DE2241667B2 - Stabiles pharmazeutisches Mittel in Form einer wässrigen oralen anwendbaren Suspension - Google Patents

Stabiles pharmazeutisches Mittel in Form einer wässrigen oralen anwendbaren Suspension

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DE2241667B2 DE19722241667 DE2241667A DE2241667B2 DE 2241667 B2 DE2241667 B2 DE 2241667B2 DE 19722241667 DE19722241667 DE 19722241667 DE 2241667 A DE2241667 A DE 2241667A DE 2241667 B2 DE2241667 B2 DE 2241667B2
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Description

Es ist bekannt, daß amorphe Ester des Chloramphenicols sowie die Kristalle des α-Typs dieser Verbindungen nach einer oralen Verabreichung gut absorbiert werden und hohe Serumkonzentrationen ergeben, während die Kristalle des /i-Typs biologisch inaktiv sind und daher keine therapeutische Wirkung zeigen.
Wäßrigen Suspensionen von amorphen Estern des Chlorampbenicols sowie von Kristallen des α-Typs dieser Verbindungen haftet der Nachteil an, daß ihre Bioaktivität dadurch vermindert wird, daß jeweils eine Umwandlung in die biologisch inaktiven Kristalle des /J-Typs erfolgt.
Aufgabe der Erfindung ist daher die Stabilisierung von amorphen Estern des Chloramphenicols sowie der Kristalle vom α-Typ dieser Verbindungen gegen eine Umwandlung in Kristalle des //-Typs.
Die Erfindung betrifft daher ein stabiles pharmazeutisches Mittel in Form einer wäßrigen oral anwendbaren Suspension von amorphen Estern des Chloramphenicols mit höheren Fettsäuren sowie der Kristalle vom α-Typ dieser Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, daß es als Stabilisierungsmittel Saccharose-Fettsäureester und/oder Chloramphenicol-Dipalmitat in einer Menge von 0,1 bis 20 Gewichtsprozent, bezogen auf das Gewicht des Esters, enthält.
Wäßrige Suspensionen, welche amorphe Ester des Chloramphenicols sowie Kristalle des α-Typs dieser Verbindungen enthalten, können nach verschiedenen bekannten Verfahren hergestellt werden, von denen nachstehend folgende erwähnt seien:
A. Diejenigen Verfahren, bei deren Durchführung die amorphen Ester oder die Kristalle des α-Typs nach der Behandlung gemäß den nachstehend angegebenen Methoden isoliert und erneut in Wasser suspendiert werden:
1. Das Verfahren der japanischen Auslegeschrift 5798/1960, bei dessen Durchführung die Ester unter Erhitzen in einem hydrophilen Lösungsmittel gelöst werden, worauf die Lösung rasch abgekühlt wird.
2. Das Verfahren gemäß der Patentschrift 54 685 des Amtes für Erfindungs- und Patentwesen in Ost-Berlin oder der japanischen Auslegeschrift 33 199/1970, bei dessen Durchführung die Ester in einem hydrophilen Lösungsmittel gelöst werden, worauf die Lösung in Wasser eingegossei wird.
3. Das Verfahren der japanischen Auslegeschrif 33 199/1970, bei dessen Durchführung die Estei nach Zugabe von Polyvinylpyrrolidon untei Erhitzen in einem 2- oder 3wertigen Alkohol odei Polyäthylenglykol gelöst werden, worauf die Lösung rasch abgekühlt wird.
,o B. Das in »Pharmazie«, BdXXI, S. 757 (1966) beschriebene Verfahren, bei dessen Durchführung dk Ester unter Erhitzen in einem mit Wasser mischbarer hydrophilen Lösungsmittel gelöst werden, worauf die Lösung in Wasser dispergiert wird.
