CH643456A5 - Pharmazeutische zubereitung. - Google Patents

Description

Die Erfindung betrifft eine pharmazeutische Zubereitung, die ein transdermales Medikationssystem für Isosorbiddinitrat darstellt.

Gegenüber herkömmlichen Salben besitzt die erfindungs-40 gemässe Zubereitung vergleichsweise niedrige Viskosität, so dass sie unproblematisch dosiert werden kann. Sie weist eine hohe Absorptionsrate (Bioverfügbarkeit) aus und spricht lange an (Langzeitwirkung). Da sie nicht fettig ist, wird sie von Patienten als angenehm empfunden, wenn sie auf die 45 Haut aufgebracht wird.

Organische Nitrate, wie Nitroglycerin und Isosorbiddinitrat, werden erfolgreich zur Behandlung der koronaren Herzkrankheit eingesetzt. In den letzten Jahren wurde nun über Ergebnisse mit Nitroglycerin-Salben berichtet, wobei so der Vorteil einer längeren Wirkungsdauer gegenüber der oralen Applikation hervorgehoben wurde. Einzelheiten sind der folgenden Tabelle 1 zu entnehmen.

In der US-PS 4 112 115 wird die Anwendung von Isosorbiddinitrat mit einem Träger vorgeschlagen, wobei das Iso-55 sorbiddinitrat in Form einer echten Lösung in einer oder mehreren Phasen des Trägers vorliegt. Mit derartigen Lösungen kann jedoch keine Langzeitwirkung erzielt werden.

Die topische Applikation der genannten organischen Nitrate bietet gegenüber einer oralen Applikation den Vorteil, 60 dass die Wirkstoffe nicht zunächst in die Leber und von dort aus in den systemischen Kreislauf gelangen. Demgegenüber gelangen die Wirkstoffe bei oraler Applikation zunächst in die Leber, so dass ein erheblicher Teil der Wirkstoffe zu weniger wirksamen oder unwirksamen Abbauprodukten meta-65 bolisiert wird.

Aufgabe der Erfindung ist es, eine pharmazeutische Zubereitung vorzusehen, die für eine Applikation auf die menschliche Haut u.a. folgende Forderungen erfüllt:

3

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Tabelle 1

Veröffentlichung Wirkungs dauer (h)

1. Meisteretal., 2bis5 British Heart Journal, 38 (1976) 1031 u. f.

2. Parker et al., mind. 1 The American Journal of Cardiology, 38 (1976)2: 162 u. f.

3. Reichek, mind. 3 Circulation, 50 (1974) 348 u. f.

4. Taylor, 3 bis 6 The American Journal of Cardiology, 38 (1976)469 u. f.

5. Abrams, mind. 3 Clinical Research, 24 (1976) 79 A

6. Hanaketal., 3 Therapiewoche 28 (1978) 40:7447/61

7. Armstrong, 3 bis 4 The American Journal of Cardiology, 38

(1976) 474 u. f.

1. Die Zubereitung soll genau dosierbar sein, z. B. mit einer Vorrichtung gemäss der DE-PS 1 625 200.9;

2. die applizierte Zubereitung soll leicht einreibbar sein und keinen unangenehmen fettigen bzw. fettartigen Film oder Krusten auf der Haut hinterlassen;

3. die Zubereitung soll sich auch ohne Verwendung von bekannten Schleppersubstanzen, wie Dimethylsulfoxid oder Dimethylacetamid, durch eine hohe Resorptionsquote des Wirkstoffs auszeichnen; und

4. die Zubereitung soll eine lange Wirkungsdauer besitzen (Depotwirkung von ungelöstem Wirkstoff).

Aus Fig. 1 lässt sich nun entnehmen, dass sich nur eine unbefriedigende Resorptionsquote für Isosorbiddinitrat erzielen lässt, wenn man eine Salbengrundlage des Deutschen Arzneibuchs verwendet.

