NO801710L - Transdermalt legemiddelsystem for isosorbiddinitrat - Google Patents
Transdermalt legemiddelsystem for isosorbiddinitratInfo
- Publication number
- NO801710L NO801710L NO801710A NO801710A NO801710L NO 801710 L NO801710 L NO 801710L NO 801710 A NO801710 A NO 801710A NO 801710 A NO801710 A NO 801710A NO 801710 L NO801710 L NO 801710L
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- preparation
- alcohol
- water
- ointment
- fatty
- Prior art date
Links
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- 239000002674 ointment Substances 0.000 claims description 25
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 15
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 12
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 claims description 9
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 8
- 239000000155 melt Substances 0.000 claims description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 8
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 claims description 7
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 claims description 5
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 claims description 5
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 claims description 5
- 150000002191 fatty alcohols Chemical class 0.000 claims description 5
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 4
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N octadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCO GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims description 4
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 claims description 2
- YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N glycerine monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(CO)CO YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N glycerol monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000002314 glycerols Chemical class 0.000 claims description 2
- GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N n-heptadecyl alcohol Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCO GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 claims description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- IVQOFBKHQCTVQV-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-2,2-diphenylacetic acid 2-(diethylamino)ethyl ester Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(O)(C(=O)OCCN(CC)CC)C1=CC=CC=C1 IVQOFBKHQCTVQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 241000272517 Anseriformes Species 0.000 claims 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 claims 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 240000007594 Oryza sativa Species 0.000 claims 1
- 235000007164 Oryza sativa Nutrition 0.000 claims 1
- 150000007933 aliphatic carboxylic acids Chemical class 0.000 claims 1
- -1 alkyl ion Chemical class 0.000 claims 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 claims 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims 1
- 235000009566 rice Nutrition 0.000 claims 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 35
- MOYKHGMNXAOIAT-JGWLITMVSA-N isosorbide dinitrate Chemical compound [O-][N+](=O)O[C@H]1CO[C@@H]2[C@H](O[N+](=O)[O-])CO[C@@H]21 MOYKHGMNXAOIAT-JGWLITMVSA-N 0.000 description 27
- 229960000201 isosorbide dinitrate Drugs 0.000 description 27
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 16
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 8
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 8
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 4
- SNIOPGDIGTZGOP-UHFFFAOYSA-N Nitroglycerin Chemical compound [O-][N+](=O)OCC(O[N+]([O-])=O)CO[N+]([O-])=O SNIOPGDIGTZGOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000006 Nitroglycerin Substances 0.000 description 2
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 2
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 2
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 2
- 229960003711 glyceryl trinitrate Drugs 0.000 description 2
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 229940082615 organic nitrates used in cardiac disease Drugs 0.000 description 2
- 229920000728 polyester Polymers 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 2
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- QAQJMLQRFWZOBN-LAUBAEHRSA-N L-ascorbyl-6-palmitate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O QAQJMLQRFWZOBN-LAUBAEHRSA-N 0.000 description 1
- 239000011786 L-ascorbyl-6-palmitate Substances 0.000 description 1
- 241001233242 Lontra Species 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ATTZFSUZZUNHBP-UHFFFAOYSA-N Piperonyl sulfoxide Chemical compound CCCCCCCCS(=O)C(C)CC1=CC=C2OCOC2=C1 ATTZFSUZZUNHBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- YWXYYJSYQOXTPL-JGWLITMVSA-N [(3r,3ar,6s,6as)-3-hydroxy-2,3,3a,5,6,6a-hexahydrofuro[3,2-b]furan-6-yl] nitrate Chemical compound [O-][N+](=O)O[C@H]1CO[C@@H]2[C@H](O)CO[C@@H]21 YWXYYJSYQOXTPL-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 238000005273 aeration Methods 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 235000010385 ascorbyl palmitate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 230000001627 detrimental effect Effects 0.000 description 1
- 230000000857 drug effect Effects 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 1
- 239000008311 hydrophilic ointment Substances 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 230000001788 irregular Effects 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 230000005923 long-lasting effect Effects 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 1
- 230000000171 quenching effect Effects 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000007711 solidification Methods 0.000 description 1
- 230000008023 solidification Effects 0.000 description 1
- 230000001839 systemic circulation Effects 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001960 triggered effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
- A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
Description
Nærværende oppfinnelse vedrører en frcmgangsmåto for fremstilling av en tilberedning av ot transdermalt legemiddel med isosorbiddinitrat som terapeutisk virkende stoff» Tilberedningen, som foreligger som salve, har sammenlignet
med konvensjonelle salver lav viskositet, slik at salven som er fremstilt ifølge nærværende oppfinnelse lett kan doseres uten vanskeligheter» Salven oppviser høy absorpsjonsgrad og god langtidsvirkning, d.v.s. salven virker over lengre tid.
Salven er ikke fet og føles behagelig ved påføring på huden.
