TW443933B - Topical compositions for prostaglandin E1 delivery - Google Patents

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Description

443933 五、發明說明（i) 技術領域 物 本發明疋有關將刖列腺素藥物穿皮投予患者之醫藥組合 發明背景 前列腺素£1為前列腺素烷酸之衍生物，一種2〇—碳原子 之脂酸，由下式代表
且可買得到，如以” Alprostadi i DSP"之各購自Ch i no i η Pharmaceutical and Chemical Works Ltd. (Budapest, Hungary)及以"Prostin VR.” 購自Upjohn Company (Kalamazoo, Michigan) 〇 前列腺素E!是一種血管擴張劑用於維持開放的血管，因 此可治療周邊血管疾病。雖然長久以來即明白前列腺素 ，穿皮遞送之潛在益處，但先前對於前列腺素局部組合物 遞送上之努力卻不十分成功。 特言之，目前對於無支持性裝置，如貼劑’黏片等’下 使用局部半固體調和物尚無商品化之來源。如美國專利 1^0.5,3 8 0,7 6 0中^11(16丨6士31指出一種包括有聚異丁’博 壓敏性黏著片之局部前列腺素調和物。 ， 和大多數藥物一樣，前列腺素調和物和以其他藥物遞1 '
4^3933 五、發明說明（2) 路徑比較下，並無法充份穿越皮膚提供相當之藥物濃度水 平。為克服此問題，局部藥物調和物中通常包括有皮膚穿 透加強劑。皮膚穿透加強劑也稱為吸收加強劑，促進劑， 佐劑’助溶劑，吸收促進劑等。不論何種名稱，此作用物 可用來收藥藥物穿越皮膚之吸收。理想的穿透加強劑不僅 增加穿越皮膚之藥物流動，也可在無刺激，敏化或損害皮 膚下進行。再者，理想的穿透加強劑不應影響可運用之劑 型（如乳劑或凝膠），或局部組合物之美觀品質。 各樣的化合物已就其加強藥物經皮膚之穿透速率之效力 加以評估。如見Percutaneous Penetration Enhancers, Maibach Η. i. and Smith H.E. (eds.) CRC Press,
Inc.， Boca Raton, F.L. ( 1 9 9 5 )其中檢視各種皮膚穿透 加強劑之使用及測試，以及B u y u k t i m k i n e t a 1 .， Chemical Means of Transderma 1 Drug Permeation Enhancement in Transdermal and Topical Drug Delivery Systems, Gosh T. K. , Pfister W. R. , Yum, S. I. (Eds.), Interpharm Press Inc., Buffalo Grove, I.L. ( 1 9 9 7 )。 迄今尚未有.可供前列腺素4之完全成功之調和物。不幸 的是，前列腺素E,易經由重排及其他反應而轉形。此相當 不穩定，易在調和成可供穿皮遞送之組合物時使努力複雜 化。 本發明經由提供半固體，抗阻分離之組合物而討論這些 問題，使前列腺素E!有相當快速且持續的遞送。
443933 -------一 五、發明說明（3) -------------—- 發明要點 本發明接山 出適合局部施用之醫藥組合物’其中含有前列 跟素E〗，穿祿； 才遇加強劑，多醣膠，親脂性化合物，酸性緩衝 系統。穿读4 & 处加強劑是烷基-2-(Ν，Ν-二取代之胺基）-烷酸 酯，(Ν，Ν--俶
_ LL ’ —取代之胺基）-烷醇烷酸酯，或其混合物。親 月曰性化合妨j I