Die erfindungsgemässe pharmazeutische Zubereitung ist dadurch gekennzeichnet, dass sie a) Isosorbiddinitrat als Wirkstoff,

b) ein Lösungsmittel für Isosorbiddinitrat,

c) einen Salbenkonsistenzgeber und d) Wasser enthält,

wobei das Gewichtsverhältnis Wasser : Konsistenzgeber : Lösungsmittel 30 bis 80: 3 bis 35 : 3 bis 35 und die Iso-sorbiddinitratmenge 2 bis 20 Gew.-% der Zubereitung betragen.

Vorzugsweise enthält die erfindungsgemässe Zubereitung einen Emulgator, und zwar in einer Menge von 0,5 bis 15 Gew.-% der Zubereitung, wobei das Gewichtsverhältnis Wasser : Konsistenzgeber + Emulgator : Lösungsmittel 30 bis 80: 3 bis 35 : 3 bis 35 beträgt.

Zusätzlich kann die Zubereitung ein Konservierungsmittel, Antioxydationsmittel, pH-Regulatoren und/oder Duftstoffe enthalten.

Für die erfindungsgemässe Zubereitung kann man ein Lösungsmittel verwenden, das mindestens 5 und insbesondere mindestens 10 Gew.-% Isosorbiddinitrat, bezogen auf das Lösungsmittel, löst und mit Wasser mischbar und insbesondere mit Wasser unbegrenzt mischbar ist und eine salben-förmige Konsistenz, Festpunkt unter 40 °C, besitzt oder flüssig ist, wobei der Siedepunkt oberhalb 100 °C liegt. Lösungsmittel mit einer kleineren Flüchtigkeit als Wasser sind bevorzugt. Beispiele für derartige Lösungsmittel sind Ester einer C8_18-Fettsäure mit Glycerin, die mit 3 bis 10 Mol, insbesondere 7 Mol Alkylenoxid, vorzugsweise Ethylenoxid, al-koxyliert sind.

Als Konsistenzgeber kann man einen Mono- oder Polyester eines mehrwertigen aliphatischen Alkohols mit einer Fettsäure mit 8 oder mehr Kohlenstoffatomen oder einer Hydroxyfettsäure mit 8 oder mehr Kohlenstoffatomen, einen Mono- oder Polyester einer mehrwertigen aliphatischen Carbonsäure mit einem Fettalkohol mit 8 oder mehr Kohlenstoffatomen, einen Fettalkohol mit 10 oder mehr Kohlenstoffatomen und/oder eine Fettsäure mit 10 oder mehr Kohlenstoffatomen verwenden. Spezielle Beispiele für derartige Konsistenzgeber sind Glycerinmonostearat, gehärtetes Rizinusöl, Cetylalkohol, Stearylalkohol und/oder Stearinsäure.

Der Konsistenzgeber kann auch eine emulgierende Wirkung besitzen. Unabhängig davon kann zu der erfindungs-gemässen Zubereitung ein weiterer Emulgator zugegeben werden, bei dem es sich vorzugsweise um einen Ester eines Polyalkylendiols mit einer Fettsäure oder um ein mit einem Fettalkohol veräthertes Polyalkylendiol handeln kann. Ein Beispiel ist das Stearat des Polyäthylenglycols (mittleres Molekulargewicht des Polyäthylenglycols ca. 100). Die Konzentration des Emulgatore kann insbesondere 1 bis 10Gew.-% der Zubereitung betragen.

