KR20020012218A - 프로스타글란딘 ｅ1 전달용 국소 조성물 - Google Patents
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Abstract
반고체 점성 조성물은, 프로스타글란딘 E1을 경피적으로 사용하기 위한 국소용 약제를 제조하는데 사용하기 위해서 제공된다. 상기 조성물은 프로스타글란딘 E1, 침투 증강제, 폴리사카라이드 지질성 화합물 및 산성 완충 시스템을 포함한다. 상기 침투 증강제는 알킬-2-(N,N-이치환된 아미노)-알카노에이트 에스테르, (N,N-이치환된 아미노)-알칸올 알카노에이트, 또는 이들의 혼합물이다. 상기 친지질성 화합물은 탄소수 1 내지 8의 지방족 알코올, 탄소수 8 내지 30의 지방족 에스테르 또는 이들의 혼합물이다. 또한, 본 조성물은 대략 3 내지 대략 7.4의 범위에 있는 조성물의 완충 pH값을 제공할 수 있으며, 발기 기능장애, 여성 성기능 장애 및 말초 혈관질환을 치료하기 위한 약제를 제조하는데 유용하다.
Description
프로스타글란딘 E1은 하기 화학식으로 표시되는, 프로스탄산, 탄소수 20의 지질산의 유도체로서:
예를 들어, 상표명 "Alprostadil USP" 로 키노인 파마슈티컬 앤 케미컬 워크 리미티드(Chinoin and Chemical Works, Ltd.)[헝가리 부다페스트 소재] 및 상표명 "Prostin VR"로 업죤 컴퍼니(Upjohn company)(미시간 칼라마주 소재)에서 시판되고 있다.
프로스타글란딘 E1은 혈관을 개방시킨 상태로 유지하여, 다른 질병중에서도말초성 혈관질환을 치료하는데 유용한 혈관확장약물이다. 프로스타글란딘 E1을 경피으로 전달시킴으로써 잠재적인 이점이 발생할 것이라고 오래전부터 인식되어 왔지만, 프로스타글란딘 전달용 국소 조성물을 개발하려는 종래 노력은 충분히 성공적이지 못하였다.
특히, 패치, 접착 스트립 등과 같은 지지장치 없이 유용한 국소적인 반고체의 제제의 화학재료는 현재 전무하다. 예를 들어, Wendal et al에게 허여된 미국특허 제 5,380,760에는 감압성 폴리이소부틸렌 접착시트를 포함하는 국소용 프로스타글란딘 제제가 개시되어 있다.
대부분의 약제만으로 작용하기엔, 프로스타글란딘 제제는 기타 약제 전달경로로부터 얻어진 것과 비교할만한 약제농도를 제공하기에 충분한 피부침투력을 보유하지 않는다. 이러한 문제를 해결하기 위해서, 국소용 약제로는 일반적으로 피부침투 증강제가 있다. 피부침투 증강제를 또한 흡수증강제, 촉진제, 보조제, 가용화제, 수착 프로모터 등이라고 하기도 한다. 이름이 무엇이든지 간에, 상기 제제는 피부를 통한 약제 흡수를 증가시킨다. 이상적인 침투 증강제는 피부를 통한 약제 플럭스를 증가시킬 뿐만 아니라, 피부를 자극, 감작 또는 손상시키지 않는다. 또한, 이상적인 침투 증강제는 유효한 투여형태(예를 들어, 크림 또는 젤), 또는 국소용 조성물의 화장품질에 영향을 미치지 않는다.
피부를 통한 약제침투율을 증가시키는데 대한 효과성 측면에서 각종 화합물을 평가하였다. 다양한 피부 침투 증강제의 용도 및 시험방법이, 예를 들어 참고문헌I[Percutaneous Penetration Enhancers, Maibach H.I. and Smith H.E.(eds.), CRC Press, Inc., Boca Raton, F.L.(1995)] 및 참고문헌II[Buyuktimkin et al., Chemical Means of Transdermal Drug Permeation Enhancement in Transdermal and Topical Drug Delivery Systems, Gosh T.K., Pfister W.R., Yum S.I.(Eds.), Interpharm Press Inc., Buffalo Grove, I.L.(1997]에 기재되어 있다.
프로스타글란딘 E1를 충분히 성공적으로 제제화할 수 있는 방법이 아직까진 검증되지 않고 있으며, 불행히도 프로스타글란딘 E1은 재배열 및 기타 반응으로 쉽게 변형된다. 이러한 상대적인 불안정성으로 말미암아, 경피전달용 조성물을 제제화하기 위한 노력이 무산되려는 경향이 있다.
본 발명은 상대적으로 빠르고 지속적으로 프로스타글란딘 E1을 전달하기 위한 반고체의 분리억제 조성물을 제공함으로써, 이러한 문제를 해소한다.
국소적으로 사용하기에 적절한 약제 조성물은 프로스타글란딘 E1, 침투 증강제, 폴리사카라이드 검, 친지질성 화합물, 및 산성 완충 시스템을 포함한다. 침투 증강제는 알킬-2-(N,N-이치환된 아미노)-알칸올 알카노에이트, (N,N-이치환된 아미노)-알칸올 알카노에이트 또는 이들의 혼합물이다. 친지질성 화합물은 C1내지 C8의 지방족 알코올, C8내지 C30의 지방족 에스테르, 또는 이들의 혼합물일 수 있다. 조성물에는, 대략 3 내지 대략 7.4의 범위에 있는 조성물에 대한 완충된 pH값을 제공할 수 있는 완충 시스템이 포함되는데, 필요하다면 안정제 및 유화제를 포함시킬수 있다.
본 발명의 조성물은 국소적으로 사용하기에 적절한 반고체 형태일 수 있다. 국소제로 사용하는 경우, 이러한 조성물은 소모성의 과적재 프로스타글란딘 농도를 필요로 하지 않으면서, 비교적 높은 프로스타글란딘 침투 및 생체이용률을 나타낸다. 조성물은 감소된 피부 자극, 감작 및 손상을 더 나타낸다.
본 발명의 프로스타글란딘 조성물은 레이노(Raynaud) 현상, 레이노병, 버거(Buerger)병, 망상피반, 말단 청색 동맥경화증(acrocyanosis atherosclerosis), 동상, 백반, 원형 탈모증, 돌출 괴저(impending gangrene), 및 다른 허혈성 질환과 같은 질병의 치료에 유용하다. 또한, 말초순환을 증가시키기 위한 본 발명의 국소용 프로스타글란딘 조성물을 상처, 궤양, 감염 및 아토피성 피부염을 포함하는 증식성 및 감염성 피부 병변, 여드름, 및 건선의 치유율을 증강시키고; 불능증(impotency)을 치료하거나; 약제학적 활성제의 흡수율을 증강시키는데 효과적이다. 또한, 피부색을 상승시키고 홍조를 촉진하기 위해서, 본 발명의 국소용 프로스타글란딘 조성물을 사용할 수 있다.
따라서, 본 발명의 조성물은 상기 질병을 포함한 말초 혈관질환, 남성 발기부전증, 여성 성기능 장애 및 프로스타글란딘 E1에 의해 치료되는 기타 질병의 지속적인 치료에 적절한 약제 조성물 및 약제를 제조하는데 사용할 수 있을 뿐만 아니라, 낮은 생체이용률 및 기타 전달 방법과 관련되어 신속하게 화학적으로 분해되는 것을 방지할 수 있다.
기타 목적, 특징, 이점 및 실시예들은 본 명세서와 첨부된 청구범위로부터 당업자에게 자명하게 될 것이다.
본 발명은 프로스타글란딘 약제를 환자에게 경피적으로 또는 경점막적으로 투여하기 위한 약제 조성물에 관한 것이다.