J為脂族q-Cs醇，脂族C8-C3fl酯，或其混合 物。组合物白_iT 括可使組合物之缓衝p Η值在約3至約7 . 4範圍 内'缓备 4ή. '' 昂統。若必要時可包括有穩定劑及乳化劑。 本發明之组合物可呈供局部應用之半固體。在充作局部 作用物佳ffl Ri K’這些組合物呈現相當高的前列腺素穿透性 、^物利用率’而勿需浪費過量之前列腺素濃度。組合物 ' v呈現減低之皮膚刺激性，敏感性及損害。 及進步的目標，目的，特色，優點，具體實例等，精 I者自本說明書及所附之申請專利範圍中可明白得知。 附圖說明 在附圖中， 圖1為依據本發明製備的7個前列腺素I组合物，其中經 由脫皮β蛇皮之累積前列腺素El穿透量圖解； 圖2是依據本發明製備的二個前列腺素E,組合物及二個 比較用組合抽’其中經由脫皮蛇皮之累積前列腺素心f透 量圖解。 詳細說明 本發明之醫藥组合物含有前列腺素&，烷基（N，N —二鎳 取代之胺基）酯，多醣膠，親脂性化合物，及酸缓衝系統
^4333c 五、發明說明（4) 〇 前列腺素E〗為精藝者熟知的。關於其藥理活性，副作 用，及正常劑量範圍可參見各種文獻資料。如見： Physician's Desk Reference, 51st Ed. (1997), The Merck Index, 12th Ed., Merck & Co., N.J. (1996) 1 及 M a r t i n d a 1 e T h e E x t r a P h a r in a c ο p o e i a, 2 81 h E d., London, The Pharmaceutical Press ( 1 9 8 2 ) ° 前歹丨J 腺素 Ei以及此中所指之其他化合物也包括藥學上可接受之衍生 物，包括其生理上可相容的鹽類及其酯衍生物。 在本發明醫藥組合物中前列腺素Ε!之含量是治療有效劑 量，且依欲求劑量，劑型（如栓劑或局部劑型）及所使用之 前列腺素£]特定型式而變化。组合物通常含有0.1%至1%前 列腺素Ei，較好是〇 . 3 % - 0 . 5 %，依組合物總重而定。 本發明中一個重要的組份是穿透加強劑。穿透加強劑是 烷基-2-(N，N -二取代胺基）烷酸酯，（N，N-二取代胺基）_烧 醇烧酸酯，或這些之混合物°為合宜參考起見，坑美—2 — (N，N -二取代胺基）-烧酸醋及（N，N-二取代胺基垸醇烧酸 酯可一起歸納在烷基（N，N-二取代胺基）醋一群下。 ^ 烷基-2-(N，N-二取代胺基）_烷酸酯適用於本發明者可如 下代表之：
Pa Ο Η „
] II I h3c- (ch2)~c—ο—-c—c—n I I \ «4 r r2
443933 五、發明說明（5) 其中η是具有4至約18範圍之數值；R是下列成員包括： 氫，Q _CT烷基’ 4基及苯基；&及心為下列成員包括氫及 院基’且尺3及I?4為下列成員包括氫，甲基及乙基。 較佳的烧基U，N -二取代胺基）烷酸酯為C4_Ci8烷基（ν,Ν-二取代胺基）乙酸酯’及C4-C18烷基（Ν，Ν-二取代胺基）一丙 酸酯。示範之特殊烷基-2-(N，N-二取代胺基）-烷酸酯包括 十二烷基-2-(N，N-二曱胺基）一丙酸酯（DDAIp);
.Η
闩3。 PHj]，。-c-O
H 及十二烷基-2-(N，N-二甲胺基）乙酸酯（DMA);
Η Ο . Ijf
H3C-[CNj],,,~~-C-—O-C—-C-N
I I
Η H 烷基-2-(N，N-二取代胺基）-烷酸酯係已知的。例如，十 二烷基-2-(N，N-二甲胺基）-丙酸酯（DDAIP)可購自 Steroids, Ltd. (Chicago，IL)。此外，院基- 2- (N，N -二 取代胺基烷酸酯可合成自較易取得之化合物，如美國專 利案NO. 4,980,378 ffong et al所述，其以無不一致之程 度列為此中參考。如此中所述，烷基-2-(N，N-二取代胺 基）烷酸酯可經由二步驟合成法容易地製備。在第一步驟 中，製備長鏈的氯乙酸烷酯，係將相當的長鏈烷醇與氯甲
443333 五、發明說明（6) 酸氯甲酯反應，或在適合的鹼存在下進行，如三乙胺，通 常在適合的溶劑中如氯仿中進行。反應可如下表示：
