LU81902A1 - Transdermales medikationssystem fuer isosorbiddinitrat - Google Patents
Transdermales medikationssystem fuer isosorbiddinitrat Download PDFInfo
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Description
; BL-2762/EK/mg
_ ' . A » W GRAND-DUCHÉ DE LUXEMBOURG
Bre.elN.319 0 2 du —16.«..11*. 19.7.9_________________ fiMp Monsieur le Ministre de l’Économie Nationale et des Classes Moyennes
Titre delivre : ______________________________________
Service de la Propriété Industrielle LUXEMBOURG
Demande de Brevet d’invention I. Requête
La soc.diteïSanol Schwarz-Monheim QnbH, Llttelstrasse 11-13, ^ D-4019 Monheim, R.F.A...................................................................................................................................................
représentée par UM.E.Meyers et E.T.Freyllnger,ing.cons.en propren« 46/rüe<HcI^ dépose___seize novembre mil neuf cent soixante-dix-neuf (3) à — heures, au Ministère de l’Économie Nationale et des Classes Moyennes, à Luxembourg : 1. la présente requête pour l’obtention d’un brevet d’invention concernant :
Transdermales Medikationssystem für Isosorbiddinitrat (4) déclare, en assumant la responsabilité de cette déclaration, que l’(es) inventeur(s) est (sont) : 1. Dr.Günter Cordes.Kurlandweq 13.5653 Leichlingen, R.F.A..........................(5) 2. Ewald Giesse lmann. Am Haferbuckel 14,4019 Monheim, R.F.A.
3^Dr.^01rich MünCh .Aro Wald 34.4019 Monheim,.....R.F.A....................................................................
2. la délégation de pouvoir, datée de........................................................................ le ........................................................................
3. la description en langue...........................................de l’invention en deux exemplaires ; 4............?.................. planches de dessin, en deux exemplaires ; 5. la quittance des taxes versées au Bureau de l’Enregistrement à Luxembourg, le douze novembre mil neuf cent soixante-dix-neuf..........................................................................
revendique pour la susdite demande de brevet la priorité d’une (des) demande(s) de (6) brevet..........................................................déposée® en (7)......................................................
treize juin mil neuf cent soixante-dix-neuf sous le .
*Mrr~s^is»3rr.......... ............................... ............................................................... ................
au nom de _ÏSLME2SHÉ·_______________-.......................................................................................................................................(9) élit domicile pour lui (elle) et, si désigné, pour son mandataire, à Luxembourg ........................................
46.,.....rue du Cimetière.............................................................................................................................................................................................(10) sollicite la délivrance d’un brevet d’invention pour l’objet décrit et représenté dans les annexes susmentionnées, — avec ajournement de cette délivrance à...............!................................mois.
r 'un des mandataires ^ II. Procès-verbal de Dépôt
La susdite oemande de brevet d’invention a été déposée au Ministère de l’Économie Nationale et des Classes Moyennes, Service de la Propriété Industrielle à Luxembourg, en date du : 16.11.1979
Pr. le Ministre à 15.00 heures / \ de l’Économie Nationale et des Classes Moyennes, / P·d· /1 (y J L A 68007 "....... .
ί-Γ; ί *' ί ' / Λ' ^
Prioritätsbeanspruchung einer __1 Patentanmeldung eingereicht in
Deutschland am 13.6.1979 unter Nr P 29 24 005.9
- PATENTANMELDUNG
Sanol Schwarz-Monheim GmbH Mittelstrasse/ 11-13 4019 Monheim Deutschland
Transdermales Medikationssystem für Isosorbiddinitrat.