C. Das in den japanischen Auslegeschriften 33 676/ 1970 und 17 153/1971 beschriebene Verfahren, bei dessen Durchführung die Ester in Wasser in Gegenwart eines oberflächenaktiven Mittels bei einer Temperatur über dem Festpunkt der Ester emulgiert werden, worauf abgekühlt wird.
Es sind jedoch auch noch andere Verfahren zur Herstellung der Suspensionen möglich.
Die erfindungsgemäßen stabilen wäßrigen Suspensionen der amorphen Ester von Chloramphenicol mit höheren Fettsäuren sowie der Kristalle des α-Typs dieser Verbindungen können in der Weise hergestellt werden, daß Saccharose- Fettsäureester und/oder Chloramphenicol-Dipalmitat in einer Menge von 0,1 bis 20 Gewichtsprozent, bezogen auf das Gewicht des Esters, einer wäßrigen Suspension der genannten Ester zugesetzt wird.
Typische für das erfindungsgemäße Mittel eingesetzte Ester von Chloramphenicol mit höheren Fettsäuren sind Chloramphenicol-Myristat, -palmitat, -stearat od. dgl.
Die für das erfindungsgemäße Mittel eingesetzten Saccharose-Fettsäureester sind beispielsweise Ester von höheren Fettsäuren, wie Laurinsäure, Myristinsäure, Palmitinsäure, Stearinsäure, ölsäure, Linolsäure od. dgl., ferner Ester von Feltsäuregemischen, wie Talk, Schweinefett, Lanolin, Kokosöl, Reiskleienöl, Rizinusöl oder Safloröl, wobei ferner gehärtete öle davon in Frage kommen. Die Saccharose-Fettsäureester, deren HLB-Werte nicht niedriger als 7 sind,
,45 werden besonders bevorzugt.
Chloramphenicol-Dipalmitat, das nachstehend als CPDP abgekürzt wird, ist eine in der Literatur unter der folgenden Strukturformel bekannte Verbindung:
0,N
NHCOCHCl2
H — CH — CH2OCO(CH2)14CH3 OCO(CH2)14CH3
Die Art, in welcher die Saccharose-Fettsäureester sowie das Chloramphenicol-Dipalmitat zur Herstellung der erfindungsgemäßen Suspensionen zugesetzt werden, ist nicht kritisch. Die Zugabe kann während jeder Stufe des Herstellungsverfahrens der wäßrigen Suspensionen sowie nach beendeter Herstellung dieser Suspensionen erfolgen.
Die erfindungsgemäßen wäßrigen Suspensionen werden oral appliziert, wobei ihnen Antiseptika, Süßstoffe, Geruchs- und Geschmacksstoffe od. dgl. zugesetzt werden können.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.
Beispiel 1
In 90 ml Wasser werden jeweils 1 g der in der folgenden Tabelle I aufgeführten Saccharose-Fettsäureester unter Erhitzen aufgelöst
Werden Kombinationen eingesetzt, dann wird jeweils 1 g des jeweiligen Esters bzw., im Falle von Vergleichsversuchen, eines anderen oberflächenaktiven Mittels aufgelöst. Dann werden zu diesen Lösungen 5 g Chloramphenicol-Palmitat-Kristalle des «-Typs zugesetzt, worauf mittels eines geeigneten Rührers dispergiert wird. Die Suspension wird mit Wasser auf 100 ml aufgefüllt
Beispiel 2 '5
Dieses Beispiel dient als Vergleichsbeispiel. In 90 ml Wasser werden jeweils 1 g der in der Tabelle II aufgeführten oberflächenaktiven Mittel unter Erhitzen aufgelöst, worauf die Lösungen auf Zimmertemperatur abgekühlt werden. Dann wird zu diesen Lösungen ein Gemisch aus 0,25 g CPDP und 5 g Chloramphenicol-Palmitat-Kristallen des α-Typs, erhalten durch rasches Abkühlen nach vorherigem Mischen und Zusammenschmelzen, gegeben. Mittels eines geeigneten Rührers wird dispergiert, worauf die Suspensionen mit Wasser auf 100 ml aufgefüllt werden.