其中，&，R3，R4及11如上文般定義。反應溫度可由約1 〇 r 至約2 0 0 °c或迴流溫度，以室溫為較佳。溶劑之使用是視 所需的。若使用溶劑，可選擇各樣的有機溶劑。另外鹼之 選擇也不嚴格。較佳的絵包括三級胺，如三乙胺，Π比咬 等。反應時間由約1小時至3天13 於第二步驟，長鏈烷基氯乙酸酯先依下流程與適合的胺 縮合：
其中n，R，&，R2，：[?3及1?4如前文般定義。通常以過量之胺 反應物為絵：，且反應可在適合的溶劑，如乙醚，中合宜地 進行。此第二步驟較好在室溫下進行，然而溫度仍可有變 化。反應時間通常由1小時變化至數天。可應用傳統的純
第10頁 4439 33 五、發明說明（7) 化技術，使生成之酯可應用於醫藥化合物中。 適合的（N，N -二取代胺基）-烷醇烷酸酯可以下式代表：
H3C
_9 i ο ί OMHMC 5 R—
6 -R -9
N R2 y 其中η是具有約5至約1 8之範圍之整數；y是具有0至約5範 圍之數值；且R!，R2，R3，R4，R5，R6及1?7為下列成員包括 氫，Ci - C8烷基，Q - C8芳基；且R8是下列成員包括氫，羥 基，C] - C8烧基及C! - C8芳基d 較佳的（N,N~二取代胺基）-烧醇院酸S旨為C5_C18^酸酯。 實例特殊之（Ν,Ν -二取代胺基）-烷醇烷酸酯包括1-(Ν,Ν -二 曱胺基）-2-丙醇十二烷酸酯（DAIPD); Ο Η Η II I I* ——C-〇~C---- CH3
CHj H 1-(N，N -二甲胺基）-2-丙醇肉豆蔻酸酯（DAIPM) Η Η H^C-[CH2J12- -C-Ο——C-C —Ν CH, Η CHs
第11頁 443933 五、發明說明（8) 二甲胺基）-2-丙醇油酸酯（DAIPO); Ο Η Η
II L I H3C—---C- 〇 —-C "C ^ U I ^ ch3
CHa H (N’ N-二取代胺基）-烷醇烷酸酯易由相當的胺基烷醇與 月桂酿基氣於三乙胺存在下反應而製備。如氣仿之溶劑乃 視所需但係較佳。例如，1_(N，N_:曱胺基）—2_丙醇可與 月桂酿基氣在氣仿中及三乙胺存在下反應’以形成 1_(N，N -二曱胺基）_2_丙醇十二烷酸酯（MIpD)。 在適用於本發明之穿透加強劑中，以DDA IP較佳。 f，加強劑以充份量存在，以加強前列腺素&之穿透。 报3：必要地依欲求之釋放率及所使用之特殊前列腺素心 圊1 2予以變化。一般而言，此量可在約〇5%至約10%範 化依組合物總重而$。較好，f透加強劑占組合 物之約5 Wt%。 多聽勝也是本鈿人^ 半乳甘露聚糖膠—‘。半要的組份 露糖單位之碳水化；物^甘露穆為含有卜半乳糖及卜甘 物。此中有相或此聚合物的其他衍生 半乳甘露聚糖勝特=甘露聚糖’ i其來源組成不同。 4 )之線性、结構單^ f ' D — G比喃甘露楗基單位鏈結。 鏈結(卜6)至主鏈：：：貝± “ +吧喃甘露糖基單位’ 鍵則呈側支型式。半乳甘露聚糖膠包括瓜
443933 五、發明說明（9) 爾穆’其為二種豆科植物（cyamposis tetrag〇nal〇bus及 psora lends)任一種種子之粉末胚乳，及刺槐木豆膠，其 見於稻子豆樹（ceratonia siliqua)種子之胚乳。刺槐木 豆膠為本發明中較佳者。 其他適合的代表性膠包括瓊脂膠’鹿角菜膠，ghatti 勝’ karaya膠，鼠李聚糖及蒼黃膠。本發明之組合物可含 有各種膠之混合物，或膠及酸性聚合物之混合物。 膠’特別半乳甘露聚糖為熟知之物質。如見Industrial Gums ： Polysaccharides & Their Derivatives,