J ====================================================== ! I Die Erfindung betrifft ein transdermales Medikationssystem für Isosorbiddinitrat. Das erfindungsgemässe MedikationsSystem kann auch als pharmazeutische Zubereitung bezeichnet werden. Gegenüber herkömmlichen Salben besitzt sie eine vergleichsweise niedrige Viskosität, so dass sie unproblematisch dosiert werden kann. Sie weist eine hohe Absorptionsrate (Bioverfügbarkeit) aui I und spricht lange an (Langzeitwirkung). Da sie nicht fettig ist, wird sie von Patienten als angenehm empfunden, wenn sie auf die Haut aufgebracht wird.
| . Organische Nitrate, wie Nitroglycerin und Isosorbiddinitrat, I werden erfolgreich zur Behandlung der koronaren Herzkrankheit eingesetzt. In den letzten Jahren wurde nun über Ergebnisse mit Nitroglycerin-Salben berichtet, wobei der Vorteil einer längerer Wirkungsdauer gegenüber der oralen Applikation hervorgehoben wurde. Einzelheiten sind der folgenden Tabelle 1 zu entnehmen.
\ ' /
Ü J
j 1 < - 2 -
Tabelle 1
Veröffentlichung Wirkungsdauer 1) Heister et al.( 2 bl· 5
British Heart Journal, 38 (1976) 1031 u.f.
2) Parker et al.,
The American Journal of Cardiology, 38 (1976) mlnd. 1 2s 162 u.f.
vJ 3) Reichek, mlnd. 3
Circulation, 50 (1974) 348 u.f.
4) Taylor, 3 bie 6
The American Journal of Caxdiology, 38 (1976) 469 u.f.
5) Abrams, mlnd. 3
Clinical Research, 24 (1976) 79 A
6) Hanak et al«, 3
Therapiewoche 28 (1978) 40:7447/61
. I
^ 7) Armstrong, 3 bis 4
The American Journal of Cardlology, 38 (1976) 474 u.f.
In der US-PS 4 112 115 wird die Anwendung von Isosorblddlnltrat mit einem Träger vorgeschlagen, wobei das Ieosorbiddinitrat in Form einer echten Lösung ln einer oder mehreren Phasen des Trägers vorliegt. Hit derartigen Lösungen kann jedoch keine Langzeitwirkung erzielt werden.
Die topische Applikation der genannten organischen Hitrate bietet gegenüber einer oralen Applikation den Vorteil, dass ] / die Wirkstoffe nicht zunächst in die 4- - 3 -
Leber und von dort aus ln den systemischen Kreislauf gelangen· Demgegenüber gelangen die Wirkstoffe bei oraler Applikation zunächst ln die Leber« so daß ein erheblicher Teil der Wirkstoffe zu weniger wirksamen oder unwirksamen Abbauprodukten metabolisiert wird.
Aufgabe der Erfindung ist es, eine pharmazeutische Zubereitung vorzusehen, die für eine Applikation auf die menschliche Haut u.a. folgende Forderungen erfüllt: 1. Die Zubereitung soll genau dosierbar sein, z.B. mit einer Vorrichtung gemäß der DE-PS 16 25 200.9; 2. die applizierte Zubereitung soll leicht elnreibbar sein und q keinen unangenehmen fettigen bzw. fettartigen Film oder
Krusten auf der Haut hinterlassen; 5. die Zubereitung soll sich auch ohne Verwendung von bekannten Schleppersubstanzen, wie Dimethylsulfoxid oder Dimethyl-acetamid, durch eine hohe Resorptionsquote des Wirkstoffe auszeichnen; und 4. die Zubereitung soll eine lange Wirkungsdauer besitzen.
(Depotwirkung von ungelöstem Wirkstoff).
Aus Figur 1 läßt sich nun entnehmen, daß sich nur eine unbefriedigende Resorptionsquote für leosorbiddinitrat erzielen läßt, wenn man eine Salbengrundlage des Deutschen Arzneibuohs verwendet.