도 1은 본 발명에 따라 제조된 7개의 프로스타글란딘 E1조성물을 벗겨낸 뱀의 피부에 점증적으로 투과시키는 그래프이다;
도 2는 본 발명에 따라 제조된 2개의 프로스타글란딘 E1조성물과 2개의 비교 조성물을 벗겨낸 뱀의 피부에 점증적으로 투과시키는 비교 그래프이다.
본 발명의 약제 조성물은 프로스타글란딘 E1, 알킬 (N,N-이치환된 아미노) 에스테르, 폴리사카라이드 검, 친지질성 화합물 및 산성 완충 시스템을 포함한다.
프로스타글란딘 E1조성물은 당업자에게 널리 공지되어 있다. 약리학적 활성, 부작용 및 정상적인 투여 범위에 대하여 다양한 참고문헌을 인용할 수 있는데, 예를 들어, 문헌[Physician's Desk Reference, 51st Ed (1997), The Merck Index, 12th Ed., Merck & Co., N.J. (1996), and Martindale The Extra Pharmacopoeia. 28th Ed., London, The Pharmaceutical Press(1982)]을 참조한다. 본원에 인용된 다른 화합물뿐 아니라, 프로스타글란딘 E1에 생리학적으로 호환가능한 염 및 이들의 에스테르 유도체를 포함하는 약제학적으로 허용가능한 유도체를 포함시키고자 한다.
본 발명의 약제 조성물 중의 프로스타글란딘 E1의 양은 치료 유효량이며, 필요에 따라 원하는 투여량, 투여형태(예를 들어, 좌제 또는 국소용) 및 사용되는 프로스타글란딘 E1의 특정 형태에 따라 달라진다. 조성물은, 일반적으로 조성물의 총중량을 기준으로 하여 0.1 내지 1%, 바람직하게는 0.3% 내지 0.5%의 프로스타글란딘 E1을 함유한다.
본 발명의 중요성분은 침투 증강제이다. 침투 증강제는 알킬-2-(N,N-이치환된 아미노)-알카노에이트, (N,N-이치환된 아미노)-알칸올 알카노에이트, 또는 이들의 혼합물이다. 편의상, 알킬-2-(N,N-이치환된 아미노)-알카노에이트 및 (N,N-이치환된 아미노)-알칸올 알카노에이트를 표지된 알킬 (N,N-이치환된 아미노) 에스테르하에서 함께 분류할 수 있다.
본 발명에 적합한 알킬-2-(N,N-이치환된 아미노)-알카노에이트는 하기 화학식으로 표시될 수 있다:
상기 식에서, n은 대략 4 내지 대략 18의 범위에 있는 값을 갖는 정수이고; R은 수소, C1내지 C7의 알킬, 벤질 및 페닐로 이루어진 군중의 한 성분이며; R1과 R2는 수소 및 C1내지 C7의 알킬로 이루어진 군중의 성분이고; R3과 R4는 수소, 메틸 및 에틸로 이루어진 군중의 성분이다.
바람직한 알킬 (N,N-이치환된 아미노)-알카노에이트는, C4내지 C18의 알킬 (N,N-이치환된 아미노)-아세테이트 및 C4및 C18의 알킬 (N,N-이치환된 아미노)-프로피오네이트이다. 알킬-2-(N,N-이치환된 아미노)-알카노에이트의 상세한 예로는,도데실 2-(N,N-디메틸아미노)-프로피오네이트(DDAIP);
및 도데실 2-(N,N 디메틸아미노)-아세테이트(DDAA)가 있다.
알킬-2-(N,N-이치환된 아미노)-알카노에이트는 공지되어 있는데, 예를 들어, 도데실 2-(N,N-디메틸아미노)-프로피오네이트(DDAIP)는 스테로이즈, 리미티드(Steroids, Ltd.)(일리노이 시카고 소재)에서 시판되고 있으며, 알킬-2-(N,N-이치환된 아미노)-알카노에이트는, 일치하는 내용에 대해 본원에서 참고로 인용되는 Wong et al에게 허여된 미국 특허 제 4,980,378호에서 기재한 대로, 보다 용이하게 입수할 수 있는 화합물로부터 합성될 수 있다. 상기 특허에 기술된 바와 같이, 알킬-2-(N,N-이치환된 아미노)-알카노에이트는 2단계 합성에 의해 용이하게 제조된다. 제1 단계에서, 장쇄 알킬 클로로아세테이트는, 트리에틸아민과 같은 적합한 염기의 존재하에서 그리고 일반적으로 클로로포름과 같은 적합한 용매내에서, 클로로메틸 클로로포르메이트 등과 상응하는 장쇄 알칸올을 반응시켜 제조된다.이 반응은 다음과 같이 표시될 수 있다:
상기 식에서, R, R3, R4및 n은 상기 정의된 바와 같다. 반응 온도는 대략 10EC 내지 대략 200EC, 또는 환류 온도로부터 선택될 수 있지만 실온이 바람직하며, 필요에 따라 용매를 사용할 수 있다. 용매를 사용하는 경우, 매우 다양한 유기 용매를 선택할 수 있다. 마찬가지로, 염기의 선택도 중요하지 않은데, 바람직한 염기로는 트리에틸아민과 같은 3차 아민, 피리딘 등이 있다. 반응 시간은 일반적으로 대략 1 시간 내지 3이다.
제 2 단계에서, 장쇄 알킬 클로로아세테이트를 하기 반응식에 따라 적절한 아민과 축합시킨다:
상기 식에서, n, R, R1, R2, R3및 R4는 상기 정의된 바와 같다. 과량의 아민 반응물을 염기로서 일반적으로 사용하고, 에테르와 같은 적합한 용매내에서 반응을 간편하게 실시한다. 온도를 변화시킬 수도 있지만, 바람직하게는 실온에서 이 2단계를 실시하며, 반응 시간은 통상적으로 대략 1시간 내지 수 일까지로 다양하다. 종래의 정제 기술을 적용하여 약제학적 화합물용으로 사용하기 위한 에테르를 준비할 수 있다.
적합한 (N,N-이치환된 아미노)-알칸올 알카노에이트를 하기 화학식으로 표시할 수 있다:
상기 식에서, n은 대략 5 내지 대략 18의 범위에 있는 값을 갖는 정수이고; y는 0 내지 대략 5의 범위에 있는 값을 갖는 정수이며; R1, R2, R3, R4, R5, R6및 R7은 수소, C1내지 C8의 알킬 및 C1내지 C8의 아릴로 이루어지는 군중의 성분이고; R8은 수소, 히드록시, C1내지 C8의 알킬 및 C1내지 C8의 아릴로 이루어지는 군중의 한 성분이다.
바람직한 (N,N-이치환된 아미노)-알칸올 알카노에이트는 C5내지 C18의 카복실산 에스테르이다. (N,N-이치환된 아미노)-알칸올 알카노에이트의 상세한 예로는 , 1-(N,N-디메틸아미노)-2-프로판올 도데카노에이트(DAIPD);
1-(N,N-디메틸아미노)-2-프로판올 미리스테이트(DAIPM);
1-(N,N-디메틸아미노)-2-프로판올 올레이트(DAIPO)가 있다.
트리에틸아민의 존재하에서, 상응하는 아미노알키놀을 라우로일 클로라이드와 반응시킴으로써, (N,N-이치환된 아미노)-알칸올 알카노에이트가 신속하게 제조된다. 클로로포름과 같은 용매는 선택적이지만, 사용하는 것이 바람직하다. 예를 들어, 트리에틸아민의 존재하에서, 1-(N,N-디메틸아미노)-2-프로판올을 클로로포름중의 라우로일 클로라이드와 반응시켜, 1-(N,N-디메틸아미노)-2-프로판올 도데카노에이트(DAIPD)를 형성시킬 수 있다.