Organiske nitrater såsom nitroglyserin og Isosorbiddinitrat anvendes med godt resultat for behandling av koronar hjerte-sykdom» I de senere år or resultater fra behandling med nitroglyserin-salvcr gjort kjent, hvorved sammenlignet med oral administrasjon fordelen'med en virkning over lengre tid fremheves. Ncjrmoro cloL.aljor vil kunna utloses av tabell 1»
På grunn av hudens tempera,tar pa ca» 3 0° C vil imidlertid
for disse salver nitroglyserinens flyktighet, som er større enn isosorbiddinitratens flyktighet, ha en ugunstig virkning.
I US patent nr. 4 112 115 foreslås anvendelsen av isosorid-dinitrat sammen med en barer, hvorved isosoriddinitratet foreligger i ekte løsning i en eller flere faser til bæreren.
Med slike løsninger kan det imidlertid ikke oppnås noen langtidsvirkning»
Den topiske'administrasjonen av de nevnte organiske nitrater oppviser sammenlignet med oral administrasjon den fordel at aktivstoffet ikke først kommor til leveren og derfra inn i det systemiske kretsløp. Sammenlignet hermed kommer aktiv stoffet ved oral administrasjon først til leveren, slik at en betydelig del av aktivstoffet blir metabolisert til mindre virksomme eller uvirksomme spaltningsprodukter.
Det har vært et formål»med oppfinnelsen å komme frem til en fremgangsmåte for fremstilling av en farmasøytisk tilberedning, som ved applikasjon på den menneskelige hud bl.a. oppfyller følgende krav: 1. Tilberedningen skal kunne doseres nøyaktig, f.eks. med en anordning ifølge veot-tysk patent nr. 16 25 200.9. 2. Tilberedningen skal utmerke sog. ved en høy resorpsjons-andol av aktivstoffot også uten anvendelse av kjente olepo~ stoffer ("Schleppersubstanxon") såsom dimotylsulfoksyd eller dimetylacetamid . 3. Den påførte tilberedningen skal vere lett å gni inn og ikke etterlate noen fet eller fettlignende film eller skorpe på huden. 4. Tilberedningen skal ba on lang virkningsvarighot (depot-virkning av uløst aktivstoff).
Formålet har vistf,sog u bli oppnudd• mod on tilberedning nom inneholder?
a) isosorbiddinitrat som aktivstoff,
b) et løsningsmiddel for isosorbiddinitrat,
c) en salvekonsistens-giver/middel,
d) eventuelt en emulgator,
e) vann og
f) eventuelle konvensjonelle konserveringsmidler, antoksydasjons-midler, pH-regulerende stoffer og/oller luktestoffer,
hvorved vektsforholdet vann; konsistensmiddel inklusiv emulgator
(d) : løsningsmiddel er 30 til 80 ; 3 til 35 ; 3 til 35, og hvorved innholdet i tilberedningen av emulgator (d) er 0,5 til 15 vekt-% og av isosorbiddinitrat 2 til 20 vekt-%.
Man har funnet at man kan anvende et løsningsmiddel som løser
minst 5 og spesielt minst 10 vekt.-S • ieosiorb.iddinitrat (beregnet på løsningsmidlet-, og som or blandbart med vann, fortrinnsvis ubegrenset blandbart med vann, og som har en salvelignende konsistens(størkningspunkt under..40° C), eller som er flytende (kokepunkt over 100° C)„ Det foretrekkes et 'løsningsmiddel som er mindre flyktig enn'vann. Eksempler på slike løsningsmidler er estere av en CQ ^g-fettsyre med en (med f.eks. 3 til 10 mol,
og da spesielt 7 mol alkylenoksyd) alkoksylert,- og da spesielt ethoksylert glyserol.
Som konsistensmiddel kan man anvende en mono- eller polyester .
av en flerverdig alifav.isk alkohol med en fettsyre med 8 eller fler karbonatomer eller en hydrokoylfettsyre med 8 eller fler karbonatomer, en mono- eller polyester av en flerverdig alifatisk
karboksylsyre med en fettalkohol med 8 •eller fler karbonatomer, en fettalkohol med 10 oller fl.ir karbonatomer og/eller en fettsyre med 10 eller fler karbonatomer. Spesielle eksempler på slike konsistensmidler er glyserolmonostearat„ herdet risinusolje, cetylalkohol, stearylalkohol og/eller stearinsyre.
Konsistensmidlet kan også ha on emulgerende virkning. Uavhengig herav kan dot til tilberedningen tilsettes en (ytterligere) emulgator, som kan være en ester dannet av en polyalkylendiol og en fettsyre el.lor en eter dannet av en fettalkohol og en polyalkylendiol. Som eksempel kan nevnes stearatet til poly-etylenalykol (gjennomsnittlig molekylvekt til polyetyélenglykolen er ca. 100). Konsentrasjonen til emulgatoren (d) er spesielt 1 til 10 vekt-%, beregnet på tilberedningen.