Zubereitung
Die der Erfindung zugrundeliegende Aufgabe läßt sich mit einer pharmazeutischen Zubereitung lösen, die a) Isosorbiddinitrat als Wirkstoff, b) ein Lösungsmittel für Isosorbiddinitrat, c) einen Salbenkonsistenzgeber, d) gegebenenfalls einen Emulgator, e) Wasser und f) gegebenenfalls übliche Konservierungsmittel, Antioxydationsmittel, pH-Regulatoren und/oder Duftatoffe enthält oder daraus besteht, I wobei das Gewichtsverhältnis Wasser:Konsistenzgeber einsohließ-1 lieh Emulgator (d){Lösungsmittel 30 bis 80:3 bis 33:3 bis 35 - 4 - 4 der Gehalt an Emulgator (d) 0,5 bis 15 Gew.-% der Zubereitung und * * die Isosorbiddinitratmenge 2 bis 20 Gew.-% der Zubereitung i ’ betragen.
I Für die erfindungsgemässe Zubereitung kann man ein Lösungsmittel | verwenden, das mindestens 5 und insbesondere mindestens 10 IGew.-% Isosorbiddinitrat (bezogen auf das Lösungsmittel) löst und mit Wasser mischbar und insbesondere mit Wasser unbegrenzt mischbar ist und eine salbenförmige Konsistenz (Festpunkt unter 40°C) besitzt oder flüssig ist (Siedepunkt oberhalb 100°C). Lösungsmittel mit einer kleineren Flüchtigkeit als Wasser sind bevorzugt. Beispiele für derartige Lösungsmittel sind Ester eine; Cg^ig-Itettsäure mit einem (mit z.B. 3 bis 10 Molm insbesondere ca. 7 Mol Alkylenoxid) alkoxylierten, insbesondere äthoxylierten Glycerin.
Als Konsistenzgeber kann man einen Mono- oder Polyester eines mehrwertigen aliphatischen Alkohols mit einer Fettsäure mit 8 oder mehr Kohlenstoffatomen oder einer Hydroxyfettsäure mit 8 oder mehr Kohlenstoffatomen, einen Mono- oder Polyester einer mehrwertigen aliphatischen Carbonsäure mit einem Fettalkohol mit 8 oder mehr Kohlenstoffatomen, einen Fettalkohol mit 10 oder mehr Kohlenstoffatomen und/oder eine Fettsäure mit 10 oder mehr Kohlenstoffatomen verwenden. Spezielle Beispiele für derartige Konsistenzgeber sind Glycerinmonostearat, gobâtes tetes Rizinusöl, Cetylalkohol, Stearylalkohol und/oder Stearin säure.
IDer Konsistenzgeber kann auch eine emulgierende Wirkung besitzen. Unabhängig davon kann zu der erfindungsgemäßen Zubereitung ein (weiterer ) Emulgator (d) zugegeben werden, bei dem es sich um einen Ester eines Polyalkylendiols mit einer Fettsäure oder um ein mit einem Fettalkohol veräthertes Poly-! alkylendiol handeln kann. Ein Beispiel ist das Stearat des i Polyäthylenglycole (mittleres Molekulargewicht des Polyäthyleu-
Iglycols ca. 100). Die Konzentration des Emulgators (d) kann im besondere 1 bis 10 Gew.-% der Zubereitung betragen.
! 1 Die erfindungsgemäße Zubereitung ist durch einen hohen Vaseer- : «--di - 5 - anteil gekennzeichnet.Nach der Applikation auf die menschliche Haut deren Temperatur etwa 30°C beträgt, sinkt der Wassergehalt und nähert sich einem Gleichgewichtswert.Der Lösungsmittelanteil der erfindungsgemässen Zubereitung kann nun so gewählt werden, dass das Gewichtsverhältnis von gelöstem und ungelöstem Isosorbiddinitrat 1 bis 60:99 bis 40 und insbesondere 5 bis 60: 95 bis 40 beträgt, jeweils wenn das Gleichgewicht näherungsweise erreicht oder erreich ist. Diese Bereiche sollen garantieren, dass einerseits die Konzentration an gelostem Isosorbiddinitrat in der Zubereitung ausreichen hoch ist, um eine befriedigende Resorptionsquote zu erzielen, und andererseits der Anteil an ungelöstem Isosorbiddinitrat in der Zu-·', bereitung ausreichend gross ist, um eine lange Wirkungsdauer zu erreichen. Es wurden in-vitro-Tests mit einer erfindungsgemässen Zubereitung durchgeführt, um die Menge an gelöstem Isosorbiddinitrat inder Zubereitung nach dem Erreichen eines Gleichgewichts zu bestimmen.Bei jedem Test wurde ein Film einer Stärke von 0,5 mm auf einen undurchlässigen Träger bei 30°C und einer Luftfeuchtigkeit von etwa 70% aufgetragen.Nach dem Erreichen eines Gleichgewichts wurde im Rückstand ein Gewichtsverhältnis von gelöstem zu ungelöstem Isosorbiddinitrat von 1 bis 60 : 99 bis 40 und insbesondere 5 bis 60 : 95 bis 40 ermittelt.
