DE69919594T2

DE69919594T2 - Topische zusammensetzungen zur prostaglandin e1 abgabe

Info

Publication number: DE69919594T2
Application number: DE69919594T
Authority: DE
Inventors: L. James YEAGER; Nadir Buyuktimkin; Servet Buyuktimkin
Original assignee: Nexmed Holdings Inc
Current assignee: Nexmed Holdings Inc
Priority date: 1997-11-05
Filing date: 1999-05-13
Publication date: 2005-09-15
Anticipated expiration: 2019-05-14
Also published as: DK1028708T3; EP1028708B1; KR20010031836A; EP1178833A1; KR20020012218A; HK1044289A1; ATE273714T1; KR100462442B1; CN1195523C; CN1191060C; ES2338389T3; CA2373821C; CN1354677A; KR100576986B1; WO1999022714A1; WO2000069469A1; AU757086B2; DK1178833T3; CN1284862A; HK1034678A1

Description

Technisches Gebiet der Erfindung
Die Erfindung betrifft topische pharmazeutische Zusammensetzungen von Prostaglandin-Arzneimitteln zur Verwendung in der Therapie.
Hintergrund der Erfindung
Prostaglandin E₁ ist ein Derivat der Prostansäure, einer Fettsäure mit 20 Kohlenstoffatomen, dargestellt durch die Formel:
und ist z.B. von Chinoin Pharmaceutical and Chemical Works Ltd. (Budapest, Ungarn) unter der Bezeichnung "Alprostadil USP" und von der Upjohn Company (Kalamazoo, Michigan) unter der Bezeichnung "Prostin VR" käuflich erhältlich.
Prostaglandin E₁ ist ein Vasodilatator, der zum Offenhalten von Blutgefäßen und daher zum Behandeln von peripherer vaskulärer Erkrankung neben anderen Erkrankungen verwendbar ist. Obwohl die möglichen Vorteile einer transdermalen Zufuhr von Prostaglandin E₁ lange anerkannt sind, waren vorherige Anstrengungen zum Entwickeln einer topischen Zusammensetzung für eine Prostaglandinzufuhr nicht vollständig erfolgreich.
Insbesondere gibt es gegenwärtig keine gewerbliche Quelle für eine topische halbfeste Formulierung, die ohne eine Trägervorrichtung wie einem Pflaster, einem Klebstreifen und dergleichen verwendbar ist. Zum Beispiel betrifft die US-PS 5,380,760, Wendel et al., eine topische Prostaglandinformulierung, die eine druckempfindliche klebende Folie aus Polyisobutylen umfasst.
Für sich alleine wirkend, permeieren die meisten Arzneimittel, einschließlich Prostaglandinformulierungen, die Haut nicht ausreichend, um Arzneimittelkonzentrationsmengen bereitzustellen, die zu denjenigen vergleichbar sind, die durch andere Arzneimittelzuführwege erhalten werden. Um dieses Problem zu überwinden, umfassen topische Arzneimittelformulierungen typischerweise einen Haut-Penetrationsverstärker. Haut-Penetrationsverstärker können auch als Absorptionsverstärker, Beschleunigungsmittel, Adjuvanzien, Solubilisierungsmittel, Sorptionsbeschleuniger, etc. bezeichnet werden. Ungeachtet des Namens dienen solche Mittel zur Verbesserung der Arzneimittelabsorption über die Haut. Ideale Penetrationsverstärker erhöhen nicht nur den Arzneimittelfluss über die Haut, sondern bewerkstelligen dies, ohne die Haut zu reizen, zu sensibilisieren oder zu beschädigen. Ferner sollten ideale Penetrationsverstärker verfügbare Dosisformen (z.B. Creme oder Gel) oder die kosmetische Qualität der topischen Zusammensetzung nicht beeinträchtigen.
Eine große Vielzahl von Verbindungen wurde hinsichtlich ihrer Wirksamkeit beim Verstärken der Penetrationsgeschwindigkeit von Arzneimitteln über die Haut bewertet. Vergleiche z.B. Percutaneous Penetration Enhancers, Maibach H.I. und Smith H.E. (Hrsg.), CRC Press, Inc., Boca Raton, F.L. (1995), das die Verwendung und ein Testen von verschiedenen Hautpenetrationsverstärkern betrachtet, und Büyüktimkin et al., Chemical Means of Transdermal Drug Permeation Enhancement in Transdermal and Topical Drug Delivery Systems, Gosh T.K., Pfister W.R., Yum S.I. (Hrsg.), Interpharm Press Inc., Buffalo Grove, I.L. (1997).
Eine vollständig erfolgreiche Formulierung für Prostaglandin E₁ wurde bis jetzt nicht identifiziert. Leider wird Prostaglandin E₁ leicht durch Umlagerung und andere Reaktionen umgewandelt. Diese relative Instabilität neigt dazu, Bemühungen beim Formulieren einer Zusammensetzung für eine transdermale Zufuhr zu komplizieren.
Zusammenfassung der Erfindung
Die Erfindung betrifft die Verwendung von:
Prostaglandin E₁ und
einem Haut-Penetrationsverstärker, der ein Mitglied der Gruppe ist, bestehend aus einem Alkyl-2-(N,N-disubstituierte Aminogruppe)alkanoat, einem (N,N-di-substituierte Aminogruppe)alkanolalkanoat und einem Gemisch davon, und
einem Polysaccharidgummi oder einem Polyacrylsäurepolymer und
einer Verbindung, die ein Mitglied der Gruppe ist, bestehend aus einem aliphatischen C₁- bis C₈-Alkohol, einem aliphatischen C₈- bis C₃₀-Ester und einem Gemisch davon, und
einem sauren Puffersystem
zur Herstellung einer topischen Zusammensetzung für (i) eine Behandlung von weiblicher sexueller Dysfunktion, (ii) eine Verstärkung der sexuellen Empfindlichkeit bei einer Frau, (iii) eine Verstärkung der Heilungsgeschwindigkeit von Wunden, Geschwüren, Infektionen und proliferativen und inflammatorischen Hautverletzungen oder (iv) eine Behandlung einer Erkrankung, die ein Mitglied ist aus der Gruppe, bestehend aus Raynaud-Phänomen, Raynaud-Krankheit, Buerger-Krankheit, Livedo reticularis, Acrocyanosis atherosclerosis, Erfrierung, Vitiligo, Alopecia areata, drohender Gangrän und ischämischen Erkrankungen.
