi (p > 0, 05) . 120 minutos después de la administración del fármaco: En comparación con el grupo de control con blanco, se observaron diferencias significativas (p < 0,01) en los cambios del diámetro vascular para el tratamiento con cada una de las concentraciones de PGEi, excepto los tratamientos con 80 µg, 160 µg de PGEx y de control positivo (p > 0,05) . Entre los grupos experimentales, se observaron diferencias significativas (p < 0,01) entre todos los tratamientos, excepto entre los tratamientos con 320 y 640 //g de PGEi (p > 0, 05) . Los resultados demostraron que, en comparación con el grupo de control con blanco, se observaron diferencias significativas (p < 0,01) para los tratamientos con 320 µg y 640 /¿g de PGE3. en todos los puntos de tiempo, aunque no se encontraron cambios significativos entre estos dos últimos grupos (p < 0,05) . Aunque se observó un efecto dependiente de la dosis en el intervalo de 0,2-0,8% en peso de PGEi para composiciones tópicas que tenían el potenciador de la penetración DDAIP, la composición tópica que tenía un 0,4% en peso de PGEi pero que carecía de DDAIP tenía efectos comparables a los del control con blanco que carecía de GEi . Ej emplo 3 Estudio Láser Doppler de Las Cargas de Volumen de Perfusión Vascular en el Tratamiento del Vasoespasmo Usando una Composición Tópica de PGEi. Se estudiaron los efectos de espasmolisis (inversión de vasoespasmo) y vasodilatación de una composición tópica de PGEX (Composición H del Ejemplo 1 modificada de manera apropiada para contener la cantidad indicada de PGEa) sobre el vasoespasmo inducido por clorhidrato de adrenalina, controlando los cambios de volumen de perfusión vascular de arterias centrales de orejas de conejo. Se obtuvieron y anestesiaron conejos y se indujo vasoespasmo como se describe en el Ejemplo 2 anterior. Un total de 60 conejos se asignaron aleatoriamente a 6 grupos con 10 conejos por grupo. El volumen de perfusión vascular y la temperatura de la piel se midieron usando el sistema de flujometría de sangre láser Doppler PeriFlux 5000 (Perimed AB, Stockholm, Sweden) . Como en el Ejemplo 2 anterior, en el área de la piel se aplicó una sola administración de 80 mg de composición tópica con diversas concentraciones de PGEi, 0,5-2 cm por encima de la base de la oreja, 10 minutos después de la aparición del vasoespasmo típico en la arteria central de la oreja. La sonda láser se fijó al área de la arteria central aproximadamente 1,5 cm por encima de la base de la oreja. Se realizaron mediciones en punto de tiempo de condiciones normales después de la anestesia, 10 minutos después del vasoespasmo, 10 minutos, 15 minutos, 30 minutos, 60 minutos, 90 minutos y 120 minutos después de la administración del fármaco .