Es können mindestens 90% und insbesondere 90 Gew.-% der in der Zubereitung enthaltenen Isosorbiddinitrat-Teilchen eine Länge von weniger als 100 und insbesondere weniger als 60 pm und eine Breite von weniger als 20 und insbesondere 10 pm besitzen. Dadurch wird ein rasches Nachlösen der Isosorbiddinitratkristalle ermöglicht.
Herstellungsverfahren
Die erfindungsgemässe Zubereitung wird dadurch hergestellt, dass ma: a) ein Gemisch aus Isosorbiddinitrat, Konsistenzgeber, Lösungsmitte; und gegebenenfalls Emulgator (d) schmilzt und b) diese Schmelze in Wasser abschreckt. Dazu kann man die für die erfindungsgemässe Zubereitung gewählten Gesamtmengen der angeführten Komponenten oder Teilmengen einsetzen und die Restmengen nach der Abschreckstufe zugeben. Die üblichen Zusatzstoffe, wie Konser- · vierungsmittel, Antioxydationsmittel, pH-Regulatoren und/oder Duft-stoffe, kann man ein oder mehreren der angeführten Komponenten vor ; der Herstellung der Schmelze, der Schmelze vor dem Abschrecken und/ oder danach zugeben. Durch das erfindungsgemässe Verfahren wird . gewährleistet, dass das Isosorbiddinitrat feinteilig anfällt und J sich damit in der Zubereitung rasch nachlösen kann. j r~ i ' . . · ·v ··' ·.» * v * **'·-' r- ·· ·" ' · « ,‘i » , * · - 6 -
Bei einer Ausführungsform wird die Schmelze bei ca. 55 bis IT, insbesondere ca. 63 bis 67°C hergestellt und unter Rühren in Wasser eingebracht, das eine Temperatur von ca. 0 bis 25, insbesondere 1 bis 5 und vorzugsweise 1 bis 2°C besitzt.
Vorzugsweise wird intensiv gerührt.
Unerwartete Vorteile
Die erfindungsgemässe Zusammensetzung enthält einen hohen Wasseranteil. Dadurch wird erreicht, dass sich die Zubereitung z.B. mit einem Dosierer befriedigend genau dosieren und leicht in die Haut einreiben lässt, ohne dass ein unangenehmer Fettfilm zurückbleibt. Kleidung wird also nicht beschmutzt, so dass das Patientenverhalten nicht negativ beeinflusst wird und kein Grund für eine unregelmässige Anwendung besteht.
Aus der Beschreibung des erfindungsgemässen Herstellungsverfahrens ergibt sich, dass beim Einbringen der Mischung aus Isosorbiddi-nitrat, Lösungsmittel und Salbenkonsistenzgeber in Wasser ein Teil des gelösten Isosorbiddinitrats ausgefällt wird. Die erfin-dungsgemässe Zubereitung enthält also ungelöstes Isosorbiddinitrat. für die Resorption ist zu Beginn der gelöste Wirkstoff massgeblich, während der ungelöste Wirkstoff als Depot wirkt und eine lange Wirkungsdauer garantiert.
