DE60103284T2

DE60103284T2 - Antifungizide zusammensetzung von ketoconazole zum auftragen

Info

Publication number: DE60103284T2
Application number: DE60103284T
Authority: DE
Inventors: Martin Whitefield; Andrew James Hitchin DIXON; Susan Colette Hitchin TEMPLE
Original assignee: Diomed Developments Ltd
Current assignee: Diomed Developments Ltd
Priority date: 2000-08-18
Filing date: 2001-08-14
Publication date: 2005-05-19
Anticipated expiration: 2021-08-15
Also published as: US20040063722A1; DE60103284D1; CA2418008A1; US7732450B2; EP1309352B1; WO2002015936A1; EP1309352A1; IL153592A0; ES2220787T3; GB2365770A; AU2001276567B2; CA2418008C; GB2365770B; ATE266421T1; DK1309352T3; ZA200210076B; IL153592A; GB0020486D0; AU7656701A; PT1309352E

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft eine pharmazeutische Zusammensetzung für eine topische Verabreichung, welche ein Fungizid wirkendes Imidazolderivat umfasst, nämlich Ketoconazol.
Es sind Imidazolderivate bekannt, welche ein breites Spektrum antimikrobieller Wirkung sowohl in vitro als auch in vivo aufweisen, und welche topisch bei der Behandlung von Hauterkrankungen wie etwa Dermatophytose, Candidose der Haut, Onychomykose, Tinea capitis und Pityrosporose verwendet werden können. Außerdem können sie topisch bei der Behandlung von seborrohischer Dermatitis, Pityriasis capitis und Pityriasis versicolor verwendet werden, welche jeweils die Hefe Malassezia furfur betreffen.
Ein solches Imidazolderivat, Ketoconazol, wurde ursprünglich in US-A-4,335,125 beschrieben, worin seine prinzipielle Brauchbarkeit als eine antimykotische Verbindung dargelegt wurde. In US-A-4,569,935 wird auch offenbart, dass Ketoconazol bei der topischen Behandlung von Psoriasis und seborrohischer Dermatitis nützlich ist.
US-A-4,298,604 beschreibt topische Zusammensetzungen, welche das Corticosteroid Betamethasondipropionat und als fungizid wirksames Mittel Clotrimazol enthalten.
Aber Ketoconazol besitzt in gewöhnlichen Lösungsmitteln wie etwa Wasser und Alkoholen sehr schlechte Löslichkeitseigenschaften. Für eine topische Verwendung ist es kommerziell nur mit einer Konzentration von 2 Gew.-% in Suspension in einer halbfesten wässrigen Creme und in einem Shampoo zur Anwendung auf die Kopfhaut erhältlich.
Beide dieser kommerziellen Formulierungen besitzen Nachteile. Die Creme stellt eine schlechte Bioverfügbarkeit von Ketoconazol bereit, da die einzelnen Teilchen der Creme nicht sehr effizient in die Haut eindringen. Außerdem ist die Creme für eine Verabreichung in die haarigen Bereiche des Körpers, insbesondere die Kopfhaut nicht geeignet. Es ist schwer, die Creme aufzutragen und sie auf die betroffene Fläche zu begrenzen, und es ist auch in kosmetischer Hinsicht nicht akzeptabel, sie für eine beliebig lange Zeit auf der Haut zu belassen, da sie eine schmierige Ablagerung hinterlässt.