Die erfindungsgemässe Zubereitung ist durch einen hohen Wasseranteil gekennzeichnet. Nach der Applikation auf die menschliche Haut, deren Temperatur etwa 30 °C beträgt, sinkt der Wassergehalt und nähert sich einem Gleichgewichtswert. Der Lösungsmittelanteil der erfindungsgemäs-sen Zubereitung kann nun so gewählt werden, dass das Gewichtsverhältnis von gelöstem zu ungelöstem Isosorbiddinitrat 1 bis 60 : 99 bis 40 und insbesondere 5 bis 60 : 95 bis 40 beträgt, jeweils wenn das Gleichgewicht näherungsweise erreicht oder erreicht ist. Diese Bereiche sollen garantieren, dass einerseits die Konzentration an gelöstem Isosorbiddinitrat in der Zubereitung ausreichend hoch ist, um eine befriedigende Resorptionsquote zu erzielen, und anderseits der Anteil an ungelöstem Isosorbiddinitrat in der Zubereitung ausreichend gross ist, um eine lange Wirkungsdauer zu erreichen.

Es wurden in-vitro-Tests mit einer erfindungsgemässen Zubereitung durchgeführt, um die Menge an gelöstem und ungelöstem Isosorbiddinitrat in der Zubereitung nach dem Erreichen eines Gleichgewichts zu bestimmen. Bei jedem Test wurde ein Film einer Stärke von 0,5 mm auf einen undurchlässigen Träger bei 30 °C und einer Luftfeuchtigkeit von etwa 70% aufgetragen. Nach dem Erreichen eines Gleichgewichts wurde im Rückstand ein Gewichtsverhältnis von gelöstem zu ungelöstem Isosorbiddinitrat von 1 bis 60 : 99 bis 40 und insbesondere 5 bis 60:95 bis 40 ermittelt.

Es können mindestens 90% und insbesondere 90 Gew.-% der in der Zubereitung enthaltenen Isosorbiddinitrat-Teil-chen eine Länge von weniger als 100 und insbesondere weniger als 60 |xm und eine Breite von weniger als 20 und insbesondere 10 |im besitzen. Dadurch wird ein rasches Nachlösen der Isosorbiddinitratkristalle ermöglicht.

Das Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemässen, weiter oben definierten Zubereitung ist dadurch gekennzeichnet, dass man a) 2 bis 20 Gew.-%, auf Basis der Zubereitung, Isosorbiddinitrat als Wirkstoff,

b) ein Lösungsmittel für Isosorbiddinitrat,

c) einen Salbenkonsistenzgeber und d) Wasser bei einem Gewichtsverhältnis, auf Basis der Zubereitung, Wasser: Konsistenzgeber: Lösungsmittel = 30 bis 80 : 3 bis 35 : 3 bis 35 mischt.

Der Zubereitung werden vorzugsweise 0,5-15 Gew.-%, auf Basis der Zubereitung eines Emulgators beigemischt.

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Ebenfalls kann man Konservierungsmittel, Antioxydationsmittel, pH-Regulatoren und/oder Duftstoffe hinzufügen.

Vorzugsweise wird ein Gemisch aus Isosorbiddinitrat, Konsistenzgeber, Lösungsmittel und gegebenenfalls dem Emulgator geschmolzen und man schreckt diese Schmelze in Wasser ab. Dazu kann man die für die erfindungsgemässe Zubereitung gewählten Gesamtmengen der angeführten Komponenten oder Teilmengen einsetzen und die Restmengen nach der Abschreckstufe zugeben. Die üblichen Zusatzstoffe, wie Konservierungsmittel, Antioxydationsmittel, pH-Regulatoren und/oder Duftstoffe, kann man ein oder mehreren der angeführten Komponenten vor der Herstellung der Schmelze, der Schmelze vor dem Abschrecken und/oder danach zugeben. Durch das erfindungsgemässe Verfahren wird gewährleistet, dass das Isosorbiddinitrat feinteilig anfällt und sich damit in der Zubereitung rasch nachlösen kann.

Bei einer bevorzugten Ausführungsform wird die Schmelze bei 55 bis 77, insbesondere 63 bis 67 °C hergestellt und unter Rühren in Wasser eingebracht, das eine Temperatur von 0 bis 25, insbesondere 1 bis 5 und vorzugsweise 1 bis 2 °C besitzt.