In einer bevorzugten Ausführungsform enthält die topische Zusammensetzung 0,5 bis 5 Gew.-% Johannisbrotgummi, 0,5 bis 25 Gew.-% Dodecyl-2-(N,N-di-methylamino)propionat, 0,5 bis 80 Gew.-% Ethanol und 0,5 bis 80 Gew.-% Isopropylmyristat, basierend auf dem Gesamtgewicht der Zusammensetzung.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform enthält die topische Zusammensetzung 0,5 bis 5 Gew.-% Johannisbrotgummi, 0,5 bis 5 Gew.-% Dodecyl-2-(N,N-dimethylamino)propionat, 0,5 bis 25 Gew.-% Ethanol und 0,5 bis 25 Gew.-% Ethyllaurat, basierend auf dem Gesamtgewicht der Zusammensetzung.
Das Puffersystem ist zur Bereitstellung eines gepufferten pH-Werts für die Zusammensetzung in dem Bereich von etwa 3 bis etwa 7,4 fähig. Falls gewünscht, können Stabilisatoren und Emulgatoren eingebaut werden.
Die erfindungsgemäß hergestellten Zusammensetzungen können die Form eines Halbfeststoffs einnehmen, der zur topischen Anwendung geeignet ist. Bei einer Verwendung als ein topisches Mittel weisen diese Zusammensetzungen eine relativ hohe Prostaglandinpenetration und Bioverfügbarkeit auf, ohne eine verschwenderische überladende Prostaglandinkonzentration zu benötigen. Die Zusammensetzungen weisen ferner eine verminderte Hautreizung, -sensibilisierung und -schädigung auf.
Die Fähigkeit der erfindungsgemäß hergestellten topischen Prostaglandinzusammensetzungen zur Erhöhung einer peripheren Zirkulation macht sie zur Verstärkung der Heilungsgeschwindigkeit von Wunden, Geschwüren, Infektionen und proliferativen und inflammatorischen Hautverletzungen, einschließlich atopischer Dermatitis, Akne und Schuppenflechte, verwendbar.
Die erfindungsgemäß hergestellten Zusammensetzungen können folglich zur Herstellung von pharmazeutischen Zusammensetzungen und Medikamenten verwendet werden, die für die verlängerte Behandlung von durch Prostaglandin E₁ behandelten Erkrankungen geeignet sind, während die niedrige Bioverfügbarkeit und schnelle chemische Zersetzung, die mit anderen Zuführverfahren verbunden sind, vermieden werden.
Andere und weitere Aufgaben, Zwecke, Merkmale, Vorteile, Ausführungsformen und dergleichen werden dem Fachmann aus der vorliegenden Beschreibung und den angehängten Ansprüchen ersichtlich sein.
Kurze Beschreibung der Zeichnungen
In den Zeichnungen
ist 1 ein Diagramm einer kumulativen Prostaglandin E₁-Penetration über abgeworfene Schlangenhaut von sieben Prostaglandin E₁-Zusammensetzungen, die erfindungsgemäß hergestellt wurden,
ist 2 ein Vergleichsdiagramm der kumulativen Prostaglandin E₁-Penetration über abgeworfene Schlangenhaut von zwei Prostaglandin E₁-Zusammensetzungen, die erfindungsgemäß hergestellt wurden, und zwei Vergleichszusammensetzungen.
Genaue Beschreibung der Erfindung
Prostaglandin E₁ ist dem Fachmann bekannt. Bezug genommen werden kann auf verschiedene Literaturangaben für dessen pharmakologischen Aktivitäten, Nebenwirkungen und normalen Dosisbereichen. Vergleiche z.B. Physician's Desk Reference, 51. Ausgabe (1997), The Merck Index, 12. Ausgabe, Merck & Co., N.J. (1996) und Martindale The Extra Pharmacopoeia, 28. Ausgabe, London, The Pharmaceutical Press (1982). Prostaglandin E₁ als auch andere Verbindungen, auf die hierin Bezug genommen wird, sollen pharmazeutisch verträgliche Derivate umfassen, einschließlich physiologisch verträglicher Salze und Ester-Derivate davon.
Die Menge an Prostaglandin E₁ in den erfindungsgemäß hergestellten pharmazeutischen Zusammensetzungen ist eine therapeutisch wirksame Menge und variiert notwendigerweise gemäß der gewünschten Dosis, der Dosisform und der spezifischen Form des verwendeten Prostaglandin E₁. Die Zusammensetzung enthält im Allgemeinen 0,1 bis 1% Prostaglandin E₁, vorzugsweise 0,3 bis 0,5%, basierend auf dem Gesamtgewicht der Zusammensetzung.
Eine wichtige erfindungsgemäße Komponente ist der Penetrationsverstärker. Der Penetrationsverstärker ist ein Alkyl-2-(N,N-disubstituierte Aminogruppe)alkanoat, ein (N,N-disubstituierte Aminogruppe)alkanolalkanoat oder ein Gemisch von diesen. Für eine einfache Bezugnahme können Alkyl-2-(N,N-disubstituierte Aminogruppe)alkanoate und (N,N-disubstituierte Aminogruppe)alkanolalkanoate unter der Bezeichnung Alkyl(N,N-disubstituierte Aminogruppe)ester zusammengefasst werden.
Alkyl-2-(N,N-disubstituierte Aminogruppe)alkanoate, die erfindungsgemäß geeignet sind, können wie folgt dargestellt werden:
worin n eine ganze Zahl mit einem Wert von etwa 4 bis etwa 18 ist, R ein Mitglied der Gruppe ist, bestehend aus Wasserstoffatom, C₁- bis C₁-Alkyl-, Benzyl- und Phenylgruppe, R₁ und R₂ Mitglieder der Gruppe sind, bestehend aus Wasserstoff atom und C₁- bis C₇-Alkylgruppe, und R₃ und R₄ Mitglieder der Gruppe sind, bestehend aus Wasserstoffatom, Methyl- und Ethylgruppe.