Whistler R. L. and BeMiller J.N. (eds.) 3rd Ed. Academic Press (1992)及Davidson R.L，， Handbook of Water-Soluble Gums & Resins, MoGraw-Hill, Inc., N. Y. (1980)。大多數的膠可以各種型式購得，通常是粉 末，且易應用於食品及局部組合物中。如，刺槐木豆膠為 粉末型式，可購自 T i c G u m s I n c, ( B e 1 c a m, M D )。 多醣膠範圍在約0. 5%-約5%，依组合物之總重計，較佳 範園在約0. 5%-2%。可供說明之組合物示於以下實例中。 多醣膠視所需變化是聚丙烯酸聚合物。聚丙烯酸聚合物 常用之變型大體上稱為”碳聚物（carbomer)” °碳聚物是聚 丙烯酸聚合物，與聚烯基聚醚略交聯。其可以"CARB0P0Ln 之商品名購自B.F. Goodrich Company (Akron Ohio)。特 佳之碳碳物變化為名為” CARBOPOL 9 4 0 ”者。 適用於實行本發明之其他聚丙稀酸聚合物為以 PemulenTM" (B.F. Goodrich Company)及
第13頁 443933 五、發明說明（ίο) nPOLYCARBOPHILTM) (A,H_ Robbins, Richmond, VA)之商 品名講得者。Pemule nTM聚合物為Cj 〇 - C3D烧基丙稀酸自旨及一 個以上的丙烯酸、異丁烯酸或其與蔗糖之烯丙基醚或戊赤 癬糖醇之烯丙基醚交聯的單純酯之一之單體之共聚物。 POLYCARBOPH ILTM加強劑是一種與二乙烯基甘醇交聯的聚丙 烯酸。 當含有聚丙烯酸聚合物時，其依總重為準含有約0. 5 %至 約5%。 本發明另一個重要組份是親脂性化合物。所謂親脂性化 合物如此中所用指親脂性及親水性之作用物。h -C8脂族 醇，C2 脂族酯，及其混合物可充作親脂性化合物。可 供說明的適合的醇有乙醇，正丙醇及異丙醇，而適合的酯 有乙酸乙酯，乙酸丁酯，月桂酸乙酯，丙酸甲酯及肉豆蔻 酸異丙酯。如此中所用所謂的”脂族醇π包括多元醇如甘 油，丙二醇及聚乙二醇D醇及酯之混合物較佳，且特別是 乙醇及月桂酸肉豆蔻酸乙酯之混合物為最佳。 所必需之親脂性化合物濃度依其他因素而變化，如欲求 之半固體稠度及欲求之皮膚穿透促進作用。較佳之局部組 合物含有7 % - 4 0 %範圍之親脂性化合物，按組合物總重為 準。當應兩脂族醇及脂族S旨之混合物時，醇之較佳量在 5%-15%範圍，而脂族酯在2%-15%範圍内（再次依組合物之 總重為準）。 視所需但較好存在之本發明組份是乳化劑。雖然此並非 關鑑性因素，但是適合的乳化劑通常可呈現大於1 0之親水
第14頁 ^43933 五、發明說明（11) —親脂平衡數。蔗糖酯且特別是蔗糖硬脂 發明局部组八物之’ 為丨 兹地 竣§日’可充作本 劍，ρ ώ 礼劑。庶糖硬脂酸輯為孰知的乳化 β仔自各種商業來源。當使用乳化劑 酯含量依組合物總量計，較好可高’庶糖硬月曰- 礼化幻之較佳量也可以乳化劑對多醣膠之 之。以1比e乳化劑對膠之比例為較佳 '不 於吝士办* — 士 m 而1 : 4之比例最適 於產生奴未之+固體稠度及分別的抗性。 本發明包括酸緩衝系、统.酸,緩衝系統可用來维持虹人物 之PH值或使彼緩衝在欲求範圍内。所謂'緩衝系統：或"口緩 衝物質"如此中所用指溶質作用物或作用物衝豆當在水，容 液令可使彼溶液穩定對抗pH值之主要變化（或乂氮離子漢度 或活性）’此當酸或鹼加於其中時。雖然此中有許多適人 的缓衝溶液但已證明磷酸鉀—水合物對本發明組合物是^ 效的8 本發明醫藥組合物之最終PH值可在生理可相容之範圍内 變化。必然的，經pH值不可刺激人類皮膚。為了不違背此 限制，可選擇pH值以改善前列腺素之穩定性，且當必要 時可調整稠度。基於這些考慮因素，較佳的pH值是約3,〇 至7. 4。最佳ρ Η值是由約3. 5至約6. 0。 本發明其餘的組份是水，其必要是經純化的，組合物中 水含量在約5 0至約9 0範圍内，依組合物總重計。水含量並 不嚴格，然而可予以調整以得欲求之稠度及/或其他組份 之濃度。 另外，若必要時也可加入已知之穿皮穿透加強劑。可供