Beispiel 3
30
Dieses Beispiel dient ebenfalls Vergleichszwecken. Jeweils 1 g der in Tabelle I aufgeführten Saccharose-Fettsäureester sowie der in Tabelle II angegebenen oberflächenaktiven Mittel wird in 90 ml Wasser gelöst, worauf die Lösungen auf Zimmertemperatur abgekühlt werden. Dann wird zu diesen Lösungen ein Gemisch aus 0,25 g CPDP und 5 g Chloramphenicol-Palmitat-Kristallen des u-Typs, erhalten durch rasches Abkühlen nach vorherigem Mischen und Zusammenschmelzen, gegeben. Unter Verwendung eines geeigneten Rührers wird dispergiert, worauf die Suspensionen jeweils mit Wasser auf 100 m! aufgefüllt werden.
Die gemäß der Beispiele 1 bis 3 hergestellten Suspensionen werden 24 Stunden bei 70° C oder 72 Stunden bei 6O0C stehengelassen, worauf die Mengen der erhaltenen Chloramphenicol-Paimitat-Kristalle des /i-Typs quantitativ durch Infrarot-Absorptionsspektrophotometrie bestimmt v/erden. Die Bildung der ^-Typ-Kristalle wird in Prozenten angegeben.
In den folgenden Tabellen I bis III haben die angegebenen Abkürzungen folgende Bedeutungen:
SE-13 Safloröl,
SL Sorbitan-Fettsäureester (langkettiger Rest
bzw. genauere Zusammensetzung: Laurat), TS Polyoxyäthylen-Sorbitan-Fettsäureester (Stearat),
TU desgl. (Oleat),
GL Polyoxyäthylen-Sorbitol-Fettsäureester (Laurat),
MYS Polyoxyäthylen-Fettsäureester (Stearat), BC Äther von Polyoxyäthylen mit einem höheren
Alkohol (Cetylalkohol), MGS Glyzerylfettsäureester (Stearat), PMS Propylenglykol-Fettsäureester (Stearat), GBW Polyoxyäthylen-Sorbitol-Bienenwachsderivat (Bienenwachs),
CO Polyoxyäthylen-Rizinusölderivat (Rizinusöl), HCO desgl. (gehärtetes Rizinusöl), PBC Polyoxypropylen/Polyoxyäthylen-Alkyl-
äther (Cetylalkohol),
X Polyoxyäthylen/Polyoxypropylen-Copolymeres,
SLS Alkylsulfat (Laurylalkohol), SAR N-Acylsarcosinat (Natrium-N-lauroylsarcosinat).
Tabelle I
Prozentsatz der Bildung des /^-Typs von Chloramphenicol-Palmilat nach ausschließlicher Verwendung von Saccharose-Fettsäureestern
Fettsäurcbestandtcile des Saccharoseesters
SE-I..
SE-2..
SE-3..
SE-4..
SE-5..
SE-6.,
SE-7..
SE-8.
SE-9.
SE-IO
SE-Il
SE-12
SE-13
9
11
14
17
17
17
17
17
17
17
17
17
Tabelle Ii
20
20
10
40 0 0 0
10 10 0 0 0 0 0 5 0 20 0 0 0
Prozentsatz der Bildung von Kristallen des //-Typs
SE-J ungefähr 70% Stearat und ungefähr 30% 55 von Chloramphenicol-Palmitat nach ausschließlicher Palmitat, Verwendung eines oberflächenaktiven Mittels
SE-2 desgl.,
SE-3 desgl., /
SE-4 ungefähr 30% Stearat und ungefähr 70% Palmitat,
SE-5 Palmitat,
SE-6 Myristat, ·
SE-7 Oleat,
SE-8 Rindertalg,
SE-9 Schweinefett,
SE-IO Lanolin,
SE-Il Kokosnußöl,
SE-12 Rizinusöl.
