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Röntgenkontrastmittel Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues
Röntgenkontrastmittel, welches als schattengebende Substanz die bisher unbekannte
a-(3-Acetylamino 2,4,6-trijod-phenoxy)-kapronsäure der Formel
oder deren ungiftige Metall- und Aminsalze enthält. Bevorzugte Salze sind besonders
das Natriumsalz und das N-Methylglucaminsalz.
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Das genannte Kapronsäurederivat hat sich als sehr wertvolles Gallenkontrastmittel
mit sehr guter Verträglichkeit erwiesen. In der schweizerischen Patentschrift 338
274 ist die Verwendung von jodierten Phenoxy-fettsäuren der allgemeinen Formel
als Röntgenkontrastmittel vorgeschlagen worden.
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In dieser Formel bedeutet R eine niedere Alkylgruppe, R' ein Wasserstoffatom,
eine niedere Alkyl-oder Alkoxyalkylgruppe, R und R' enthalten zusammen 1 bis 4 Kohlenstoffatome.
Y bedeutet ein Wasserstoff- oder Jodatom oder eine Hydroxy-, Amino- oder Acylaminogruppe.
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Unter den beispielsweise erwähnten Verbindungen treten diejenigen
der allgemeinen Formel, worin Y Wasserstoff bedeutet, in den Vordergrund. Neben
den letztgenannten Verbindungen ist auch die a-(3-Acetylamino-2,4,6-trijod-phenoxy)-,B-methoxypropionsäure
erwähnt worden. Ein Vergleich dieser letzteren Verbindung mit der neuen, gemäß der
vorliegenden Erfindung erhaltenen a-(3-Acetylamino-2,4,6-trijod-phenoxy)-kapronsäure
hat unter anderem die in der nachstehenden Tabelle aufgeführten Daten ergeben.
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Weitere Untersuchungen führten zu dem Ergebnis, daß die cholecystographischen
Eigenschaften in dieser Stoffklasse spezifisch an die erfindungsgemäße Verbindung
geknüpft sind. Die nachstehende tabellarische Ubersicht zeigt dies anschaulich (s.
Spalten 3 und 4).
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Erläuterungen dazu: a) Die Daten zeigen eindrücklich, daß die Verbindungen
1 bis 5 überwiegend durch den Harn ausgeschieden werden und daher bei ausreichender
intravenöser Verträglichkeit typische Urographiemittel darstellen würden.
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Es kann bei dieser Sachlage nicht verwundern, daß die Anreicherung
dieser Verbindungen in der Gallenblase gering ist und für die praktische Anwendung
nicht ausreicht.
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Die Verträglichkeit der Verbindungen 1 bis 5 nach intravenöser Applikation
ist erheblich schlechter als diejenige der heute besten Uro graphiemittel.
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Beispiele LDso i. v. (Maus) Verbindung 1 . .. 2,78 glkg Verbindung
2 .. 1,5 bis 2 glkg Verbindung 4 ...,......... 1,4 bis 1,5 glkg Heute übliche Urographiemittel
. .... ... etwa 10 glkg Damit erscheint die Anwendung der Verbindungen 1 bis 5 sowohl
als Gallenkontrastmittel als auch als Urographiemittel ausgeschlossen.
b)
Bei der Verbindung 6, der α-(3-Acetylamino-2,4,6-trijod-phenoxyfikapronsäure
dagegen tritt die Harnausscheidung sehr erheblich zurück.
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Dafür erreicht die Ausscheidung dieser Verbindung in der Galle eine
Jodkonzentration,
die sich mit derjenigen der heute besten Standardpräparate, wie
z. B. der a-Athyl-ß-(2,4,6trijod-3-aminophenyl)-propionsäure, vergleichen läßt.
| Konzentnerung Harnausscheidung |
| Nr. Verbindung des Kontrastmittels nach 3 Stunden |
| in der Galle') 4 Stunden nach in % der Lv. |
| (applizierter Stoff) oraler Applikation von |
| 200 mglkg des Stoffes verabreichten Dose |
| 1 a-(3-Acetylamino-2,4,6-trijod-phenoxy)essigsãure nicht bestimmt
90 |
| 2 α-(3-Acetylamino-2,4,6-trijod-phenoxy)-ß-methoxy- 2,6
mg Jodid Galle2) 70 |
| propionsäure (schweizerisches Patent 338 274) 0,7 mg Jod/g
Galle |
| 3 a-(3-Acetylamino2,4,6-trijod-phenoxy)-fl-äthoxy- 3,25 mg
Jod/g Galle 93 |
| propionsäure |
| 4 a-(3-Acetylamino-2,4,t-trjod-phenoxyYbuttersäure 4,8 bis
4,9 mg Jodid 83 |
| Galle |
| 5 a-(3-Acetylamino-2s46-triiod-phenoxy)-valeriansäure 4,75
mg Jodid Galle 80 |
| 6 a{3-Acetylamino-2,46-trijod-phenoxy)skapronsäure 8,3 mg Jod/g
Galle2) 29 bis 33 |
| 7,8 mg Jodid Galle |
1) Die vom applizierten Kontrastmittel herrührende Jodkonzentration in der Galle
wurde analytisch bestimmt. Dieses Jod liegt natürlich in der Galle chemisch gebunden
vor (unverändertes Kontrastmittd).