第15頁 ^43933 五、發明說明（12) 示範的有：二曱亞楓（DM SO)、二甲乙醯胺（DMA)、2 -吡咯 啶酮、N, N-二乙基-間位-曱苯醯胺（DEET)、1-十二碳基吖 環庚燒- 2-_(Azone®，Nelson Research之註冊商品名）， N，N -二甲替甲醯胺，N-甲基-2 -吡咯啶酮，硫甘醇酸鈣， 嗜。坐咬嗣、二鳄茂烧衍生物，月桂基癸醯胺衍生物，及大 環加強劑如大環嗣。 可加入前列腺素£1穩定劑，著色劑，搖變劑及保藏劑， 其程度不致過度地限制前列腺素Ei皮膚之穿透或避免欲求 的半固體稠度。 本發明半固體醫藥組合物欲求之劑型有：乳劑，凝膠， 等，也包括適合穿皮貼劑等裝置所用之組合物，但並不限 於此。 上列的組份可以任何次序及方式組合，以產生前列腺素 E1均勻分散在半固體調和物中之穩定的組合物。製備此组 合物的一個可運用的途徑是先均勻分散多醣膠（或聚丙烯 酸）於預先混合之水/緩衝溶液中，再將生成的混合物充份 勻漿化（即混合），其標以11 A部份"。若含有乳化劑時，可 在其分散多醣膠前先加至水/缓衝溶液中。將A部份之pH值 調整在欲求水平之任何適合方法均可採用，如加入濃縮的 填酸或風氧化納。 另外，前列腺素E,以攪動加至親脂化合物中，其本身可 以是醇，酯或有酯之醇之混合物。接下來加入穿透加強 劑。另外，當親脂化合物中包括有醇及酯時，前列腺素E, 可在加入穿透加強劑之前先溶於醇中，再加S旨。在任一列
第16頁 感439 3 3
五、發明說明（13) 子中’所生成之混合物可標以” B部份》。 部份在固定混合下緩緩加入（如逐滴地）A部份中驟包括將β 所生成之局部組合物，當比較以呈現上述”之 包括經改進的前列腺素匕穿透力及生物 里特十’ 之過量負荷，減少皮膚傷害及相關之發炎，及拇而無藥^ 計時之彈性。這些組合物可用於周邊血 3加劑型設 及以前列腺素E!治療的其他失調症之長期户、| 男！生不舉 低的生物利用率及與其他遞送方法有關之快/遠1 =避免 用。將在本發明局部組合物中之前列腺素£、施 刀^ ^ 膚，使得預定量之前列腺素Ει可連續不斷地投予至= 並避免在單一或多次較大劑量採用注射 1 :水；續劑量速率，病人標的組織内 平可更佳地維持在最適宜之治療範圍之内。 非m實行可由以下實例予以明*◊實例僅供說明而 2限制本發明範圍。不致有害前列腺素Ει效力之治療組合 物之變化為精藝者顯而易見的，且在本發明範圍内。例 如，在組合物中可納有額外的組份，如著色劑，抗菌保藏 劑，乳化劑，香料，前列腺素Ει穩定劑及其他，只要所生 成之組合物保有如上述欲求之特性即可。除非另有所示， 各組合物以傳統的混合個別上示組份而製備。
貝例1 .局部前列腺素£丨組合物A 如下製備組合物A。A部份之形成是將〇. 4份的前列腺素
Ei(Alpr〇stadil USP)溶於5份乙醇中。接下來，5份十二 烷基2 - (N，N -二曱胺基）_丙酸酯混合至醇—前列腺素^，溶
以 3933 五 '發明說明（14) 液中，再加5份月桂酸乙酯。 B部份之製備始自pH 5. 5水/緩衝溶液。水/缓衝溶液之 製備係加充份量之磷酸鉀-水合物至純水中，產生q,1M溶 液。水/缓衝溶液之pH以強鹼溶液（1 n氫氧化鈉）及強酸（1 N磷酸）調至5 . 5。缓衝溶液占總組合物之約8 〇份。 在缓衝溶液中加入0.5份月桂酸乙酯。接下來，刺槐木 立躍(粉末型式）分散至緩衝溶液中，再利用勻衆機勻化 下表1列出組份。 所生成之組合物為可分伟之半固體，適於施加至皮膚而 勿需支持裝置如貼劑及黏帶。組合物在外觀及抗阻分離上 均為均質的。 組合物皮膚穿透性利用脫皮之蛇皮之模式障壁而評估。 脫皮之蛇皮得自Kansas大學Animal Care Unit。將頭及尾 除去，皮膚任意分成受試段，再泡浸水化之。 之後利用F r a η z -型擴散地（表面積1 · 8公分2)評估樣品。 特言之，皮膚片架在垂直擴散池之接受室頂，此擴散池如 此組合使得小的磁力棒可插入其中，並以等張緩衝溶液充 滿。將封印置皮膚片上方，下再置一個供應室。此二室再 束緊。在小的加蓋小瓶底部（重約5克）加入已知量之調和 物，其確實適合於供應室以確保有均勻之分佈。小瓶置於 供應室中之皮膚上。為減少組份之蒸發，供應室及小瓶均 以防水之黏膠綁在一起°小室轉移至有攪拌之水浴中（3 2 °C )。自小室中定期抽取樣品’分析前列腺素Ε!之濃度， 若濃度有變化則顯示出穿透量。以多個皮膚樣品測試，可