Bevorzugte Alkyl(N,N-disubstituierte Aminogruppe)alkanoate sind C₄- bis C₁₈-Alkyl(N,N-disubstituierte Aminogruppe)acetate und C₄- bis C₁₈-Alkyl(N,N-disubstituierte Aminogruppe)propionate. Beispielhafte spezifische Alkyl-2-(N,N-disubstituierte Aminogruppe)alkanoate umfassen Dodecyl-2-(N,N-dimethylamino)propiorat (DDAIP)
und Dodecyl-2-(N,N-dimethylamino)acetat (DDAA)
Alkyl-2-(N,N-disubstituierte Aminogruppe)alkanoate sind bekannt. Zum Beispiel ist Dodecyl-2-(N,N-dimethylamino)propionat (DDAIP) von Steroids, Ltd. (Chicago, IL) erhältlich. Zusätzlich können Alkyl-2-(N,N-disubstituierte Aminogruppe)alkanoate aus leichter erhältlichen Verbindungen synthetisiert werden, wie in der US-PS 4,980,378, Wong et al., beschrieben. Wie hierin beschrieben, werden Alkyl-2-(N,N-disubstituierte Aminogruppe)alkanoate leicht über eine Zwei-Schritt-Synthese hergestellt. In dem ersten Schritt werden langkettige Alkylchloracetate durch Umsetzen der entsprechenden langkettigen Alkanole mit Chlormethylchlorformiat oder dergleichen in Gegenwart einer geeigneten Base wie Triethylamin, typischerweise in einem geeigneten Lösungsmittel wie Chloroform, hergestellt. Die Reaktion kann wie folgt dargestellt werden:
worin R, R₃, R₄ und n wie vorstehend definiert sind. Die Reaktionstemperatur kann aus etwa 10 bis etwa 200°C oder Refluxierungstemperatur ausgewählt werden, wobei Raumtemperatur bevorzugt ist. Die Verwendung eines Lösungsmittels ist optional. Falls ein Lösungsmittel verwendet wird, kann eine große Vielzahl von organischen Lösungsmitteln ausgewählt werden. Die Wahl einer Base ist ebenfalls nicht entscheidend. Bevorzugte Basen umfassen tertiäre Amine wie Triethylamin, Pyridin und dergleichen. Die Reaktionszeitspanne erstreckt sich im Allgemeinen von etwa einer Stunde bis drei Tagen.
In dem zweiten Schritt wird das langkettige Alkylchloracetat mit einem geeigneten Amin gemäß dem Schema:
kondensiert, worin n, R, R₁, R₂, R₃ und R₄ wie vorstehend definiert sind. Ein Überschuss an Aminreaktant wird typischerweise als die Base verwendet und die Reaktion erfolgt leicht in einem geeigneten Lösungsmittel wie Ether. Dieser zweite Schritt erfolgt vorzugsweise bei Raumtemperatur, obwohl die Temperatur variieren kann. Die Reaktionszeitspanne variiert gewöhnlich von etwa einer Stunde bis mehreren Tagen. Herkömmliche Aufreinigungsverfahren können verwendet werden, um den sich ergebenden Ester für eine Verwendung in einer pharmazeutischen Verbindung fertig zu stellen.
Geeignete (N,N-disubstituierte Aminogruppe)alkanolalkanoate können durch die Formel:
dargestellt werden, worin n eine ganze Zahl mit einem Wert von etwa 5 bis etwa 18 ist, y eine ganze Zahl mit einem Wert von 0 bis etwa 5 ist und R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆ und R₇ Mitglieder der Gruppe sind, bestehend aus Wasserstoffatom, C₁- bis C₈-Alkyl- und Arylgruppe mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen, und R₈ ein Mitglied der Gruppe ist, bestehend aus Wasserstoffatom, Hydroxyl-, C₁- bis C₈-Alkyl- und Arylgruppe mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen.
Bevorzugte (N,N-disubstituierte Aminogruppe)alkanolalkanoate sind C₅- bis C₁₈-Carbonsäureester. Beispielhafte spezifische (N,N-disubstituierte Aminogruppe)al-kanolalkanoate umfassen 1-(N,N-Dimethylamino)-2-propanoldodecanoat (DAIPD)
1-(N,N-Dimethylamino)-2-propanolmyristat (DAIPM)
und 1-(N,N-Dimethylamino)-2-popanololeat (DAIPO)
Die (N,N-disubstituierte Aminogruppe)alkanolalkanoate werden leicht dadurch hergestellt, dass das entsprechende Aminoalkinol mit Lauroylchlorid in Gegenwart von Triethylamin umgesetzt wird. Ein Lösungsmittel wie Chloroform ist op tional, aber bevorzugt. Zum Beispiel kann 1-(N,N-Dimethylamino)-2-propanol mit Lauroylchlorid in Chloroform und in Gegenwart von Triethylamin umgesetzt werden, um 1-(N,N-Dimethylamino)-2-propanoldodecanoat (DAIPD) herzustellen.
Unter den geeigneten erfindungsgemäßen Penetrationsverstärkern ist DDAIP allgemein bevorzugt.
Der Penetrationsverstärker ist in einer Menge vorhanden, die ausreicht, um die Penetration des Prostaglandin E₁ zu verbessern. Die spezifische Menge variiert notwendigerweise gemäß der gewünschten Freisetzungsgeschwindigkeit und der spezifisch verwendeten Form von Prostaglandin E₁. Im Allgemeinen reicht diese Menge von etwa 0,5 bis etwa 10%, basierend auf dem Gesamtgewicht der Zusammensetzung. Vorzugsweise beträgt die Menge des Penetrationsverstärkers etwa 5 Gew.-% der Zusammensetzung.
Polysaccharidgummis sind auch ein wichtiger Bestandteil der Zusammensetzung. Geeignete beispielhafte Gummis sind diejenigen in der Galactomannangummi-Kategorie. Ein Galactomannangummi ist ein Kohlenhydratpolymer, das D-Galactose- und D-Mannose-Einheiten enthält, oder andere Derivate eines solchen Polymers. Es gibt eine relativ große Anzahl von Galactomannanen, die in ihrer Zusammensetzung abhängig von ihrem Ursprung variieren. Der Galactomannangummi ist durch eine lineare Struktur von β-D-Mannopyranosyl-Einheiten gekennzeichnet, die (1→4) verbunden sind. Einzelgliedrige α-D-Mannopyranosyl-Einheiten, die mit der Hauptkette (1→6) verbunden sind, sind als Seitenverzweigungen vorhanden. Galactomannangummis beinhalten Guargummi, der das pulverisierte Endosperm der Samen von einer von zwei Hülsenfrüchten (Cyamposis tetragonalobus und psoraloids) ist, und Johannisbrotgummi, der in dem Endosperm der Samen des Johannisbrotbaums (Ceratonia siliqua) gefunden wird. Johannisbrotgummi ist erfindungsgemäß bevorzugt.
Andere geeignete beispielhafte Gummis beinhalten Agargummi, Carrageengummi, Ghattigummi, Karayagummi, Rhamsangummi und Xanthangummi. Die erfindungsgemäß hergestellte Zusammensetzung kann ein Gemisch von verschiedenen Gummis oder ein Gemisch von Gummis und sauren Polymeren enthalten.