Das Shampoo ist so entworfen, dass es für nur sehr kurze Zeiträume auf der Kopfhaut belassen wird, was deshalb nicht die lange Kontaktdauer bereitstellt, welche nötig ist, um eine therapeutisch adäquate Konzentration auf der Kopfhaut beizubehalten. Es ist auch schwierig, den Wirkstoff auf die Kopfhaut zu bringen, wenn das Shampoo nicht richtig einmassiert wird. Weiterhin neigen Shampoos dazu, anionische oberflächenaktive Stoffe zu enthalten, welche die Permeation des Arzneimittels durch die Haut behindern können und auch die Haut reizen können.
Deshalb besteht ein Bedarf an einer Zusammensetzung, welche eine geeignete Ketoconazolkonzentration umfasst, für die direkte Verabreichung auf die Haut, um anfällige Infektionserkrankungen zu behandeln, welche auf haariger Haut wie etwa der Kopfhaut verwendet werden kann und welche kosmetisch akzeptable Eigenschaften und eine gute Permeabilität durch die Haut aufweist.
Es ist erwünscht, dass solch ein Produkt eine reine Verdunstungslösung mit geringer Viskosität ist, und wenn sie einmal aufgetragen ist, sollte sie einen relativ geringen Flüssigkeitsrückstand zurücklassen.
Die vorliegende Erfindung erstrebt deswegen die Bereitstellung einer Zusammensetzung mit kosmetischer Annehmbarkeit und einem Lösungsmedium, aus welchem gelöstes Ketoconazol für eine maximale thermodynamische Wirkung über einen ausgedehnten Kontaktzeitraum weiterhin in die Haut eindringen kann.
Anfängliche Versuche, diese Zusammensetzung zu erreichen, hoben aufgrund der Löslichkeitskapazität der meisten dermatologisch akzeptablen Lösungsmittelsysteme wesentliche Schwierigkeiten hervor. Sogar in reinen alkoholischen Lösungsmitteln, welche bekanntermaßen Kopfhauterkrankungen behandeln, lag eine nicht ausreichende Löslichkeit vor. Es wurde beispielsweise gefunden, dass die Löslichkeiten von Ketoconazol jeweils in Isopropylalkohol, Wasser und polyethoxyliertem Glycercylcocoat 0,4722 Gew.-%, 0,0233 Gew.-% bzw. 0,8682 Gew.-% sind.
Zusätzliche Probleme traten mit flüchtigen Lösungsmitteln auf, welche nach dem Auftragen eine schnelle Verdampfung aufwiesen, da Ketoconazol auf der Haut oder der Kopfhaut in einer relativ inaktiven kristallinen Form abgelagert wurde. Die Zugabe von Wasser, um die Verdampfung zu verlangsamen, half nicht, da dies sogar noch eine geringere Löslichkeitskapazität bewirkte und noch immer eine ähnliche Kristallisation auftrat.
Wir haben jedoch ziemlich unerwartet ein Lösungsmittelsystem gefunden, welches drei Bestandteile umfasst, welches eine größere Löslichkeit von Ketoconazol von bis zu 3 Gew.-%, eine geeignete Verdampfungsrate bereitstellt und welches einen geringen oder keinen kristallinen Rückstand nach der Verdampfung hinterlässt. Obwohl jeder der oben erwähnten drei Bestandteile aus eigener Kraft nur eine geringe Löslichkeitskapazität für Ketoconazol besitzt, stellte ein Gemisch dieser Lösungsmittel in einem ternären Lösungsmittelsystem überraschenderweise eine unerwartete, verbesserte Gesamtlöslichkeit bereit.
Entsprechend stellt die vorliegende Erfindung eine für eine topische Verabreichung geeignete pharmazeutische Zusammensetzung bereit, umfassend Ketoconazol in einer Lösung, welche