五'發明說明（15) 得可供平均之數據。 在藥物穿透性評估中， 、 利案Ν〇· 4,771 〇〇4，.脫皮蛇皮用法之討論見：美國專 為本案之參考。’ ，Hkuchi，其已其非不合理程度列 透研究之結果示於表2中續逮率下可快速穿透達4小時。穿 只例2 :局部前列腺素£丨組合物β 利用下表1之組份製供4 Λ
多之前列腺素El。除了。組合綱含有較組合物A 現档似之半固體二及：增二1物負荷外’組合物δ呈 ^ ^ * r 及均勻的外觀。依實例1所述之技術 二:Ϊ素1之穿透量。組合物β可提供前列腺素心相當 快速，持續之遞送。結果示於下表2及圖丄。 實例3 :局部前列腺素&組合物c 利用下表1所列之組份製備組合物C。組合物c含有較A或 B組合物為多之前列腺素心。所增加之藥物負荷對於稠度2 或外觀極少或無作用，其實質上與組合物A及B符合。前X列 腺素Ei之穿透量再次依實例1所述技術福測之。依據此試 驗，組合物C也提供前列腺素&相當快速且持續的遞送。 :力Τ Γ 厶汉因i 實例4 :局部前列腺素A組合物P ^ 下表1所列之組份製備組合物〇勒列腺素Ei之水平 再次增加，但不致實質地影響有益之稠度及分離抗性。再 .所述之技術偵測前列腺素El之穿透性。結果示 結果示於下表2及圖1 利用下 次依實例1所述之技術偵 於下表2及圖1。
443933 _ _ _— 丨 —---- — 一· 五、發明說明（16) 實例5 ··局部前列睬素Ει組合物Ε 利用下表丨所列之組份製備組合物Ε。為評估本發明组合 物之可重覆力，組合物D之組份也應用於組合物Ε。由組合 物E有益之半固體裯度及分離抗性’可實質地證實可重覆 力。前列腺素Ei之穿透性再依實例1所述之技術積測之。 由組合物E遞送前列腺素E】同樣是相當快速且持久。結果 示於下表2及圖1。
實例6 ·_局部前列腺素Ei組合物F 於組合物F中，前列腺素之水平同樣再增加。特殊組 份列於表1。有益之稠度及分離抗性未減損。穿透分析結 果示於下表2及囷1。
實例7 :局部前列腺素Ei组合物G 利用表1所列之組份製備組合物G。於组合物G之組份予 以重覆，除了省去酯組份（月桂酸酯），且將乙醇含量相當 程度的增加。所生成之組合物仍是可塗佈的，半固體，具 有均勻之外觀及抗阻分離。穿透分析之結果示於下表2及 圖!雖然仍是受歡迎的’這些結果反映出親脂性化合物 相*有盈於本發明組合物，其中包括酯組份及醇組份。
^43333 五、發明說明（17) 表1 :局部前列腺素E :組合物 組份(wt%A) A B C D E F G A部份： 預水化之剌槐 3 3 3 3 3 3 3 木豆膠 捕衝物質 81 81 81 81 81 81 81 (pH5.5) 蔗糖硬脂酸酯 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5 B部份： 前列腺素£1 0.1 0.2 0.3 0.4 0.4 0.5 0.4 DDAIP 5 5 5 5 5 5 5 乙醇 5 5 5 5 5 5 10 月桂酸乙酯 5 5 5 5 5 5 冊 實例8 :穿透概況之比較 表2示出依據本發明之各實例組合物，每小時所累積之 前列腺素&穿透量，共4小時。這些數據說明本發明穿皮 遞送前列腺素Ei藥物之能力。 圖1是由表1所示數據產生之圖。顯著地且由圖中可充份 表示，本發明之組合物可相當快速且以持續速率有效地皮 膚穿透。如所預期的，隨著來源組合物中前列腺素£1負荷 之增加，累積之穿透量也會增加。