Tabla 6 Los cambios de volumen de perfusión vascular antes y después de la administración del fármaco (ml/min) Grupo 80 µg 160 µ 320 µ 640 µ-g Control Control Positivo con Blanco N 10 10 10 10 10 10 Estado 124+4,90 128+4,45 127±3,33 123±3,06 127+5,84 126+4,69 normal después de la anestesia 10 minutos 14+1,49 17+1,70 15±1,94 13+2,16 15+3,16 12+2,00 después del vasoespasmo 10 minutos 19+1,16 40+2,40 126+6,15 139±10,84 25+2,94 16+2, 06 después de la aplicación 15 minutos 20±1,94 90+3,02 145+6,70 170+4,67 24+1,70 20+2,98 después de la aplicación 30 minutos 97+6,15 130±5,94 152+6,29 196±5, 87 25±2,54 30±4,88 después de la aplicación 60 minutos 56+7,69 85+4,59 197+3,97 205+2,79 29+1,83 35+5,03 después de la aplicación 90 minutos 63+6,80 94+4,11 152+4,88 196+5,44 50+6,93 48+5,93 después de la aplicación 120 minutos 95+10,33 92+3,68 146±3,33 167+7,10 62±5,89 70+7, después de la aplicación Los datos, en promedio, se presentan en la Tabla 6 anterior, indicada anteriormente, como volumen de perfusión + desviación típica (SD) , N = 10, representada gráficamente en la Fig. 4. La Fig. 4 es una representación gráfica de los resultados en promedio de un estudio del volumen de perfusión vascular en vasoespasmos en orejas de conejo medido por flujometría de sangre láser Doppler transcutánea . Como se ha indicado anteriormente, se aplicó una sola administración de 80 mg de composición tópica con diversas concentraciones de PGEx en el área de la piel, 0,5-2 cm por encima de la base de la oreja, 10 minutos después del momento típico en el que aparecía un vasoespasmo en la arteria central de la oreja. La administración de la composición tópica que comprendía 0,1, 0,2, 0,4 ó 0,8% en peso de PGEi proporcionó dosis respectivas de 80 (circuios negros), 160 (triángulos negros), 320 ("X") y 640 ("*") microgramos (^g) de PGEi así como crema sin PGEx (0 /¿g de PGEi, rombos negros) y control positivo (posición tópica de PGEX al 0,4% sin potenciador de la penetración, círculos negros) . Se tomaron mediciones del estado normal de los vasos sanguíneos después de la anestesia, 10 minutos después de inducir el vasoespasmo y 10, 15, 30, 60, 90 y 120 minutos después de la administración de las diversas composiciones de PGEi. Los datos se presentan como media ± desviación típica. S* se refiere al momento en el que apareció el vasoespasmo; A** se refiere al momento de la administración de la composición tópica. El control positivo y los grupos de 0 /íg y 80 µg no consiguieron la perfusión vascular normal en el punto final del estudio de 120 minutos después de la administración del fármaco. Tabla 7 : El Cambio Acumulado en el Volumen de Perfusión Vascular Entre 10 Minutos Después del Vasoespasmo y 120 Minutos Después de la Aplicación de la Composición Tópica (ml/min, N = 10 para cada grupo) 0 µ<3 de PGEX 80 µg de 160 /¿g de 320 fig de 640 ftg de 320 /tg de (Control con PGE2 PGEj. PGEÍ PGEÍ PGEÍ Blanco) sin DDAIP 4595 7590 10960 18550 21753 4356 ±564 +657 ±361 ±278 +335 ±213 En la Tabla 7 anterior se presenta el volumen de perfusión vascular acumulado que se produjo entre 10 minutos después del vasoespasmo y 120 minutos después de la administración de la aplicación de la composición tópica. El tratamiento con la composición de control con blanco ("0 µ de PGEi") , y el control positivo, composición tópica con 0,4% de PGEx sin potencíador de la penetración, produjo cambios pequeños y comparables en el volumen de perfusión vascular. La administración de composiciones tópicas que tenían mayores cantidades de PGEi produjo un mayor cambio acumulado en el volumen de perfusión vascular y mostró un aumento dependiente de la dosis . Tabla 8. El Tiempo Medio Requerido para Volver al Volumen de Perfusión Vascular Inicial (Minutos, N = 10 para cada grupo) 0 µg 0% de 20 µ de 80 µg de 160 /¿g de 320 µ? de 640 µg de PGEj. PGEi sin PGEi PGEj. PGEX GEx (Control DDAIP con Blanco) 120 120 120 30 10 7 El tiempo medio requerido después de la administración la composición tópica para volver al volumen de perfusión cular inicial se presenta en la Tabla 8 anterior. El tratamiento con la composición de control con blanco ("0 µg de PGEx " ) , la composición tópica de PGEi al 0,4% sin potenciador de la penetración y una composición tópica que comprendía 80 µ de PGEX no produjo recuperación del volumen de perfusión vascular en los 120 minutos que duró el ensayo. La administración de composiciones tópicas que tenían mayores cantidades de PGEX produjo la recuperación del volumen de perfusión vascular y mostró una reducción dependiente de la dosis en el tiempo requerido para la recuperación.

De Diez a noventa minutos después de la administración del fármaco: En comparación con el grupo de control con blanco, no se detectó ninguna diferencia significativa (p > 0,05) de los cambios de perfusión vascular del grupo de control positivo, mientras que se observaron diferencias significativas (p < 0,01) de los cambios de perfusión vascular de otros grupos de concentración de PGE2. Ciento veinte minutos después de la administración del fármaco: En comparación con el grupo de control con blanco, se observaron cambios de perfusión vascular significativamente diferentes (p < 0,01) para todos los grupos de concentración de PGEi . En comparación con el grupo de 160 /g de GEx, se observaron cambios de perfusión vascular significativamente diferentes (p < 0,01) para todos los grupos de concentración de PGEi, excepto el control positivo y el grupo de concentración de 80 /¿g de PGEi (p < 0,01) . Los resultados experimentales indicaron que la aplicación tópica de crema estéril de PGEi es un antagonista eficaz para el vasoespasmo inducido por adrenalina y los cambios de perfusión vascular. Se observó una relación dependiente de la dosis para PGEi en el intervalo de concentración de 80 µg a 640 /¿g.