(i) 13 bis 50 Gew.-% Wasser;
(ii) 45 bis 85 Gew.-% eines Alkohols mit einem Siedepunkt von weniger
als 100 ° C; und
(iii) 2 bis 30 Gew.-% eines nicht flüchtigen, mit Wasser mischbaren, nicht ionischen oberflächenaktiven Mittels umfasst;

In dieser Zusammensetzung ist Ketoconazol vollständig in einer echten Lösung, sogar bei kalten klimatischen Bedingungen, in einem kosmetisch eleganten Lösungsmittelsystem und kann präzise auf der Haut oder Kopfhaut lokalisiert werden, ohne einen unerfreulichen Rückstand zu hinterlassen. Außerdem wurde gezeigt, dass die Aktivität des Ketoconazols viel größer ist als die Aktivität, welche durch die gegenwärtig erhältlichen Creme- und Shampooformulierungen bereitgestellt wird.
Das Ketoconazol kann in der freien Basenform vorliegen.
Ketoconazol ist der generische Name von 1-Acetyl-4-[4-[2-(2,4-dichlorphenyl)-2-imidazol-1-ylmethyl-1,3-dioxolan-4-ylmethoxy]phenyl]piperazin. Die bevorzugte Ketoconazolverbindung ist die (±)-(cis)-Form der freien Basenform.
Das Ketoconazol ist in der Zusammensetzung in einer Menge von 1,5 bis 2,5 Gew.-% und insbesondere etwa 2 Gew.-% enthalten, bezogen auf die Gesamtmenge der Bestandteile (i), (ii) und (iii). Bei Konzentrationen unterhalb von 0,5 Gew.-% beginnt die Wirksamkeit auf nicht akzeptable Spiegel abzunehmen, und bei Konzentrationen von mehr als etwa 3 Gew.-% wird die beschränkte Löslichkeit des Ketoconazols zu einem signifikanten Faktor.
Der Alkohol besitzt einen Siedepunkt von weniger als 100°C, bevorzugt weniger als 85°C. Der Alkohol unterstützt das Lösen des Imidazolderivats und das Beibehalten des Imidazolderivats in einer homogenen Lösung. Geeignete Alkohole sind Ethanol und Isopropylalkohol. Isopropylalkohol ist bevorzugt. Der Alkohol kann einzeln oder in einer Kombination von zwei oder mehreren verwendet werden.
Der Alkohol ist in der Lösung in einer Menge von 45 bis 85 Gew.-%, bevorzugt 50 bis 60 Gew.-%, mehr bevorzugt 54 bis 56 Gew.-% und insbesondere etwa 55 Gew.-% enthalten.
Die nicht flüchtigen, mit Wasser mischbaren, nicht ionischen oberflächenaktiven Mittel, welche hierin verwendet werden, werden allgemein als nicht ionische oberflächenaktive Verbindungen mit einem oder mehreren ungeladenen hydrophilen Substituenten definiert. Eine Hauptklasse der nicht ionischen, oberflächenaktiven Mittel sind diejenigen Verbindungen,, welche durch die Kondensation von Alkylenoxidgruppen mit einem organischen hydrophoben Material erzeugt werden, welches beispielsweise aliphatischer oder alkylaromatischer Natur sein kann. Die Länge des hydrophilen Rests oder Polyoxyalkylenrests, welcher mit einer beliebigen hydrophoben Gruppe kondensiert ist, kann leicht angepasst werden, um eine wasserlösliche Verbindung mit der gewünschten Stufe des Gleichgewichts zwischen hydrophilen und hydrophoben Elementen zu erhalten. Beispiele für geeignete nicht ionische, oberflächenaktive Mittel umfassen Polyoxyethylen- oder Polyoxypropylenkondensate von aliphatischen Carbonsäuren oder Gemischen davon und Mono-, Di- und Triglyceride und Gemische davon, entweder linear oder verzweigtkettig und ungesättigt oder gesättigt, mit 8 bis 18 Kohlenstoffatomen in der aliphatischen Kette, oder welche 2 bis 24 Ethylenoxid- und/oder Propylenoxideinheiten umfassen. Geeignete Carbonsäuren umfassen Kokosnussfettsäuren, welche durchschnittlich 12 Kohlenstoffatome enthalten, Talgfettsäuren, welche durchschnittlich etwa 18 Kohlenstoffatome enthalten, Palmitinsäure, Myristinsäure, Stearinsäure und Laurinsäure.
Andere Beispiele für geeignete nicht ionische, oberflächenaktive Mittel sind Polyoxyethylen- oder Polyoxypropylenkondensate von aliphatischen Alkoholen mit einer, zwei oder drei oder mehr Hydroxygruppen, entweder linear oder verzweigtkettig und ungesättigt oder gesättigt, mit 6 bis 24 Kohlenstoffatomen, und welche 2 bis 24 Ethylenoxid- und/oder Propylenoxid einheiten enthalten. Geeignete Alkohole umfassen Kokosnussfettalkohol, Talgfettalkohol, Laurylalkohol, Myristylalkohol und Oleylalkohol.
In einer bevorzugten Ausführungsform wird polyethoxyliertes Glycercylcocoat verwendet. Dies ist kommerziell erhältlich als Glycerox HB von Croda Chemicals Limited. In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform wird polyethoxyliertes Glycercylcocoat mit 7 Ethoxygruppen/Mol verwendet. Das oberflächenaktive Mittel ist im Lösungsmittel in einer Menge von 2 bis 30 Gew.-%, bevorzugt 7 bis 20 Gew.-%, mehr bevorzugt 9 bis 11 Gew.-% und insbesondere etwa 10 Gew.-% enthalten. Das oberflächenaktive Mittel kann einfach oder in einer Kombination von zwei oder mehreren verwendet werden.
Wasser ist im Lösungsmittel in einer Menge von 13 bis 50 Gew.-%, bevorzugt 30 bis 40 Gew.-%, mehr bevorzugt 34 bis 36 Gew.-% und insbesondere etwa 35 Gew.-% enthalten.
Ohne Rücksicht auf die definierten Anteile in der Zusammensetzung kann es sein, dass die Lösung kurz vor der Verwendung hergestellt werden muss, da ihre Stabilität und/oder Löslichkeit möglicherweise nicht unbedingt ausreichend ist, um eine Lagerung für einen längeren Zeitraum zu ermöglichen. Wir haben aber überraschenderweise eine Zusammensetzung gefunden, welche für mindestens 2 Jahre sogar bei Kühlschranktemperaturen stabil und löslich bleibt.
Folglich stellt die vorliegende Erfindung auch eine für eine topische Verabreichung geeignete pharmazeutische Zusammensetzung bereit, umfassend Ketoconazol in einer Lösung, welche