본 발명의 적합한 침투 증강제중에서, DDAIP가 일반적으로 바람직하다.
침투 증강제는 프로스타글란딘 E1의 침투를 증강시키기에 충분한 양으로 존재하는데, 특정 양은 사용된 프로스타글란딘 E1의 원하는 방출율 및 특정 형태에 따라서 필요에 따라 달라진다. 일반적으로, 이 양은 조성물의 전체 중량을 기준으로 해서, 대략 0.5% 내지 대략 10%의 범위이다. 바람직하게는, 침투 증강제는 조성물에 대하여 대략 5 중량%이다.
폴리사카라이드 검도 또한 본 발명의 조성물에 있어서 중요한 성분이다. 적합한 대표적인 검으로는, 갈락토만난 검 범주에 속하는 것들이 있는데, 갈락토만난 검은 D-갈락토스와 D-만노스 단위체를 함유하는 탄수화물 중합체 또는 이러한 중합체의 기타 유도체이다. 비교적 다수의 갈락토만난이 존재하며, 이들의 조성은 유래에 따라 달라진다. 갈락토만난 검은 (1 →4) 결합된 β-D-만노피라노실 단위체의 선형구조를 특징으로 하며, 주쇄와 (1 →6) 결합된 1원 α-D-마노피라노실 단위체는 측쇄로서 존재한다. 갈락토만난 검에는, 두 가지 콩과 식물(Cyamposis tetragonalobus및psoraloids) 중 어느 하나의 종자의 분쇄된 배젖인 구아 검, 및 캐러브 나무(carobtree)(ceratonia siliqua) 종자의 배젖에서 발견되는 로커스트(locust)콩 검이 있다. 로커스트콩 검이 본 발명에 있어서 바람직하다.
그 밖의 적합한 대표적인 검으로는, 아가 검, 카라게난 검, 가티(ghatti) 검, 카라야(karaya) 검, 람산(rhamsan) 검 및 크산탄 검이 있다. 본 발명의 조성물은 다양한 검의 혼합물, 또는 검과 산성 중합체의 혼합물을 함유할 수 있다.
검, 특히 갈락토만난 검은 잘 알려진 물질이다[참조: Industrial Gums: Polysaccharides & Their Derivatives, Whistler R. L. and BeMiller J.N. (eds.), 3rd Ed. Academic Press (1992) and Davidson R. L., Handbook of Water-Soluble Gums & Resins, McGraw-Hill, Inc., N.Y. (1980)]. 대부분의 검은, 흔히 분말 형태 및 식품과 국소용 조성물에 즉시 사용되는 형태를 포함하여 다양한 형태로 시판된다. 예를 들어, 분말 형태의 로커스트콩 검은 틱 검스 인코포레이티드(Tic Gums Inc.; Belcam, MD)로부터 입수할 수 있다.
폴리사카라이드 검은, 조성물의 전체 중량을 기준으로 해서 대략 0.5~5% 범위에서 존재하는데, 0.5~2% 범위에 있는 것이 바람직하다. 하기 실시예에 조성물이 예시되어 있다.
폴리사카라이드 검에 대한 임의의 대체물질은 폴리아크릴산 중합체이다. 보편적인 종류의 폴리아크릴산 중합체는 일반적으로 "카르보머"로서 알려져 있다. 카르보머는 폴리알케닐 폴리에테르와 약하게 가교된 폴리아크릴산 중합체이다. 이것은 "CARBOPOLTM"이란 상품명으로 비.에프. 굿리치 컴퍼니(B. F. Goodrich Company 제품, 오하이오 아크론 소재)에서 시판되고 있다. 특히 바람직한 종류의 카르보머를 "CARBOPOL 940"이라고 명명한다.
본 발명을 실시하는데 사용하기에 적합한 기타 폴리아크릴산 중합체는 "PemulenTM"(B. F. Goodrich Company 제품) 및 "POLYCARBOPHILTM"(A.H. Robbins 제품, 펜실베니아 리치몬드 소재)란 명칭으로 시판되는 것들이다. PemulenTM중합체는 C10내지 C30의 알킬 아크릴레이트와, 아크릴산, 메타크릴산, 또는 수크로스의 알릴 에테르 또는 펜타에리트리톨의 알릴 에테르와 가교된 이들의 단순 에스테르중 어느 하나의 1개 이상의 단량체와의 공중합체이다. POLYCARBOPHILTM증강제는 디비닐 글리콜과 가교된 폴리아크릴산이다.
폴리아크릴산 중합체가 존재하는 경우, 이들은 조성물 전체 중량을 기준으로 하여 대략 0.5% 내지 대략 5%를 나타낸다.
본 발명의 또 다른 중요성분은 친지질성 화합물이다. 본원에 사용된 친지질성 화합물이란 용어는, 친지질성 및 친수성 모두인 제제를 의미한다. C1내지 C8의 지방족 알코올, C2내지 C30의 지방족 에스테르 및 이들의 혼합물을 친지질성 화합물로 제공할 수 있다. 적합한 알코올로는 에탄올, n-프로판올 및 이소프로판올이 있으며, 적합한 에스테르로는 에틸 아세테이트, 부틸 아세테이트, 에틸 라우레이트, 메틸 프로피오네이트 및 이소프로필 미리스테이트가 있다. 본원에 사용된 용어인 "지방족 알코올"로는, 글리세롤, 프로필렌 글리콜 및 폴리에틸렌 글리콜과 같은 폴리올이 있다. 알코올과 에스테르의 혼합물이 바람직한데, 특히 에탄올과 에틸 라우레이트 미리스테이트의 혼합물이 가장 바람직하다.
요구되는 친지질성 화합물의 농도는 원하는 반고체 점성 및 원하는 피부 투과 촉진 효과에 따라 달라진다. 바람직한 국소용 조성물은 조성물의 전체 중량에대하여 7 내지 40 중량%의 친지질성 화합물을 함유한다. 지방족 알코올 및 지방족 에스테르 혼합물을 사용하는 경우에, 바람직한 알코올의 양은 5% 내지 15%이지만, 지방족 에스테르의 양은 2% 내지 15%이다(조성물의 전체 중량을 기준으로 함).
본 발명의 임의적이지만 바람직한 성분은 유화제이다. 중요한 요소는 아니지만, 적당한 유화제는 일반적으로 10을 초과하는 친수성-친지질성 평형치를 나타낼 것이다. 수크로오스 에스테르, 특히 수크로오스 스테아레이트를 본 발명의 국소용 조성물에 대한 유화제로서 제공할 수 있다. 수크로오스 스테아레이트는 각종 판매처로부터 입수가능한 공지된 유화제이다. 유화제를 사용하는 경우, 수크로오스 스테아레이트는 조성물의 전체 중량에 대하여 대략 2% 이하로 존재하는 것이 바람직하다. 수크로오스 스테아레이트 유화제의 바람직한 양은 폴리사카리드 검에 대한 유화제의 중량비로 표시할 수 있다. 원하는 반고체 점성 및 내분리성을 얻기 위해서, 검에 대한 유화제의 비가 1 내지 6인 것이 바람직하고, 1 내지 4인 것이 가장 바람직하다.