Tilberedningen inneholder spesielt mye vann. Etter påføring på den menneskelige hud, hvis temperatur er ca. 30° C, synker vanninnholdet og nrroner seg en likevekt. Løsningsmiddelmengden i tilberedningen kan nå velges slik at vektforholdet er 1 til 60 : 99 til 40, og spesielt 5 til 60 s 95 til 40, alt etter som likevekt tilnærmelsesvis er oppnådd eller or oppnådd. De angitte mengdeområder skal på den ene nido garantere at konsentrasjonen av løst isosorbiddinitrat i tilberedningen er høy nok for å oppnå en tilfredsstillende resorpsjonsmengde, og på den annen side garantere at mengden av uløst isosorbiddinitrat i tilberedningen er tilstrekkelig for oppnåelse av en langtidsvirkning.
I en in-vitro-test ble det gjennomført et forsøk med en tilberedning for å bestemme mengden av løstJpg uløst isosorbiddinitrat i tilberedningen-etter oppnåelse av en likevekt. Ved hvert forsøk ble en filsa med en tykkelse på 0,5 mm påført en ugjennomsiktig bærer ved 30° C og ved en luftfuktighet på 70%. Etter oppnåelse av likevekt fant man i residuet et l.ikevekts-forhold av løst til' ulønt isosorbiddinitrat på 1 til 6 0 : 99
til 40 og spesielt 5 til 6 0 s 95 til 40*
Minst 90?;, og da spesielt 90 vokt-S av de i tilberedningen forekommende isosorbiddinitrat-partiklene kan ha en lengde som er mindre enn 100^ im„ og spesielt mindre enn 60^/<m, samt en bredde på under 2 0^m, og spesielt under 10^/4sn. Derved muliggjøres en rask etterløsing av isosorbiddinitrat-krystallene.
Den aktuelle tilberedning blir fremstilt ved fremgangsmåten ifølge; oppfinnelsen ved at man smol tor en blanding bestående av Isosorbiddinitrat'„ konnistonsmiddol, løsningsmiddel og eventuelt en emulgator (d) , og deretter bråkjølor smeiten i vann. Herved kan man anvende de for tilberedningen ønskede total- eller delmengder av angitte komponenter, og hvorved restmengder kan tilsettes etter bråavkjølingen. De vanlige tilsetningsstoffene såsom konserveringsmidler, antioksydasjons-midler, pH~reguleringsmidler og/eller luktestoffer kan man tilsette en eller flere av de angitte komponenter før fremstillingen av smeiten, smeiten før bråavkjølingen og/eller etterpå. Ved hjelp av denne fremgangsmåte sikres at isosorbiddinitratet erholdes findelt, hvorved det kan etterløse3 raskt i tilberedningen .
Ved en utførelsesform av fremgangsmåten fremstilles smeiten
ved ca. 55 til 75° c, spesielt ved 63 til 67° C, hvoretter smeiten tilsetter; til vann som har en temperatur på fra 0 til 2 5° c, spesielt fra 1 til 5° C, og fortrinnsvis fra 1 til 2° C. Det foretas fortrinnsvis en kraftig omrøring.
Sammensetningen inneholder en høy andel vann. Derved oppnås
at tilberedningen lar seg dosere tilfredsstillende nøyaktig ved hjelp av en doseringsinnretnihg, og at den lett lar seg gni inn i huden uten at en ubehagelig fettfilm blir tilbake. Klærne blir altså ikke nédsølt, slik at pasienten ikke får et negativt forhold til medikamentet, og derved foreligger mindre fare for uregelmessig bruk. *
Av beskrivelsen ovenfor fremgår at e,U' del av det løste isosorbiddinitratet felles ut når blandingen av isosorbiddinitrat, løsningsmiddel og salvokonsistensmlddel tilsettes til vann. Tilberedningen, nom fremstillen ved fremgangsmåten ifølge nærværende oppfinnelse, inneholder altså uløst isosorbiddi nitrat. For resorpsjonen er i begynnelsen det løste aktivstoffet avgjørende, mens det uløste aktivstoffet virker som depot og således sikrer en langtidsvirkning.
Tilberedningen som fremstilles ifølge fremgangsmåten oppviser den store fordel at den raskt etteroppløser.aktivstoff som foreligger findelt etter at smolten or bråavkjølt i vann. Da videre konsentrasjonen av .'løst aktivntoff i tilberedningen or liten undertrykkes på en fordelaktig måte omkrystallisering og krystallvoksing, slik at en rask etteroppløsing bibeholdes etter at tilberedningen er påført og vannlikevekten er innstilt.