第21頁 443933 五、發明說明（18) 表2 :累 稹的前 列腺素 h穿透量（微克/公分 2) 小時 A B C D E F G 1 1.96 3.37 5.47 7.20 7.09 10.38 3.03 2 5.49 9.72 18.06 21.26 16.6 25.03 8.17 3 11.25 18.18 30.34 35.53 28.24 42.18 12.93 4 13.98 23.48 38.49 47.9S 41.1 52.13 18.71 為進 一步 評估本發明組合物 之效力 ’製備比較用實例組 合物。 第一 個比較實例（ 比較 貧例1)使用組 合抽D及E之组 长’除了省略去D D a IP穿透加強劑》至於第二個比較實例 (比較實例2 )’再次省去DDA IP，但乙醇水平有相當量之增 加°所使用之特殊組份示於下表3。 表3 :比較實例 組份(wt%) 比較實例I 比較實例2 A部份： 預水化之刺槐木豆膠 3 3 水/緩衝溶液(pH5.5) 86 81 蔗糖·旨酸酯 0.5 0.5 B部份： 前列腺素E】 0.4 0.4 乙醇 5 10 月桂酸乙酯 5 5 依據實例1所述之技術評估前列腺素Ει之穿透量。結果
第22頁 ^43933 五、發明說明（19) 示於下表4中。 表4比較實例之累積前列腺素穿透量（微克/公分2) 小時 比較實例1 比較實例2 1 2.64 1.55 2 4.46 3.69 3 6.59 6.63 4 9.67 11.05 表4之數據與具有相同前列腺素E:負荷之實例組合物-组 合物D及E，在圖上比較。由穿透數據說明依據本發明之組 合物因DDAIP穿透加強劑之存在而大大受益。 上文之說明書用以說明而非予以限制。同樣的在本發明 精義及範圍内可有其他的變化，且這些對精藝者而言均是 易明白的。
第23頁

Claims (1)

  1. 太年案猇』 7118421 A η 曰 修正 -六 1 . 一種用於局部投予前列腺素Ε:之局部組合物，其含有 前列腺素Ei ; 一種皮膚穿透加強劑，其為下列的一成員，包括烷基 -2-U，N-二取代胺基）-烷酸酯，（N，N-二取代胺基）-烷醇 烷酸酯；及其混合物；其中烷基- 2- (N，N-二取代胺基）-烷 酸酯係由下式代表： Η h3c- (ch2)—c—ο—c—c—r/ r4 其中n是在4至18範圍内之數值；R是下列一成員包 括：氫，Ci-C7烷基，苄基及苯基；h及1?2為下列成員包括 氫及(：厂(：7烷基；且1?3及1為下列成員包括氫，曱基及乙 基； 一種多醣膠； 醇 一種親脂性化合物，其為下列一成員包括：脂族匕-匕 脂族c8-c3()酯，及其混合物；及 至7 一種酸性緩衝系統可提供該組合物之經緩衝pH值在3 4範圍内。 2. 根據申請專利範圍第1項之局部組合物，其中該穿透 加強劑是(：4-(：18烷基（N，N-二取代胺基）-醋酸酯。 3. 根據申請專利範圍第1項之局部組合物，其中該穿透 加強劑是十二碳基（N，N -二甲胺基）-乙酸酯。
    O:\55\55786.ptc 第1頁 2001.04.06.025 443933 案號 87118421 A_η 修正 六、申請專利範圍 4, 根據申請專利範圍第1項之局部組合物，其中該穿透 加強劑是十二碳基2-(Ν, Ν-二曱胺基）-丙酸酯。 5. 根據申請專利範圍第1項之局部組合物，其中該穿透 加強劑是由下式代表之（Ν，Ν-二取代胺基）-烷醇烷酸酯： ο h3c- II c- -c一ο—c r4 Re Re Ra 其中n是具有5至18範圍數值之整數；y是具有0至5範 圍數值之整數；且L，R2，R3，R4，R5，R6及1?7為下列成員 包括氫’Ci - C8烧基及C^-Ce芳基；且1?8是下列一成員包括 氫’經基，C厂C8炫基及芳基。 6. 根據申請專利範圍第1項之局部組合物，其中該穿透 加強劑是(：5-(：18羧酸酯。 7. 根據申請專利範圍第1項之局部组合物，其中該穿透 加強劑是1-(N，N-二甲胺基）-2-丙醇十二烧酸醋。 8. 