Ejemplo 4 Estudio Farmacodinámico de un Estudio de una Composición Tópica de GEi como un Antagonista para el Vasoespasmo durante una Operación Quirúrgica en Conejos. Se estudiaron los efectos de espasmolisis (inversión de vasoespasmo) y vasodilatación de una composición tópica de PGEi (Composición H del Ejemplo 1 modificada de manera apropiada para contener la cantidad indicada de PGE3.) sobre el vasoespasmo inducido por clorhidrato de adrenalina, controlando los cambios de diámetro vascular en orejas de conejo. Los conejos se obtuvieron y anestesiaron como se describe en el Ejemplo 2 anterior. Un total de 70 conejos se asignaron aleatoriamente a 7 grupos con 10 conejos por grupo. Se midieron la velocidad del flujo sanguíneo y la sección transversal vascular y se analizaron usando un sistema Toshiba Multifunction Ultrasonography 6000. Se expuso una porción de la arteria femoral de aproximadamente 2 cm de longitud a través de una incisión de 3 cm. Se dejaron caer 4 gotas de clorhidrato de adrenalina (1 mg/1 mi) con una jeringa de 1 mi sobre la superficie central del segmento expuesto de la arteria femoral para inducir el vasoespasmo. El ensayo entero se realizó a una temperatura ambiente constante de la sala de 20°. Aproximadamente 10 minutos después de la aplicación de clorhidrato de adrenalina, el campo de operación se irrigó con solución salina estéril tópicamente y se secó con una compresa estéril. Se aplicó una sola administración de 40 mg de composición tópica con diversas concentraciones de PGEi sobre la superficie de la porción de 2 cm de la arteria femoral aislada. Como control positivo se usó una sola administración de 4 gotas de papaverina (30 mg/ml) con una jeringa de 1 mi en este campo. La incisión se cerró después de la aplicación de la composición tópica. La sonda ultrasónica se puso a una localización fija a 1 cm de la incisión. Los valores de la velocidad de flujo sanguíneo y las secciones transversales vasculares se registraron por el Toshiba ultifunction Ultrasonography en puntos de tiempo de situación normal después de la anestesia, 5 minutos y 10 minutos después del vasoespasmo, 5 minutos, 10 minutos, 15 minutos, 30 minutos, 60 minutos, 90 minutos y 120 minutos después de la administración del fármaco. En general, volumen de flujo sanguíneo = velocidad de flujo sanguíneo x sección transversal vascular. Los datos se expresaron como media ± SD; para el análisis estadístico se usó el ensayo t. Los datos, en promedio, se presentan en la Tabla 9 mostrada a continuación como volumen de flujo sanguíneo instantáneo ± desviación típica (SD) , N=10, y se muestran gráficamente en la Fig . 6.

Tabla 9. Los cambios de volumen de flujo sanguxnéo instantáneo antes y después de la administración de fármacos (ml7s) Grupo 40 í-g 80 fig 160 fig 320 fig 160 /ig Papaverina Control sin con Blanco DDAIP 10 N 10 10 10 10 10 10 Estado normal 326±14,40 318+14,92 327+13,22 321+12,75 332 325± 9,80 330+15,09 5 minutos 104+5,54 105±5,48 109+4,74 107+5,56 105 107±4,11 108+6,70 después del vasoespasmo 10 minutos 87+5,66 8S±5,10 82+4,14 87+4,32 84 86+4,76 84+5,94 después del vasoespasmo 5 minutos 206+ 0,54 230+11,16 816±23,12 364±14,92 142 319±13,27 149+ 8,68 después del f rmaco 10 minutos 251+15,36 292+13,14 769+24,97 254+25,30 182 358+13,95 132± 0,04 después del fármaco 15 minutos 289±18,55 292+12,45 654+22,50 582+24,58 247 402± 18,44 14S±8,43 después del f rmaco 30 minutos 183+13,86 413+14,28 490+16,29 649+25,97 290 435± 17,76 197+12,53 después del f rmaco 60 minutos 214+12,57 307+12,06 462+17,68 809+27,46 25S 296±12,58 210± 6,44 después del f rmaco 90 minutos 252+13,56 290+12,06 455+12,61 562+25,70 274 287+11,96 254± 6,73 después del fármaco 120 minutos 287±14,16 271+10,89 451+11,42 541+23,06 279 274±10,88 265± 8,29 después del fármaco La Fig. 6 es una representación gráfica de los resultados, en promedio, del volumen de perfusión vascular en arteria femoral de conejo medido por ultrasonografxa. Como se ha indicado anteriormente, se aplicó una sola administración de 40 mg de composición tópica con diversas concentraciones de PGEi en la superficie de una porción expuesta quirúrgicamente de una arteria femoral, 10 minutos después de la aplicación de clorhidrato de adrenalina. La administración de la composición tópica que comprendía 0,1, 0,2, 0,4 ó 0,8% en peso de PGEi proporcionó dosis respectivas de 80 (círculos negros), 80 (triángulos negros), 160 ("X") y 320 («*") microgramos (/¿g) de PGEx así como crema sin PGEa (0 /¿g de PGEx, rombos negros) (composición tópica con un 0,4% de PGEi sin potenciador de la penetración, círculos negros) y un control positivo de 4 gotas de papaverina a 30 mg/ml. Se tomaron mediciones del estado normal de los vasos sanguíneos después de la anestesia, 10 minutos después de inducir el vasoespasmo y 5, 10, 15, 30, 60, 90 y 120 minutos después de la administración de las diversas composiciones de PGEX. Los datos se presentan como media ± desviación típica. S* se refiere al momento en el que apareció el vasoespasmo,- A** se refiere al momento de la administración de la composición tópica. La composición que carecía de potenciador de la penetración DDAIP mostró un efecto significativamente menor que la composición que tenía la misma dosis de PGEX con DDAIP.