Gummis, und insbesondere Galactomannangummis, sind bekannte Materialien. Vgl. z.B. Industrial Gums: Polysaccharides & Their Derivatives, Whistler R.L. und BeMiller J.N. (Hrsg.), 3. Auflage, Academic Press (1992), und Davidson R.L., Handbook of Water-Soluble Gums & Resins, McGraw-Hill, Inc., N.Y. (1980). Die meisten Gummis sind in verschiedenen Formen, herkömmlich als ein Pulver, käuflich erhältlich und fertig für eine Verwendung in Nahrungsmitteln und topischen Zusammensetzungen. Zum Beispiel ist Johannisbrotgummi in gepulverter Form von Tic Gums Inc. (Belcam, MD) erhältlich.
Die Polysaccharidgummis sind im Bereich von etwa 0,5 bis etwa 5%, basierend auf dem Gesamtgewicht der Zusammensetzung, vorhanden, wobei der bevorzugte Bereich 0,5 bis 2% beträgt. Beispielhafte Zusammensetzungen sind nachstehend in den Beispielen angegeben.
Eine optionale Alternative zu dem Polysaccharidgummi ist Polyacrylsäurepolymer. Eine herkömmliche Art eines Polyacrylsäurepolymers ist allgemein als "Carbomer" bekannt. Carbomer ist Polyacrylsäurepolymere, die mit Polyalkenylpolyether schwach vernetzt sind. Es ist von der B.F. Goodrich Company (Akron, Ohio) unter der Bezeichnung "CARBOPOL^TM" käuflich erhältlich. Eine besonders bevorzugte Art eines Carbomers ist dasjenige, das als "CARBOPOL 940" bezeichnet wird.
Andere Polyacrylsäurepolymere, die für eine Verwendung bei der Ausführung der Erfindung geeignet sind, sind diejenigen, die unter den Bezeichnungen "Pemulen^TM" (B.F. Goodrich Company) und "POLYCARBOPHIL^TM" (A.H. Robbins, Richmond, VA) käuflich erhältlich sind. Die Pemulen^TM-Polymere sind Copolymere von C₁₀- bis C₃₀-Alkylacrylaten und einem oder mehreren Monomeren aus Acrylsäure, Methacrylsäure oder einem ihrer einfachen Ester, die mit einem Allylether aus Sucrose oder einem Allylether aus Pentaerythrit vernetzt sind. Der POLYCARBOPHIL^TM-Verstärker ist eine mit Divinylglykol quervernetzte Polyacrylsäure.
Wenn Polyacrylsäurepolymere vorhanden sind, entsprechen sie etwa 0,5 bis etwa 5% der Zusammensetzung, basierend auf ihrem Gesamtgewicht.
Eine weitere wichtige erfindungsgemäße Komponente ist eine Verbindung, die ein Mitglied der Gruppe ist, bestehend aus einem aliphatischen C₁- bis C₈-Alkohol, einem aliphatischen C₈- bis C₃₀-Ester und einem Gemisch davon. Beispielhafte geeignete Alkohole sind Ethanol, n-Propanol und Isopropanol, während geeignete Ester Ethylacetat, Butylacetat, Ethyllaurat, Methylpropionat und Isopropylmyristat sind. Wie hierin verwendet, beinhaltet der Begriff "aliphatischer Alkohol" Polyole wie Glycerin, Propylenglykol und Polyethylenglykole. Ein Gemisch von Alkohol und Ester ist bevorzugt und insbesondere ist ein Gemisch aus Ethanol und Isopropylmyristat oder ein Gemisch aus Ethanol und Ethyllaurat am meisten bevorzugt.
Die benötigte Konzentration der Verbindung, die ein Mitglied der Gruppe ist, bestehend aus einem aliphatischen C₁- bis C₈-Alkohol, einem aliphatischen C₈- bis C₃₀-Ester und einem Gemisch davon, variiert notwendigerweise entsprechend zu anderen Faktoren wie der gewünschten halbfesten Konsistenz und der gewünschten hautpenetrationsbeschleunigenden Wirkungen. Die bevorzugte topische Zusammensetzung enthält die Verbindung im Bereich von 7 bis 40 Gew.-%, basierend auf dem Gesamtgewicht der Zusammensetzung. In dem Fall, dass ein Gemisch aus aliphatischem Alkohol und aliphatischem Ester verwendet wird, beträgt die bevorzugte Menge an Alkohol 5 bis 15%, während diejenige an aliphatischem Ester 2 bis 15% beträgt (wieder basierend auf dem Gesamtgewicht der Zusammensetzung).
Eine optionale, aber bevorzugte erfindungsgemäße Komponente ist ein Emulgator. Obwohl dies kein entscheidender Faktor ist, weist ein geeigneter Emulgator im Allgemeinen eine Hydrophile-Lipophile-Gleichgewichtszahl von mehr als 10 auf. Sucroseester und insbesondere Sucrosestearat können als Emulgatoren für die erfindungsgemäß hergestellte topische Zusammensetzung dienen. Sucrosestearat ist ein bekannter Emulgator, der von verschiedenen käuflichen Quellen erhältlich ist. Wenn ein Emulgator verwendet wird, ist es bevorzugt, dass Sucrosestearat bis zu etwa 2%, basierend auf dem Gesamtgewicht der Zusammensetzung, vorhanden ist. Die bevorzugte Menge an Sucrosestearat-Emulgator kann auch als ein Gewichtsverhältnis von Emulgator zu Polysaccharidgummi ausgedrückt werden. Ein Verhältnis von 1 bis 6 Emulgator zu Gummi ist bevorzugt und ein Verhältnis von 1 bis 4 ist am meisten bevorzugt, um die gewünschte halbfeste Konsistenz und Trennbeständigkeit auszubilden.
Die Erfindung beinhaltet ein Säurepuffersystem. Säurepuffersysteme dienen dazu, den pH-Wert von Zusammensetzungen innerhalb eines gewünschten Be reichs zu halten oder abzupuffern. Der Begriff "Puffersystem" oder "Puffer", wie hierin verwendet, betrifft einen Lösungsvermittler oder Lösungsvermittler, der/die in einer Wasserlösung eine solche Lösung gegen eine große pH-Änderung (oder Wasserstoffionenkonzentration oder -aktivität) stabilisiert/stabilisieren, wenn Säuren oder Basen zugesetzt werden. Ein Lösungsvermittler oder Lösungsvermittler, der/die folglich für eine Beständigkeit hinsichtlich einer pH-Änderung von einem ausgangsgepufferten pH-Wert in dem vorstehend beschriebenen Bereich verantwortlich ist/sind, ist/sind bekannt. Obwohl es unzählige geeignete Puffer gibt, hat sich Kaliumphosphatmonohydrat als für erfindungsgemäß hergestellte Zusammensetzungen wirksam erwiesen.