(i) 34 bis 36 Gew.-% Wasser;
(ii) 54 bis 56 Gew.-% Isopropylalkohol; und
(iii) 9 bis 1 1 Gew.-% polyethoxyliertes Glycercylcocoat umfasst,

Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können gegebenenfalls weitere Komponenten wie etwa ein dermatologisch wirksames Corticosteroid, Farbmittel und Mittel zum Einstellen des pH wie etwa Säuren oder Basen oder Puffer enthalten. Jedoch können die Zusammensetzungen im Wesentlichen oder nur aus Ketoconazol und Wasser, Alkohol und oberflächenaktivem Mittel bestehen, gegebenenfalls zusammen mit einem Corticosteroid, Farbmittel und/oder Mittel zum Einstellen des pH oder Puffer.
Das Corticosteroid kann beispielsweise in der üblichen Konzentration vorliegen, z.B. 0,05 bis 0,1 Gew.-%. Ein geeignetes Corticosteroid ist Betamethasondipropionat. Dieses kann zu der Formulierung zugegeben werden und in dem gleichen Lösungsmittelsystem gelöst werden. Dies ist besonders geeignet, wenn eine Infektion der Haut von einer Entzündung begleitet wird.
Der pH der Zusammensetzungen kann durch Zugabe einer Säure wie etwa Salzsäure oder einer Base wie etwa Natriumhydroxid reguliert werden. Säuren und/oder Basen oder Puffer können in den Zusammensetzungen enthalten sein, um den pH der Zusammensetzungen beispielsweise bei 6 bis 8 und am meisten bevorzugt bei etwa 7,5 zu halten.
Die Zusammensetzungen können hergestellt werden durch Zusammenmischen der erforderlichen Bestandteile in jeglicher Reihenfolge. Beispielsweise kann das oberflächenaktive Mittel zum Wasser zugegeben werden, gefolgt von der Zugabe des Alkohols. Das Ketoconazol wird normalerweise zum Lösungsmittelsystem zugegeben, nachdem es sich gebildet hat.
Die Zusammensetzungen können verwendet werden in einem Verfahren zur Behandlung des menschlichen oder tierischen Körpers durch eine Therapie. Ein geeignetes Behandlungsverfahren ist das Aufbringen einer wirksamen Menge der erfindungsgemäßen Zusammensetzung auf die betroffene Hautfläche eines Patienten, welcher eine solche Behandlung benötigt, oder anfällig dafür ist, eine solche Behandlung zu benötigen.
Die Zusammensetzungen sind geeignet zum Auftragen auf die Haut, Kopfhaut, andere haarige Körperbereiche und Teile des Körpers, bei denen die Haut besonders dick ist, wie etwa an den Seiten oder Sohlen der Füße. Sie können topisch verwendet werden bei der Behandlung von Hauterkrankungen wie etwa Dermatophytose, Candidose der Haut, seborrohischer Dermatitis, Tinea capitis, Pityriasis capitis, Pityriasis versicolor, Onychomykose oder Pityrosporose.
Die vorliegende Erfindung stellt auch eine Verwendung der Zusammensetzungen bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Dermatophytose, Candidose der Haut, seborrohischer Dermatitis, Tinea capitis, Pityriasis capitis, Pityriasis versicolor, Onychomykose oder Pityrosporose bereit.
Die Zusammensetzungen können topisch aufgetragen werden auf die betroffene Fläche und unmittelbar angrenzende Bereiche der Haut oder Kopfhaut mit einer Menge, welche ausreicht, um die Flächen mit einem dünnen Film zu beschichten. In einer bevorzugten Ausführungsform beträgt diese Menge pro Verabreichung von 0,5 bis 2 ml.
Es ist erwünscht, dass die Zusammensetzung zweimal täglich auf die betroffene Fläche aufgetragen werden sollte, bevorzugt am Morgen und am Abend, über einen Zeitraum von zwei oder drei Wochen. Es ist aber offensichtlich, dass der Dosierungsplan in Abhängigkeit von der Reaktion des behandelten Patienten und/oder in Abhängigkeit von der Bewertung des Arztes, welcher die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen verschreibt, verändert werden kann.