Tabla 10: El volumen de flujo sanguíneo acumulado (cm3) desde 10 minutos después del vasoespasmo a 120 minutos después de la administración del fármaco (N = 10 para cada grupo) 0 |¿g 0% de 40 /tg de 80 /¿g de ' 160 fig de 320 g de Papaverina PGSx PGEi PGEx PGEÍ PGE} (Control con Blanco) 1525+100 , 78 168 S±95 , 85 2243 ±85 , 46 3598+106 , 98 446S±175 , 71 2341+94 , 87 El volume de flujo sanguíneo acumulado que se produjo entre 10 minutos después del vasoespasmo y 120 minutos después de la aplicación de la composición tópica se presenta la Tabla 10 anterior. El tratamiento con composición con blanco ("0 µ?$ de PGEi") y una composición que comprendía 40 µ-g de PGEX produjo cambios pequeños comparables en el volumen de perfusión vascular. La administración de papaverina produjo un efecto ligeramente mayor que fue comparable al producido por la composición que comprendía 80 /¿g de PGEX. La administración de composiciones tópicas que tenían mayores cantidades de PGEX produjo un mayor cambio acumulado en el volumen del flujo sanguíneo y mostró un aumento dependiente de la dosis.

Tabla 11. El Tiempo, en Promedio, Requerido para Volver al Volumen de Flujo Sanguíneo Inicial (Minutos, N = 10 para cada grupo) 0 0% 40 de 80 µg de 160 µ-g 320 µg Papaverina de PGEi PGEi PGEi de PGEi de PGEi (Control con Blanco) 120 120 15 5 5 5 Los tiempos, en promedio, necesarios después de la administración de la composición tópica para volver al volumen de flujo sanguíneo inicial se presentan en la Tabla 11 anterior. El tratamiento con la composición de control con blanco ("0 /zg de PGE!1') y la composición de 40 zg de PGEX no produjo una recuperación del volumen del flujo sanguíneo en los 120 minutos que duró el ensayo. La administración de composiciones tópicas que tenían mayores cantidades de PGEX produjo la recuperación del volumen del flujo sanguíneo como lo hizo la papaverina. 10-90 minutos después de la administración del fármaco: En comparación con el grupo de control con blanco, se observaron diferencias significativas (p < 0,01) del volumen de flujo sanguíneo instantáneo (mm3/s) de todos los grupos de concentración de PGEi. 120 minutos después de la administración del fármaco: En comparación con el grupo de control con blanco, se observaron diferencias significativas (p < 0,01) del volumen de flujo sanguíneo instantáneo (mm3/s) de todos los grupos de concentración de PGEX excepto los grupos de 40 ¿g, 80 µg y control positivo (p > 0,05) . Los resultados experimentales indicaron que la aplicación de una crema estéril de PGEi directamente en la superficie expuesta de un vaso sanguíneo podría contrarrestar eficazmente los cambios de volumen de flujo sanguíneo instantáneos inducidos por adrenalina y mejorar el flujo sanguíneo tópico . El efecto de dilatación vascular de la crema estéril de PGEX parece ser mejor que el de la papaverina. Se observó una relación dependiente de la dosis para la PGEX entre el intervalo de concentración de 80 /¿g y 320 µg.

Ejemplo 5 Resultados de Estudios Piloto Sobre Aplicaciones Tópicas de Una composición Tópica con un 0,4% de PGE], Formulada Especialmente Los objetos de estos estudios piloto se diseñaron para explorar la eficacia de una composición tópica con un 0,4% en peso de PGEX formulada especialmente para tratar el vasoespasmo y trastornos cutáneos debidos a una circulación sanguínea local insuficiente. 24 conejos New Zealand adultos, de 3-4 kg, se dividieron en 3 grupos: 12 conejos se asignaron a un grupo de estudio de ensayo; 6 conejos se asignaron al grupo de control de PGEX y 6 conejos se asignaron a un grupo de control con alcohol. Se seleccionó un conejo de cada grupo para entrar en el estudio en el mismo momento para cada uno de los primeros 6 estudios . La oreja derecha del conejo se seleccionó para ser el sitio de aplicación del ensayo, mientras que su oreja izquierda de observó como control. Se inyectó una solución de adrenalina (0,2 mi de una solución al 0,1% (1:1000)) en el área adyacente tanto a la arteria central como a la vena cercana a la parte inferior de las dos orejas. Apareció un vasoespasmo clásico 5 minutos después en las dos orejas. Una de las 3 sustancias de ensayo, 125 mg de una composición tópica con un 0,4% de PGEX que contenía un 1,8% de DDAIP HC1 se aplicó a un área de piel de 2 cm x 2 cm adyacente a la arteria central y la vena de la oreja derecha. De la misma manera, se indujo vasoespasmo en las dos orejas de los conejos del grupo de control de PGEi y del grupo de control con alcohol. De forma similar, se aplicó 1 mg de PGEa disuelto en etanol acuoso al 75%, o el vehículo de etanol acuoso al 75% solo, en las orejas derechas de los conejos del grupo de control de PGEi y el grupo de control con alcohol , respectivamente . Se observó el transcurso de tiempo de los cambios en el diámetro de los vasos sanguíneo.