본 발명은 산 완충 시스템을 포함한다. 산 완충 시스템은 조성물의 pH를 원하는 범위내로 유지하거나 완충시킨다. 본원에 사용된 용어 "완충 시스템" 또는 "완충액"은 수용액의 경우에, 산 또는 염기를 첨가하여 pH의 주변화(또는 수소 이온 농도 또는 활성)에 대해 그 용액을 안정화시키는 용질(들)을 의미한다. 상기 지시된 범위의 초기 완충된 pH 값으로부터 pH가 변하지 않도록 하는 용질(들)이 공지되어 있다. 수많은 적당한 완충액이 있지만, 인산칼륨 단수화물이 본 발명의 조성물에 효과적이다.
본 발명의 약제학적 조성물의 최종 pH값은 생리학적으로 호환가능한 범위내에서 변화할 수 있으며, 반드시 최종 pH값이 인간 피부에 자극적인 것은 아니다. 이러한 제약을 위반하지 않고, 프로스타글란딘 E1의 안정성을 증가시키고, 필요한 경우 점성을 조절하도록 pH를 선택할 수 있다. 이러한 요소들을 고려하여, 바람직한 pH의 값은 대략 3.0 내지 7.4이다. 가장 바람직한 pH값의 범위는 대략 3.5 내지 대략 6.0이다.
조성물의 잔류 성분은 물인데, 이것은 반드시 정수된다. 조성물은, 조성물의 전체 중량을 기준으로 해서 대략 50 내지 90%의 물을 함유한다. 존재하는 물의 특정양은 중요하지 않지만, 원하는 점성 및/또는 기타 성분의 농도를 얻기 위하여 조정할 수 있다.
또한, 필요에 따라, 공지된 경피 투과 증강제를 첨가할 수 있다. 예를 들어, 디메틸 술폭시드(DMSO), 디메틸 아세트아미드(DMA), 2-피롤리돈, N,N-디에틸-m-톨루아미드(DEET), 1-도데실아자시클로헵탄-2-온(AzoneTM, 넬슨 리서치의 등록상표), N,N-디메틸포름아미드, N-메틸-2-피롤리돈, 칼슘 티오글리코레이트, 옥사졸리디논, 디옥솔란 유도체, 티오글리콜레이트, 옥사졸리논, 디옥솔란 유도체, 라우로카프람 유도체, 및 거대고리형 케톤과 같은 거대고리형 증강제가 있다.
피부 침투력을 과도하게 제한하지 않거나, 원하는 반고체 점성을 과도하게 방해하지 않는 정도로, 프로스타글란딘 E1에 안정제, 착색제, 유동화제, 및 방부제를 첨가할 수 있다.
본 발명의 반고체 약제학적 조성물의 숙고된 투여 형태는 크림, 겔 등이고, 경피 패치 및 유사 장치와 함께 사용되기에 적합한 조성물도 있는데, 이것에 제한되지 않는다.
반고체의 제형 전체를 통하여 고르게 분산된 프로스타글란딘 E1을 포함하는 안정한 조성물을 생성시키는 상기된 성분들은, 어떠한 순서 및 방식으로도 조합될 수 있다. 이러한 조성물을 제조하기 위한 하나의 접근법으로는, 폴리사카라이드 검(또는 폴리아크릴산)을 미리혼합한 물/완충 용액중에 고르게 분산시킨 후, "파트 A"로서 분류될 생성된 혼합물을 완전히 균질화(즉, 혼합)시키는 방법이 있다. 유화제가 있으면, 폴리사카라이드 검을 분산시키기 전에 유화제를 물/완충 용액에 첨가한다. 파트 A의 pH 값을 원하는 정도로 조정하는 어떠한 적합한 방법도 사용할 수 있는데, 예를 들어 진한 인산 또는 수산화나트륨을 첨가함으로써 조정될 수 있다.
별도로, 프로스타글란딘 E1을, 자체가 알코올류, 에스테르류, 또는 알코올과 에스테르의 혼합물일 수 있는 친지질성 화합물중에 교반하면서 용해시켜서, 침투증강제를 첨가시킨다. 또는, 친지질성 화합물이 알코올과 에스테르 둘 모두를 포함하고 있는 경우에, 프로스타글란딘 E1을 침투 증강제를 첨가하기 전에 알코올에 용해시킨 후에 에스테르에 용해시킬 수 있다. 어느 경우에나, 생성된 혼합물은 "파트 B"로서 분류될 것이다. 최종 단계는 일정한 혼합하에 파트 B를 파트 A에 천천히 첨가하는 것을 포함한다.
생성되는 국소용 조성물을 현재 시판되고 있는 조성물과 비교하면, 약물을 과적재시키지 않아도, 프로스타글란딘 E1칩투력 및 생체이용성의 향상, 피부 또는 점막에 대한 손상의 감소 및 이와 관련된 염증, 및 투약형태를 디자인할 경우에도 유연성의 증가와 같은 상기 유리한 특성을 나타낸다. 이들 조성물은, 말초 혈관질환, 남성 발기부전, 남성 발기 기능장애, 여성의 성기능장애, 및 프로스타글란딘 E2에 의해 치료된 그 밖의 다른 장애의 장기간 치료에 적합한 약제 조성물을 제조하는데 사용할 수 있을 뿐만 아니라, 다른 전달 방법과 관련된 빠른 화학적 분해 및 낮은 생체이용성을 방지한다. 이들 조성물은 정상적인 여성의 성적 반응(즉, 오르가즘)을 증강시키는데 적합한 약제 조성물을 제조하는데 사용될 수 있다. 환자의 피부 또는 점막에 본 발명의 국소용 조성물인 프로스타글란딘 E1을 사용하면, 소정량의 프로스타글란딘 E1을 환자에게 계속적으로 투여할 수 있으며, 보다 많은 용량의 단일 또는 다중 투여에 의해 발생되는 원치않은 효과를 방지할 수 있다. 투여율을 일정하게 지속시킴으로써, 환자의 표적 조직에서의 프로스타글란딘 E1정도를 치료 범위내에서 보다 나은 상태로 유지할 수 있다.
본 발명을 하기 실시예에서 증명한다. 이들 실시예는 본 발명의 범위를 제한하려는 것이라기 보다는 본 발명을 설명하기 위해 제공된 것이다. 프로스타글란딘 E1의 효과에 역효과를 주지 않는 치료 조성물에서의 변형예는 당업자에게는 자명할 것이며, 이러한 변형은 본 발명의 범위에 속한다. 예를 들어, 생성된 조성물이 상기된 바와 같이 바람직한 특성을 보유하고 있는 한, 착색제, 항균성 보존제, 유화제, 착향제, 프로스타글란딘 E1안정제 등과 같은 첨가성분들을 조성물에 포함시킬 수 있다. 달리 명시되지 않는다면, 각각의 조성물을 각 지시된 성분들을 함께 통상의 방법으로 혼합시켜서 제조한다.
실시예 1: 국소용 프로스타글란딘 E
1
조성물 A
조성물 A는 다음과 같은 방식으로 제조하였다. 먼저, 프로스타글란딘 E1(Alprostadil USP) 0.4부를 에틸 알코올 5부중에 용해시켜 파트 A를 제조하였다. 그런 다음, 도데실 2-(N,N-디메틸아미노)-프로피오네이트 5부를 알코올-프로스타글란딘 E1용액내로 혼합시킨 후, 에틸 라우레이트 5부를 혼합시켰다.
파트 B는 pH 5.5의 물/완충 용액으로부터 출발하여 제조하였다. 단일 수화된 충분한 양의 인산칼륨을 정제수에 첨가하여 0.1M 용액이 되게 함으로써, 물/완충 용액을 제조하였다. 물/완충 용액의 pH를 강염기 용액(1N 수산화나트륨) 및 강산(1N 인산)을 사용하여 5.5로 조절하였다. 완충 용액은 전체 조성물의 대략 80부를 나타냈다.