Die Zusammensetzung kann in einem geeigneten Behälter wie etwa einer Flasche verpackt sein. Wenn die Zusammensetzung durch das Haar auf die Kopfhaut aufgetragen werden soll, wird die Zusammensetzung bevorzugt durch eine langgestreckte feine Düse auf die gewünschte Fläche aufgetragen,.
Weiterhin veranschaulichen die folgenden Beispiele die vorliegende Erfindung.
Beispiel 1
Es wurde eine Charge einer pharmazeutischen Zusammensetzung hergestellt.
285 kg gereinigtes Wasser EP/BP, 1 kg Hexaplate Sunset Yellow 9600-Lösung (0,1 % w/v), 10 kg Glycerox HE und 55 kg Isopropylalkohol wurden in ein Mischgefäß gegeben.
2 kg Ketoconazol in Pulverform wurde zu dem Mischgefäß zugegeben, welches dann verschlossen wurde, und das Gemisch wurde gerührt, bis sich das Ketoconazol gelöst hatte. Anschließend wurde der pH des Gemischs im Gefäß durch Zugabe einer 1 M Natriumhydroxidlösung auf 7,5 eingestellt.
Dann wurde eine kleine, zusätzliche Menge gereinigtes Wasser EP/BP zum Mischgefäß zugegeben. Diese Menge hängt von der Menge der Natriumhydroxidlösung ab, welche zugegeben worden war.
Das ausstehende Gleichgewicht von den verwendeten Mengen beträgt 500 g. Deswegen ist die Rechnung, welche zur Berechnung der erforderlichen Wassermenge verwendet wird:
In diesem Beispiel wurden 224,79 Gramm Natriumhydroxidlösung zugegeben. Deswegen waren 275,21 g zusätzliches gereinigtes Wasser erforderlich.
Schließlich wurden 100 ml Flaschen jeweils mit 91,6 g des Gemischs gefüllt.
Beispiel 2
Dieses Beispiel vergleicht die Hautpermeationsrate und Verteilung von Ketoconazol von zwei kommerziell erhältlichen Formulierungen, nämlich einer Kopfhautanwendung in Form einer Creme (A) und einem Shampoo (B), und der erfindungsgemäßen Ketoconazolformulierung, welche in Beispiel 1 hergestellt wurde (C) über einen 24-stündigen Zeitraum unter Verwendung von humanem Gewebe in vitro.
Es wurden die von der FDA und AAPS vorgeschlagenen Richtlinien befolgt (Skelly et al., Pharmaceutical Research, 1987, 4, 265–267).
Aus Haut von einer kosmetischen Reduktion wurden durch strumpfes Präparieren und nachfolgender Wärmetrennung bei 60°C für 50 Sekunden epidermale Membranen, welche sowohl Stratum corneum als auch Epidermis umfassten, präpariert.
Die epidermalen Membranen wurden dann auf Filterpapierträgern flotiert und als eine Barriere zwischen die Hälften von Diffusionszellen montiert, wobei das Stratum corneum zur Donorkammer gerichtet war. Für jede Formulierung wurden zwölf Wiederholungen durchgeführt. Es wurden ebenso vier Wiederholungen von Kontrollzellen durchgeführt. Die Rezeptorkammern wurden mit 25% Ethanol in einer Phosphat-gepufferten Saline (pH 7,4) gefüllt, verschlossen und auf die korrekte Temperatur äquilibriert. Die Temperatur der Hautfläche wurde bei 32 ± 1°Cgehalten. Die Formulierungen wurden mit einer Dosis von 5 mg/cm² auf die Hautfläche aufgetragen.
Nach 24 Stunden wurden die Diffusionszellen auseinandergebaut und jede Hautprobe wurde auf einen Tropfen Cyanoacrylatklebstoff auf einer Plastikkarte platziert. Die Hautflächen wurden dann mit einem Baumwollklumpen abgewischt, welcher dann mit einer mobilen HPLC-Phase extrahiert wurde und im Hinblick auf Ketoconazolgehalt analysiert wurde. Jede Hautprobe wurde dann zehnmal mit D-Squame-Tape von einem einzigen Operator mit einem Tape abgezogen. Die Tapestreifen für jede Zelle wurden gruppiert und wie folgt im gleichen Vial platziert:

Gruppe 1: Streifen 1
Gruppe 2: Streifen 2–10

Das Ketoconazol wurde aus den Tapestreifen durch die Zugabe einer mobilen HPLC-Phase und Vortexen mit hoher Geschwindigkeit für 2 Minuten extrahiert. Dann wurden 200 μl jeder Probe in ein Gefäß eines automatischen Probennehmers platziert und im Hinblick auf den Ketoconazolgehalt analysiert.
Die verbleibenden Proben der Haut wurden in einer mobilen HPLC-Phase extrahiert und die Extrakte wurden im Hinblick auf den Ketoconazolgehalt untersucht.
Die Menge an Ketoconazol, welche im Stratum corneum vorhanden war, wurde von der Menge an Ketoconazol, welche in den Streifen 2 bis 10 vorliegt, abgeleitet.
Die Menge an Ketoconazol, welche in der gesamten Haut vorlag, wurde aus der Summe der Menge an Ketoconazol abgeleitet, welches in den Streifen 2 bis 10 und der verbleibenden Haut vorliegt.
Streifen 1 wurde ausgeschlossen, da dieser das Ausmaß an Diffusion nicht messbar wiederspiegelt und, falls überhaupt, nur das Produkt enthielt, welches in den Wischverfahren nicht entfernt worden war.
Eindringen von Ketoconzol durch humane Haut (in vitro) aus drei Formulierungen (24 h Kontakt)
Mittelwert von 12 Wiederholungen

A. Nizoral (RTM) Creme (2% Ketoconzol PL 0242/0107) Menge, welche im Stratum corneum vorliegt: 0,45 μg/cm² Menge, welche in der gesamten Haut vorliegt: 1,95 μg/cm²
B. Nizoral (RTM) Shampoo (2% Ketoconzol PL 0242/0139) Menge, welche im Stratum corneum vorliegt: null Menge, welche in der gesamten Haut vorliegt: null
C. Ketoconzol Kopfhautanwendung Menge, welche im Stratum corneum vorliegt: 1,60 μg/cm² Menge, welche in der gesamten Haut vorliegt: 7,13 μg/cm²