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Die vom heute am meisten verwendeten Gallenkontrastmittel - der α-Äthyl-ß--2,4,6-trijod-3-Aminophenyl)-propionsäure
(J Arner, Chem. Soc., 71, 3753 [1949j) unter denselben Bedingungen erreichte Jodkonzentration
in der Galle beträgt nach 2 Stunden 3,7 mglg und nach 4 Stunden 7,1 mglg.
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Die Konzentrierung des erfindungsgemaßen Kontrastmittels in der Galle
erfolgt somit besonders rasch, und die absolut erreichten Konzentrationen sind sehr
hoch.
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2) Konzentrierung in der Galle 2 Stunden nach oraler Applikation
von 200 mglkg des Stoffes.
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Eingehende klinische Versuche haben ergeben, daß a-(3-Acetylamino-2,4,6-trijod-phenoxy)-kapronsäure
ein sehr gut verträgliches Gallenkontrastmittel darstellt. Es wurden keine durch
die Verabreichung des Kontrastmittels verursachten unerwünschten Nebenwirkungen,
wie beispielsweise Erbrechen, Diarrhöe und Hyperperistaltik, beobachtet. Dieses
Mittel liefert sehr gut differenzierte, für die Diagnostik gut geeignete Kontrastbilder.
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Das genannte Kapronsäurederivat ist gemäß den klinischen Erfahrungen
besonders auch dadurch gekennzeichnet, daß es nach oraler Applikation aus dem Gastrointestinaltrakt
besonders rasch und vollständig resorbiert wird, so daß sich die gewünschten Kontraste
ungewöhnlich rasch ausbilden und die Röntgenbilder nicht durch störende Schatten
aus der Darmregion beeinträchtigt werden.
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Bereits 4 Stunden nach der oralen Verabreichung von etwa 3 g Natriumsalz
der a-(3-Acetylamino-2,4,6-trijod-phenoxy)-kapronsäure haben sich die gewünschten
Kontraste ausgebildet, und die Röntgenaufnahmen können erfolgen. Die Röntgenaufnahmen
können 5, 6 und 8 Stunden nach der Applikation wiederholt werden. Damit kann im
Vergleich zu den vorbekannten Gallenkontrastmitteln die Wartezeit zwischen Verabreichung
des Kontrastmittels und Röntgenaufnahme wesentlich verkürzt werden.
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Das sind wesentliche Fortschritte gegenüber den bisher bekannten Gallenkontrastmitteln.
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Das erfindungsgemäße Röntgenkontrastmittel wird in Form der freien
a-(3-Acetylamino-2,4,64rijodphenoxy)-kapronsäure oder vorzugsweise in Form eines
ihrer Salze angewendet. Sie wird z. B. in Tablettenform verabreicht, wobei ein inerter
Träger,
wie beispielsweise die übliche Stärke, Zucker u. ä., beigefügt wird. Sie
kann aber auch als Granulat, in Form von Kapseln oder in flüssiger Form als Suspension
oder Lösung verabreicht werden.
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Die Einzeldose liegt zwischen etwa 2 und etwa 5 g Wirksubstanz. Meistens
werden 3 g Wirkstoff verabreicht.
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Die orale Toxizität von a-(3-Acetylamino-2,4,6-trijod-phenoxy)-kapronsäure
entspricht etwa derjenigen des heute am meisten verwendeten Gallenkontrastmittels
der α-Äthyl-ß-(2,4,6-trijod-3-aminophenyl)-propionsäure, falls die letztere
in der am besten resorbierbaren mikrokristallinen Form dargereicht wird.
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Die Herstellung der a-(3-Atylamino-2,4,6trijod-phenoxy)-kapronsäure,
welche Gegenstand eines besonderen Patentgesuches bildet, ist dadurch gekennzeichnet,
daß man 3-Acetylamino-2,4,6-trjodphenol mit einem reaktionsfähigen Säureester, vorzugsweise
einem Halogenwasserstoffsäureester, dem Methansulfonsäureester oder dem p-Toluolsulfonsäureester
der a-Hydroxy-kapronsäure oder einem niederen Alkylester derselben zur a-(3-Acetylamino-2,4,6-trijod-phenoxy)-kapronsäure
oder einem niederen Alkylester derselben kondensiert und gegebenenfalls anschließend
die Estergruppe in alkalischer Lösung verseift.
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Beispiel 1 Natriumsalz von a-(3-Acetylamino-2,4,6-trijodphenoxy)-kapronsäure
208 g reine a-(3-Acetylamino-2,4,6-trijod-phenoxy)-kapronsäure werden in 260 ccm
siedendem Äthanol
suspendiert. Zu dieser Suspension wird unter kräftigem
Rühren eine aus 7,8 g Natrium und 120 ccm Äthanol bereitete heiße Natriumalkoholatlösung
gefügt. Nach kurzer Zeit entsteht eine klare Lösung, aus welcher nach Impfen das
gebildete Natriumsalz auskristallisiert. Dieses wird abgenutscht und getrocknet.