용액을 완충시키기 위해서, 에틸 라우레이트 0.5부를 첨가시켰다. 다음으로, (분말상의) 로커스트콩 검(locust bean gum)을 완충액 내에 분산시키고, 균질혼합기를 사용하여 균질혼합시켰다. 하기 표1에 성분 리스트를 표시한다.
생성되는 조성물은 패치 및 접착 스트립과 같은 지지장치 필요없이 피부에 사용하기에 적합한 반고체로서, 펴 바를 수 있었다. 상기 조성물은 외관으로 보아도 균일하며, 잘 분리되지 않았다.
모델 캐리어로 벗겨낸 뱀의 피부(shed snake skin)를 사용하여, 조성물A의 피부침투력을 평가하였다. 상기 벗겨낸 뱀의 피부는 캔사스 대학의 에니멀 케어 유닛(animal care unit)으로부터 얻었다. 머리부와 꼬리부를 제거하고, 상기 뱀 피부를 시험조각으로 무작위적으로 분할시킨 다음, 적셔서 수화시켰다.
그런 다음, 샘플을 프랜즈형(Franz-type) 용출세포(표면적 1.8㎠)를 사용하여 평가하였다. 상세하게는, 등장성 완충액으로 충전되어 있으며 소형 자기성 바가 삽입된 수직 용출세포 집합체의 수용체 세포 상부에 피부 조각을 배치시킨 후에, 도너세포에 의해 뒤따르는 피부섹션 상부에 시일을 배치시켰다. 상기 2개의 세포를 함께 집어주었다. 균일하게 도포시키기 위해서 상기 도너세포에 정확하게 맞는 소형 마개달린 시험관(중량 0.5g) 바닥에 공지된 양만큼의 제제를 도포시키고 나서, 이 시험관을 도너세포의 피부위에 두었다. 상기 성분이 증발되는 것을 줄이기 위해서, 도너세포 및 시험관을 방수성 접착밴드로 함께 느슨하게 감고, 상기 세포를 교반시킨 수조(32℃)에 이송시켰다. 4시간에 걸쳐서 1시간마다 세포로부터 샘플을 취하여, 침투량을 나타내는 농도를 변화시키면서 프로스타글란딘 E1의 농도를 분석하였다. 복합피부 샘플로 시험을 실시하여, 평균적인 데이터를 산출하였다.
약제 침투력을 측정하는 경우에 벗겨낸 뱀의 피부를 사용하는 것이, 일치하는 내용에 한하여 본원에 인용된 Higuchi에게 허여된 미국특허 제 4,771,004호에 논의되어 있다.
4시간 동안 상대적인 지속율에서 프로스타글란딘 E1이 빠르게 침투하는데, 그 침투시험 결과가 하기 표2 및 도1에 표시되어 있다.
실시예2: 국소용 프로스타글란딘 E
1
조성물 B
하기 표1에 표시된 성분을 사용하여 조성물B를 제조하였다. 조성물A에 비해서 더 많은 프로스타글란딘 E1을 조성물B에 함유시켰다. 이렇게 약제를 많이 적재시켰음에도 불구하고, 조성물B는 조성물A와 유사한 반고체의 점도 및 균일한 외관을 나타내었다. 프로스타글란딘 E1의 침투력은 실시예1에 기재한 기술에 따라서 측정하였다. 조성물B에 의해서 상대적으로 빠르고 지속적인 프로스타글란딘 E1전달체가 제공되는데, 그 결과가 하기 표2 및 도1에 표시되어 있다.
실시예3: 국소용 프로스타글란딘 E
1
조성물 C
하기 표1에 표시된 성분을 사용하여 조성물C를 제조하였다. 조성물 A 또는B중 어느 하나보다 더 많은 프로스타글란딘 E1을 조성물B에 함유시켰다. 더 많은 약제를 적재시켜도, 조성물A 및 B와 사실상 매치된 점도 또는 외관에 어떠한 영향도 미치지 않았다. 프로스타글란딘 E1의 침투력을 실시예1에 기재된 기술에 따라 재측정하였다. 이 시험에 따라서, 상대적으로 빠르고 지속적인 프로스타글란딘 E1전달체가 제공되었다. 그 결과가 하기 표2 및 도1에 표시되어 있다.
실시예4: 국소용 프로스타글란딘 E
1
조성물 D
하기 표1에 표시된 성분을 사용하여 조성물D를 제조하였다. 바람직한 점도 및 내분리성에 사실상 영향을 주지 않으면서, 프로스타글란딘 E1이 다시 증가되었다. 실시예1에 기재된 기술에 따라서 프로스타글란딘 E1의 침투력을 재측정하는데, 그 결과가 하기 표2 및 도1에 표시되어 있다.
실시예5: 국소용 프로스타글란딘 E
1
조성물 E
하기 표1에 표시된 성분을 사용하여 조성물E를 제조하였다. 본 발명에 따른 조성물의 반복성을 평가하기 위해서, 조성물D의 배합표를 조성물E에 재사용하였다.
조성물E의 바람직한 반고체 점도 및 내분리성에 의해서, 반복성을 실제적으로 확인하였다. 프로스타글란딘 E1의 침투력을 실시예1에 기재된 기술에 따라서 재측정하였다. 조성물E로부터 프로스타글란딘 E1의 전달은 상대적으로 빠르고 지속적이었는데, 그 결과가 하기 표2 및 도1에 표시되어 있다.
실시예6: 국소용 프로스타글란딘 E
1
조성물 F
조성물F에서 프로스타글란딘 E1양을 다시 증가시키고, 특정성분을 표1에 표시한다. 바람직한 점도 및 내분리성은 감소되지 않았고, 침투력 분석결과가 하기 표2 및 도1에 표시되어 있다.
실시예7: 국소용 프로스타글란딘 E
1
조성물 G
표1에 표시된 성분을 사용하여 조성물G를 제조하였다. 조성물G에 대하여, 에스테르 성분(에스테르 라우레이트)을 생략하고, 에탄올 양을 대응량으로 증가시킨 것을 제외하고는, 조성물F의 배합표를 반복하여 사용하였다. 생성되는 조성물은 또한 펴바를 수 있으며, 균일한 외관 및 내분리성을 보유하는 반고체 물질이었는데, 이것의 침투력 분석결과가 하기 표2 및 도1에 표시되어 있다. 여전히 바람직하지만, 이러한 결과는 에스테르 성분 및 알코올성분 모두를 포함하는 친지질성 화합물로부터 취한 본 발명의 화합물이 상대적으로 유리하다는 사실을 반영하고 있다.
| 국소용 프로스타글란딘 E1조성물 성분(중량%) | A | B | C | D | E | F | G | |
| 파트 A | 전수화시킨 로커스트콩 검 | 3 | 3 | 3 | 3 | 3 | 3 | 3 |
| 물/완충액(pH 5.5) | 81 | 81 | 81 | 81 | 81 | 81 | 81 | |
| 수크로오스 스테아레이트 | 0.5 | 0.5 | 0.5 | 0.5 | 0.5 | 0.5 | 0.5 | |
| 파트 B | 프로스타글란딘 E1 | 0.1 | 0.2 | 0.3 | 0.4 | 0.4 | 0.5 | 0.4 |
| DDAIP | 5 | 5 | 5 | 5 | 5 | 5 | 5 | |
| 에탄올 | 5 | 5 | 5 | 5 | 5 | 5 | 10 | |
| 에틸 라우레이트 | 5 | 5 | 5 | 5 | 5 | 5 | - |
실시예8: 침투 프로파일의 비교
표2는 본 발명에 따른 각 실시예 조성물에 대하여 4시간에 걸쳐서 1시간마다 침투되는 프로스타글란딘 E1의 축적량을 나타내는데, 이러한 데이터는 프로스타글란딘 E1약제를 경피적으로 전달하는 본 발명의 능력을 입증하고 있다.