Oberflächenaktives
Mittel		 HLB 70" C, 24 Std.
(%)		 60° C, 72 SId.
(%)
SL 9
15		 100
70		 80
60
TS 15 80 50
TO 16 100 80
GL 17 100 100
MYS 14 100 100
BC
Fortsetzung Oberflächenaktives
Mittel		 HLB 7O0C, 24 SuL
(%)		 6O0C, 72 Std.
(%)
MGS
PMS
GBW
CO
' HCO
PBC
X .		 7
6
9
14
14
16,4
16		 100
100
100
70
100
100
80
100
100		 30
100
100
100
100
60
55
100
70
SLS
SAR
Kombination HLB 70'C,
24 Std.
(%)		 60 C,
72 Std.
<%)
TO + SE-I . .. 11
12
13
14,5
16		 20
30
30
20
20		 10
20
10
10
10
TO + SE-2 15
20
20
10		 10
10
10
5
TO + SE-3
TO + SE-4
TO + SE-5
TO + CPDP
MYS + CPDP
HCO + CPDP
TO + SE-4 + CPDP....
Wasser aufgelöst. Nach dem Vermischen dieser Lösung mit der vorstehend genannten wäßrigen Suspension erhält man einen Sirup VGn Chloramphenicol-Palmitat-Kristallen des α-Typs. Dieser Sirup wird während einer Zeitspanne von 7 Wochen bei 600C oder während einer Zeitspanne von 20 Wochen bei 500C aufbewahrt und dann quantitativ auf Kristalle des 0-Typs untersucht. Dabei stellt man fest, daß weniger als 5% dieser Kristalle entstanden sind.
Tabelle III
Prozentsatz der Bildung von Kristallen des /i-Typs von Chloramphenicol-PalmJtat nach einer Verwendung von Saccharose-Fettsäureestern und/oder CPDP in Kombination mit einem oberflächenaktiven Mittel
Aus den vorstehenden Tabellen I bis III ist ersichtlich, daß Saccharose-Fettsäureester eine ausgeprägte stabilisierende Wirkung gegen eine Umwandlung von Chloramphenicol-Palmitat-Kristallen des α-Typs in Kristalle des /<-Typs ausüben, und zwar im Vergleich zu anderen nichtionischen oder ionischen oberflächenaktiven Mitteln. Wird ein Saccharose-Fettsäureester einer wäßrigen Suspension von Chloramphenicol-Palmitat-Kristallen. des α-Typs zugesetzt, in der ein anderes oberflächenaktives Mittel als ein Saccharose-Fettsäureester aufgelöst ist, dann ist die prozentuale Umwandlung von Chloramphqnicol-Palmitat-Kristallen des α-Typs in Kristalle des /?-Typs gering.
Das gleiche gilt für den Einsatz von CPDP.
Beispiel 4
5 g Saccharose-Stearatpalmitat (HLB 14) wird in 50 ml Wasser unter Erhitzen aufgelöst, worauf die Lösung auf Zimmertemperatur abgekühlt wird. Dann werden zu dieser Lösung 25 g Chloramphenicol-Palmitat-Kristalle des α-Typs gegeben, worauf unter Verwendung einer Ultraschallhomogenisierungsvorrichtung dispergiert wird. Getrennt werden 100 g Saccharose, 100 ml einer r>Sorbitlösung, 0,5 g Natriumsaccharinat, 0,5 g Carboxymethylzellulose sowie entsprechende Anteile eines Antiseptikums, Entschäumungsmittels sowie eines Geruchsstoifes in 250 ml
Beispiel 5
In 50 ml Wasser werden 2,5 g Polyoxyäthylen-Sorbitanmonooleat (HLB 15) und 1,25 g Saccharose-Stearatpalmitat (HLB 7) unter Erhitzen aufgelöst. Anschließend wird nach der im Beispiel 1 beschriebenen Weise ein Sirup aus Chloramphenicol- Palmitat-Kristallen des α-Typs hergestellt. Dieser Sirup wird während einer Zeitspanne von 7 Wochen bei 600C oder während einer Zeitspanne von 20 Wochen bei 500C gehalten und dann quantitativ auf Kristalle des /?-Typs untersucht. Man stellt fest, daß weniger als 5% dieser Kristalle vorliegen.
