DE2310770A1

DE2310770A1 - Penicillinverbindungen enthaltende pharmazeutische zubereitungen

Info

Publication number: DE2310770A1
Application number: DE19732310770
Authority: DE
Inventors: Katsuo Aoki; Shin-Ichiro Hirai; Toshiaki Ikenaga; Tai Matsuzawa; Hiroyuki Mima; Yoshihiro Okada
Original assignee: Takeda Chemical Industries Ltd
Current assignee: Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1972-03-06
Filing date: 1973-03-03
Publication date: 1973-09-20
Also published as: DK138975C; DK138975B; AU5291273A; CA1016458A; BE796270A; FR2183677A1; US3881012A; SE408132B; ES412341A1; NL7303167A; AU466461B2; JPS4891218A; GB1376283A; CH583034A5; FR2183677B1

Description

DR.-ING. VON KREISLER DR.-ING. SCHÖNWALD DR.-ING. TH. MEYER DR. FUES DIPL-CHEM. ALEK VON KREISLER DIPL-CHEM. CAROLA KELLER DR.-ING. KLÖPSCH DIPL-ING. SELTING

KÖLN 1, DEICHMANNHAUS

Köln, den 2. März 197} Kl/Ax

Takeda Chemical Industries, Ltd. 231077Q

27, Doshomachi 2-chome, Higashi-ku, Osaka (Japan).

enthaltende pharmazeutische Zubereitungen

Die Erfindung betrifft Penicillinverbindungen enthaltende pharmazeutische Zubereitungen für die rektale Anwendung.

Eine große Zahl von Penicillinverbindungen ist auf den Markt gebracht worden, jedoch finden die meisten von ihnen keine Anwendungsformen außer der parenteralen Anwendung, besonders wenn systemische Wirkungen erwartet werden, weil ihre Resorbierbarkeit bei oraler Anwendung sehr gering ist.

Es ist allgemein bekannt, daß wasserlösliche und ölunlösliche Verbindungen kaum durch den Mastdarm resorbiert werden, und dies gilt für die meisten bicber auf den Markt gebrachten Penicillinverbindungen. Es wurde daher bisher angenommen, daß die rektale Verabreichung von Penicillin-Verbindungen keine systemischen Wirkungen hervorbringt.

Eingehende Untersuchungen der Anmelderin mit dem Ziel, ein Penicillinprodukt für die rektale Anwendung zu finden, hatten das neue und überraschende Ergebnis, daß gewisse wasserlösliche und ölunlö3liche Penicillinverbindungen auch durch den Maatdarm gut in den Körper resorbiert werden und zu hohen Konzentrationen im Blut führen

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können, die genügen, um systemische Wirkungen zu erreichen, wenn die Verabreichung gleichzeitig mit gewissen nichtionogenen oberflächenaktiven Verbindungen und Fetten oder ölen als Grundlage erfolgt. Diese Peststellung ist nicht nur überraschend für den Fachmann, sondern auch sehr interessant in der Biopharmazie. Diese Penicillinverbindungen haben die folgende Formel:
CH-CONH -] ( K
' 1 L I A ^CH3 m

0 COOM

Hierin stehen R für eine Gruppe der Formel -SO₉-O- oder

-CO-O- und M und M für gleiche oder verschiedene Alkalimetalle, wie Natrium und Kalium,, Die Verbindungen (I), in denen R eine Gruppe der Formel -SO₂-O- ist, werden als "Sulbenicillindialkalisalze" und die Verbindungen (I), in denen R eine Gruppe der Formel -CO-O- ist, als "Carbenicillindialkalisalze" bezeichnet.

Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zubereitungen, die die Penicillinverbindungen enthalten, können rektal verabreicht werden. Dies ist praktisch schmerzlos, während die Injektionen von Penicillinverbindungen im allgemeinen sehr schmerzhaft sind. Ein weiterer Vorteil besteht darin, daß die Anwendung leicht von jedem erfolgen kann, ohne daß ein Arzt erforderlich ist. Es erübrigt sich die Feststellung, daß sie sämtliche Vorteile von pharmazeutischen Zubereitungen für die rektale Anwendung und Suppositorien aufweisen.

Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zubereitungen für die rektale Anwendung werden wie folgt hergestellt: Man dispergiert die Penicillinverbindungen (i) in der 0,5- bis 15-fachen Gewichtsmenge (bezogen auf die Penicillinverbindungen) des als Grundlage dienenden sp-eziellen Gemisches von Ölerj oder Fetten und wenigstens einer nicht-

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iünogenen oberflächenaktiven Verbindung aus der aus Äthern von Polyoxyäthylen mit höheren Alkoholen, Polyoxyäthylenfettsäureestern und Polyoxyäthylensorbitanfettsäureestern bestehenden Gruppe, wobei die oberflächenaktive Verbindung in der 0,01- bis 0,5-fachen Gewichtsmenge des als Grundlage dienenden Öls oder Fetts verwendet wird und einen HLB-Wert (Hydrophilic-Lipophilic Balance) im Bereich von 7 bis 18 hat.

Von den Verbindungen der Formel (i) werden zweckmäßig

1 2
solche, in denen M und M beide für Natrium stehen, für

die Zwecke der Erfindung verwendet.

Als ölige oder fe-ttige Grundlagen eignen sich für die Zwecke der Erfindung alle Grundlagen, die gewöhnlich für die Herstellung von Salben, Suppositorien usw. verwendet werden. Geeignet als ölige oder fettige Grundlagen sind beispielsweise Sesamöl, Olivenöl, Sojabohnenöl, Rapsöl, Baumwollsaatöl, Leinöl (aus Lini Semen), Rizinusöl, Reiskleieöl, TsubakiÖl (aus Camellia japonica Ir.), Maisöl, Arachidinöl, Kokosnußöl, Mohnöl, Mandelöl, Avokadoöl, Palmöl, Palmkernöl, Kayaöl (aus Torreya nucifera S & Z), Tungöl, Kapoköl, Kuromojiöl (aus Lindera umbellata), Sasanquaöl (aus Camellia sasangua), Teesamenöl, Perillaöl, Kakaobutter, Isokakao MO-5 (höheres gesättigtes Fettsäuretrigiycerid, Hersteller KAO-SOAP Co.Ltd.), Zimtbutter (aus Cinnamonum japonicum S.EB), Laurinbutter, Rindertalg, Schmalz, Wollfett, Schildkrötenöl, Squalen, durch Modifikation, beispielsweise Hydrierung, Interveresterung, Acetylierung, fraktionierte Extraktion usw. der vorstehend genannten Fette und Öle erhältliche Materialien, Mineralöle, z.B. Vaseline, Paraffin und Siliconöle, Ester von Fettsäuren mit 6 bis 30 C-Atomen mit Glycerin, z.B. Glycerylpalmitat, Glyceryllaurat, Glycerylstearat und Glycerylmyristat, Wachse, z.B. Ester von Fettsäuren mit 6 bis 30 C-Atomen mit Cg-Cg-Alkoholen, z.B. Isopropylmyristat, Butylstearat, Diisopropyladipat und Diäthylöebacat, höhere

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Fettsäuren mit 6 bis 30 C-Atomen, z.B. Stearinsäure und Oleinsäure. Diese Öl- und Fettgrundlagen können allein oder in Gemischen von zwei oder mehreren verwendet werden» Besonders bevorzugt als Öl- und Fettgrundlagen werden Maisöl, Kakaobutter, das höhere gesättigte Fettsäuretriglycerid "Isocacao MO-5", interveresterte Fette und Öle (zoB. Palmitinsäure und Stearinsäure), künstliche Suppositoriengrundlagen, z.B. das Produkt der Handelsbezeichnung "Witepsol", das ein Triglycerid von gesättigten pflanzlichen Fettsäuren mit Monoglyceriden ist (Hersteller Dynamit Nobel Aktiengesellschaft).

Die als Grundlage dienenden Öle und Fette werden in der 0,5- bis 15-fachen Gewichtsmenge, vorzugsweise in der 1- bis 5-fachen Gewichtsmenge der darin zu dispergierenden Penicillinverbindungen (I) verwendet.