Der endgültige pH-Wert der erfindungsgemäß hergestellten pharmazeutischen Zusammensetzung kann innerhalb des physiologisch kompatiblen Bereichs variieren. Notwendigerweise reizt der endgültige pH-Wert menschliche Haut nicht. Ohne diese Beschränkung zu verletzen, kann der pH-Wert ausgewählt werden, um die Prostaglandin E₁-Stabilität zu verbessern und die Konsistenz anzupassen, falls erforderlich. Mit diesen berücksichtigten Faktoren beträgt der bevorzugte pH-Wert etwa 3,0 bis 7,4. Der am meisten bevorzugte pH-Wert beträgt etwa 3,5 bis etwa 6,0.
Die verbleibende Komponente der Zusammensetzung ist Wasser, das notwendigerweise aufgereinigt ist. Die Zusammensetzung enthält Wasser im Bereich von etwa 50 bis etwa 90%, basierend auf dem Gesamtgewicht der Zusammensetzung. Die spezifische vorhandene Menge an Wasser ist nicht entscheidend, wobei sie jedoch einstellbar ist, um die gewünschte Konsistenz und/oder Konzentration der anderen Komponenten zu erhalten.
Zusätzlich können bekannte transdermale Penetrationsverstärker auch zugesetzt werden, falls gewünscht. Beispiele sind Dimethylsulfoxid (DMSO), Dimethylacetamid (DMA), 2-Pyrrolidon, N,N-Diethyl-m-toluamid (DEET), 1-Dodecylazacycloheptan-2-on (Azone^TM, ein eingetragenes Warenzeichen von Nelson Research), N,N-Dimethylformamid, N-Methyl-2-pyrrolidon, Calciumthioglykolat, Oxazolidinon, Dioxolan-Derivate, Laurocapram-Derivate und makrocyclische Verstärker wie makrocyclische Ketone.
Prostaglandin E₁-Stabilisatoren, Färbemittel, rheologische Mittel und Konservierungsmittel können in dem Maß zugegeben werden, dass sie nicht übermäßig eine Frostaglandin E₁-Hautpenetration begrenzen oder die gewünschte halbfeste Konsistenz verhindern.
Vorgesehene Dosisformen der erfindungsgemäß hergestellten halbfesten pharmazeutischen Zusammensetzung sind Cremes, Gele und dergleichen, die auch Zusammensetzungen einschließen, aber nicht darauf begrenzt sind, die für eine Verwendung mit transdermalen Pflastern und ähnlichen Vorrichtungen geeignet sind.
Die vorstehend aufgeführten Bestandteile können in einer jeglichen Reihenfolge und Weise vereinigt werden, die eine stabile Zusammensetzung ergibt, umfassend ein Prostaglandin E₁, das über eine halbfeste Formulierung gleichmäßig verteilt ist. Ein brauchbarer Ansatz zum Herstellen solcher Zusammensetzungen umfasst ein gleichmäßiges Verteilen des Polysaccharidgummis (oder der Polyacrylsäure) in einer vorgemischten Wasser/Puffer-Lösung und sodann ein gründliches Homogenisieren (d.h. Mischen) des sich ergebenden Gemisches, das als "Teil A" bezeichnet werden wird. Falls vorhanden, wird der Emulgator zu der Wasser/Puffer-Lösung vor einem Verteilen des Polysaccharidgummis gegeben. Ein jegliches geeignetes Verfahren zum Einstellen des pH-Werts von Teil A zu dem gewünschten Niveau kann verwendet werden, z.B. durch Zugabe von konzentrierter Phosphorsäure oder Natriumhydroxid.
Getrennt wird das Prostaglandin E₁ unter Rühren in der Verbindung gelöst, die ein Mitglied der Gruppe ist, bestehend aus einem aliphatischen C₁- bis C₈-Alkohol, einem aliphatischen C₈- bis C₃₀-Ester und einem Gemisch davon. Sodann wird der Penetrationsverstärker hinzugefügt. Alternativ dazu kann, falls die vorstehend beschriebene Verbindung sowohl einen Alkohol als auch einen Ester beinhaltet, das Prostaglandin E₁ in dem Alkohol vor Zugabe des Penetrationsverstärkers gelöst werden, gefolgt von dem Ester. In jedem Fall wird das sich ergebende Gemisch als "Teil B" bezeichnet werden. Der letzte Schritt beinhaltet eine langsame Zugabe (z.B. tropfenweise) von Teil B in Teil A unter konstantem Mischen.
Die sich ergebende topische Zusammensetzung zeigt, wenn sie mit bestehenden käuflich erhältlichen Zusammensetzungen verglichen wird, die vorstehend beschriebenen vorteilhaften Eigenschaften, einschließlich einer verbesserten Prostaglandin E₁-Permeation und -Bioverfügbarkeit ohne eine Arzneimittelüberla dung, einer verminderten Schädigung und einer damit verbundenen Entzündung hinsichtlich Haut- oder mukösen Membranen und einer erhöhten Flexibilität hinsichtlich Design von Dosisformen. Diese Zusammensetzungen können zur Herstellung von pharmazeutischen Zusammensetzungen verwendet werden, die für mit Prostaglandin E₁ behandelte Erkrankungen geeignet sind, während die geringe Bioverfügbarkeit und der schnelle chemische Abbau, die mit anderen Zuführverfahren verbunden sind, vermieden werden. Diese Zusammensetzungen können zur Herstellung von pharmazeutischen Zusammensetzungen verwendet werden, die für die Verbesserung der sexuellen Antwort von normalen (d.h. orgasmusfähigen) Frauen geeignet sind. Ein Auftrag von Prostaglandin E₁ in einer erfindungsgemäß hergestellten topischen Zusammensetzung auf die Haut oder muköse Membran eines Patienten ermöglicht es, eine vorbestimmte Menge an Prostaglandin E₁ kontinuierlich an den Patienten zu verabreichen, und vermeidet unerwünschte Wirkungen, die mit einer einzigen oder mehreren Verabreichungen von größeren Dosen durch Injektion vorhanden sind. Durch Beibehalten einer anhaltenden Dosierungsmenge kann die Prostaglandin E₁-Menge in dem Zielgewebe des Patienten innerhalb des optimalen therapeutischen Bereichs besser gehalten werden.