B e i s ρ i e 1 6
In einem Gemisch aus 20 g Propylenglykol und 0,5 g Polyoxyäthylen-Sorbitanmonooleat (HLB 15) werden 5,75 g Chloramphenicol-Palmitat-Kristalle des α-Typs bei 70 bis 80° C aufgelöst. Neben dieser Lösung werden 0,5 g Natriumcarboxymethylzellulose sowie 0,25 g Saccharosestearat-Palmitat (HLB 14), enthaltend etwa 70% Monoester, in 35 g Wasser unter Erhitzen aufgelöst. Die Lösung wird auf Zimmertemperatur abgekühlt. Dieser Lösung wird die erwärmte Lösung von Chloramphenicol-Palmitat langsam unter Rühren zugegeben, so daß das Palmitat gut dispergiert wird. Dann wird die Dispersion mit Wasser auf 100 ml aufgefüllt.
Beispiel 7
5,75 g Chloramphenicol-Palmitat-Kristalle des «-Typs sowie 0,23 g CPDP werden in einem Gemisch aus 20 g Propylenglykol und 0,5 g Polyoxyäthylen-Sorbitanmonooleat (HLB 15) bei 70 bis 809C aufgelöst. Dann werden 0,5 g Natriumcarboxymethylzellulose in 35 g Wasser unter Erhitzen aufgelöst. Anschließend wird die Lösung auf Zimmertemperatur abgekühlt. Dann wird zu dieser I ösung die erwärmte Lösung des Chloramphenicol-Palmitats langsam unter Rühren zugesetzt, damit das Palmitat gleichmäßig dispergiert wird. Die Dispersion wird dann mit Wasser auf 100 ml aufgefüllt.
Beispiel 8
Dieses Beispiel beschreibt einen Vergleichsversuch, der ohne Verwendung eines Saccharose-Fettsäureesters oder CPDP durchgeführt wird.
5,75 g Chloramphenicol-Palmitat-Kristalle des α-Typs werden in einem Gemisch aus 20 g Propylenglykol und 0,5 g Polyoxyäthylen-Sorbitanmonooleat (HLB 15) bei 70 bis 8O0C aufgelöst. Daneben werden 0,5 g Natriumcarboxymethylzellulose in 35 g Wasser unter Erhitzen aufgelöst. Nachdem die Lösung auf Zimmertemperatur abgekühlt worden ist, wirsj die erwärmte LÖSIinc Hps
langsam unter Rühren zugesetzt, um das Palmitat gleichmäßig zu dispergieren. Anschließend wird die Dispersion mit Wasser auf 100 ml aufgefüllt.
Die auf diese Weise erhaltene Suspension wurde während einer Zeitspanne von 24 Stunden bei 700C oder während einer Zeitspanne von 72 Stunden auf 600C gehalten und anschließend quantitativ durch Infrarot-Absorptionsspektrophotometrie auf Chloramphenicol-Palmitat-Kristalle des //-Typs untersucht. Die Ergebnisse dieses Vergleichsversuchs sind in der folgenden Tabelle IV zusaammengefaßt, wobei die Versuchswerte denjenigen der Beispiele 6 und 7 gegenübergestellt werden.