도1은 표1에 표시된 데이터를 바탕으로 작성한 그래프로서, 본 발명의 조성물이 효과적인 피부침투력으로 상대적으로 빠르고, 그리고 지속적인 속도로 전달된다는 사실을 나타낸다. 예상대로, 원료 조성물에 프로스타글란딘 E1을 더 많이 적재시킴으로써, 축적된 침투력이 증가한다.
| 축적된 프로스타글란딘 E1침투력(㎍/㎠) | |||||||
| 시간 | A | B | C | D | E | F | G |
| 1 | 1.95 | 3.37 | 5.47 | 7.20 | 7.09 | 10.38 | 3.03 |
| 2 | 5.49 | 9.72 | 18.06 | 21.26 | 16.6 | 25.03 | 8.17 |
| 3 | 11.25 | 18.18 | 30.34 | 35.53 | 28.54 | 42.18 | 12.93 |
| 4 | 13.98 | 23.48 | 38.49 | 47.98 | 41.1 | 52.13 | 18.71 |
본 발명에 따른 조성물의 효율성을 더 평가하기 위해서, 비교예용 조성물을 제조하였다. DDAIP 침투 증강제를 생략한 것을 제외하고는, 조성물D 및 F와 동일한 배합표를 사용하여 제1 비교예(비교예1)용 조성물을 제조하였다. 제2 비교예(비교예2)에 대해서는 DDAIP를 재생략시키지만, 에탄올 양은 대응량만큼 증가시켰다. 사용된 특정성분이 하기 표3에 표시되어 있다.
| 비교예 | |||
| 성분(중량%) | 비교예 조성물1 | 비교예 조성물2 | |
| 파트A | 전수화된 로커스트콩 검 | 3 | 3 |
| 물/완충액(pH 5.5) | 86 | 81 | |
| 수크로오스 스테아레이트 | 0.5 | 0.5 | |
| 파트 B | 프로스타글란딘 E1 | 0.4 | 0.4 |
| 에탄올 | 5 | 10 | |
| 에틸 라우레이트 | 5 | 5 |
프로스타글란딘 E1의 침투력을 실시예1에 기재된 기술에 따라 평가하였는데, 그 결과가 하기 표4에 표시되어 있다.
| 비교예(축적된 프로스타글란딘 E1침투력(㎍/㎠) | ||
| 시간 | 비교예 조성물1 | 비교예 조성물2 |
| 1 | 2.64 | 1.55 |
| 2 | 4.46 | 3.69 |
| 3 | 6.59 | 6.63 |
| 4 | 9.67 | 11.05 |
표4의 데이터는, 동일한 프로스타글란딘 E1을 적재한 실시예 조성물에 대하여 그래프상에서 비교된다. 침투력에 대한 데이터는, 본 발명에 따른 조성물이 DDAIP 침투 증강제의 존재하에서 훨씬 더 유용하다는 것을 입증하고 있다.
본 발명을 설명을 목적으로 지금까지 상세하게 설명하였지만, 여기에 한정되는 것은 아니며, 본 발명의 사상과 범주를 벗어나지 않는 범위내에서 당업자에 의해 기타 변형이 가능하다.
Claims (33)
- 프로스타글란딘 E1;알킬-2-(N,N-이치환된 아미노)-알카노에이트, (N,N-이치환된)-알칸올 알카노에이트 및 이들의 혼합물로 이루어지는 군중의 한 성분인 피부 침투 증강제;폴리사카라이드 검 또는 폴리아크릴산 중합체;C1내지 C8의 지방족 알코올, C1내지 C8의 지방족 에스테르 및 이들의 혼합물로 이루어지는 군중의 한 성분인 친지질성 화합물; 및산성 완충 시스템을 포함하는 국소용 조성물.
- 제1항에 있어서, 침투 증강제가 하기 화학식으로 표시되는 알킬-2-(N,N-이치환된 아미노)-알카노에이트인 것을 특징으로 하는 국소용 조성물:상기 식에서,n은 대략 4 내지 대략 18의 범위에 있는 값을 갖는 정수이고;R은 수소, C1내지 C7의 알킬, 벤질 및 페닐로 이루어진 군중의 한 성분이며;R1와 R2는 수소 및 C1내지 C7의 알킬로 이루어진 군중의 한 성분이고;R3와 R4는 수소, 메틸 및 에틸로 이루어진 군중의 한 성분이다.
- 제1항에 있어서, 침투 증강제가 C4내지 C18의 알킬-(N,N-이치환된 아미노)-아세테이트인 것을 특징으로 하는 국소용 조성물.
- 제1항에 있어서, 침투 증강제가 도데실-(N,N-디메틸아미노)-아세테이트인 것을 특징으로 하는 국소용 조성물.
- 제1항에 있어서, 침투 증강제가 도데실-2-(N,N-디메틸아미노)-프로피오네이트인 것을 특징으로 하는 국소용 조성물.
- 제1항에 있어서, 침투 증강제가 하기 화학식으로 표시되는 (N,N-이치환된 아미노)-알칸올 알카노에이트인 것을 특징으로 하는 국소용 조성물:상기 식에서,n은 대략 5 내지 대략 18의 범위에 있는 값을 갖는 정수이고;y는 대략 0 내지 대략 5의 범위에 있는 값을 갖는 정수이며;R1, R2, R3, R4, R5, R6와 R7은 수소, C1내지 C8의 알킬 및 C1내지 C8의 아릴로 이루어지는 군중의 성분이고;R8은 수소, 히드록시, C1내지 C8의 알킬 및 C1내지 C8의 아릴로 이루어지는 군중의 한 성분이다.
- 제1항에 있어서, 침투 증강제가 C5내지 C18의 카르복실산 에스테르인 것을 특징으로 하는 국소용 조성물.
- 제1항에 있어서, 침투 증강제가 1-(N,N-디메틸아미노)-2-프로판올 도데카노에이트인 것을 특징으로 하는 국소용 조성물.
- 제1항에 있어서, 침투 증강제가 1-(N,N-디메틸아미노)-2-프로판올 미리스테이트인 것을 특징으로 하는 국소용 조성물.
- 제1항에 있어서, 침투 증강제가 1-(N,N-디메틸아미노)-2-프로판올 올레이트인 것을 특징으로 하는 국소용 조성물.
- 제1항에 있어서, 폴리사카라이드 검이 갈락토만난 검인 것을 특징으로 하는 국소용 조성물.
- 제11항에 있어서, 갈락토만난 검이 로커스트콩(locust bean) 검인 것을 특징으로 하는 국소용 조성물.
- 제11항에 있어서, 갈락토만난 검이 구아 검인 것을 특징으로 하는 국소용 조성물.
- 제1항에 있어서, 친지질성 화합물이 에탄올인 것을 특징으로 하는 국소용 조성물.
- 제1항에 있어서, 친지질성 화합물이 폴리올 지방족 알코올인 것을 특징으로 하는 국소용 조성물.
- 제1항에 있어서, 친지질성 화합물이 이소프로필 미리스테이트인 것을 특징으로 하는 국소용 조성물.
- 제1항에 있어서, 친지질성 화합물이 에틸 라우레이트인 것을 특징으로 하는 국소용 조성물.
- 제1항에 있어서, 친지질성 화합물이 에탄올과 이소프로필 미리스테이트의 혼합물인 것을 특징으로 하는 국소용 조성물.