Die erfindungsgemäß verwendeten nichtionogenen oberflächenaktiven Verbindungen haben HLB-Werte von 7 bis 18, zweckmäßig von 9 bis 14· Geeignet sind Äther von Polyoxyäthylen (nachstehend als "POÄ" bezeichnet) und höheren Cg-C.|Q-Alkoholen, worin die durchschnittliche Zahl von POÄ-Einheiten (nachstehend als "n" bezeichnet) 5 bis 30 beträgt, z.B. POÄ-Cetyläther (HLB = 8,8, η = 7), POÄ-Cetyläther (HLB = 10,6, η = 10), POÄ-Cetyläther (HLB = 11,5, Π = 12), POÄ-Cetyläther (HLB = 12,8, η = 15), POÄ-Cetyläther (HLB = 13,6, η = 17), POÄ-Cetyläther (HLB = 14,1, η =20), POÄ-Oleyläther (HLB = 8,9, η = 8), POÄ-Oleyläther (HLB = 10,0, η « 10), POÄ-Oleyläther (HLB = 11,0, η = 12), POÄ-Oleyläther (HLB = 11,6, η = 15), POÄ-Oleyläther (HLB = 13,6, η = 20), POÄ-Oleyläther (HLB = 14,6, η = 25), POÄ-Stearyläther (HLB =8,9, η = 8), POÄ-Stearyläther (HLB = 10,6, η = 11), POÄ-Stearyläther (HLB = 12,2, η = 15), POÄ-Stearyläther (HLB = 13,6, η ~ 20), POÄ-Stearyläther (HLB = 14,5, η = 20), POÄ-Lauryläther (HLB = 8,6, η = 5), POÄ-Lauryläther (HLB = 10,9, n"= 8), POÄ-Lauryläther (HLB ^ 11,5, η = 9), POÄ-Lauryläther

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(HLB = 12,1, η = 10), POÄ-Lauryläther (HLB = 13,0, η = 12), POÄ-Lauryläther (HLB = 14,1, η = 15), POÄ-Lauryläther (HLB = 14,θ, η = 17), POÄ-Lauryläther (HLB = 15,5, η = 20), POÄ-Octyläther

(HLB = 13,9, η = 10), POÄ-Octyläther (HLB = 15,8, η = 15) POÄ-Pettsäureester mit 12 bis 18 C-Atomen in der Fettsäure und einem η-Wert von 5 "bis 30, z.B. POÄ-Monostearat (HLB = 10,6, η = 10), POÄ-Monostearat (HLB = 13,0, η = 13), POÄ-Monostearat (HLB = 13,9, η = 20), POÄ-Monostearat (HLB = 15,9, η = 30), POÄ-Monostearat (HLB = 15,2, η = 25), POÄ-Monooleat (HLB = 9,5, η = 8), POÄ-Monooleat (HLB = 10,7, η = 10), POÄ-Monooleat (HLB = 10,7, η = 10), POÄ-Monooleat (HLB = 13,6, η = 15), POÄ'-Monolaurat (HLB = 12,6, η = 10), POÄ-Sorbitanf ensäureester mit 12 bis 18 C-Atomen in der Fettsäure und einem n-V/ert von 4, 5 oder 20, z.B. POÄ-Sorbitanmonooleat (HLB = 10,0, η = 5), POÄ-Sorbitanmonolaurat (HLB = 13,3, η = 4), POÄ-Sorbitanmonolaurat (HLB = 16,7, η = 20), POÄ-Sorbitanmonopalmitat (HLB = 15,6, η = 20), POÄ-Sorbitanmonostearat (HLB = 9,6, η = 4), POÄ-Sorbitanmonostearat (HLB = 14,9, η = 20), POÄ-Sorbitanmonooleat (HLB = 10,0, η = 5) und POÄ-Sorbitanmonooleat (HLB =15,0, η = 20).