Beispiel 11
10 g Chloramphenicol-Palmitat-Kristalle des «-Typs und 1 g Polyoxyäthylen-Stearat (HLB 17) werden zusammen unter Erhitzen geschmolzen. Dieses Gemisch wird iri 80 ml eines warmen, bei 45° C gehaltenen Wassers unter Verwendung eines Ultraschallhomogenisators gegeben, um die Chloramphenicol-Palmitat-Kristalle auszukristallisieren. Anschließend wird eine Lösung von 1 g Saccharose-Stearatpalmitat (HLB 14), enthaltend etwa 70% Monoester, in 10 ml zugesetzt. Die erhaltene Dispersion wird mit Wasser auf 100 ml aufgefüllt.
Tabelle IV
Prozentsatz der Bildung von Kristallen des /i-Typs von Chloramphenicol-Palmitat
Beispiel 70 C, 24 Std.
(%)		 60°C, 72 Std.
(%)
Beispiel 8
(Vergleichsbeispiel) ..
Beispiel 6
Beispiel 7 		100
30
20		 100
20
10
Wie aus der Tabelle IV hervorgeht, besitzen sowohl die eingesetzten Saccharose-Fettsäureester als auch CPDP eine ausgeprägte Wirkung gegenüber einer Umwandlung der Chloramphenicol-Palmitat-Kristalle des «-Typs in solche des /J-Typs.
Beispiel 9
5,75 g Chloramphenicol-Palmitat-Kristalle des «-Typs werden in einem Gemisch aus 20 g Propylenglykol und 0,5 g Polyoxyäthylen-Sorbitanmonostearat (HLB 15) bei 70 bis 80° C aufgelöst. Daneben werden 0,5 g Natriumcarboxymethylzellulose in 35 g Wasser unter Erhitzen aufgelöst. Nachdem die Lösung auf Zimmertemperatur abgekühlt worden ist, wird die erwärmte Lösung des Chloramphenicol-Palmitats langsam unter Rühren zugesetzt, so daß die Teilchen dieses Palmitats gleichmäßig dispergiert werden.
Anschließend wird eine Lösung von 0,25 g Saccharose-Stearatpalmitat (HLB 11), enthaltend etwa 50% Monoester, in 20 ml Wasser zugegeben. Die bis zur gleichmäßigen Verteilung gerührte erhaltene Dispersion wird mit Wasser auf 100 ml aufgefüllt.
55
Beispiel 10
5 g Chloramphenicol-Palniitat werden in 20 g PoIyäthylenglykol 400 bei 70 bfi 80° C aufgelöst. Daneben wird ein Gemisch aus 0,5^g Polyoxyäthylen-Sorbitanmonooleat (HLB 15) und 0,25 g Saccharose-Stearatpalmitat (HLB 11), enthaltend etwa 30% Monoester, in 35 g Wasser unter Erhitzen gelöst. Nachdem die Lösung auf Zimmertemperatur abgekühlt worden ist, wird die erwärmte Lösung des Chloramphenicol-Palmitats langsam unter Rühren zugegeben, um die Palmitatteilchen gleichmäßig zu dispergieren.
Beispiel 12
10 g Chloramphenicol-Palmitat-Kristalle des «-Typs, 1 g CPDP und 1 g Polyoxyäthylenstearat (HLB 17) werden unter Erhitzen zusammengeschmolzen. Unter Verwendung einer Ultraschallhomogenisierungsvorrichtung wird dieses Gemisch in 80 ml eines warmen, bei 45° C gehaltenen Wassers gegeben, um das Chloramphenicol-Palmitat auszukristallisieren. Anschließend wird die Dispersion mit Wasser auf 100 ml aufgefüllt.
Die nach den vorstehend beschriebenen erfindungsgemäßen Beispielen erhaltenen wäßrigen Suspensionen können direkt als solche oral verabreicht werden.
Beispiel 13
Dieses Beispiel ist ein Vergleichsbeispiel, das unter Verwendung von Saccharose-Fettsäureestern oder CPDP durchgeführt wird.