Det må anses overraskende at det på denne måte erholdes en tilberedning med god emulsjonsstabilitet og høy resorpsjonsgrad. Spesielt når det gjelder resorpsjonsgraden vil en fagmann på grunn av den høye andelen vann i tilberedningen regne med et ikke tilfredsstillende resultat. Metningskonsentrasjonon av isosorbiddinitrat i vann or nemlig bare 0,7 g/l vann. Således vil fagmannen på grunn av don høye andelen vann forvente lav konsentrasjon av løst aktivstoff i tilberedningen og følgelig en lav resorpsjonngrad» Dertil kcmmor at fagmannen vil se bort fra anvendoluen av va.al.igo "slnpcstof f or" såsom dimetyl-sulfoksyd oller d.imotylacotamid, som toksisk betraktet ikke kan anvendes uten betenkelighet.
På denne måte må den lange virkningsvarighet og den høye resorpsjonsgrad være overraskende (se eksemplene 2 til 3). Til et tilsvarende tilfredsstillende resultat ville en fagmann ikke ha kommet ved å unnlate å anvende vann. For eksempel ville en tilberedning av ba :o isosorbiddinitrat og salvemiddel ( uten vann og isosorbiddinitrat--løsningsmiddel) vare fet og ikke tilfredsstillende doserlngsbar og ha lav resorpsjonsgrad» Ved tilsetning av et løsningsmiddel kan riktig nok resorpsjonsgraden forbedres, men dot vil ikko kunne oppnås noen langtidsvirkning. Ved lø£jningsmiddel-tilsetning vil heller ikke til-beredningens foto karakter og dårlige donoringsbarhet forbedres. Såleder, kan holler ikko noen .langtidsvirkning forventes av
den isosorbiddinitrat-løsning som er beskrevet i US patent
nr. 4 112 115.
Sammenligningseksempel 1 (se figurene 1 og 3)
Man anvendte den vannholdige, hydrofile salven iflg. DeutschesArzneibuch, 8. Auflago, side 436, og ved hjelp av denne ble
det fremstilt en naive med 10 vokt-2 .isosorbiddinitrat, som var radioaktivt merket med<1><a>"C. Minst 90*5 uv inonorblddinitratet hadde en lengde pa Ikke mer onn 10Q/*m„ Denne nalvcn ble påført rotter (n~-5) , hvoretter den gjennomsnittlige konsentrasjon av radioaktivitet i plasma og den kumulative utskillingen i urin ble bestemt. Resultatene fremgår av figurene 1 og 3. Doser-barhet og resorpsjonsgrad var utilfredsstillende.
Dessuten ble det fremstilt en sammenligningssalve med følgende sammensetnings
Vektsf orholdot kon r, i n ton smidde 1 (inklusiv emulgator) : løsnings-middel cr 3 : 21,5.
Denne sammenligningssalve tilsvarte salven ifølge nærværende oppfinnelse med den unntagelse at den ved påføringen ikke inneholdt noe vann. Både denne salve som salven ifølge Das Deutsche Arzneibuch inneholdt vdd administrasjonen det samme isosorbiddinitrat-innhold på 10 vekt-fc.
Sammenligningssalven ble påført rottone på samme måte som salven ifølge Deutsches Arzneibuch og ellers testet på samme måte. Igjen ble den gjennomsnittlige konsentrasjonen av radioaktivitet 1 plasma og den kumulative utskillingen i urin bestemt. Sammenlignet med salven ifølgo Deutsches Arzneibuch ble det oppnådd en hurtigere resorpsjon og dermed ot høyere plasmabilde samt en høyere resorpsjonsgrad.
Forprøver viste at det meste vannet i salven ifølge oppfinnelsen fordampet etter at salven ble påført huden. Etter påføring av salven på huden og etter innstilling av vannlikevekt tilsvarer således sammensetningen en salve som or fremstilt ifølge oppfinnelsen, og som luar utgangnsa^uienset.'»ingens
Vektsforholdet vann s konsistensmiddel {inklusiv emulgator)%løsningsmiddel = 44,5 s 6,7 s 43,3 (= 30 s 4,5 s 29,2). Detto or praktisk talt sammensetningen til don foranstående anførte sammenligningssalve.
Med salven som er fremstilt ifølge oppfinnelsen og eksempel 1 forbedres langtidsvirkningen, da salven også etter påføring på huden og fordamning av vannet ennå inneholder uløst iso-rorbiddinitrat, som først otteroppløses i løpet av tiden 'depot-virkning p.g.a. uløst isosorbiddinitrat}„
Eksempel 1
Det ble fremstilt en tilberedning méd følgende sammensetnings
Råstoffene 3 og 4 ble blandet omhyggelig med hverandre og blandet/revet sammen med 0,0 kg av råstoff 2, som ble tilsatt findelt, slik at ingen klumper ble erholdt.
Av råstoffene 1 og resten 19,2 kg av råstoffet 2 ble det i
en med faotokrubart lokk, kikkevindu og omrøror forsynt kjele ved oppvarming ved 70 til 75° C tilberedt on klar smelte, hvor det ble regelmessig omrørt.