Bei Verwendung der nichtionogenen oberflächenaktiven Verbindung in weniger als der 0,01-fachen Gewichtsmenge der verwendeten Öl- und Fettgrundlagen werden die Penicillinverbindungen (I) kaum resorbiert, während bei Verwendung von mehr als der 0,5-fachen Gewichtsmenge der Öl- und Fettgrundlagen die Penicillinverbindungen (I) allmählich zersetzt werden, so daß eine Menge, die dem 0,01- bis 0,5-fachen, vorzugsweise dem 0,01- bis 0,3-fachen Gewicht der Öl- und Fettgrundlagen entspricht, verwendet wird.

Die nichtionogenen oberflächenaktiven Verbindungen können allein oder als Gemisch von zwei oder mehreren verwendet werden. Besonders bevorzugt als oberflächenaktive Ver-

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bindungen werden beispielsweise Äther von Polyoxyäthylen mit höheren Alkoholen und ihre Gemische mit Polyoxyäthylenfettsäureestern.

Es ist ferner möglich, einen oder mehrere Zusatzstoffe wie Metallseifen, Wachse, Benzoesäure, Polyäthylen, Antioxydantien, Cellulosederivate (z.B. Äthylcellulose, Methylcpllulose und Carboxymethylcellulose), Konservierungsmittel u.dgl. in einer geeigneten Menge zu inkorporieren.

Zu den Arzneiformen, die in der Praxis der Erfindung angewandt werden können, gehören Suppositorien, die bei Raumtemperatur fest sind, aber bei der Körpertemperatur schmelzen, Salben oder Präparate vom Enematyp. Diese Arzneiforraen können nach Verfahren hergestellt werden, die üblicherweise für die Herstellung von Salben, Suppositorien u.dgl. angewandt werden, wobei die Öl- und Fettgrundlagen und das oberflächenaktive Mittel zusammen geschmolzen und die feingepulverten Penicillinverbindungen (I) in der erhaltenen Schmelze gleichmäßig dispergiert werden. Das Penicillinpulver hat vorzugsweise eine Teilchengröße im Bereich von 1 bis 200 ii,

Bei einer besonders bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden 6,67 bis 200 Teile einer pulverförmigen Penicillinverbindung (I) im Teilchengrößenbereich bis 200 JU und 1 bis 50 Teile eines nichtionogenen oberflächenaktiven Mittels mit einem HLB-Wert von 7 bis 18 gemeinsam in 100 Teilen Öl- und Fettgrundlagen von festen Präparaten oder Salben im geschmolzenen Zustand gleichmäßig dispergiert. Falls erforderlich, wird die erhaltene Masse geformt.

Die Dosierungseinheit der Penicillinverbindung (i) in diesen Zubereitungen kann auf 500 bis 5000 mg für Erwachsene und auf 50 bis 1500 mg für Kinder einschließlich Neugeborener eingestellt werden. Diese Arzneimittel werden

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ir allgemeinen einmal oder mehrmals täglich verabreicht.

Versuch

Blutkonzentration der Penicilline und ihre prozentuale Ausscheidung im Urin

1) Testmethode

Die rektale Resorption und die intramuskuläre Resorption der Testzubereitungen wurden an männlichen Kaninchen, die ein Gewicht von je etwa 3 kg hatten und denen das Futter entzogen worden war, untersucht. Die erstgenannte Untersuchung erfolgte durch Anwendung der zu prüfenden Zubereitung in Form von Suppositorien, wobei die Zubereitung in den Mastdarm eingeführt und mit einem Glasstab etwa 3 cm tief vom Anus in den Mastdarm geschoben wurde, oder die Anwendung erfolgte in Form einer Salbe oder einer Zubereitung vom Enematyp, wobei das Testpräparat mit einer kleinen Injektionsspritze 3 cm tief vom Anus eingeführt wurde. Zur Untersuchung der Ausscheidung wurde das Testpräparat intramuskulär in den Oberschenkel der Kaninchen injiziert.

Zur Bestimmung der Konzentration der Penicillinverbindungen (i) im Blut wurden Blutproben vom Herzen in gewissen Zeitabständen entnommen. Die quantitative Bestimmung erfolgte an den Plasmaproben mit Hilfe des Biotests.