Die erfindungsgemässe Zusammensetzung enthält einen hohen Wasseranteil. Dadurch wird erreicht, dass sich die Zubereitung z. B. mit einem Dosierer befriedigend genau dosieren und leicht in die Haut einreiben lässt, ohne dass ein unangenehmer Fettfilm zurückbleibt. Kleidüng wird also nicht beschmutzt, so dass das Patientenverhalten nicht negativ beeinflusst wird und kein Grund für eine unregelmässige Anwendung besteht.

Aus der Beschreibung des erfindungsgemässen Herstellungsverfahrens ergibt sich, dass beim Einbringen der Mischung aus Isosorbiddinitrat, Lösungsmittel und Salbenkonsistenzgeber in Wasser ein Teil des gelösten Isosorbiddi-nitrats ausgefällt wird. Die erfindungsgemässe Zubereitung enthält also ungelöstes Isosorbiddinitrat. Für die Resorption ist zu Beginn der gelöste Wirkstoff massgebend, während der ungelöste Wirkstoff als Depot wirkt und eine lange Wirkungsdauer garantiert.

Das spezielle erfindungsgemässe Verfahren bietet den Vorteil einer raschen Nachlösbarkeit, da der Wirkstoff beim Abschrecken der Schmelze in Wasser sehr feinteilig anfällt. Da ferner die Konzentration an gelöstem Wirkstoff in der Zubereitung klein ist, werden Umkristallisieren und Kristallwachstum in vorteilhafter Weise unterdrückt, so dass die rasche Nachlösbarkeit beibehalten wird, nachdem die Zubereitung aufgebracht worden ist und sich ein Wassergleichgewicht eingestellt hat.

Es muss als überraschend angesehen werden, dass eine gute Emulsionsstabilität und hohe Resorptionsquote erreicht werden. Insbesondere hinsichtlich der Resorptionsquote würde der Fachmann durch den hohen Wasseranteil der erfindungsgemässen Zubereitung mit einem unbefriedigenden Ergebnis rechnen. (Die Sättigungskonzentration von Isosorbiddinitrat in Wasser beträgt nur ca. 0,7 g ISD/1 Wasser.) So würde der Fachmann

-vom hohen Wasseranteil eine geringe Konzentration an gelöstem Wirkstoff in der Zubereitung und deshalb eine geringe Resorptionsquote erwarten;

- hinzu kommt, dass er aufgabengemäss von der Verwendung üblicher Schleppersubstanzen absehen müsste (wie Dimethylsulfoxid oder Dimethylacetamid), die toxikologisch nicht unbedenklich sind.

So muss die mit langer Wirkungsdauer erreichbare hohe Resorptionsquote überraschen (Beispiele 2 bis 3). Zu einem entsprechend befriedigenden Ergebnis hätte der Fachmann jedoch nicht durch Weglassen des Wassers gelangen können. Beispielsweise würde eine Zubereitung aus Isosorbiddinitrat und Salbengrundlage allein (ohne Wasser und Isosorbiddi-

nitrat-Lösungsmittel) fettig und nicht befriedigend dosierbar sein und eine schlechte Resorptionsquote besitzen. Durch die Zugabe eines Lösungsmittels könnte zwar die Resorptionsquote verbessert, jedoch keine Langzeitwirkung erreicht s werden; auch würden der fettende Charakter und die schlechte Dosierbarkeit durch die Lösungsmittelzugabe nicht verbessert werden. So kann auch von der Isosorbiddi-nitratlösung der US-PS 4112 115 keine lange Wirkungsdauer erwartet werden.

io Nachstehend wird die Erfindung durch Beispiele näher erläutert.