10 gChloramphenicol-Palmitat-Kristalledes α-Typs sowie 1 g Polyoxyäthylen-Stearat (HLB 17) werden unter Erhitzen zusammengeschmolzen. Dieses Gemisch wird unter Einsatz einer Ultraschallhomogenisierungseinrichtung 80 ml eines warmen, bei 45° C gehaltenen Wassers zugegeben, um das Chloramphenicol-Palmitat auszukristallisieren. Anschließend wird die Dispersion mit Wasser auf 100 ml aufgefüllt. Die auf diese Weise erhaltene Suspension wird während einer Zeitspanne von 24 Stunden bei 70° C oder während einer Zeitspanne von 72 Stunden bei 60°C gehalten und anschließend durch Infrarot-Absorptionsspektrophotometrie auf den Gehalt an Chloramphenicol-Palmitat-Kristallen des /ϊ-Typs untersucht. Die Ergebnisse dieses Vergleichsversuchs sind in der folgenden Tabelle V zusammengefaßt, und zwar im Vergleich zu den entsprechenden Werten der Beispiele 11 und 12.
Tabelle V
Prozentsa<z~deF Bildung von Kristallen des /S-Typs von Chloiamphenicol-Palmitat
Beispiel
Beispiel 13
Beispiel 11.
Beispiel 12
70
10
10
6O0C 72 Std.
55
5 409538/320
Beispiel 14
ίο
Einem Gemisch aus 10 g Chloramphenicol-Palmitat-Kristallen des α-Typs sowie 2 g Polyoxyäthylen-Sorbitanmonooleat (HLB 15) werden 80 ml Wasser zugesetzt. Das Gemisch wird auf etwa 100° C unter starkem Rühren erhitzt, um das Chloramphenicol-Palmitat zu schmelzen und zu emulgieren. Dann wird langsam abgekühlt. Dieser Dispersion wird eine Lösung von 1 g Saccharose-Slearatpalmitat, enthaltend etwa 70% Monoester, in 10 ml Wasser zugesetzt, worauf die Dispersion mit Wasser auf 100 ml aufgefüllt wird.
Beispiel 15
Einem Gemisch aus 10 g Chloramphenicol-Palmitat-Kristallen des α-Typs, 1 g CPDP und 2 g Polyoxyäthylen-Sorbitanmonooleat (HLB 15) werden 80 ml Wasser zugesetzt. Das Gemisch wird auf etwa 100°C unter starkem Rühren erhitzt, um das Chloramphenicol-Palmitat zu schmelzen und zu emulgieren. Dann wird langsam abgekühlt. Die Dispersion wird mit Wasser auf 100 ml aufgefüllt.
Bei spi el 16
Dieses Beispiel ist ein Vergleichsbeispiel, das unter Verwendung von Saccharose-Fettsäureestern oder CPDP durchgeführt wird.
Einem Gemisch aus 10 g Chloramphenicol-Palmitat-Kristalien des α-Typs sowie 2 g Polyoxyäthylen-Sorbitanmonooleat (HLB 15) werden 80 ml Wasser zugesetzt. Das Gemisch wird unter Rühren auf etwa 100°C erhitzt, um das Chloramphenicol-Palmitat zu schmelzen und zu emulgieren. Dann wird langsam abgekühlt. Die Dispersion wird mit Wasser auf 100 ml aufgefüllt. Die auf diese Weise erhaltene Suspension wird nach einer Lagerung bei erhöhten Temperaturen in der geschilderten Weise auf Chloramphenicol- Palmitat-Kristalle des /i-Typs untersucht. Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle VI zusammengefaßt, und zwar im Vergleich zu den entsprechenden Werten der Beispiele 14 und 15.
Tabelle VI
Prozentsatz der Bildung von Kristallen des /i-Typs von Chloramphenicol-Palmitat
Beispiel
Beispiel 16.
Beispiel 14.
Beispiel 15.
Λ 24 Sld. 60X. 72Std.