Ferner wurden Urinproben 6 Stunden nach der Verabreichung mit einer Kanüle entnommen. Die quantitative Bestimmung der Penicillinverbindungen (I) wurde in der oben beschriebenen Weise vorgenommen. Die Ausscheidung der Penicillinverbindungen (I) (unveränderte Form) im Urin wurde beobachtet.

2) Die folgenden Arzneistoffe wurden beim Test verwendet: Dispersionen der Penicillinverbindungen (I) in Öl- oder Fettgrundlagen gemäß der Erfindung und wenigstens eine der folgenden nichtionogenen oberflächenaktiven Verbindungen: Äther von Polyoxyätbylen und höheren Alkoholen,

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POÄ-Fettsäurester und POÄ-Sorbitanfensäureester (gemäß der Erfindung: Teat Nr₀1 bis 12); Dispersionen der Penicillinverbindungen (I) in anderen Grundlagen als den vorstehend genannten Öl- oder Fettgrundlagen (Vergleichstests Nr.15 bis 16); Dispersionen von anderen Penicillinverbindungen als den vorstehend genannten Verbindungen (I) in den öl- oder Fettgrundlagen gemäß der Erfindung und den oben genannten oberflächenaktiven Verbindungen (Vergleichstests Nr.17 und 18); Lösung einer Penicillinverbindung (I) in destilliertem Wasser (Vergleichsversuch Nr.19).

3) Arzneiformen, die beim Test verwendet wurden: Salben oder Enemazubereitungen (Tests Nr.1, 2, 5, 6 und 10), hergestellt durch Dispergieren der Penicillinverbindungen (I) im Gemisch der Öl- oder Fettgrundlage und der nichtionogene oberflächenaktiven Verbindung; Suppositorien (Tests Nr.3, 4, 7, 8, 9, 11 und 12), hergestellt durch gleichmäßige Dispergierung der Penicillinverbindungen (I) in dem bei 40 bis 45°C geschmolzenen Gemisch der öl- oder Fettgrundlage und der nichtionogenen oberflächenaktiven Verbindung, Gießen in Formen und Erstarren mit Eiswasser.

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Konzentration im Blut (^g/ml) und Ausscheidung im Urin {%)
für Penicillinverbindungen (I)

(Dosis: 400 mg/Kaninchen)

	I •H Φ iM Φ JD 3 N φ b χ: c	Zusammensetzung	Konzentration im Blut, ug/ml	1/2	1	2	4	6	Ausschei dung ir? Urin, %
Penicillinverbindungen gemäß der Erfindung	O S W T •H C 4-3 α 3 3 Φ Ε N < cö E Φ ^ r- CO CC χ: +^ α> Φ !η CS :cö Φ E -H Φ Τ3 ω M ^ bC:3 C *-ι Τ3 C C Φ •Η h <w C U 3	Maisöl 54# POK-Lauryläther _Λβί (HLB=Il,5, n-9) ^0;fe Dinatriumsulbenicillin 4θ?δ	l/4std.	346,5	228,8	32,C	2,4	1,0	62,0
	rest Nr.	Maisöl 54?έ POÄ-Sorbitanmonooleat (HLB = 15,0, η = 20) 6$ Linatriumsulbenicillin 4-0^	205,8	75,6	34,0	7,6	4,0	2,0	40,6
1	Maisöl 26,7/« Isocacao MO-5 33>3% POÄ-Sorbitanmonooleat 6,7$ (HLB = 15,0, η = 20) Dinatriumsulbenicillin 33,39ο	73,2	34,8	10,0	4,1	1,8	0,6	24,6
2	Isocacao MO-5 66,5^ POÄ-Monostearat (HLB = 13,0, η = 13) 3,59^ Dinatriumsulbenicillin 30,0^	84,0	59,7	38,2	5,0		0,8	28,3
5	Flüssiges Paraffin 63,0$ POÄ-Monostearat (HLB = 10,8, η * 10) 7,0% Dinatriumsulbenicillin 30,0%	108,5	82,3	30,2	8,5	2,6	1,0	37,3
4	Maisöl 79,2% POÄ-Laurylather (HLB = 13,0, η = 12) 0,8% Dinatriumsulbenicillin 20,0%	105,6	231,0	69,7	8,1	2,3	1,0	69,8
5	360,0
6

O OO OO Ud OO

QO C 3 TJ t:

•Η «Η U

Q) TJ

ο5

E 3 TJ C •Η ,Ω f-l 03

•Η

•Η C O Ph

•Η QJ U CD ,α

O) QU

C C

O

CO TJ

•Η E

CU E CC

ε Q)

RJ CO

Tesi Nr.