Vergleichsbeispiel 1 (Fig. 1 und 3)

Fig. 1 bezieht sich auf die mittleren Konzentrationen der i5 Plasma-Radioaktivität in Ratten (% Dose/1) während 48 Stunden nach kutaner Verabreichung von [14C]-ISDN in der Salbe 002 (□) oder 004 (■)

002: Vergleichssalbe

004: Salbe gemäss Deutschem Arzneibuch

20 Fig. 3 bezieht sich auf kumulative Ausscheidung im Urin von Ratten nach kutaner Verabreichung von [14C]-ISDN in den Salben 002 (□) oder 004 (■).

Es wurde die wasserhaltige, hydrophile Salbe des Deut-25 sehen Arzneibuches, 8. Auflage, Seite 436, verwendet, und damit eine Salbe mit 10 Gew.-% Isosorbiddinitrat hergestellt, das radioaktiv markiert war (14C). Mindestens 90% der Isosorbiddinitratteilchen besassen eine Länge von nicht mehr als 100 jxm. Diese Salbe wurde Ratten (n = 5) ap-30 pliziert, wonach die mittlere Konzentration der Radioaktivität im Plasma und die kumulative Ausscheidung in den Urin bestimmt wurden. Die Ergebnisse sind den Fig. 1 und 3 zu entnehmen. Dosierbarkeit und Resorptionsquote waren unbefriedigend.

35 Ausserdem wurde eine Vergleichssalbe folgender Zusammensetzung hergestellt:

Gew.-%

Isosorbiddinitrat 10

Lösungsmittel 78

40 (C8_i8-Fettsäureester eines mit ca. 7 Mol Athylenoxid äthoxylierten Glycerins)

Konsistenzgeber 4

(gehärtetes Rizinusöl)

Emulgator 8

45 (2-Octyldokenanol)

Gew.-Verhältnis Konsistenzgeber (einschliesslich Emulgator) : Lösungsmittel = 3 :21,5

Diese Vergleichssalbe entsprach einer erfindungsgemäs-50 sen Salbe mit der Ausnahme, dass sie bei der Applikation kein Wasser enthielt. Sowohl diese Vergleichssalbe als auch die Salbe nach dem Deutschan Arzneibuch besassen bei der Applikation denselben Isosorbiddinitratgehalt von 10 Gew.-%.

55 Die Vergleichssalbe wurde Ratten in derselben Weise wie die Salbe nach dem Deutschan Arzneibuch appliziert und in derselben Weise getestet. Wiederum wurden die mittlere Konzentration der Radioaktivität im Plasma und die kumulative Ausscheidung in den Urin bestimmt. Gegenüber der so Salbe nach dem Deutschen Arzneibuch wurden eine schnellere Resorption und damit ein höherer Plasmaspiegel und eine höhere Resorptionsquote erzielt.

Aus Vortests liess sich schliessen, dass bei einer erfindungsgemässen Salbe das meiste Wasser nach Auftragen der Salbe auf die Haut verdampft. Nach dem Auftragen auf die Haut und dem Einstellen eines Wassergleichgewichts entspricht daher die Zusammensetzung einer erfindungsgemässen Salbe mit der folgenden Ausgangszusammensetzung:

65

Gew.-Teile

Gew.-%

Isosorbiddinitrat

10

5,0

Lösungsmittel

78

43,3

Konsistenzgeber

4

2,2

Emulgator

8

4,5

Wasser

80

44,5

100,0

Gew.-Verhältnis Wasser:

Konsistenzgeber (einschliesslich Emulgator): Lösungsmittel =

44,5:6,7:43,3 (= 30:4,5:29,2)

praktisch der Zusammensetzung der vorstehend angeführten Vergleichssalbe.

Mit einer erfindungsgemässen Salbe des folgenden Beispiels 1 wird die Langzeitwirkung noch verbessert, weil sie auch nach Auftragen auf die Haut und Verdunsten von Wasser noch ungelöstes Isosorbiddinitrat enthält, welches sich erst im Laufe der Zeit nachlöst (Depotwirkung von ungelöstem Isosorbiddinitrat).