- 제1항에 있어서, 친지질성 화합물이 에탄올과 에틸 라우레이트의 혼합물인 것을 특징으로 하는 국소용 조성물.
- 제1항에 있어서, 산성 완충 시스템이 조성물에 대해 대략 3 내지 대략 7.4의 범위에 있는 완충된 pH 값을 제공할 수 있는 것을 특징으로 하는 국소용 조성물.
- 제1항에 있어서, 침투 증강제가 도데실-2-(N,N-디메틸아미노)-프로피오네이트이고, 폴리사카라이드 검이 로커스트콩 검이며, 친지질성 화합물이 에탄올과 에틸 라우레이트의 혼합물인 것을 특징으로 하는 국소용 조성물.
- 제1항에 있어서, 조성물의 전체 중량을 기준으로 해서, 0.5 내지 5중량%의 로커스트콩 검, 0.5 내지 25중량%의 도데실 2-(N,N-디메틸아미노)-프로피오네이트, 0.5 내지 80중량%의 에탄올 및 0.5 내지 80중량%의 이소프로필 미리스테이트를 함유하는 것을 특징으로 하는 국소용 조성물.
- 제1항에 있어서, 국소용 약제 투여형을 제조하기 위한 조성물의 전체 중량을기준으로 해서, 0.5 내지 5중량%의 로커스트콩 검, 0.5 내지 5중량%의 도데실 2-(N,N-디메틸아미노)-프로피오네이트, 0.5 내지 25중량%의 에탄올 및 0.5 내지 25중량%의 에틸 라우레이트를 함유하는 것을 특징으로 하는 국소용 조성물.
- 제1항에 있어서, 유화제를 더 함유하는 것을 특징으로 하는 국소용 조성물.
- 제24항에 있어서, 유화제가 수크로오스 에스테르인 것을 특징으로 하는 국소용 조성물.
- 제24항에 있어서, 유화제가 수크로오스 스테아레이트인 것을 특징으로 하는 국소용 조성물.
- 프로스타글란딘 E1;알킬-2-(N,N-이치환된 아미노)-알카노에이트, (N,N-이치환된)-알칸올 알카노에이트 및 이들의 혼합물로 이루어진 군중의 한 성분인 피부 침투 증강제;폴리아크릴산 중합체;C1내지 C8의 지방족 알코올, C8내지 C30의 지방족 에스테르 및 이들의 혼합물로 이루어진 군중의 한 성분인 친지질성 화합물; 및국소용 약제 투여형을 제조하기 위한 산성 완충 시스템을 포함하는 국소용프로스타글란딘 조성물.
- 제27항에 있어서, 폴리아크릴산 중합체는 카르보머인 것을 특징으로 하는 국소용 조성물.
- 경피적인 또는 경점막적으로 투여하는 것을 목적으로 하는 약제 조성물을 제조하기 위한 제1 내지 제28항 중 어느 한 항에 따른 국소용 조성물의 용도.
- 제29항에 있어서, 여성 성기능 장애 치료용인 것을 특징으로 하는 조성물의 용도.
- 제29항에 있어서, 말초 혈관질환 치료용인 것을 특징으로 하는 조성물의 용도.
- 제29항에 있어서, 남성 발기부전 치료용인 것을 특징으로 하는 조성물의 용도.
- 제29항에 있어서, 여성 성적반응 증강용인 것을 특징으로 하는 조성물의 용도.
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| US6414028B1 (en) * | 1997-11-05 | 2002-07-02 | Nexmed Holdings, Inc. | Topical compositions containing prostaglandin E1 |
| US6046244A (en) * | 1997-11-05 | 2000-04-04 | Nexmed Holdings, Inc. | Topical compositions for prostaglandin E1 delivery |
| GR1003199B (el) * | 1998-08-14 | 1999-09-01 | Χρηση της μισοπροστολης ή και της μισοπροστολης οξυ για την παρασκευη φαρμακευτικου προιοντος για τη θεραπευτικη αντιμετωπιση της σεξουαλικης δυσλειτουργιας στις γυναικες | |
| US6825234B2 (en) * | 1998-12-10 | 2004-11-30 | Nexmed (Holdings) , Inc. | Compositions and methods for amelioration of human female sexual dysfunction |
| EA008720B1 (ru) * | 1998-12-10 | 2007-06-29 | Нексмед (Холдингс), Инк. | Применение композиции на основе простагландина для лечения расстройства сексуального возбуждения у женщин |
| US6486207B2 (en) * | 1998-12-10 | 2002-11-26 | Nexmed (Holdings), Inc. | Compositions and methods for amelioration of human female sexual dysfunction |
| US20050004226A1 (en) * | 1998-12-10 | 2005-01-06 | Nexmed (Holdings), Inc. | Compositions and methods for amelioration of human female sexual dysfunction |
| US20070191320A1 (en) * | 1998-12-10 | 2007-08-16 | Nexmed Holdings, Inc. | Methods of treatment for female sexual arousal disorder |
| WO2000051978A1 (en) | 1999-03-01 | 2000-09-08 | Nitromed, Inc. | Nitrosated and nitrosylated prostaglandins, compositions and metods of use |
| US6693135B2 (en) * | 2000-01-10 | 2004-02-17 | Nexmed (Holdings) Incorporated | Prostaglandin compositions and methods of treatment for male erectile dysfunction |
| US6323241B1 (en) * | 2000-01-10 | 2001-11-27 | Nexmed (Holdings) Inc. | Prostaglandin compositions and methods of treatment for male erectile dysfunction |
| US7105571B2 (en) * | 2000-01-10 | 2006-09-12 | Nexmed Holdings, Inc. | Prostaglandin compositions and methods of treatment for male erectile dysfunction |
| KR100402334B1 (ko) * | 2000-06-23 | 2003-10-22 | 환인제약 주식회사 | 알프로스타딜 외용제 |
| US20040002482A1 (en) * | 2000-08-30 | 2004-01-01 | Dudley Robert E. | Androgen pharmaceutical composition and method for treating depression |
| US20040092494A9 (en) * | 2000-08-30 | 2004-05-13 | Dudley Robert E. | Method of increasing testosterone and related steroid concentrations in women |
| US6503894B1 (en) | 2000-08-30 | 2003-01-07 | Unimed Pharmaceuticals, Inc. | Pharmaceutical composition and method for treating hypogonadism |
| KR100373540B1 (ko) * | 2000-09-20 | 2003-02-25 | 최한곤 | 프로스타글란딘 ｅ1용 요도좌제 조성물 |
| KR100810404B1 (ko) * | 2001-12-18 | 2008-03-04 | 환인제약 주식회사 | 알프로스타딜 알킬 에스테르를 함유하는 외용제 조성물 |
| US20050159485A1 (en) * | 2002-01-04 | 2005-07-21 | Jost-Price Edward R. | Combinations for the treatment of immunoinflammatory disorders and proliferative skin diseases |
| HUP0402673A2 (hu) * | 2002-02-15 | 2005-04-28 | Nexmed (Holdings), Inc. | Erekciózavar kezelésére szolgáló prosztaglandin készítmény |
| US20060100181A1 (en) * | 2002-05-03 | 2006-05-11 | Jost-Price Edward R | Combinations for the treatment of inflammatory skin disorders |
| AU2003252040A1 (en) * | 2002-07-17 | 2004-02-02 | Liquidmetal Technologies | Method of making dense composites of bulk-solidifying amorphous alloys and articles thereof |
| GB0222522D0 (en) | 2002-09-27 | 2002-11-06 | Controlled Therapeutics Sct | Water-swellable polymers |
| US20050181030A1 (en) * | 2003-01-03 | 2005-08-18 | Mo Y. J. | Topical stabilized prostaglandin E compound dosage forms |
| US6841574B2 (en) * | 2003-01-03 | 2005-01-11 | Nexmed Holdings, Inc. | Topical stabilized prostaglandin E compound dosage forms |
| JP4540667B2 (ja) * | 2003-03-21 | 2010-09-08 | ネクスメツド・ホールデイングス・インコーポレイテツド | 抗真菌性ネイルコート |
| EP1605948A1 (en) * | 2003-03-21 | 2005-12-21 | Nexmed Holdings, Inc. | Prostaglandin compositions for the treatment of erectile dysfunction |
| US20040241243A1 (en) * | 2003-03-21 | 2004-12-02 | Nexmed (Holdings) Inc. | Angiogenesis promotion by prostaglandin compositions and methods |
| JP2006522136A (ja) * | 2003-04-02 | 2006-09-28 | ネックスメド ホールディングス インコーポレイテッド | プロスタグランジン組成物および血管痙攣の治療のためのその使用 |