Q) Q) !U ca :cd Q) ε -η CP TJ

η U

TJ E

C (U

•H Oi)

H c

10

11

12

Witepsol 72,5

POÄ-Cetyläther

(HLB = 12,8, η = 15) 12,5$

Dinatriumsulbeniciliin 25,O^

316,3

Witepsol 64,0$

POÄ-Sorbitanmonolau-

rat (HLB = 13,3, n=4) 19,3$

Dinatriumsulbeniciliin 16,7$

60$

Isocacao MO-5

POÄ-Monostearat

(HLB = 13,0, η = 13) 5$

Dinatriumcarbenicillin 35$

Maisöl 54$

POÄ-Monolaurat

(HLB = 10,8, η = 10) . 6$

Dinatriumcarbenicillin 40$

Witepsol POÄ-Monostearat (HLB = 15,2, η = 25) Dinatriumcarbenicillin

Witepsol

POÄ-Oleylather

(HLB =10,0, η = 10)

Dinatriumcarbenicillin

62,5$

12,5$ _25_,_O$

5,5$ 40,0$ Konzentration im Blut", as /ml

1/4Std

. 1/2

281,0

47,0

139,0

38,7

71,Q

85,1

59,0

455,1

45,6

21,2

11,3

316,5

25,7

6,7

Ausscheidung im Urin, $

1,8

24,7 11,2

13,4

3,1

10,6

4,5

5,1

1,6

100,0 28,8

3,1

1,3

1,8

0,8

11,3

66,5

43,8

31,1

37,7

50,8

71,3

ω ο to οο

	Vergleichszubereitungen	rest Nr.	Zusammensetzung	Konzentration im Blut, jAg/ml	1/2	1	2	4	6	Ausschei dung im Urin, *
Penicillinverbindungen gemäß der Erfindung	Vergleichs zubereitungen	13	Polyäthylenglylcol 4000 1% Polyäthylenglylcol 1000 56# POÄ-Monostearat (HLB-13,0, n=13) 1% Dinatriumsulbenicillin 30$	1/4 Std.	12,8	10,1	3,5	1,9	0,8	7,3
Andere Penicilline	Vergl w- Zuber.	14	Destilliertes Wasser 57# POÄ-Monostearat j>% (HLB=13,0, n=13) Dinatriumsulbenicillin 40#	11,6	4,9	3,4	1,8	0,5	0,2	6,7
• ε χ • •Η	15	Destilliertes Wasser 51% POÄ-Monostearat (HLB=13,0, n=13) 3# Dinatriumcarbenicillin 4o#	1,9	4,0	3,2	1,2	0,7	0,2	5,1
	16	Maisöl 80^ Dinatriumsulbenicillin 20^	1,5	12,8	6,7	1,2	0	0	-
17	Isocacao MO-5 66,5^ POÄ-Monostearat (HLB=13,0, n«lj) 3,5^ Ampicillinanhydrat 30,0^	16,3	0,4	1,6	2,2	1,1	0,2	3,3
18	Isocacao MO-5 64^ POÄ-Monostearat (HLB=13,0, n=13) 6% Dicloxacillin-magnesium- salz 30^	0,4	9,9	14,5	3,9	2,9	0,9	4,4
19	Dinatriumsulbenicillin 4o# Destilliertes Wasser 60^	4,0	209,0	194,0	94,0	28,0	14,0	46,8 .
138,0