Die Anwendung der Erfindung wird in den nachstehenden Beispielen dargestellt. Diese Beispiele sollen die Erfindung eher veranschaulichen, als deren Umfang zu begrenzen. Zum Beispiel können zusätzliche Bestandteile wie Färbemittel, antimikrobielle Konservierungsstoffe, Emulgatoren, Parfüme, Prostaglandin E₁-Stabilisatoren und dergleichen in die Zusammensetzungen eingebaut werden, sofern die sich ergebende Zusammensetzung gewünschte Eigenschaften beibehält, wie vorstehend beschrieben. Wenn nicht anders angegeben, wird jede Zusammensetzung durch herkömmliches Zusammenmischen der entsprechenden angegebenen Komponenten hergestellt.
BEISPIEL 1: Topische Prostagiandin E₁-Zusammensetzung A
Zusammensetzung A wurde wie folgt hergestellt. Teil A wurde durch Lösen von 0,4 Teilen Prostaglandin E₁ (Alprostadil USP) in 5 Teilen Ethylalkohol hergestellt. Als nächstes wurden 5 Teile Dodecyl-2-(N,N-dimethylamino)propionat zu der Alkohol-Prostaglandin E₁-Lösung gemischt, gefolgt von 5 Teilen Ethyllaurat.
Teil B wurde ausgehend von einer Wasser/Puffer-Lösung mit einem pH-Wert von 5,5 hergestellt. Die Wasser/Puffer-Lösung wurde dadurch hergestellt, dass ausreichend Kaliumphosphatmonohydrat zu aufgereinigtem Wasser gegeben wurde, um eine 0,1 M Lösung herzustellen. Der pH-Wert der Wasser/Puffer-Lösung wurde auf 5,5 mit einer starken Basenlösung (1 N Natriumhydroxid) und einer starken Säure (1 N Phosphorsäure) eingestellt. Die Pufferlösung entsprach etwa 80 Teilen der Gesamtzusammensetzung.
Zu der Pufferlösung wurden 0,5 Teile Ethyllaurat gegeben. Als nächstes wurde der Johannisbrotgummi (in Pulverform) in der Pufferlösung dispergiert und unter Verwendung eines Homogenisators homogenisiert. Die nachstehende TABELLE 1 enthält eine Liste von Bestandteilen.
Die sich ergebende Zusammensetzung war ein verteilbarer Halbfeststoff, der zum Auftragen auf die Haut ohne den Bedarf an Trägervorrichtungen wie Pflastern und Klebstreifen geeignet war. Die Zusammensetzung war sowohl homogen im Aussehen als auch trennbeständig.
Zusammensetzung A wurde für eine Hautpenetration unter Verwendung von abgeworfener Schlangenhaut als einer Modellbarriere bewertet. Abgeworfene Schlangenhaut wurde von der Animal Care Unit der University of Kansas erhalten. Nach Entfernung der Kopf- und Schwanzabschnitte wurde die Haut zufällig in Testabschnitte eingeteilt und sodann durch Einweichen hydratisiert.
Die Proben wurden sodann unter Verwendung von Diffusionszellen des Franz-Typs (Oberfläche 1,8 cm²) bewertet. Insbesondere wurden Hautstücke am oberen Ende einer Rezeptor-Zelle eines vertikalen Diffusionszellaufbaus befestigt, in die ein kleiner magnetischer Rührfisch eingebracht wurde und die mit einem isotonischen Puffer gefüllt wurde. Eine Dichtung wurde auf das obere Ende des Hautabschnitts platziert, gefolgt von einer Donor-Zelle. Die zwei Zellen wurden sodann zusammengeklammert. Bekannte Mengen der Formulierungen wurden auf den Boden eines kleinen Flakons mit Kappe (Gewicht 0,5 g) aufgetragen, der genau in die Donor-Zelle passte, um eine gleichmäßige Verteilung zu gewährleisten. Die Flakons wurden auf die Haut in der Donor-Zelle platziert. Um die Verdampfung der Bestandteile zu vermindern, wurden die Donor-Zelle und das Flakon mit einem wasserbeständigen Klebeband behutsam zusammengebunden. Die Zellen wurden in ein gerührtes Wasserbad (32°C) überführt. Proben wurden aus den Zellen jede Stunde für 4 Stunden entnommen und auf die Konzentration an Prostaglandin E₁ untersucht, wobei Veränderungen hinsichtlich der Konzentration die penetrierende Menge anzeigten. Tests mit mehreren Hautproben ergaben Daten, die gemittelt wurden.
Für eine Diskussion der Verwendung von abgeworfener Schlangenhaut bei der Bewertung einer Arzneimittelpenetration vgl. die US-PS 4,771,004, Higuchi.
Das Prostaglandin E₁ penetrierte schnell bei einer relativ gleichmäßigen Geschwindigkeit für 4 Stunden. Die Ergebnisse der Penetrationsuntersuchung sind nachstehend in TABELLE 2 und in 1 dargestellt.
BEISPIEL 2: Topische Prostaglandin E₁-Zusammensetzung B
Zusammensetzung B wurde unter Verwendung der in der nachstehenden TABELLE 1 aufgeführten Bestandteile hergestellt. Zusammensetzung B enthielt mehr Prostaglandin E₁ als Zusammensetzung A. Trotz dieser erhöhten Arzneimittelbeladung zeigt die Zusammensetzung B eine ähnliche halbfeste Konsistenz und homogenes Aussehen. Die Penetration von Prostaglandin E₁ wurde gemäß dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren gemessen. Zusammensetzung B stellte eine relativ schnelle anhaltende Zufuhr von Prostaglandin E₁ bereit. Die Ergebnisse sind nachstehend in der TABELLE 2 und in der 1 dargestellt.
BEISPIEL 3: Topische Prostaglandin E₁-Zusammensetzung C
Zusammensetzung C wurde unter Verwendung der in der nachstehenden TABELLE 1 aufgeführten Bestandteile hergestellt. Zusammensetzung C enthielt mehr Prostaglandin E₁ als entweder Zusammensetzung A oder B. Die erhöhte Arzneimittelbeladung wies eine geringe oder keine Wirkung auf die Konsistenz oder das Aussehen auf, die im Wesentlichen mit derjenigen der Zusammensetzungen A und B übereinstimmte. Die Penetration von Prostaglandin E₁ wurde wieder gemäß dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren gemessen. Gemäß diesem Test stellte die Zusammensetzung C auch eine relativ schnelle anhaltende Zufuhr an Prostaglandin E₁ bereit. Die Ergebnisse sind nachstehend in der TABELLE 2 und in der 1 dargestellt.