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Das Salz ist sehr leicht löslich in Wasser. Die Löslichkeit beträgt
32 g/ 100 ccm.
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Beispiel 2 N-Methylglucaminsalz von a-(3-Acetylamino-2,4,6-trijod-phenoxy)-kapronsäure
118 g reine a-(3-Acetylamino-2,4,6qrijod-phenoxy) kapronsäure in sehr wenig destilliertem
W wasser werden durch Zusatz von 36g N-Methylglucamin in Lösung gebracht. Die klare
Lösung wird unter Rühren mit 1200 ccm Äthanol versetzt. Durch Anreiben mit einem
Glasstab oder durch Impfen wird die Kristallisation des gebildeten Salzes eingeleitet.
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Das Salz wird abgenutscht und getrocknet. Menge: 140 g; das sind
910/0 der Theorie. Dieses N-Methylglucaminsalz ist spielend leicht löslich in Wasser.
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Die Löslichkeit beträgt 64 g/100 ccm.
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Beispiel 3 A. Tabletten 5,00 kg Natriumsalz der a-(3-Acetylamino-2,4,6-trijod-phenoxy)-kapronsäure
und 0,75 kg Grießzucker (Saccharose) werden mit 0,75 kg Maisstärke versetzt und
gemischt. Die Mischung wird mit 1000 ccm 500/oigem wäßrigem Alkohol angefeuchtet
und dann in der Maschine granuliert, d. h. im warmen Luftstrom von 40 bis 500 C
getrocknet. Das trockene Granulat wird gesiebt, mit 0,70 kg Maisstärke, 0,05 kg
Talg, 0,05 kg Magnesiumstearat versetzt und zu 10 000 Tabletten gepreßt. Die Tabletten
sind zur oralen Cholecystographie bestimmt, wobei gewöhnlich sechs Tabletten verabreicht
werden.
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B. Granulat Zusammensetzung einer Verabreichungsdosis: 3 g Natriumsalz
von a-(3-Acetylamino-2,4,6-trij od-phenoxy)-kapronsäure, 4,8 g Staubzucker, 0,05
g Carboxymethylcellulose, 0,025 g Polyoxymethylenstearat, 0,08 g Orangenessenz.
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Die obigen Substanzen werden im angegebenen Mischungsverhältnis abgewogen,
mit Alkohol angefeuchtet und hierauf in der Maschine granuliert.
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C. Brausegranulat Zusammensetzung einer Verabreichungsdosis: 3 g
Natriumsalz der a-(3-Acetylamino-2,4,6-trijod-phenoxy)-kapronsäure, 3,375 g Weinsteinsäure,
0,0122 g Polyoxystearat, 0,0122 g Natriumiaurinsulfonat, 3 g Staubzucker, 2,25 g
Natriumcarbonat.
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Die obigen Substanzen werden im angegebenen Mischungsverhältnis abgewogen,
mit Alkohol angefeuchtet und in üblicher Weise granuliert, wobei natürlich kein
Wasser verwendet werden darf.
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D. Kapseln mit je 0,750 g Wirksubstanz 750 g Natriumsalz von a-(3-Acetylamino-2,4,6-trijod-phenoxy)-kapronsäure,
600 g Sesamöl und 100 g vegetabilisches Lecithin werden zu einer Paste verrührt
und in 1000 Gelatinekapseln abgefüllt.
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Diese Kapseln sind zur oralen Cholecystographie bestimmt, wobei pro
Patient gewöhnlich vier Kapseln zur Anwendung gelangen.
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E. Kapseln mit je 0,50 g Wirksubstanz Genau 0,5 g Natriumsalz von
a-(3-Acetylamino-2,4,6-trijod-phenoxy)-kapronsäure werden in die eine Hälfte der
Kapsel einer Gelatinekapsel abgefüllt. Die andere Hälfte der Kapsel wird darübergestülpt.
Beide Hälften werden vereinigt und verschlossen.
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Die Verabreichungsdosis beträgt gewöhnlich sechs Kapseln.
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F. Klisma (für die Anwendung in der Pädiatrie) Eine Dosis hat beispielsweise
die folgende Zusammensetzung: 1,5 g Natriumsalz der a-(3-Acetylamino-2,4,64rijod-phenoxy)-kapronsäure
und 50 g Natriumchloridlösung (O,50/oig).
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Das Natriumsalz der a-(3-Acetylamino-2,4,6-trijod-phenoxy)-kapronsäure
wird in der angegebenen Menge sterilisierter Natriumchloridlösung aufgelöst.
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Die Lösung ist danach gebrauchsfertig.
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An Stelle des Natriumsalzes der a-(3-Acetylamino-2,4,6-trij od-phenoxy)-kapronsäure
kann bei den obenerwähnten Zubereitungen auch das N-Methylglucaminsalz derselben
Säure verwendet werden.