Deretter ble det "innstilt en3meltetemperatur på fra 63 til 67° C. Denne smeiten ble tilsatt de opprevede råstoffene 3 og 4 i råstoff 2, hvorved det ble omrørt så lenge til man hadde en klar løsning. Det ble unngått å avkjøle smeiten til en temperatur under 60° C, da det ellers vil inntreffe en utfelling av isosorbiddinitrat, som ville nødvendiggjøre en nY oppvarming til en temperatur over 70° C. En slik fornyet oppvarming ville være uheldig for stabiliteten til askorbyl-palmitatet.
Råstoffene 5 og 6 ble oppløst i vann i en andre kjele (Brogli). Denne kjele var forsynt med et rørovork og homogenisator. Den vandige fasen ble avkjølt til 1 til 2° C, hvoretter det ble pålagt et vakuum på minst --0,8 kg/cm^» Deretter ble smeiten ved å holde temperaturen på 63 til 6 7° C og med homogenisatoren i drift innsuget. Denne innsuging pågikk ca. 15 min. Under innsugingen ble det foretatt ytterligere avkjøling.
Etter fullført innsuging ble det ytterligere omrørt 1 time
ved et vakuum på under -0,8 kg/orn^. Til slutt ble råstoff 7 innsuget via homogenisatoren, hvorved det ble ytterligere rørt i 5 min. Deretter ble omrøroren og homogenisatoren stoppet, hvoretter vakuumet ble langsomt opphevet ved luftning.
Tilberedningen ble i,porsjoner på 90 g fylt i glassflasker, som ble tilsluttet krempumper (LL 10 V, Deutsche Aerosol Ventile GmbH) som var innstilt på levering av 500 mg pr slag.
Eksempel 2 (figur 2)
Etter påføring av en (nominell) dosering på 100 mg isosorbiddinitrat i form av den i eksempel 1 beskrevne tilberedning på mennoske-hud, var den gjennomsnittlige aktivstoffkonsentrasjonen under den første 1,5 timen opp til 2 ng/ml,
og oppnådde etter G timor 6,2 ny/ml, Deretter falt verdiene suksesnivt til 2,9 ng/ml ottor 12 timor og til 1,2 ng/ml etter 24 timer» Heiv otter 3 2 timor består fremdeles en målbar aktivstof fkon sentras j on»
Ved sublingualt inntak av en tablett med 5 mg isosorbiddinitrat var den høyeste aktivstoffkonsentrasjonen i plasma (15,9 ng/ml blod) oppnådd etter 0,5 timer, hvoretter den falt med en halveringstid på ca. 50 min.
Derav følger at etter kutan administrasjon av isosorbiddinitrat vil det erholdes en forholdsvis langvarig aktivstoff-konsentrasjon i plasmaet. Med hensyn til ytterligere detaljer henvises til Manse.l~Jone3 et al„ i Therapiewoohe, 28 (1978), s.653 7 til 654 0.
Eksempel 3
11 pasienter hvor koronare hjertelidelser var påvist både klinisk og elektrokardiografisk ble behandlet med tilberedningen ifølge eksempel 1. Etter 3, 5 og 7 timer såvel som ved begynnelsen av behandlingen ble linder ergometrisk kontroll den såkalte ST-strekningssenking målt, hvilken er et mål for den koronare hjertesykdommen hhv» for medikamentets virkning. Ved begynnelsen av behandlingen (b.".indprøvoverdi) ble det målt en strekningssenking på 2,7 mm» 3 timor etter administrasjon av tilberedningen var verdien 1,2 mm,: ottor 5 timer 1,0 mm og etter 7 timer 0,9 mm, d.v.s, at også otter 7 timer var en effekt tilstede6 Effekten holder seg altså lenger enn 7
timer (det skal her henvises til professor Brunner, Donolo-sykehus i Jaffa, Israel- under trykk)„
Claims (5)
1. Fremgangsmåte for iixs. vah <t> f:lj' . l iq nv en' ti råpoutisk salve for tran*da;:mi]. ftLwitaistraujifU/ oc, c.i-a in-.-riijujJAir iiiuuorbiddi:* nitrat oom <-o::r.p: n.*:J nli. vfc&itiflci uiidrt.;!» 1 t .v a kt ori-* , sort v u flB tn r:r. jI^ct -n> iJi;?.?. i«-i>.f"c»Ado i»v 2«-20\ o];t" Q .'>#M ;;<x:b?.Jriiu<::tfat, Ju.v.rfrinh ;.>A "iii;lvi*i.".-f !■ lron <H>. l <!i:> ' <?> ' ■ tonsmLddolf o/Uioa oA mono--.ullivjiiCilynfitfi-: ny. 'au ?;^vorcU'y alifatiak alkohoj.' med cu J!otv.iy:.:o ollr;f f' eti' fcy-.1-- !T .nyl£ofct;nyrn .. nod 8 aller flor harkoxmtømsrj ca unno.-" " al>.:w: polyiritor r.v on . flerverdig alifatiok -karbnksylsyra mori an fettalkohol mod 0 eller flor karbonntoumr; nn fattalkohol mod 1C uller flor karbonatomeri og/eller en fettoyre and 10 oller flor karbonatomer»
- et D øsningsmiddol for isososbiddinitr <p.> t» og nom løser minst 5 og spesielt 10 vekt-* isonofbiddinitrat (borognet p& løs-ningsmidlet* » og som nr blnntlb <p> rt mnd vern* og da spnniolt uhe-grensot blandbart, og- som har an iirJ.vn7.ignc! -ido l-onitf.otonn (ti tørk - ningnpunkt utidnr 40°GJ» olloi.' nou ot £ l.yi niuio (l.nkopunkt ovor 100°C)»
- eventuelt 0,5-15 og fortrinnsvis 1-10 vokt-6 nv en emulgator - .