BEISPIEL 4: Topische Prostaglandin E₁-Zusammensetzung D
Zusammensetzung D wurde unter Verwendung der in der nachstehenden TABELLE 1 aufgeführten Bestandteile hergestellt. Die Menge an Prostaglandin E₁ wurde wieder erhöht, ohne die vorteilhafte Konsistenz und Trennbeständigkeit wesentlich zu beeinflussen. Die Penetration von Prostaglandin E₁ wurde wieder gemäß dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren gemessen. Die Ergebnisse sind nachstehend in der TABELLE 2 und in der 1 dargestellt.
BEISPIEL 5: Topische Prostaglandin E₁-Zusammensetzung E
Zusammensetzung E wurde unter Verwendung der in der nachstehenden TABELLE 1 aufgeführten Bestandteile hergestellt. Um die Wiederholbarkeit der erfindungsgemäß hergestellten Zusammensetzungen zu testen, wurde die Rezeptur von Zusammensetzung D wieder für Zusammensetzung E verwendet. Wiederholbarkeit wurde im Wesentlichen durch die vorteilhafte halbfeste Konsistenz und Trennbeständigkeit der Zusammensetzung E bestätigt. Die Penetration von Prostaglandin E₁ wurde wieder gemäß dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren gemessen. Die Prostaglandin E₁-Zufuhr aus Zusammensetzung E war wieder relativ schnell und anhaltend. Die Ergebnisse sind nachstehend in der TABELLE 2 und in der 1 dargestellt.
BEISPIEL 6: Topische Prostaglandin E₁-Zusammensetzung F
Die Menge an Prostaglandin E₁ wurde für Zusammensetzung F wieder erhöht. Die spezifischen Bestandteile sind in TABELLE 1 aufgeführt. Die vorteilhafte Konsistenz und Trennbeständigkeit waren unvermindert. Die Ergebnisse einer Penetrationsanalyse sind nachstehend in TABELLE 2 und in 1 dargestellt.
EEISPIEL 7: Topische Prostaglandin E₁-Zusammensetzung G
Zusammensetzung G wurde unter Verwendung der in TABELLE 1 aufgeführten Bestandteile hergestellt. Für die Zusammensetzung G wurde die Rezeptur von Zusammensetzung F wiederholt, mit der Ausnahme, dass die Esterkomponente (Esterlaurat) weggelassen wurde und die Menge an Ethanol auf eine entsprechende Menge erhöht wurde. Die sich ergebende Zusammensetzung war auch ein verteilbarer Halbfeststoff mit einem homogenen Aussehen und Trennbestän digkeit. Die Ergebnisse einer Penetrationsanalyse sind nachstehend in TABELLE 2 und in 1 dargestellt. Obwohl sie immer noch vorteilhaft sind, zeigen die Ergebnisse den relativen Vorteil gegenüber erfindungsgemäß hergestellten Zusammensetzungen aus einer Verbindung, die sowohl eine Esterkomponente als auch eine Alkoholkomponente beinhaltet. TABELLE 1: Topische Prostaglandin E₁-Zusammensetzungen
BEISPIEL 8: Vergleich von Penetrationsprofilen
TABELLE 2 zeigt die kumulative Menge an Prostaglandin E₁, die jede Stunde für vier Stunden penetrierte, für jede erfindungsgemäß hergestellte Beispielszusammensetzung. Diese Daten zeigen die Fähigkeit der Erfindung, Prostaglandin E₁-Arrneimittel transdermal zuzuführen.
1 ist ein aus den in TABELLE 1 dargestellten Daten erzeugtes Diagramm. Signifikanterweise und gut in grafischer Form dargestellt, liefern erfindungsgemäß hergestellte Zusammensetzungen eine wirksame Hautpenetration relativ schnell und bei einer anhaltenden Geschwindigkeit. Wie erwartet, erhöht sich die kumulative Penetration mit erhöhter Prostaglandin E₁-Beladung der Quellzusammensetzung. TABELLE 2: Kumulative Prostaglandin E₁-Penetration (μg/cm²)
Um weiter die Wirksamkeit von erfindungsgemäß hergestellten Zusammensetzungen zu testen, wurden Vergleichsbeispielzusammensetzungen hergestellt. Ein erstes Vergleichsbeispiel (Vergleichsbeispiel 1) wurde mit der gleichen Rezeptur wie Zusammensetzungen D und E hergestellt, mit der Ausnahme, dass der DDAIP-Penetrationsverstärker weggelassen wurde. Für ein zweites Vergleichsbeispiel (Vergleichsbeispiel 2) wurde DDAIP wieder weggelassen, aber die Menge an Ethanol wurde um eine entsprechende Menge erhöht. Die spezifischen verwendeten Bestandteile sind nachstehend in TABELLE 3 aufgeführt. TABELLE 3: Vergleichsbeispiele
Die Penetration von Prostaglandin E₁ wurde gemäß dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren bewertet. Die Ergebnisse sind nachstehend in TABELLE 4 dargestellt. TABELLE 4: Vergleichsbeispiele Kumulative Prostaglandin E₁-Penetration (μg/cm²)
Die Daten von TABELLE 4 werden mit den Beispielszusammensetzungen mit der gleichen Prostaglandin E₁-Beladung, Zusammensetzungen D und E, grafisch verglichen. Die Penetrationsdaten zeigen, dass die erfindungsgemäß hergestellten Zusammensetzungen größtenteils von dem Vorhandensein des DDAIP-Penetrationsverstärkers profitieren.
Die vorstehende Beschreibung soll beispielhaft sein und nicht als begrenzend verstanden werden.