Das spezielle erfindungsgemässe Verfahren bietet den Vorteil einer raschen Nachlösbarkeit, da der Wirkstoff beim Abschrecken der Schmelze in Wasser sehr feinteilig anfällt. Da ferner die Konzentration an gelöstem Wirkstoff in der Zubereitung klein ist, werden Umkristallisieren und Kristallwachstum in vorteilhafter Weise unterdrückt, so dass die rasche Nachlösbarkeit beibehalten wird, nachdem die Zubereitung aufgebracht worden ist und sich ein Wassergleichgewicht eingestellt hat.
Es muss als überraschend angesehen werden, dass eine gute Emulsionsstabilität und hohe Resorptionsquote erreicht werden. Insbesondere hinsichtlich der Resorptionsquote würde der Fachmann durch den hohen Wasseranteil der erfindungsgemässen Zubereitung mit einem unbefriedigenden Ergebnis rechnen. (Die Sättigungs-I konzentration von Isosorbiddinitrat in Wasser beträgt nur ca. 0,7 g i ISD/1 Wasser.) A i . .......... . . . . i - 7 - i !
So würde der Fachmann - vom hohen Wasseranteil eine geringe Konzentration an gelöstem Wirkstoff in der Zubereitung und deshalb eine geringe Resorptionsquote erwarten; - hinzu kommt, daß er aufgabengemäß von der Verwendung üblicher Schleppersubstanzen absehen müßte (wie Dimethylsulfoxid oder Dimethylacetamid), die toxikologisch nicht unbedenklich sind.
So muß die erfindungsgemäß mit langer Wirkungsdauer erreichbare hohe Resorptionsquote überraschen (Beispiele 2 bis 3)· Zu einem entsprechend befriedigenden Ergebnis hätte der Fachmann jedoch nicht durch Weglassen.des Wassers gelangen können. Beispielsweise würde eine Zubereitung aus Isosorbiddinitrat und Salbengrundlage allein (ohne Wasser und Isosorbiddinitrat-Lösungsmittel) fettig und nicht befriedigend dosierbar sein und eine schlechte Resorptionsquote besitzen. Durch die Zugabe eines Lösungsmittels könnte zwar die Resorptionsquote verbessert, jedoch keine Langzeitwirkung erreicht werden; auch würden der fettende Charakter und die schlechte Dosierbarkeit durch die Lösungsmittelzugabe nicht verbessert werden.so kann auch von der Isosorbiddinitratlösung der US-PS 4.112.115 keine Lange Wirkungsdauer erwartet werden. Nachstehend wird die Erfindung durch Beispiele näher erläutert.
. Vergleichsbeispiel 1 (Figuren 1 und 3)
Es wurde die wasserhaltige, hydrophile Salbe des Deutschen Arzneibuches, 8» Auflage, Seite 4-36, verwendet, und damit eine Salbe mit 10 Gew.-% Isosorbiddinitrat hergestellt, das radio-aktiv markiert war ( C). Mindestens 90 % der Isosorbiddinitrat- ; teilchen besaßen eine Länge von nicht mehr als 100yum. Diese Salbe wurde Ratten (n « 5) appliziert, wonach die mittlere Konzentration der Radioaktivität im Plasma und die kumulative Ausscheidung in den Urin bestimmt wurden. Die Ergebnisse Bind den. Figuren 1 und 3 zu entnehmen, oosierbarkeit und Resorptionsquote waren unbefriedigend".
£ t- - ' · « - 7a -
Außerdem wurde eine Vergleichesalbe folgender Zusammensetzung hergestellt:
Gew.-%
Ilsosorbiddinitrat 10 Lösungsmittel 78 (Ce^e-^ttsäureester eines mit ca. 7 Mol Äthylenoxid äthoxylierten Glycerins) I Konsistenzgeber 4 (gehärtetes Rizinusöl)
Emulgator 8 (2-Octyldokenanol)
Gew.-Verhältnis Konsistenzgeber (einschließlich Emulgator) : Lösungsmittel 3 : 21,5
Diese Vergleichssalbe entsprach einer erfindungsgemäßen Salbe mit der Ausnahme, daß sie bei der Applikation kein Wasser enthielt. Sowohl diese Vergleichssalbe als auch die Salbe nach l dem Deutschen Arzneibuch besaßen bei der Applikation denselben
Isosorbiddinitratgehalt von 10 Gew.-%.