(beregnet på salynn) og-
- eventuelle tilsotningsmidlnr» og ni; wai )r;AH;)ølor denne sraol-tede blanding i cn slik vanniunngd.-i 3 -tftovoktnforholdet vann x konsistonsmiddol (inklusiv emu]gatorJs løsningsmiddel er 30 til 80 : 3 til 35 : 3 til 35» hvorved nian tiloattor smeiten under omrø ring til vann, som oppviser-' en temperatur i området fra 0 til 25, spesielt ltil 5 og fortrinnsvis x til 2 °C.
"i
2. Fremgangsmåten .'følge krav 1»karakterisert v o d nt uan som lørminrrswiddol anvender en ester av en Cg^g-f ettsyre med on ( mrnfi f .oies. 3 til 10 mol» og spesielt 7 mol alkyionoksyd) alkokuylnrt, og da-spesielt ..etoksylert glyserol.
3.F remgangsmåte ifølge ftcrrogAende krav* k a r a k •• terisert ved at man som konsiutennmlddol anvender glyserolmonostearati herdet risiiiusoljei cetylalkohol t stearylalkohol t og/oller stearinsyre.
4. FramgangsmAtn iitølcp fforcig/ lc- iidc» <1> k n v n Y. t e r i s o r? t v.o d dl; }.ifv. i: na oiaulf/ r-t-or ■iv.wemdi.r nn ester av en polyalkylnnclLol w A eva J!u'wi;nyro riAin -a i;::u«irufccvfc til polyetylonglykol Iyjonnomr;ii■ *.y auJ.ol;y:i.vci]..!; i.'o::.poly--etylenglykol er <*> ca.. 100).- ellov en .■si-.o.v daiiaov. <p> v un fett*-alkohol og polyalkylendiol.
5. Fremgangsmåte ifølge :■'or:iglonde krav» k. a r a k •-terisort vod at iaiuot. 90 vc!;l:*-tt. av de nrl *oldte lsosorbiddinitrat-pnrtiklnno hur on lout/do på undor 100, da spesielt undor G0^ um, r.amt on brnddopA uvolr.uJ».u:lt 20 og da spesielt maksimalt 10 ^um.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE2924005A DE2924005C2 (de) | 1979-06-13 | 1979-06-13 | Isosorbiddinitrat enthaltendes Mittel |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO801710L true NO801710L (no) | 1980-12-15 |
Family
ID=6073179
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO801710A NO801710L (no) | 1979-06-13 | 1980-06-09 | Transdermalt legemiddelsystem for isosorbiddinitrat |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4293565A (no) |
| JP (1) | JPS55167216A (no) |
| AR (1) | AR222527A1 (no) |
| AT (1) | AT365451B (no) |
| AU (1) | AU530739B2 (no) |
| BE (1) | BE881382A (no) |
| CA (1) | CA1118351A (no) |
| CH (1) | CH643456A5 (no) |
| DE (1) | DE2924005C2 (no) |
| DK (1) | DK528879A (no) |
| ES (1) | ES8100883A1 (no) |
| FI (1) | FI69753C (no) |
| FR (1) | FR2458285A1 (no) |
| GB (1) | GB2050827B (no) |
| GR (1) | GR70373B (no) |
| IE (1) | IE49527B1 (no) |
| IT (1) | IT1140521B (no) |
| LU (1) | LU81902A1 (no) |
| NL (1) | NL8000129A (no) |
| NO (1) | NO801710L (no) |
| PT (1) | PT70696A (no) |
| SE (1) | SE442266B (no) |
| YU (1) | YU308379A (no) |
| ZA (1) | ZA796256B (no) |
Families Citing this family (21)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DK243084A (da) * | 1983-05-26 | 1984-11-27 | Takeda Chemical Industries Ltd | Perkutane farmaceutiske praeparater til udvortes brug |
| DE3325466A1 (de) * | 1983-07-14 | 1985-01-24 | Mack Chem Pharm | Pharmazeutische zubereitung enthaltend isosorbiddinitrat |
| US4632937A (en) * | 1984-12-21 | 1986-12-30 | Ici Americas | Dentifrice formulation and method of treating teeth, mouth and throat therewith to reduce plaque accumulation and irritation |
| DE3613187A1 (de) * | 1986-04-18 | 1987-10-22 | Mack Chem Pharm | Verwendung einer carbonsaeure in zur topischen anwendung bestimmten pharmazeutischen zubereitungen |
| US5227157A (en) * | 1986-10-14 | 1993-07-13 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Delivery of therapeutic agents |