Claims

Verwendung von Prostaglandin E₁ und einem Haut-Penetrationsverstärker, der ein Mitglied der Gruppe ist, bestehend aus einem Alkyl-2-(N,N-disubstituierte Aminogruppe)alkanoat, einem (N,N-disubstituierte Aminogruppe)alkanolalkanoat und einem Gemisch davon, und einem Pelysaccharidgummi oder einem Polyacrylsäurepolymer und einer Verbindung, die ein Mitglied der Gruppe ist, bestehend aus einem aliphatischen C₁- bis C₈-Alkohol, einem aliphatischen C₈- bis C₃₀-Ester und einem Gemisch davon, und einem sauren Puffersystem für die Herstellung einer topischen Zusammensetzung für (i) eine Behandlung von weiblicher sexueller Dysfunktion, (ii) eine Verstärkung der sexuellen Empfindlichkeit bei einer Frau, (iii) eine Verstärkung der Heilungsgeschwindigkeit von Wunden, Geschwüren, Infektionen und proliferativen und inflammatorischen Hautverletzungen oder (iv) eine Behandlung einer Erkrankung, die ein Mitglied ist aus der Gruppe, bestehend aus Raynaud-Phänomen, Raynaud-Krankheit, Buerger-Krankheit, Livedo reticularis, Acrocyanosis atherosclerosis, Erfrierung, Vitiligo, Alopecia areata, drohender Gangrän und ischämischen Erkrankungen.
Verwendung gemäß Anspruch 1, wobei der Penetrationsverstärker ein Alkyl-2-(N,N-disubstituierte Aminogruppe)alkanoat der Formel
ist, worin n eine ganze Zahl mit einem Wert von etwa 4 bis etwa 18 ist, R ein Mitglied der Gruppe ist, bestehend aus Wasserstoffatom, C₁- bis C₇-Alkyl-, Benzyl- und Phenylgruppe, R₁ und R₂ Mitglieder der Gruppe sind, bestehend aus Wasser stoffatom und C₁- bis C₇-Alkylgruppe, und R₃ und R₄ Mitglieder der Gruppe sind, bestehend aus Wasserstoffatom, Methyl- und Ethylgruppe.
Verwendung gemäß Anspruch 1, wobei der Penetrationsverstärker ein C₄- bis C₁₈-Alkyl-(N,N-disubstituierte Aminogruppe)acetat ist.
Verwendung gemäß Anspruch 1, wobei der Penetrationsverstärker Dodecyl-(N,N-dimethylamino)acetat oder Dodecyl-2-(N,N-dimethylamino)propionat ist.
Verwendung gemäß Anspruch 1, wobei der Penetrationsverstärker ein (N,N-disubstituierte Aminogruppe)alkanolalkanoat der Formel
ist, worin n eine ganze Zahl mit einem Wert von etwa 5 bis etwa 18 ist, y eine ganze Zahl mit einem Wert von 0 bis etwa 5 ist und R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆ und R₇ Mitglieder der Gruppe sind, bestehend aus Wasserstoffatom, C₁- bis C₈-Alkyl- und Arylgruppe mit bis zu 8 C-Atomen, und R₈ ein Mitglied der Gruppe ist, bestehend aus Wasserstoffatom, Hydroxyl-, C₁- bis C₈-Alkyl- und Arylgruppe mit bis zu 8 C-Atomen.
Verwendung gemäß Anspruch 1, wobei der Penetrationsverstärker ein C₅- bis C₁₈-Carbonsäureester ist.
Verwendung gemäß Anspruch i, wobei der Penetrationsverstärker ein Mitglied der Gruppe ist, bestehend aus 1-(N,N-Dimethylamino)-2-propanoldodecanoat, 1-(N,N-Dimethylamino)-2-propanolmyristat und 1-(N,N-Dimethylamino)-2-propanololeat.
Verwendung gemäß Anspruch 1, wobei der Polysaccharidgummi ein Galactomannangummi ist.
Verwendung gemäß Anspruch 8, wobei der Galactomannangummi ein Johannisbrotgummi oder Guargummi ist.
Verwendung gemäß Anspruch 1, wobei die Verbindung, die ein Mitglied der Gruppe ist, bestehend aus einem aliphatischen C₁- bis C₈-Alkohol, einem aliphatischen C₈- bis C₃₀-Ester und einem Gemisch davon, ein Mitglied der Gruppe ist, bestehend aus Ethanol, einem aliphatischen Polyol-Alkohol, Isopropylmyristat und Ethyllaurat.
Verwendung gemäß Anspruch 1, wobei die Verbindung, die ein Mitglied der Gruppe ist, bestehend aus einem aliphatischen C₁- bis C₈-Alkohol, einem aliphatischen C₈- bis C₃₀-Ester und einem Gemisch davon, ein Gemisch aus Ethanol und Isopropylmyristat oder ein Gemisch aus Ethanol und Ethyllaurat ist.
Verwendung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 11, wobei das saure Puffersystem zur Bereitstellung eines gepufferten pH-Werts für die Zusammensetzung in einem Bereich von etwa 3 bis etwa 7,4 fähig ist.
Verwendung gemäß Anspruch 1, wobei der Penetrationsverstärker ein Dodecyl-2-(N,N-dimethylamino)propionat ist, der Polysaccharidgummi ein Johannisbrotgummi ist und die Verbindung, die ein Mitglied der Gruppe ist, bestehend aus einem aliphatischen C₁- bis C₈-Alkohol, einem aliphatischen C₈- bis C₃₀-Ester und einem Gemisch davon, ein Gemisch aus Ethanol und Ethyllaurat ist.
Verwendung gemäß Anspruch 1, wobei die topische Zusammensetzung 0,5 bis 5 Gew.-% Johannisbrotgummi, 0,5 bis 25 Gew.-% Dodecyl-2-(N,N-dimethylamino)propionat, 0,5 bis 80 Gew.-% Ethanol und 0,5 bis 80 Gew.-% Isopropylmyristat, basierend auf dem Gesamtgewicht der Zusammensetzung, enthält.
Verwendung gemäß Anspruch 1, wobei die topische Zusammensetzung 0,5 bis 5 Gew.-% Johannisbrotgummi, 0,5 bis 5 Gew.-% Dodecyl-2-(N,N-dimethylamino)propionat, 0,5 bis 25 Gew.-% Ethanol und 0,5 bis 25 Gew.-% Ethyllaurat, basierend auf dem Gesamtgewicht der Zusammensetzung, enthält.
Verwendung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 15, wobei die topische Zusammensetzung ferner einen Emulgator enthält.
Verwendung gemäß Anspruch 16, wobei der Emulgator ein Sucroseester ist.
Verwendung gemäß Anspruch 17, wobei der Sucroseester Sucrosestearat ist.
Verwendung gemäß Anspruch 1, wobei das Polyacrylsäurepolymer ein Carbomer ist.
Verwendung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 19, wobei die topische Zusammensetzung einer transdermalen oder transmucosalen Verabreichung dient.
Verwendung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 20, wobei die Hautverletzung atopische Dermatitis, Akne und Psoriasis ist.