Die Werte in Tabelle 1 zeigen, daß im Vergleich zu den Fällen (Testa Nr.13 "bis 16), in denen nicht die Öl- oder Fettgrundlagen gemäß der Erfindung, sondern andere Grundlagen verwendet wurden, oder im Vergleich zu den Fällen (Tests Wr.17 und 18), in denen nicht die Penicillinverbindungen (I) gemäß der Erfindung, sondern andere Verbindungen verwendet wurden, durch Verwendung der für die rektale Anwendung bestimmten pharmazeutischen Zubereitungen (Tests Nr.1 bis 12), die die Penicillinverbindungen (I), die Öl- oder Fettgrundlagen und die spezieilen nicbtionogenen oberflächenaktiven Verbindungen in den vorgeschriebenen Mengen enthalten, äußerst hohe Konzentrationen der Penicilline im Blut erzielt werden, die mit den Konzentrationen vergleichbar sind, die durch intramuskuläre Injektion (Test Nr.19) erreichbar sind.

Beispiel 1

Zu 47 g Olivenöl werden 8 g POÄ-Lauryläther (HLB = 11,5, η = 9) gegeben. Das Gemisch wird gerührt. In der erhaltenen Lösung werden 45 g feingepulvertes Dinatriumsulbenicillin dispergiert. Aliqote Teile von je 2,5 g der Dispersion werden in 3 ral-Kunststoffröhrchen für die rektale Anwendung gefüllt.

Beispiel 2

Zu 50 g des höheren gesättigten Fettsäuretriglycerids "Isocacao MO-5" werden 20 g POA-Monostearat (HLB = 13,0, η = 13) gegeben. Das Gemisch wird bei 45°C geschmolzen* In der Schmelze werden 30 g feingepulvertes Dinatriumsulbenicillin dispergiert. Aliquote Teile von je 1,33 £ der Dispersion werden in Kunstatofformen für Suppositorien gegossen. Die Erstarrung wird mit Eiswasser vorgenommene Auf diese Weise werden Suppositorien erhalten.

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Beispiel 3

Zu 75 g Kakaobutter wird ein Gemisch von ,6 g POÄ-Monostearat (HLB = 13,7, η = 15) und 4 g POÄ-Cetyläther (HLB = 8,8, η = 7) gegeben. Das Gemisch wird bei 45°C geschmolzen,. In der Schmelze werden 15 g feingepulvertes Dinatriurncarbenicillin dispergiert„ Aliquote Teile von je 3 g der Dispersion werden in Kunststofformen für Suppositorien gegossen, in denen sie mit Eiswasser zum Erstarren gebracht v/erden. Hierbei werden Suppositorien erhalten.

Beispiel 4

Zu 77 g Squalen werden 3 g POÄ-Lauryläther (HLB = 8,6, η = 5) gegeben. Das Gemisch wird gerührt. Im Gemisch werden 20 £? feingepulvertes Dinatriumsulbeniciilin dispergiert. Aliquote Teile von je 2,5 g der erhaltenen Dispersion werden in röhrenförmige 3 ml-Kunststofformen für die Bildung von Arzneiformen für die rektale Anwendung gegossen.

Beispiel 5

Zu 66,5 g des Triglycerids von gesättigten pflanzlichen Fettsäuren mit Monoglyceriden ("Witepsol") werden 3,5 g POÄ-Monoatearat (HLB = 13,9, η = 20) gegeben. Das Gemisch wird bei 45 C geschmolzen. In der Schmelze werden 30 g feingepulvertes Dinatriumsulbeniciilin dispergiert. Aliquote Teile von je 1,33 g der Dispersion werden zur Herstellung von Suppositorien in Kunststofformen gegossen und mit kaltem Wasser zum Erstarren gebracht.

Beispiel 6

Bei 45⁰C werden 26,7 g Maisöl und 33,3 g des Produkts "Isocacao'M0-5" (Triglycerid von höheren gesättigten Fettsäuren) miteinander verrührt, wobei eine Lösung gebildet wird. Die Lösung wird mit 6,7 g POA-Sorbitanmonolaurat (HLB = 16,7, η = 20) verrührt. Im Gemisch werden 3'3,3 g feingepulvertea Dikaliumsulbenicillin dispergiert. AIi-

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quote Teile von je 1,33 g der Dispersion werden zur Bildung von Arzneiformen für die rektale Anwendung in röhrenförmige 2 ml-Kunststofformen gegossen, wobei darauf geachtet wird, daß sich keine Feststoffe absetzen.