| US4804541A (en) * | 1987-08-11 | 1989-02-14 | Moleculon, Inc. | Transdermal administration using benzyl alcohol |
| US4959208A (en) * | 1987-10-19 | 1990-09-25 | Ppg Industries, Inc. | Active agent delivery device |
| US5035886A (en) * | 1987-10-19 | 1991-07-30 | Ppg Industries, Inc. | Active agent delivery device |
| US5505963A (en) * | 1993-04-07 | 1996-04-09 | Schwartz Pharma Ag | Slow release pharmaceutical preparation |
| GB9711032D0 (en) * | 1997-05-30 | 1997-07-23 | Johnson Matthey Plc | Compound as a stimulant for the central nervous system |
| WO2001017528A1 (en) * | 1999-09-08 | 2001-03-15 | Nitromed, Inc. | Methods of treating and preventing congestive heart failure with hydralazine compounds and isosorbide dinitrate or isosorbide mononitrate |
| US7708989B2 (en) * | 1999-10-29 | 2010-05-04 | Nitromed, Inc. | Methods of treating vascular diseases characterized by nitric oxide insufficiency |
| AU780261B2 (en) * | 1999-10-29 | 2005-03-10 | Nitromed, Inc. | Methods of treating vascular diseases characterized by nitric oxide insufficiency |
| US7537785B2 (en) * | 1999-10-29 | 2009-05-26 | Nitromed, Inc. | Composition for treating vascular diseases characterized by nitric oxide insufficiency |
| US7235237B2 (en) * | 1999-10-29 | 2007-06-26 | Nitromed, Inc. | Methods of treating vascular diseases characterized by nitric oxide insufficiency |
| US6479060B1 (en) | 2001-09-04 | 2002-11-12 | Healthpoint, Ltd. | Elegant hydrogenated castor oil ointments |
| US7439241B2 (en) * | 2003-05-27 | 2008-10-21 | Galderma Laboratories, Inc. | Compounds, formulations, and methods for treating or preventing rosacea |
| WO2007097951A2 (en) * | 2006-02-17 | 2007-08-30 | Nitromed, Inc. | Methods using hydralazine compounds and isosorbide dinitrate or isosorbide mononitrate |
| EP2024337A4 (en) * | 2006-05-16 | 2011-09-14 | Nitromed Inc | SOLID DOSAGE FORMULATIONS OF HYDRALAZIN COMPOUNDS |
| US8496917B2 (en) * | 2009-11-13 | 2013-07-30 | Sytheon Ltd | Compositions and methods for improving skin appearance |
| WO2016160635A1 (en) | 2015-03-27 | 2016-10-06 | Sytheon Limited | Compositions and methods for treating psoriasis |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ZA715659B (en) * | 1970-10-02 | 1972-04-26 | Syntex Corp | Fatty-alcohol propylene glycol cosolvent vehicle |
| BE790136R (fr) * | 1971-11-29 | 1973-02-15 | Esteve Labor Dr | Nouveaux esters et hemi-esters des acides dicarboxyliques et procede depreparation de ces |
| FR2379285A2 (fr) * | 1977-02-08 | 1978-09-01 | Expl Marques Brevets Et | Nouvelle composition a base d'acide salicylique et de corticoide |
| US4112115A (en) * | 1976-11-08 | 1978-09-05 | Coghlan Charles C | Therapy of leg muscle cramps |
-
1979
- 1979-06-13 DE DE2924005A patent/DE2924005C2/de not_active Expired
- 1979-10-09 US US06/082,490 patent/US4293565A/en not_active Expired - Lifetime
- 1979-11-16 LU LU81902A patent/LU81902A1/de unknown
- 1979-11-19 ZA ZA00796256A patent/ZA796256B/xx unknown
- 1979-11-30 FR FR7929484A patent/FR2458285A1/fr active Granted
- 1979-12-12 DK DK528879A patent/DK528879A/da not_active Application Discontinuation
- 1979-12-17 YU YU03083/79A patent/YU308379A/xx unknown
- 1979-12-20 FI FI794003A patent/FI69753C/fi not_active IP Right Cessation
- 1979-12-21 AT AT0809079A patent/AT365451B/de not_active IP Right Cessation
-
1980
- 1980-01-08 AU AU54458/80A patent/AU530739B2/en not_active Expired
- 1980-01-09 NL NL8000129A patent/NL8000129A/nl not_active Application Discontinuation
- 1980-01-14 JP JP222480A patent/JPS55167216A/ja active Granted