En el grupo de estudio de ensayo, el vasoespasmo se alivió 5 minutos después de aplicar la composición tópica con un 0,4% en peso de PGEX en la piel de la oreja derecha. Los vasos de la oreja derecha evidentemente se habían dilatado 15 minutos después. El lecho vascular de la oreja derecha también se dilató y alcanzó un máximo 30 minutos después de la aplicación. El flujo sanguíneo de la oreja derecha aumentó de manera evidente . El efecto duró 2 horas y después desapareció gradualmente. El vasoespasmo de la oreja izquierda se alivió espontáneamente dos horas después. En el grupo de control con PGEi, el vasoespasmo se alivió ligeramente 20 minutos después de la aplicación de PGEi en la piel de la oreja derecha. Los vasos de la oreja derecha se dilataron 30 minutos después. El efecto de dilatación duró 60 minutos y después desapareció. No se observaron cambios significativos del lecho vascular de la oreja derecha. El vasoespasmo de la oreja izquierda duró 2 horas y después desapareció espontáneamente. En el grupo de control con alcohol, el vasoespasmo se alivió ligeramente después de la aplicación de alcohol al 75% en la piel de la oreja derecha. El vasoespasmo desapareció 90 minutos después . No se observaron otros cambios significativos del lecho vascular de la oreja derecha. El vasoespasmo de la oreja izquierda duró 2 horas y después desapareció automáticamente .

Ejemplo 6: Aplicación Tópica para Mejorar y Prevenir el Vasoespasmo Local durante la Cirugía. Se estudió el uso de composiciones tópicas de prostaglandina durante la cirugía para la prevención y tratamiento del vasoespasmo local . Se aplicaron aproximadamente 125 mg de la composición de prostaglandina tópica H del Ejemplo 2 que contenía un 0,4% de PGEi (dosis 0,5 mg de PGEX) en la adventicia vascular del sitio anastomótico cuando aparecía vasoespasmo local durante la anastomosis vascular. Se observaron y se registraron los cambios de hemodinámica vascular y sistémica local antes y después del vasoespasmo. Se asignaron 11 sujetos a 3 grupos.

El grupo 1 constaba de 6 sujetos que necesitaban reparación de una fístula arteriovenosa debido a insuficiencia renal y para los que estaba contraindicada la aplicación sistémica de un vasodilatador debido a varias enfermedades concomitantes. En la adventicia vascular se aplicaron aproximadamente 125 mg de la composición tópica de prostaglandina después de conformar la fístula arteriovenosa durante la anastomosis arteriovenosa. El grupo 2 contenía 2 sujetos que eran pacientes con traumatismos en la mano de urgencias que tenían vasoespasmo clásico derecho después de la lesión. Se aplicaron aproximadamente 125 mg de la composición tópica de prostaglandina en la adventicia vascular en el sitio anastomótico después de la anastomosis vascular. El grupo 3 constaba de 3 sujetos que eran pacientes de una cirugía vascular. Se produjo vasoespasmo en 2 sujetos del grupo 3 después de realizar una anastomosis vascular cuando se retiraba un coágulo. Aparecieron más espasmos en los otros sujetos del grupo 3 después de realizar una anastomosis vascular cuando se retiraba una obliteración vascular. Se aplicaron aproximadamente 125 mg de la composición tópica de prostaglandina en la adventicia vascular del sitio anastomótico después de la anastomosis vascular. Después de la cirugía no se administró a los pacientes ningún otro vasodilatador. Se registraron los cambios en el diámetro vascular normal por microscopía usando una cámara digital. También se usó flujometría láser Doppler para medir los cambios termodinámicos locales. La composición de prostaglandina tópica se aplicó después de que apareciera el vasoespasmo clásico después de la anastomosis vascular y que duró más de 15 minutos sin alivio espontáneo. Típicamente, el vasoespasmo se alivió 2-5 minutos después de la aplicación de la composición tópica de prostaglandina, y los vasos sanguíneos evidentemente se dilataron después de 10 minutos. El diámetro del vaso sanguíneo generalmente aumentó a aproximadamente el doble tamaño del observado durante el vasoespasmo; mientras que el pulso arterial también parecía reforzarse. El efecto de dilatación continuó y también se observó 20 minutos después de la aplicación. El flujo sanguíneo local medido por flujometría de sangre láser Doppler mostró un aumento de 5 veces en el flujo sanguíneo local máximo en comparación con el momento previo de la aplicación de la composición tópica de prostaglandina. No se detectaron cambios significativos de la presión sanguínea y el pulso. No se detectó ningún vasoespasmo secundario en ningún paciente durante el periodo de observación de 2 semanas después de la cirugía. La curación de heridas progresó satisfactoriamente. Aunque lo anterior pretende ser ilustrativo de la presente invención, el alcance se define por las reivindicaciones adjuntas. Pueden realizarse numerosas variaciones y modificaciones sin apartarse del verdadero espíritu y alcance de la invención.