Beispiel 3
Die Löslichkeit von Ketoconazol jeweils in Isopropylalkohol, Wasser und polyethoxyliertem Glycercylcocoat wurde bei Raumtemperatur (21 °C) nachgewiesen.
Die Löslichkeit von Ketoconazol in einer erfindungsgemäßen Zusammensetzung, hergestellt wie in Beispiel 1, welche 55 % Isopropylalkohol, 35 % Wasser und 10% polyethoxyliertes Glycercylcocoat enthielt, wurde ebenso bei Raumtemperatur (21 °C) nachgewiesen.
Es wurde gefunden, dass die Löslichkeit von Ketoconazol 2,8 Gew.-% beträgt.
Dies zeigt die signifikante Zunahme der Löslichkeit, welche durch die erfindungsgemäße Zusammensetzung bereitgestellt wird.
Beispiel 4
Es wurden Proben hergestellt unter Verwendung des in Beispiel 1 dargelegten Verfahrens, welche die 2% Ketoconazol in einer Zusammensetzung enthielten, welche 55% Isopropylalkohol, 35% Wasser und 10% polyethoxyliertes Glycercylcocoat enthielt. Diese wurde dann in einem Kühlschrank bei 4°C gelagert, um zu bestimmen, ob eine Kristallisierung auftrat.
Nach einem Zeitraum von vier Wochen bei dieser Temperatur traten keine Ketoconazolkristalle auf. Dies bestätigte, dass die Zusammensetzung die Basis eines kommerziellen Produkts bilden kann, welches eine klare Lösung bleibt, sogar wenn es bei kalten Winterbedingungen gelagert wird.
Weitere drei Chargen dieser Zusammensetzung wurden dann über einen Zeitraum von 6 Monaten bei erhöhten Temperaturen von 25°C, 30°C und 40°C gelagert. Es wurde keine nachweisbare Verschlechterung des Ketoconazols beobachtet.

Claims

Für eine topische Verabreichung geeignete pharmazeutische Zusammensetzung, welche Ketoconazol in einer echten Lösungumfasst, enthaltend (i) 13 bis 50 Gew.% Wasser; (ii) 45 bis 85 Gew.% eines Alkohols mit einem Siedepunkt von weniger als 100°C; und (iii) 2 bis 30 Gew.% eines nicht flüchtigen, mit Wasser mischbaren, nicht-ionischen oberflächenaktiven Mittels; wobei das Ketoconazol bezogen auf die Gesamtmenge der Bestandteile (i), (ii) und (iii) in einer Menge von 1,5 bis 2,5 Gew.% vorliegt.
Zusammensetzung nach Anspruch 1, worin das Ketoconazol in einer Menge von etwa 2% vorliegt.
Zusammensetzung nach Anspruch 1 oder 2, worin das Wasser in einer Menge von 34 bis 36 Gew.% vorliegt.
Zusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, worin der Alkohol in einer Menge von 54 bis 5.6 Gew.% vorliegt.
Zusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, worin das oberflächenaktive Mittel in einer Menge von 9 bis 1 1 Gew.% vorliegt.
Zusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, worin der Alkohol Isopropylalkohol ist.
Zusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, worin das oberflächenaktive Mittel polyethoxyliertes Glycerylcocoat mit 7 Ethoxygruppen/Mol ist.
Für eine topische Verabreichung geeignete pharmazeutische Zusammensetzung, welche Ketoconazol in einer echten Lösung umfasst, enthaltend (i) 34 bis 36 Gew.% Wasser; (ii) 54 bis 56 Gew.% Isopropylalkohol; und (iii) 9 bis 11 Gew.% polyethoxyliertes Glycerylcocoat; wobei das Ketoconazol bezogen auf die Gesamtmenge der Bestandteile (i), (ii) und (iii) in einer Menge von 1,5 bis 2,5 Gew.% vorliegt.
Zusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, welche außerdem ein dermatologisch wirksames Corticosteroid umfasst.
Verwendung einer Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 9 bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Dermatophytose, Candidose der Haut, seborrohischer Dermatitis, Tinea capitis, Pityriasis capitis, Pityriasis versicolor, Onychomykose oder Pityrosporose.