Die Vergleichssalbe wurde Ratten in derselben Weise wie die Salbe nach dem Deutschen Arzneibuch appliziert und in derselben Weise getestet. Wiederum wurden die mittlere Konzentration der Radioaktivität im Plasma und die kumulative Ausscheidung in den Urin bestimmt. Gegenüber der Salbe nach dem Deutschen Arzneibuch wurden eine schnellere Resorption und damit ein höherer Plasmaspiegel und eine höhere Resorptionsquote erzielt.
Aus Vortests ließ sich schließen, daß bei einer erfindungsgemäßen Salbe das meiste Wasser nach Aufträgen der Salbe auf die Haut verdampft. Nach dem Aufträgen auf die Haut und dem Ein- i stellen eines Wassergleichgewichts entspricht daher die Zu sammensetzung einer erfindungsgemäßen Salbe mit der folgenden I Ausganszusammensetzung: p ψ μ— - 7b -
Gew»-Teile Gew»-% isosorbiddinitrat 10 5*0 Lösungsmittel 7Ö 43*5
Konsistenzgeber 4· 2» 2
Emulgator 8 4,5
Wasser 80 44,5 lüöto
Gew.-Verhältnis Wasser : Konsistenzgeber (einschließlich Emulgator) s Lösungsmittel 44f5 : 6,7 : 43,3 (- 30 : 4,5 : 29,2) praktisch der Zusammensetzung der vorstehend angeführten Vergleichssalbe.
«
Mit einer erfindungsgemäßen Salbe des folgenden Beispiels 1 wird die Langzeitwirkung noch verbessert, weil sie auch nach Aufträgen auf die Haut und Verdunsten von Wasser noch ungelöstes Isosorbiddinitrat enthält, welches sich erst im Laufe der Zeit nachlöst (Depotwirkung von ungelöstem Isosorbiddinitrat il - 8 -
Beispiel 1
Es wurde eine Zubereitung gemäß folgendem Ansatz hergestelltj 1. Isosorbiddinitrat 20 kg
Glycerinmonostearat 11 kg
Polyoxyäthylenstearat (H Polyoxyäthylen 100) 9 kg 2. Cg_^g-Pettsäureester eines mit oa. 7 Mol Äthylenoxid äthoxylierten Glycerins 20,0 kg 3. Sorbinsäure 0,33 kg 4. Ascorbylpalmitat 0,11 kg 5. Zitronensäure 0,2 kg 6. Natriumäthylendiamintetraessigsäure 0,028 kg 7. Cremeparfümöl 0/017681 "Dragoco" 0,1 kg 8. Wasser 139»232 kg 200,0 kg
Die Rohstoffe 3 und 4 wurden sorgfältig miteinander vermischt und mit ca. 0,8 kg des Rohstoffe 2 angerieben, der in kleinen Anteilen zugegeben wurde, so daß keine Klumpen entstanden.
Aus den Rohstoffen 1 und den restlichen 19,2 kg des Rohrstoffe wurde in einem mit festschraubbarem Deckel, Sichtfenster und Rührer versehenen Kessel durch Erwärmen auf 70 bis 73 °C eine klare Schmelze bereitet, wobei regelmäßig umgerührt wurde, Λ
Danach wurde eine Schmelztemperatur von 63 bis 67 C einge-, stellt. Dieser Schmelze wird die Anreibung der Rohstoffe 3 und 4 im Rohstoff 2 hinzugefügt, wobei solange gerührt wurde, bis eine klare Lösung erhalten wurde. Es wurde vermieden, die S Schmelze unter 60 °C abzukühlen, da dann eine Ausfällung von
Isosorbiddinitrat eingetreten wäre, die ein erneutes Erwärmen über 70 °C notwendig gemacht hätte. Ein derartiges erneutes Erwärmen wäre jedoch für die Stabilität des Asoorbylpalmitats nachteilig gewesen.