Claims (67)

REIVINDICACIONES

1. Una composición semisólida, que comprende: una prostaglandina vasoactiva; un potenciador de la penetración; un espesante polimérico seleccionado entre el grupo compuesto por una goma de polisacárido y un polímero de ácido poliacrílico ; un componente lipófilo que se selecciona entre el grupo compuesto por un alcohol Ci a C8 alif tico, un éster Ce a C30 alifático, un poliol líquido y una mezcla de los mismos; agua y un sistema tamponante que proporciona un valor de pH tamponado para dicha composición en el intervalo de aproximadamente 3 a aproximadamente 7,4.

2. La composición de la reivindicación 1, en la que la prostaglandina vasoactiva se selecciona entre el grupo compuesto por PGB1 PGAX, PGB1# PGFLO;, 19-hidroxi-PGAX, 19-hidroxi-PGBA, PGE2, PGA2, PGB2, 19-hidroxi-PGA2, 19-hidroxi-PGB2, PGE3, PGF3, PGF3q,, una sal f rmacéuticamente aceptable de las mismas, un éster de alquilo inferior de las mismas y una mezcla .

3. La composición de la reivindicación 1, en la que la prostaglandina vasoactiva se selecciona entre el grupo compuesto por prostaglandina EX, prostaglandina E2, una sal farmacéuticamente aceptable de las mismas, un éster de alquilo inferior de las mismas y una mezcla de las mismas .

4. La composición de la reivindicación 1, en la que la composición tiene una viscosidad de aproximadamente 5.000 centipoise (cps) a aproximadamente 20.000 cps .

5. La composición de la reivindicación 1, en la que la composición tiene una viscosidad de aproximadamente 7.000 centipoise (cps) a aproximadamente 13.000 cps.

6. La composición de la reivindicación 1, en la que la goma de polisacárido es una goma de polisacárido que se aclara por cizallamiento .

7. La composición de la reivindicación 6, en la que la goma de polisacárido que se aclara por cizallamiento es una goma de galactomanano.

8. La composición de la reivindicación 6, en la que la goma de polisacárido que se aclara por cizallamiento es una goma de galactomanano modificada.

9. La composición de la reivindicación 8, en la que la goma de galactomanano modificada es una goma guar modificada.

10. La composición de la reivindicación 1, en la que el potenciador de la penetración se selecciona entre el grupo compuesto por un alcanoato de alquil- (N-amino sustituido) , un alcanoato de alquil-2- (N,N-amino disustituido) , un alcanoato de (N-amino sustituido) alcanol, un alcanoato de (N, -amino disustituido) alcanol, una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos y una mezcla de los mismos.

11. La composición de la reivindicación 10, en la que el potenciador de la penetración es dodecil 2- (N,N-dimetilamino) -propionato o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

12. La composición de la reivindicación 1, en la que el componente lipofilo comprende al menos un éster de C8 a C30 alifático.

13. La composición de la reivindicación 1, en la que el componente lipofilo comprende al menos un éster de glicerilo seleccionado entre el grupo compuesto por monoglicéridos, diglicéridos, triglicéridos y mezclas de los mismos.

14. La composición de la reivindicación 1, en la que el componente lipofilo comprende al menos un éster de glicerilo seleccionado entre el grupo compuesto por monooleato de glicerilo, trioleína, trimiristina, triestearina y mezclas de los mismos.

15. La composición de la reivindicación 1, en la que el sistema tamponante proporciona un valor de pH para dicha composición en el intervalo de aproximadamente 3 a aproximadamente 6,5.

16. La composición de la reivindicación 1, en la que la composición también comprende un emulsionante seleccionado entre el grupo compuesto por ésteres de sacarosa, ésteres de polioxietilen sorbitano, alcoholes de cadena larga y ésteres de glicerilo.

17. La composición de la reivindicación 16, en la que el emulsionante comprende al menos un éster de glicerilo seleccionado entre el grupo compuesto por monooleato de glicerilo, trioleína, trimiristina, triestearina y mezclas de los mismos.

18. La composición de la reivindicación 1, en la que la composición también comprende un aroma.

19. La composición de la reivindicación 1, en la que la composición también comprende hasta aproximadamente un 5 por ciento de mirtenol, con respecto al peso total de la composición.