Beispiel 7

Zu 50 g des Produkts "Witepnol" (Triglycerid von gesättigten pflanzlichen Fettsäuren mit Monoglyceriden) werden 3 g POÄ-Lauryläther (HLB = 13,0, η = 12) und 2 g POÄ-Sorbitanmonolaurat (HLB = 16,7, η = 20) gegeben. Das Gemisch wird bei 40 C geschmolzen« In der Schmelze werden 45 g feingepulvertes Dinatriumcarbenicillin dispergiert» Aliquote Teile von je 2,3 g der Dispersion werden in Kunststofformen gegossen, wobei darauf geachtet wird, daß sich keine Feststoffe absetzen. Zur Bildung von Suppositorien wird die Dispersion mit Eiswasser zum Erstarren gebracht.

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Claims

Patentansprüche

1) Penicillinverbindungen enthaltende pharmazeutische Zubereitungen für die rektale Anwendung, dadurch gekennzeichnet, daß sie eine Penicillinverbindung der Formel

CH-CONH '

S . CH,

R-M¹

CH,

0 COOM

in der R eine Gruppe der Formel -SO₉-O- oder -CO-O-

ist und M und M gleiche oder verschiedene Alkalimetalle sind, eine Öl- oder Fettgrundlage in der 0,5- bis 15-fachen Gewichtsmenge der Penicillinverbindung und wenigstens eine nichtionogene oberflächenaktive Verbindung aus der aus Ätherη von Polyoxyäthylen mit höheren Alkoholen, Estern von Polyoxyäthylen mit Fettsäuren und Polyoxyäthylensorbitanfettsäureestern bestehenden Gruppe in der 0,01- bis 0,5-fachen Gewichtsmenge der Öl- oder Fettgrundlage enthalten, wobei die nichtionogene oberflächenaktive Verbindung einen HLB-Wert im Bereich von 7 bis 18 hat.

2) Pharmazeutische Zubereitungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie Penicillinverbindungen der in Anspruch 1 genannten Formel enthalten, in der

1 2

M und M beide für Natrium stehen.

3) Pharmazeutische Zubereitungen nach Ansprüchen 1 und ?, dadurch gekennzeichnet, daß sie als nichtionogene oberflächenaktive Verbindungen Ester von Polyoxyätbylen mit höheren Alkoholen enthalten, die einen HJjB-Wert von 7 bis 8, vorzugsweise von 9 bis 14 haben.

4) Pharmazeutische Zubereitungen nach AnsprüchenΊ bis 3» dadurch gekennzeichnet, daß sie als nichtionogene

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oberflächenaktive Verbindungen G-emische eines Äthers von Polyoxyäthylen mit einem höheren Alkohol und eines Esters von Polyoxyäthylen mit einer Fettsäure enthalten, wobei der HLB-Wert des Gemisches 7 bis 18 beträgt.

5) Pharmazeutische Zubereitungen nach Ansprüchen 1 bis 3_f dadurch gekennzeichnet, daß sie als nichtionogene oberflächenaktive Verbindung einen Polyoxyäthylenlauryläther mit einem HLB-Wert von etwa 11,5 enthalten.

6) Pharmazeutische Zubereitungen nach Ansprüchen 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß sie als nichtionogene oberflächenaktive Verbindung einen Polyoxyäthylenlauryläther mit einem HLB-Wert von etwa 13»O enthalten.

7) Pharmazeutische Zubereitungen nach Ansprüchen 1 bis 3» dadurch gekennzeichnet, daß sie als nichtionogene oberflächenaktive Verbindung einen Polyoxyäthylencetyläther mit einem HLB-Wert von etwa 12,8 enthalten.

8) Pharmazeutische Zubereitungen nach Ansprüchen 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß sie als nichtionogene oberflächenaktive Verbindung einen Polyoxyäthylenoleyläther mit einem HLB-Wert von etwa 10 enthalten.

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