- 1980-01-14 GR GR60949A patent/GR70373B/el unknown
- 1980-01-15 PT PT70696A patent/PT70696A/pt active IP Right Revival
- 1980-01-17 IT IT19266/80A patent/IT1140521B/it active
- 1980-01-18 ES ES487833A patent/ES8100883A1/es not_active Expired
- 1980-01-28 BE BE0/199138A patent/BE881382A/fr not_active IP Right Cessation
- 1980-02-22 AR AR280060A patent/AR222527A1/es active
- 1980-02-22 GB GB8006042A patent/GB2050827B/en not_active Expired
- 1980-02-28 IE IE406/80A patent/IE49527B1/en not_active IP Right Cessation
- 1980-02-29 SE SE8001599A patent/SE442266B/sv not_active IP Right Cessation
- 1980-02-29 CH CH164180A patent/CH643456A5/de not_active IP Right Cessation
- 1980-03-12 CA CA000347486A patent/CA1118351A/en not_active Expired
- 1980-06-09 NO NO801710A patent/NO801710L/no unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IT8019266A0 (it) | 1980-01-17 |
| ATA809079A (de) | 1981-06-15 |
| AU5445880A (en) | 1980-12-18 |
| JPS55167216A (en) | 1980-12-26 |
| IE49527B1 (en) | 1985-10-16 |
| SE442266B (sv) | 1985-12-16 |
| LU81902A1 (de) | 1980-04-22 |
| DE2924005A1 (de) | 1980-12-18 |
| SE8001599L (sv) | 1980-12-14 |
| IE800406L (en) | 1980-12-13 |
| NL8000129A (nl) | 1980-12-16 |
| PT70696A (en) | 1980-02-01 |
| ZA796256B (en) | 1980-10-29 |
| DE2924005C2 (de) | 1984-07-05 |
| AT365451B (de) | 1982-01-25 |
| CH643456A5 (de) | 1984-06-15 |
| AR222527A1 (es) | 1981-05-29 |
| BE881382A (fr) | 1980-05-16 |
| DK528879A (da) | 1980-12-14 |
| FR2458285A1 (fr) | 1981-01-02 |
| FI69753C (fi) | 1986-05-26 |
| FI69753B (fi) | 1985-12-31 |
| IT1140521B (it) | 1986-10-01 |
| US4293565A (en) | 1981-10-06 |
| CA1118351A (en) | 1982-02-16 |
| FR2458285B1 (no) | 1983-04-22 |
| ES8100883A1 (es) | 1981-03-01 |
| GB2050827A (en) | 1981-01-14 |
| AU530739B2 (en) | 1983-07-28 |
| GR70373B (no) | 1982-09-30 |
| FI794003A (fi) | 1980-12-14 |
| YU308379A (en) | 1988-04-30 |
| GB2050827B (en) | 1983-04-20 |
| ES487833A0 (es) | 1980-12-16 |
| JPS6321648B2 (no) | 1988-05-09 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO801710L (no) | Transdermalt legemiddelsystem for isosorbiddinitrat | |
| US11419814B2 (en) | Transdermal compositions of ibuprofen and methods of use thereof | |
| NO172028B (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av transdermalt resorberbare preparater av arylpropionsyrer | |
| TWI574689B (zh) | 治療生殖器及肛周疣用之低劑量濃度咪喹莫特調配物及短投藥療法 | |
| Bartter et al. | The effect of adrenocorticotropic hormone in panhypopituitarism | |
| WO2021204223A1 (zh) | 一种包含烟酰胺的药物组合物 | |
| KR20020038595A (ko) | 피부 침투제를 포함하는 국소용 제제 및 그의 용도 | |
| JP2570342B2 (ja) | 外用液剤 | |
| TWI768732B (zh) | 包含去氧膽酸之醫藥組成物 | |
| Hamburger | Testosterone Treatment and 17-Ketosteroid Excretion: V. Administration of testosterone per rectum | |
| CN108403619A (zh) | 一种治疗氢氟酸致皮肤烧伤的药物凝胶制剂 | |
| CN102552678A (zh) | 可注射参麦温度敏感型原位凝胶制剂及其制备方法 | |
| Kuno et al. | Acute Generalized Exanthematous Pustulosis upon Ingestion of a Progesterone Preparation. | |
| CN110339157A (zh) | 一种治疗口腔溃疡的药物组合物及其口服液的制备方法 | |
| NZ703779B2 (en) | Transdermal compositions of ibuprofen and methods of use thereof | |
| Darmasetiawan | The role of nitric oxide in prevention of osteoporosis: a novel therapy? | |
| NZ723994A (en) | Transdermal compositions of ibuprofen and methods of use thereof | |
| NZ723994B2 (en) | Transdermal compositions of ibuprofen and methods of use thereof | |
| NZ618259B2 (en) | Transdermal compositions of ibuprofen and methods of use thereof | |
| Laborde | reaction of a mercuric salt with protochloride of tin is published by |