20. La composición de la reivindicación 1, en la que la composición también comprende un conservante.

21. La composición de la reivindicación 1, en la que la composición también comprende un anestésico tópico.

22. Un método para tratar el vasoespasmo en un sujeto que necesita tal tratamiento, que comprende las etapas de: aplicar a la región del tejido del sujeto que requiere tratamiento una cantidad eficaz de una composición semisólida, comprendiendo la composición: una prostaglandina vasoactiva; un potenciador de la penetración; un espesante polimérico seleccionado entre el grupo compuesto por una goma de polisacárido que se aclara por cizallamiento y un polímero de ácido poliacrílico que se aclara por cizallamiento; un componente lipófilo que se selecciona entre el grupo compuesto por un alcohol ¾ a C8 alifático, un éster C8 a C30 alifático, un poliol liquido y una mezcla de los mismos; agua Y un sistema tamponante que proporciona un valor de pH tamponado para dicha composición en el intervalo de aproximadamente 3 a aproximadamente 7,4.

23. El método de la reivindicación 22, en el que el tejido es la piel.

24. El método de la reivindicación 22, en el que el tejido es la adventicia vascular.

25. El método de la reivindicación 22, en el que la prostaglandina vasoactiva se selecciona entre el grupo compuesto por prostaglandina Ex, prostaglandina E2, una sal farmacéuticamente aceptable de las mismas, un éster de alquilo inferior de las mismas y una mezcla de las mismas.

26. El método de la reivindicación 22, en el que el potenciador de la penetración se selecciona entre el grupo compuesto por un alcanoato de alquil- (N-amino sustituido) , un alcanoato de alquil-2- (N, N-amino disustituido), un alcanoato de (N-amino sustituido) alcanol, un alcanoato de (N, -amino disustituido) alcanol, una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos y una mezcla de los mismos .

27. El método de la reivindicación 22, en el que el potenciador de la penetración es dodecil 2- (N,N-dimetilamino) -propionato o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

28. El método de la reivindicación 22, en el que el componente lipófilo comprende al menos un éster de Ce a C30 alifático .

29. Un método para mejorar la microcirculacion en una parte corporal reimplantada en un sujeto que necesita tal tratamiento, que comprende las etapas de: aplicar a la adventicia vascular de los vasos sanguíneos una cantidad eficaz de una composición semisólida que comprende : una prostaglandina vasoactiva; un potenciador de la penetración; un espesante polimérico seleccionado entre el grupo compuesto por una goma de polisacárido y un polímero de ácido poliacrílico; un componente lipófilo que se selecciona entre el grupo compuesto por un alcohol <¾ a C8 alifático, un éster C8 a C30 alifático, un poliol líquido y una mezcla de los mismos; agua Y un sistema tamponante que proporciona un valor de pH tamponado para dicha composición en el intervalo de aproximadamente 3 a aproximadamente 7,4.

30. El método de la reivindicación 29, que comprende además la etapa de aplicar una cantidad eficaz de la composición de prostagíandina semisólida a la piel de la parte corporal reimplantada y la piel adyacente del cuerpo.

31. El método de la reivindicación 29, en el que la prostaglandina vasoactiva se selecciona entre el grupo compuesto por prostaglandina ??, prostaglandina E2, una sal farmacéuticamente aceptable de las mismas, un éster de alquilo inferior de las mismas y una mezcla de las mismas.

32. El método de la reivindicación 29, en el que la composición tiene una viscosidad de aproximadamente 5.000 centipoise (cps) a aproximadamente 20.000 cps.

33. El método de la reivindicación 29, en el que la composición tiene una viscosidad de aproximadamente 7.000 cps a aproximadamente 13.000 cps.

34. El método de la reivindicación 29, en el que la goma de polisacárido es una goma de polisacárido que se aclara por cizallamiento .

35. El método de la reivindicación 34, en el que la goma de polisacárido que se aclara por cizallamiento es una goma de galactomanano .

36. El método de la reivindicación 34, en el que la goma de polisacárido que se aclara por cizallamiento es una goma de galactomanano modificada.

37. El método de la reivindicación 36, en el que la goma de galactomanano modificada es una goma guar modificada.

38. El método de la reivindicación 29, en el que el potenciador de la penetración se selecciona entre el grupo compuesto por un alcanoato de alquil- (N-amino sustituido) , un alcanoato de alquil-2- (N,N-amino disustituido), un alcanoato de (N-amino sustituido) alcanol, un alcanoato de (N, -amino disustituido) alcanol, una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos y una mezcla de los mismos .

39. El método de la reivindicación 29, en el que el potenciador de la penetración es dodecil 2- (N,N-dimetilamino) -propionato o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

40. El método de la reivindicación 29, en el que el componente lipófilo comprende al menos un ster de C8 a C30 alifático .