根據申請專利範圍第1項之局部組合物，其中該穿透 加強劑是卜（N，N-二曱胺基）-2-丙醇肉豆蔻酸酯。 9. 根據申請專利範圍第1項之局部組合物，其中該穿透 加強劑是1 - (N，N -二甲胺基）-2 -丙醇油酸S旨。 1 0.根據申請專利範圍第1項之局部組合物，其中該多醣 膠是半乳甘露聚糖膠。 mi ββ 議_| 1 _隱· RW O:\55\55786.ptc 2001.04.06.026 4439 33 _案號87118421_年月日__ 六、申請專利範圍 1 1.根據申請專利範圍第1 0項之局部組合物，其中該半 乳甘露聚糖膠是刺槐木豆膠。 1 2.根據申請專利範圍第1 0項之局部組合物，其中該半 乳甘露聚糖膠是瓜爾膠。 1 3.根據申請專利範圍第1項之局部組合物，其中該親脂 化合物是乙醇。 1 4.根據申請專利範圍第1項之局部组合物，其中該親脂 化合物是(：厂(：8脂族醇。 1 5.根據申請專利範圍第1項之局部組合物，其中該親脂 性化合物是肉豆蔑酸異丙醋。 1 6.根據申請專利範圍第1項之局部組合物，其中該親脂 性化合物是月桂酸乙酯。 1 7.根據申請專利範圍第1項之局部組合物，其中該親脂 性化合物是乙醇及肉豆蔻酸異丙醋之混合物。 1 8.根據申請專利範圍第1項之局部組合物，其中該親脂 性化合物是乙醇及月桂酸乙酯之混合物。 1 9.根據申請專利範圍第1項之局部組合物，其中該穿透 加強劑是十二碳基2-(N，N -二甲胺基）-丙酸酯，該多醣膠 是刺槐木豆膠，且該親脂性化合物是乙醇及月桂酸乙酯之 混合物。 2 0 .根據申請專利範圍第1項之局部組合物，其含有 0. 5-5wt%的刺槐木豆躍，0.5-25wt%十二碳基2-(Ν,Ν -二甲 胺基）-丙酸酯，0.5-80wt%乙醇，及0.5-80wt%肉豆蔻異丙 酯，依組合物之總重計。
    O:\55\55786.ptc 第3頁 2001.04.06.027 443933 _案號87118421_年月日__ 六、申請專利範圍 2 1 .根據申請專利範圍第1項之局部組合物，其含有 0.5-5wt%的刺槐木豆勝，0.5-5wt%十二碳基2-(N,N-二甲 胺基）-丙酸酯，0.5-25wt%乙醇，及0.5-25wt%月桂酸乙 酯，依組合物之總重計。 2 2.根據申請專利範圍第1項之局部組合物，其進一步含 有乳化劑，乳化劑對多醣膠之比例為1 : 6。 2 3.根據申請專利範圍第22項之局部組合物，其中該乳 化劑是嚴糖醋。 2 4.根據申請專利範圍第22項之局部組合物，其中該乳 化劑是蔗糖硬脂酸酯。 2 5. —種用於局部投予前列腺素E,之局部前列腺素組合 物，其中含有： 前列腺素Ei ; 一種皮膚穿透加強劑，其為下列的一成員包括烷基 -2-(N,N-二取代胺基）-烷酸酯，（N，N-二取代胺基）-烷醇 烷酸酯；及其混合物；其中烷基- 2- (N,N -二取代胺基）-烷 酸酯係由下式代表： 〇 η a ] |j j Λ H3C——C—O—C C~~'N I I \ FU - R Ra ： ΟΌ ^ 其中n是在4至18範圍内之數值；R是下列一成員包 括：氫，（^-(：7烷基，苄基及苯基；1^及1?2為下列成員包括
    O:\55\55786.ptc 第4頁 2001.04. 06.028 4439 33 _案號87118421_年月日__ 六、申請專利範圍 氫及Ci-q烷基；且1?3及1?4為下列成員包括氫，曱基及乙 基； 一種聚丙烯酸聚合物； 一種親脂性化合物，其為下列一成員包括：脂族1-(:8 醇，脂族c8-c3()酯，及其混合物；及 一種酸性緩衝系統可提供該組合物之經緩衝pH值在3 至7 . 4範圍内。 2 6.根據申請專利範圍第2 5項之局部組合物，其中該聚 丙稀酸聚合物是一種碳聚物。
    O:\55\55786.ptc 第5頁 2001.04.06. 029
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