Î* Die Rohstoffe 5 und 6 wurden ln einem zweiten Kessel (Brogll) in Wasser gelöst. Dieser Kessel war mit einem Rührwerk und Homogenisator versehen. Die wässerige Phase wurde auf 1 bis 2° I | abgekühlt, wonaoh ein Vakuum von mindestens -0,8 kg/om2 ange- 1 i - 9 - legt wurde. Danach wurde die Schmelze unter Einhalten ihrer Temperatur von 63 bis 67 °C bei eingeschaltetem Homogenisator eingesaugt. Dieser Einsaugvorgang betrug etwa 15 Bin. Während des Einsaugens wurde weiter gekühlt.
Nachdem das Einsaugen beendet war, wurde noch 1 h bei einem Vakuum von weniger -0,8 kg/cm weiter gerührt. Anschließend wurde der Rohstoff 7 über den Homogenisator eingesaugt, wobei weitere 5 min gerührt wurde. Danach wurden Rührer und Homogenisator abgestellt und erst danach das Yakuum durch langsames Belüften aufgehoben.
o
Es wurden jeweils 90 g der Zubereitung in Glasflaschen gefüllt, denen Cremepumpen (LI 10 V, Deutsche Aerosol Ventile GmbH) mit einem auf 500 mg eingestelltem Hub aufgesetzt wurden.
Beispiel 2 (Figur 2)
Nach Aufbringen einer (nominellen) Dosis von 100 mg Isosorbid-dinitrat in Form der Zubereitung gemäß Beispiel 1 auf die menschliche Haut betrugen die mittleren Wirkstoffkonzentra-tionen während der ersten 1,5 h 1 bis 2 ng/ml und erreichten nach 6 h 6,2 ng/ml. Anschließend fielen die Werte allmählich _ bis auf 2,91 ng/ml nach 12 h und 1,2 ng/ml nach 24 h ab.
w Selbst nach 32 h besteht noch ein meßbarer Wirkstoff Spiegel.
Bei supplingualer Einnahme einer Tablette mit 5 mg Isosorbid-dinitrat war der höchste WirkstoffSpiegel im Plasma (15,9 ng/ ml) nach 0,5 h erreicht undr/iel dann mit einer Halbwertszeit von ca. 50 min ab.
Daraus folgt, daß nach cutaner Applikation von Isosorblddini-trat verhältnismäßig lang anhaltende WirkstoffSpiegel im Plasma i entstehen. Weitere Einzelheiten vgl. bei Hansel-Jones et &1. in I Therapiewoche, 28 (1978) 6537 bis 6540.
</ ^- - 10 -
Beispiel 3
Es wurden 11 Patienten mit klinisch und elektrocardiographisck erwiesener koronarer Herzkrankheit mit der Zubereitung gemäß Beispiel 1 behandelt. Nach 3, 5 und 7 h sowie zu Beginn der Behandlung wurde unter ergometrischer Kontrolle die ST-Streckec Senkung gemessen, die ein Haß für die koronare Herzkrankheit bzw. für die Wirksamkeit des Medikaments ist. Zu Beginn der Behandlung (Leerwert) wurde eine ST-Streckensenkung von 2,7 mm gemessen. 3 h nach Applikation der Zubereitung betrug dieser Wert 1,2 mm, 5 h nach Applikation 1,0 mm und 7 h nach Applika-'- ' tion 0,9 mm; also auch nach 7 h war noch kein Wegfall der Wir* samkeit zu beobachten. Die Wirkung hält also länger als 7 h an (Veröffentlichung von Professor Brunner, Bonolo-Krankenhaus, Jaffa/lsrael; im Bruck).
* j i i i
Claims (10)
1. Pharmazeutische Zubereitung, enthaltend oder bestehend aus a) Isosorbiddinitrat als Wirkstoff, b) einem Lösungsmittel für Isosorbiddinitrat, > c) einem Salbenkonsistenzgeber, d) gegebenenfalls einem Emulgator, e) Wasser und f) gegebenenfalls üblichen Konservierungsmitteln, Antioxydations mittein, pH-Regulatoren und/oder Duftstoffen, wobei das Gewichtsverhältnis Wasser:Konsistenzgeber (einschließlich Emulgator): Lösungsmittel 30 bis 80:3 bis 35: 3 bis 35, der Gehalt an Emulgator (d) 0,5 bis 15 Gew.-96 der Zubereitung und die Isosorbiddinitratmenge 2 bis 20 Gew.-% der Zubereitung betragen.
2. Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Gehalt an Emulgator (d) 1 bis 10 Gew.-# der Zubereitung beträgt.
3. Zubereitung nach Anspruch 1 oder 2, gekennzeichnet durch ein Lösungsmittel, das mindestens 5 und insbesondere mindestens 10 Gew.-$ Isosorbiddinitrat (bezogen auf das Lösungsmittel) löst und mit Wasser mischbar und insbesondere unbegrenzt mischbar ist und eine salbenförmige Konsistenz besitzt (Festpunkt kleiner 40 °C) oder flüssig ist. (Siedepunkt oberhalb 100°C)
4. Zubereitung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß das Lösungsmittel einen Ester einer Cg^iQ-Pettsäure mit einem (mit z.B. 3 bis 10 Mol, insbesondere ca. 7 Mol Alkylenoxid) alkoxylierten, insbesondere äthoxylier-ten Glycerin darstellt. i5. Zubereitung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, da- - 12 - ........ ' Μ » durch gekennzeichnet, daß der KonBistenzgeber einen Mono- oder Polyester eines mehrwertigen aliphatischen Alkohols mit einer Fettsäure oder einer Hydroxyfettsäure mit Θ oder mehr Kohlen-stoffatomen, einen Mono- oder Polyester einer mehrwertigen aliphatischen Carbonsäure mit einem Fettalkohol mit 8 oder mehr Köhlenstoffatomeu, einen Fettalkohol mit 10 oder mehr Kohlenstoffatomen und/oder eine Fettsäure mit 10 oder mehr Kohlenstoffe tomen darstellt.
6. Zubereitung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß der Konsistenzgeber Glycerinmono- .--, stearat, gehärtetes Rizinusöl, Cetylalkohol, Stearylalkohol und/oder Stearinsäure darstellt.
7. Zubereitung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß der Emulgator (d) einen Ester eines Polyalkylendiols mit einer Fettsäure oder ein mit einem Fettalkohol veräthertes Polyalkylendiol darstellt.
8. Zubereitung nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß der Emulgator das Stearat des Polyäthylenglycole darstellt (mittleres Molekulargewicht des Polyäthylenglycols ca. 100).
9. Zubereitung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, ) gekennzeichnet durch einen derart gewählten lösungsmittelanteil, daß nach Applikation der Zubereitung auf die menschliche Baut und nach Erreichen eines Wasserglçichgewichts das Gewichtsverhältnis von gelöstem zu ungelöstem Isosorbiddinitrat 1 bis ; · 60:99 bis 40, insbesondere 5 bis 60:95 bis 4-0 beträgt. ‘ 10. Zubereitung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, da durch gekennzeichnet, dass mindestens 90%, insbesondere 90 Gew.-% ; der in der Zubereitung enthaltenen Isosorbiddinitrat-Teilchen eine Länge von weniger als 100, insbesondere weniger als 60 /im > und eine Breite von weniger als 20, insbesondere weniger als j 10 ;um besitzen.
11· Verfahren zur Herstellung der Zubereitung gemäss einem der 0 - 13 - τ vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß man a) ein Gemisch aus Isosorbiddinltrat, Konsistenzgeber, löaunge-mittel und gegebenenfalls Emulgator (d) eohmilzt und b) diese Schmelze ln Wasser abschreckt.
12. Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß ' . man die Schmelze bei ca. 55 bis 75» insbesondere ca. 63 bis 67 °C herstellt und unter Rühren in Wasser einbringt, das eine Temperatur von ca. 0 bis 25, insbesondere 1 bis 5 und vorzugsweise 1 bis 2 °C besitzt. 4 s*.
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