Beispiel 1

Es wurde eine Zubereitung gemäss folgendem Ansatz hergestellt:

1.

Isosorbiddinitrat

20

kg

Glycerinmonostearat

11

kg

Polyoxyäthylenstearat (M Polyoxyäthylen 100)

9

kg

2.

C8_l8-Fettsäureester eines mit ca. 7 Mol Äthy

lenoxid äthoxylierten Glycerins

20,0

kg

3.

Sorbinsäure

0,33

kg

4.

Ascorbylpalmitat

0,11

kg

5.

Zitronensäure

0,2

kg

6.

Natriumäthylendiamintetraessigsäure

0,028 kg

7.

Cremeparfümöl 0/017681 «Dragoco»

0,1

kg

8.

Wasser

139,232 kg

200,0

kg

Die Rohstoffe 3 und 4 wurden sorgfältig miteinander vermischt und mit ca. 0,8 kg des Rohstoffs 2 angerieben, der in kleinen Anteilen zugegeben wurde, so dass keine Klumpen entstanden.

Aus den Rohstoffen 1 und den restlichen 19,2 kg des Rohstoffs 2 wurde in einem mit festschraubbarem Deckel, Sichtfenster und Rührer versehenen Kessel durch Erwärmen auf 70 bis 75 °C eine klare Schmelze bereitet, wobei regelmässig umgerührt wurde.

Danach wurde eine Schmelztemperatur von 63 bis 67 °C eingestellt. Dieser Schmelze wird die Anreibung der Rohstoffe 3 und 4 im Rohstoff 2 hinzugefügt, wobei so lange gerührt wurde, bis eine klare Lösung erhalten wurde. Es wurde vermieden, die Schmelze unter 60 CC abzukühlen, da dann eine Ausfällung von Isosorbiddinitrat eingetreten wäre, die ein erneutes Erwärmen über 70 °C notwendig gemacht hätte.

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Ein derartiges erneutes Erwärmen wäre jedoch für die Stabilität des Ascorbylpalmitats nachteilig gewesen.

Die Rohstoffe 5 und 6 wurden in einem zweiten Kessel (Brogli) in Wasser gelöst. Dieser Kessel war mit einem Rührwerk und Homogenisator versehen. Die wässerige Phase wurde auf 1 bis 2 ' C abgekühlt, wonach ein Vakuum von mindestens —0,8 kg/cm2 angelegt wurde. Danach wurde die Schmelze unter Einhalten ihrer Temperatur von 63 bis 67 °C bei eingeschaltetem Homogenisator eingesaugt. Dieser Einsaugvorgang betrug etwa 15 min. Während des Einsaugens wurde weiter gekühlt.

Nachdem das Einsaugen beendet war, wurde noch 1 h bei einem Vakuum von weniger —0,8 kg/cm2 weiter gerührt. Anschliessend wurde der Rohstoff 7 über den Homogenisator eingesaugt, wobei weitere 5 min gerührt wurde. Danach wurden Rührer und Homogenisator abgestellt und erst danach das Vakuum durch langsames Belüften aufgehoben.

Es wurden jeweils 90 g der Zubereitung in Glasflaschen gefüllt, denen Cremepumpen (LL 10 V, Deutsche Aerosol Ventile GmbH) mit einem auf 500 mg eingestellten Hub aufgesetzt wurden.

Beispiel 2 (Fig. 2)

Fig. 2 stellt die Konzentration in ng/ml) bei kutaner Verabreichung in Abhängigkeit von der Zeit dar.

Nach Aufbringen einer (nominellen) Dosis von 100 mg Isosorbiddinitrat in Form der Zubereitung gemäss Beispiel 1 auf die menschliche Haut betrugen die mittleren Wirkstoffkonzentrationen während der ersten 1,5 h 1 bis 2 ng/ml und erreichten nach 6 h 6,2 ng/ml. Anschliessend fielen die Werte allmählich bis auf 2,9 ng/ml nach 12 h und 1,2 ng/ml nach 24 h ab. Selbst nach 32 h besteht noch ein messbarer Wirkstoffspiegel.