| AU2012201048B2 (en) * | 2004-04-19 | 2013-06-06 | Strategic Science & Technologies, Llc | Transdermal delivery of beneficial substances effected by a hostile biophysical environment |
| US9226909B2 (en) | 2004-04-19 | 2016-01-05 | Strategic Science & Technologies, Llc | Beneficial effects of increasing local blood flow |
| CA2563678A1 (en) * | 2004-04-19 | 2005-11-03 | Strategic Science & Technologies, Llc | Beneficial effects of increasing local blood flow |
| EP2380579A1 (en) * | 2004-04-19 | 2011-10-26 | Strategic Science & Technologies, LLC | Beneficial effects of increasing local blood flow |
| US20050276865A1 (en) * | 2004-05-20 | 2005-12-15 | Servet Buyuktimkin | Peroxide compounds for the prevention and treatment of sexual dysfunction in humans |
| GB0417401D0 (en) | 2004-08-05 | 2004-09-08 | Controlled Therapeutics Sct | Stabilised prostaglandin composition |
| US20070088012A1 (en) * | 2005-04-08 | 2007-04-19 | Woun Seo | Method of treating or preventing type-2 diabetes |
| RS52671B (en) | 2005-10-12 | 2013-06-28 | Unimed Pharmaceuticals Llc | IMPROVED TESTOSTERON GEL AND USE PROCEDURE |
| US8358785B2 (en) * | 2006-05-30 | 2013-01-22 | Siemens Audiologische Technik Gmbh | Hearing system with wideband pulse transmitter |
| GB0613333D0 (en) | 2006-07-05 | 2006-08-16 | Controlled Therapeutics Sct | Hydrophilic polyurethane compositions |
| GB0613638D0 (en) | 2006-07-08 | 2006-08-16 | Controlled Therapeutics Sct | Polyurethane elastomers |
| US7560489B2 (en) * | 2006-10-11 | 2009-07-14 | Nexmed Holdings, Inc. | Stabilized prostaglandin E composition |
| GB0620685D0 (en) | 2006-10-18 | 2006-11-29 | Controlled Therapeutics Sct | Bioresorbable polymers |
| MX2011003568A (es) | 2008-10-03 | 2011-06-09 | Nexmed Holdings Inc | Composicion estabilizada para el tratamiento de psoriasis. |
| US11684624B2 (en) | 2009-06-24 | 2023-06-27 | Strategic Science & Technologies, Llc | Treatment of erectile dysfunction and other indications |
| MX337166B (es) | 2009-06-24 | 2016-02-15 | Composicion topica que contiene ibuoprofeno. | |
| WO2010151241A1 (en) | 2009-06-24 | 2010-12-29 | Strategic Science & Technologies, Llc | Topical composition containing naproxen |
| KR20130079382A (ko) * | 2010-05-04 | 2013-07-10 | 넥스메드 홀딩스 인코포레이티드 | 소분자 치료제의 조성물 |
| KR20140016239A (ko) * | 2010-09-24 | 2014-02-07 | 넥스메드 홀딩스 인코포레이티드 | 협측을 통한 향상된 약물 전달 시스템 및 조성물 |
| US9289495B2 (en) | 2010-12-29 | 2016-03-22 | Strategic Science & Technologies, Llc | Systems and methods for treatment of allergies and other indications |
| CN105920603B (zh) | 2010-12-29 | 2022-02-11 | 战略科学与技术有限责任公司 | 勃起功能障碍和其它适应症的治疗 |
| JP2014510156A (ja) * | 2011-04-07 | 2014-04-24 | ネクスメッド ホールディングス，インコーポレイテッド | レイノー病を治療する方法および組成物 |
| ITRM20120036A1 (it) * | 2012-02-02 | 2013-08-03 | Robert Davis Steigerwalt Jr | Applicazione transdermica di prostaglandina e1 per il trattamento dell¿ischemia oculare. |
| US20150320764A1 (en) * | 2014-05-09 | 2015-11-12 | Nexmed Holdings, Inc. | Treating female sexual arousal disorder and related symptoms |
Family Cites Families (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5948409A (ja) * | 1982-09-10 | 1984-03-19 | Teikoku Seiyaku Kk | 矯正的歯牙移動促進剤 |
| DK243084A (da) * | 1983-05-26 | 1984-11-27 | Takeda Chemical Industries Ltd | Perkutane farmaceutiske praeparater til udvortes brug |
| GB8416638D0 (en) * | 1984-06-29 | 1984-08-01 | Beecham Group Plc | Topical treatment and composition |
| US4732892A (en) * | 1985-07-12 | 1988-03-22 | American Home Products Corporation | L-α-amino acids as transdermal penetration enhancers |
| US4771004A (en) * | 1986-08-29 | 1988-09-13 | Iprx, Inc. | Method for in vitro determination of transdermal absorption |
| US4808414A (en) * | 1986-09-29 | 1989-02-28 | Nelson Research & Development Co. | Amide penetration enhancers for transdermal delivery of systemic agents |
| US5219885A (en) * | 1987-02-16 | 1993-06-15 | Froelich Juergen | Prostaglandin E1 derivatives as pharmaceutically active agents, and pharmaceutical compositions containing these compounds, especially for transcutaneous administration |
| US4865848A (en) * | 1987-02-26 | 1989-09-12 | Alza Corporation | Skin permeation enhancer compositions using sucrose esters |
| EP0302147A1 (en) * | 1987-08-03 | 1989-02-08 | The Procter & Gamble Company | Topical tanning compositions |
| US4980378A (en) * | 1988-06-01 | 1990-12-25 | Odontex, Inc. | Biodegradable absorption enhancers |
| US5082866A (en) * | 1988-06-01 | 1992-01-21 | Odontex, Inc. | Biodegradable absorption enhancers |
| US5534260A (en) * | 1989-02-23 | 1996-07-09 | University Of Utah | Percutaneous drug delivery system |
| US4973468A (en) * | 1989-03-22 | 1990-11-27 | Cygnus Research Corporation | Skin permeation enhancer compositions |
| JP3202777B2 (ja) * | 1992-01-24 | 2001-08-27 | リンテック株式会社 | 経皮吸収促進剤及びテープ製剤 |
| US5380760A (en) * | 1993-11-19 | 1995-01-10 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Transdermal prostaglandin composition |
| DK1473031T3 (da) * | 1993-12-13 | 2008-10-20 | Avanir Pharmaceuticals | Sucroseester - C20 til C28 alkoholformuleringer |
| US6046244A (en) * | 1997-11-05 | 2000-04-04 | Nexmed Holdings, Inc. | Topical compositions for prostaglandin E1 delivery |
-
1997
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2001
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