41. El método de la reivindicación 29, en el que el espesante polimérico es un polímero de ácido poliacrilico.

42. El método de la reivindicación 29, en el que el componente lipófilo comprende al menos un éster de glicerilo seleccionado entre el grupo compuesto por monoglicéridos, diglicéridos, triglicéridos y mezclas de los mismos.

43. El método de la reivindicación 29, en el que el componente lipófilo comprende al menos un éster de glicerilo seleccionado entre el grupo compuesto por monooleato de glicerilo, trioleina, trimiristina, triestearina y mezclas de los mismos.

44. El método de la reivindicación 29, en el que el sistema tamponante ácido proporciona un valor de pH tamponado para la composición en el intervalo de aproximadamente 3 a aproximadamente 6,5.

45. El método de la reivindicación 29, en el que la composición también comprende un emulsionante seleccionado entre el grupo compuesto por esteres de sacarosa, esteres de polioxietilen sorbitano, alcoholes de cadena larga y ésteres de glicerilo.

46. El método de la reivindicación 29, en el que el emulsionante comprende al menos un éster de glicerilo seleccionado entre el grupo compuesto por monooleato de glicerilo, trioleina, trimiristina, triestearina y mezclas de los mismos .

47. El método de la reivindicación 29, en el que la composición también comprende un aroma.

48. El método de la reivindicación 29, en el que la composición también comprende hasta aproximadamente un 5 por ciento de mirtenol, con respecto al peso total de la composición.

49. El método de la reivindicación 29, en el que la composición también comprende un conservante .

50. El método de la reivindicación 29, en el que la composición también comprende un anestésico tópico.

51. El método de la reivindicación 1, en el que la composición también comprende un anestésico tópico.

52. Un método para mejorar la microcirculación local en un tejido, que comprende: aplicar a la superficie del tejido una cantidad eficaz de una composición semisólida, comprendiendo la composición una prostaglandina vasoactiva seleccionada entre el grupo compuesto por prostaglandina ??, prostaglandina E2, una sal farmacéuticamente aceptable de las mismas, un éster de alquilo inferior de las mismas y una mezcla de las mismas; un potenciador de la penetración seleccionado entre en grupo compuesto por un alcanoato de alquil- (N-amino sustituido), un alcanoato de alquil-2- (N,N-amino disustituido), un alcanoato de (N-amino sustituido) alcanol, un alcanoato de (N, -amino disustituido) alcanol, una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos y una mezcla de los mismos; un espesante polimérico seleccionado entre el grupo compuesto por una goma de polisacárido y un polímero de ácido poliacrilico; un componente lipófilo que se selecciona entre el grupo compuesto por un alcohol ¾ a C8 alifático, un éster C8 a C30 alifático, un poliol liquido y una mezcla de los mismos; agua Y un sistema tamponante que proporciona un valor de pH tamponado para dicha composición en el intervalo de aproximadamente 3 a aproximadamente 7,4.

53. El método de la reivindicación 52 , que comprende además la etapa de aplicar la composición semisolida a la adventicia vascular de los vasos sanguíneos que irrigan al tejido.

54. El método de la reivindicación 52 , en el que la superficie a la que se aplica la composición es la superficie de la piel .

55. El método de la reivindicación 52, en el que la goma de polisacárido es una goma de polisacárido que se aclara por cizallamiento .

56. El método de la reivindicación 55, en el que la goma de polisacárido que se aclara por cizallamiento es una goma de galactomanano .

57. El método de la reivindicación 55, en el que la goma de polisacárido que se aclara por cizallamiento es una goma de galactomanano modificada.

58. El método de la reivindicación 57, en el que la goma de galactomanano modificada es una goma guar modificada.

59. El método de la reivindicación 52, en el que el espesante polimérico es un polímero de ácido poliacrílico.

60. El método de la reivindicación 52, en el que el potenciador de la penetración es dodecil 2- (N,N-dimetilamino) -propionato o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

61. El método de la reivindicación 52 , en el que el componente lipófilo comprende al menos un éster de C8 a C30 alif tico.

62. Un método para prevenir la lesión de reperfusión de un tejido afectado, que comprende las etapas de: proporcionar una composición de la reivindicación 1; y aplicar la composición a la superficie del tejido afectado .

63. El método de la reivindicación 62, que además comprende la etapa de aplicar la composición a la adventicia vascular de vasos sanguíneos que irrigan el tejido afectado.

64. El método de la reivindicación 62 , en el que el volumen de perfusión de sangre normal se restaura en el tej ido afectado en no más de diez minutos .

65. El uso de la composición de una cualquiera de las reivindicaciones 1-21 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un vasoespasmo.

66. El uso de la composición de una cualquiera de las reivindicaciones 1-21 para la fabricación de un medicamento para mejorar la microcirculacion en una parte corporal replantada.

67. El uso de la composición de una cualquiera de las reivindicaciones 1-21 para la fabricación de un medicamento para prevenir la lesión de reperfusión.