Bei sublingualer Einnahme einer Tablette mit 5 mg Isosorbiddinitrat war der höchste Wirkstoffspiegel im Plasma (15,9 ng/ml) nach 0,5 h erreicht und fiel dann mit einer Halbwertszeit von ca. 50 min ab.

Daraus folgt, dass nach kutaner Applikation von Isosorbiddinitrat verhältnismässig lang anhaltende Wirkstoffspiegel im Plasma entstehen. Weitere Einzelheiten vgl. bei Mansel-Jones et al. in Therapiewoche, 28 (1978) 6537 bis 6540.

Beispiel 3

Es wurden 11 Patienten mit klinisch und elektrocardio-graphisch erwiesener koronarer Herzkrankheit mit der Zubereitung gemäss Beispiel 1 behandelt. Nach 3, 5 und 7 h sowie zu Beginn der Behandlung wurde unter ergometrischer Kontrolle die ST-Streckensenkung gemessen, die ein Mass für die koronare Herzkrankheit bzw. für die Wirksamkeit des Medikaments ist. Zu Beginn der Behandlung (Leerwert) wurde eine ST-Streckensenkung von 2,7 mm gemessen. 3 h nach Applikation der Zubereitung betrug dieser Wert 1,2 mm, 5 h nach Applikation 1,0 mm und 7 h nach Applikation 0,9 mm; also auch nach 7 h war noch kein Wegfall der Wirksamkeit zu beobachten. Die Wirkung hält also länger als 7 h an (Veröffentlichung von Professor Brunner, Do-nolo-Krankenhaus, Jaffa/Israel; im Druck).

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s

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

S

2 Blatt Zeichnungen

Claims (14)