100 60
20 10
10 5
homogenisierungsvorrichtung einer Lösung von 2 g Saccharose-Stearatpalmitat(HLB 11), enthaltend etwa 50% Monoester, in 250ml eines warmen, bei 45°C gehaltenen Wassers zugesetzt, um die Chloramphenicolslearat-Teilchen gleichmäßig zu dispergieren.
Beispiel 18
In 90 ml Wasser werden 0,01 bis 20 Gewichtsprozent (bezogen auf Kristalle von Chloramphenicol-Palmitat des «-Typs) Saccharose-Fetlsäureester (SE-4) oder Chloramphenicol-Dipalmitat (CPDP) unter Erhitzen aufgelöst, worauf die Lösung auf Zimmertemperatur abgekühlt wird. Dann werden 5 g Kristalle von Chloramphenicol-Palmitat des α-Typs dieser Lösung zugesetzt und gleichmäßig in ihr unter Verwendung eines geeigneten Rührers dispergiert. Anschließend wird Wasser zur Einstellung eines Gesamtvolumens von 100 ml zugesetzt. Dann wird jede der Suspensionen bei 70 oder 60° C stehengelassen, worauf die Menge der gebildeten Kristalle von Chloramphenicol-Palmitat des /i-Typs durch Infrarot-Absorptionsspektrophotometrie bestimmt wird. Es werden folgende Ergebnisse erhalten:
Wie aus den Tabellen V und VI ersichtlich ist. ist die stabilisierende Wirkung von Saccharose-Fettsäureestern oder CPDP gegenüber einer Umwandlung von Chloramphenicol-Palmitat-Kristallen des α-Typs in Kristalle des /i-Typs äußerst bemerkenswert.
Beispiel 17
25 g Chloramphenicolstearat-Kristalle des «-Typs sowie 4 g Polyoxyäthylen(10)-sorbitanstearat werden unter Erhitzen zu einem Gemisch geschmolzen. Diese Schmelze wird unter Verwendung einer Ultraschall
60 Additiv
SE-4
SE-4
SE-4
SE-4
SE-4
SE-4
SE-4
CPDP...
CPDP...
CPDP...
CPDP...
CPDP...
Menge 70"C.24Std
(Vo)
0,01 70
0,05 50
0,1 20
1,0 5
5,0 0
10,0 0
20,0 0
0,01 65
0,1 15
1,0 0
10,0 0
20,0 0
601 C, 72 Sld.
55
35
50
10
45
Beispiel 19
Die im Beispiel 18 beschriebene Arbeitsweise wird wiederholt, mit der Ausnahme, daß amorphes Chloramphenicol-Palmitat an Stelle der Chloramphenicol-Palmitat-Kristalle des α-Typs verwendet wird. Es werden dabei folgende Ergebnisse erhalten:
Additiv
SE-4....
SE-4....
SE-4....
SE-4....
SE-2....
SE-7....
CPDP..
CPDP..
CPDP..
CPDP..
CPDP..
0,01
0,1
10
1
1
0,01
0,1
10
20
85
20
10
70
25
60 C,72Std. (X)
70 0 0 0 0 0 35 10 0 0 0

Claims (1)

  1. Patentanspruch:
    Stabiles pharmazeutisches Mittel in Form einer wäßrigen oral anwendbaren Suspension von amorphen Estern des Chloramphenicols mit höheren Fettsäuren sowie der Kristalle des α-Typs dieser Verbindungen,dadurch gekennzeichnet, daß es als Stabilisierungsmittel Saccharose-Fettsäureester und/oder Chloramphenicol-Dipalmitat in einer Menge von 0,1 bis 20 Gewichtsprozent, bezogen auf das Gewicht des Esters, enthält.
DE19722241667 1971-08-25 1972-08-24 Stabiles pharmazeutisches Mittel in Form einer wässrigen oralen anwendbaren Suspension Expired DE2241667C3 (de)

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