1. 643456

   2

   PATENTANSPRÜCHE

   1. Pharmazeutische Zubereitung, enthaltend a) Isosorbiddinitrat als Wirkstoff,

   b) ein Lösungsmittel für Isosorbiddinitrat,

   c) einen Salbenkonsistenzgeber und d) Wasser,

   wobei das Gewichtsverhältnis Wasser:Konsistenzgeber: Lösungsmittel 30 bis 80 : 3 bis 35 :3 bis 35 und die Isosor-biddinitratmenge 2 bis 20 Gew.-% der Zubereitung betragen.
2. 2. Zubereitung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass sie einen Emulgator, in einer Menge von 0,5 bis 15 Gew.-% der Zubereitung, enthält, wobei das Gewichtsverhältnis Wasser: Konsistenzgeber + Emulgator: Lösungsmittel 30 bis 80 : 3 bis 35: 3 bis 35 beträgt.
3. 3. Zubereitung nach Anspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass sie ein Konservierungsmittel, Antioxydationsmittel, pH-Regulatoren und/oder Duftstoffe enthält.
4. 4. Zubereitung nach Anspruch 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, dass der Gehalt an Emulgator 1 bis 10 Gew.-% der Zubereitung beträgt.
5. 5. Zubereitung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, gekennzeichnet durch ein Lösungsmittel, das mindestens 5 und insbesondere mindestens 10 Gew.-% Isosorbiddinitrat, bezogen auf das Lösungsmittel, löst und mit Wasser mischbar und insbesondere unbegrenzt mischbar ist und eine salben-förmige Konsistenz besitzt, wobei der Festpunkt weniger als 40 °C beträgt oder das Lösungsmittel flüssig ist und einen Siedepunkt oberhalb 100°C aufweist.
6. 6. Zubereitung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass das Lösungsmittel einen Ester einer C8_Ig-Fettsäure mit einem Glycerin darstellt, das mit 3 bis 10 Mol, insbesondere mit 7 Mol Alkylenoxid, vorzugsweise Ethylenoxid, alkoxyliert ist.
7. 7. Zubereitung nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass der Konsistenzgeber einen Mono- oder Polyester eines mehrwertigen aliphatischen Alkohols mit einer Fettsäure oder einer Hydroxyfettsäure mit 8 oder mehr Kohlenstoffatomen, einen Mono- oder Polyester einer mehrwertigen aliphatischen Carbonsäure mit einem Fettalkohol mit 8 oder mehr Kohlenstoffatomen, einen Fettalkohol mit 10 oder mehr Kohlenstoffatomen und/oder eine Fettsäure mit 10 oder mehr Kohlenstoffatomen darstellt.
8. 8. Zubereitung nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass der Konsistenzgeber Glycerin-monostearat, gehärtetes Rizinusöl, Cetylalkohol, Stearylal-kohol und/oder Stearinsäure darstellt.
9. 9. Zubereitung nach einem der Ansprüche 2 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass der Emulgator einen Ester eines Polyalkylendiols mit einer Fettsäure oder ein mit einem Fettalkohol veräthertes Polyalkylendiol darstellt.
10. 10. Zubereitung nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass der Emulgator das Stearat des Polyäthylenglycols darstellt, wobei das mittlere Molekulargewicht des Polyäthylenglycols 100 beträgt.
11. 11. Zubereitung nach einem der Ansprüche 1 bis 10, gekennzeichnet durch einen derart gewählten Lösungsmittelanteil, dass nach Applikation der Zubereitung auf die menschliche Haut und nach Erreichen eines Wassergleichgewichts das Gewichtsverhältnis von gelöstem zu ungelöstem Isosorbiddinitrat 1 bis 60 : 99 bis 40, insbesondere 5 bis

    60 :95 bis 40, beträgt.
12. 12. Zubereitung nach einem der Ansprüche 1 bis 11, dadurch gekennzeichnet, dass mindestens 90%, insbesondere 90 Gew.-%, der in der Zubereitung enthaltenen Isosorbid-dinitrat-Teilchen eine Länge von weniger als 100, insbesondere weniger als 60 um und eine Breite von weniger als 20, insbesondere weniger als 10 um, besitzen.
13. 13. Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zubereitung gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man a) 2 bis 20 Gew.-%, auf Basis der Zubereitung, Isosorbid-5 dinitrat als Wirkstoff,

    b) ein Lösungsmittel für Isosorbiddinitrat,

    c) einen Salbenkonsistenzgeber und d) Wasser bei einem Gewichtsverhältnis, auf Basis der Zubereitung, io Wasser:Konsistenzgeber:Lösungsmittel = 30bis 80: 3 bis 35 : 3 bis 35 mischt.

    M.Verfahren nach Anspruch 13 zur Herstellung einer pharmazeutischen Zubereitung gemäss einem der Ansprüche 2-12, dadurch gekennzeichnet, dass man neben den Komis ponenten a), b), c) und d) gemäss Anspruch 13 Konservierungsmittel, Antioxydationsmittel, pH-Regulatoren und/ oder Duftstoffe und/oder 0,5 bis 15 Gew.-%, auf Basis der Zubereitung, eines Emulgatore bei den in Anspruch 13 angegebenen Gewichtsverhältnissen mischt.

    20 15. Verfahren nach Anspruch 13 oder 14, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Gemisch enthaltend Isosorbiddinitrat, Konsistenzgeber und Lösungsmittel schmilzt und diese Schmelze in Wasser abschreckt.
14. 16. Verfahren nach Anspruch 15, dadurch gekennzeich-25 net, dass man die Schmelze bei 55 bis 75, insbesondere 63 bis 67 °C herstellt und unter Rühren in Wasser einbringt, das eine Temperatur von 0 bis 25, insbesondere 1 bis 5 und vorzugsweise 1 bis 2 °C besitzt.