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Oral verabreichbare Zubereitung für radiologische Untersuchungen
Die Erfindung betrifft eine oral verabreichbare, bei radiologischen Untersuchungen, insbesondere desVerdauungs-oderHarntraktesverwendbareZubereitung aus einer Mischung einer Celluloseverbindung und mindestens einem physiologisch verträglichen mehrwertigen Alkohol, wobei ein Röntgenkontrastmittel an-oder abwesend sein kann.
Das erfindungsgemässe Produkt ist fähig, sich homogen in den Inhalten der unteren engen Eingeweide und des Colons zu emulgieren, wodurch diese Inhalte befähigt werden, homogen undurchlässig für Röntgenstrahlen zu werden. Die Viskosität der Darminhalte ist derart, dass das Mitte1alsDispergier- medium für die emulgierten Darminhalte dient und, falls notwendig, auch als Dispergiermedium für feinverteiltes Bariumsulfatpulver, das nicht zusammenballt und dadurch den Strahlen in homogener Dichte und Gleichförmigkeit gegenübertritt.
Das erfindungsgemässe Produkt enthält beträchtliche Mengen essbarer, aber unverdaulicher künst- licher Celluloseverbindungen, die durch den Mund eingenommen werden. Das Produkt ist so zubereitet, dass das eingenommene Cellulosederivat sehr begrenzte Hydratationseigenschaften besitzt, wenn es im Mund, der Speiseröhre oder im Magen befeuchtet wird. Die Art des Produkts regelt diese Hydratation in solcher Weise, dass ein freier Durchgang der Cellulose durch den Mund, die Speiseröhre und den Magen möglich ist und eine Regelung des Hydratationsausmasses und des Gleichgewichtszustandes bei den vorherrschenden Bedingungen imDünn-und Dickdarm während jener Zeit erfolgt, innerhalb welcher der Transport vom Mund und Magen in das Colon erfolgt, wo das Mittel verbleibt.
Die Erfindung betrifft somit eine Zubereitung der genannten Empfangsart, die dadurch gekennzeichnet ist, dass zwecks Regelung der Hydratation der Celluloseverbindung der mehrwertige Alkohol in einer Menge vorhanden ist, dass die Alkoholkonzentration im Wasser, das vom Präparat während seines Durchganges durch Mund, Speiseröhre und Magen aufgenommen wird, 1010 nicht unterschreitet, wobei die Zubereitung auch geschmacksverbessernde und bzw. oder färbende Mittel enthalten kann und vorzugsweise bei Anwesenheit eines Röntgenkontrastmittels ein Verhältnis von Celluloseverbindung zu Kontrastmittel von zirka 2 : 1 eingehalten wird.
Es ist ein Röntgenkontrastmittel bekannt, bei dem Carboxymethylcellulose vorhanden ist, u. zw. in einer Menge von 0, 04 bis 1%, bezogen auf Bariumsulfat ; das Bariumsulfat ist also in einer überwiegenden Menge vorhanden. Hingegen muss bei der erfindungsgemässen Zubereitung die Celluloseverbindung in einem ausreichend grossen Mass vorhanden sein, um die homogene Emulgierung des Dickdarminhaltes zu erlangen und falls darin Bariumsulfat od. dgl. vorhanden ist, dann muss das Verhältnis von Celluloseverbindung zu Kontrastmittel derart hoch sein, dass diese Emulgierung gewährleistet ist. Mit einem Prä- parat der erwähnten bekannten Art wäre es unmöglich, genügend Celluloseverbindung zu verabreichen,
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um die homogene Emulgierung des Dickdarminhaltes zu erreichen.
Wenn ferner in dem bekannten Prä- parat ein Alkohol, wie Sorbitol oder Mannitol enthalten ist, dann dient er ganz andern Zwecken als bei der Erfindung. Der mehrwertige Alkohol soll nämlich dem dehydratisierenden Effekt des Dickdarms entgegenwirken, denn es wird beabsichtigt, die Mischung in hochfliessfähigem Zustand zu bewahren, während sie gleichzeitig eine grosse Menge an Bariumsulfat enthält. Weiters wird beabsichtigt, mittels des mehrwertigen Alkohols die Suspension zu süssen, damit sie für die orale Verabreichung bekömm- licher ist. Im übrigen ist der mehrwertige Alkohol in einem Präparat der bekannten Art nur gegebenen- fallsvorhanden, während bei der Zubereitung gemäss der Erfindung der mehrwertige Alkohol ein wesent- licher Bestandteil ist.
In der erfindungsgemässen Zubereitung verwendbare Celluloseverbindungen sind synthetische Alkyl- äther von Cellulose und Substitutionsprodukte derselben. Physiologische Erwägungen und die mögliche Toxizität von bestimmten Celll1losederivaten begrenzen die Anzahl und die Art der erfindungsgemäss benutzbaren Cellulosederivate. Unter Berücksichtigung dieser Faktoren kann man solche Cellulosederivate verwenden, die essbar und somit physiologisch unbedenklich sind, vorausgesetzt, dass das Hydratationsausmass der Cellulosederivate im Mund, der Speiseröhre und im Magen geregelt werden kann.
Cellulosederivate mit den bevorzugten Eigenschaften für die erfindungsgemässen Zubereitungen sind solche, in denen Methyl- und bzw. oder Äthyl-Radikale in gegebenen Abständen an der Cellulosekette gebunden sind. Es wurde gefunden, dass ein Zusammenhang zwischen der Substitutionsart in einem Cellulosemolekül und der Hydratationsgeschwindigkeit des Cellulosederivats besteht. Je einfacher die Substitution ist, desto langsamer ist die Hydratationsgeschwindigkeit und umgekehrt, je komplexer die Substitution ist, desto schneller ist die Hydratationsgeschwindigkeit. Für die erfindungsgemässen Zwekke ist es am besten, wenn man ein Cellulosederivat verwendet, das eine relativ geringe Hydratationsgeschwindigkeit besitzt.
Methylcellulose hydratisiert unter den im Mund, Speiseröhre und Magen herr- schenden Bedingungen viel langsamer als andere Cellulosederivate, weshalb sie die geeignetste Substanz für die erfindungsgemässen Zubereitungen ist.
Man kann jedoch auch Cellulosederivate verwenden, in denen einzeln oder in beliebiger KombinationResteoder Atome aus der Gruppe Methyl, Äthyl, Hydroxyl, Carboxyl und bzw. oder Natrium am Cellulosemolekül gebunden sind.
Methylcellulose ist, wie bereits gesagt, das geeignetste Cellulosederivat, aber es können auch an- dere Cellulosederivate verwendet werden, auch wenn sie weniger wirksam als Methylcellulose sind, wie z. B. Äthylcellulose, Methyl-Äthylcellulose, Hydroxymethylcellulose, Hydroxyäthylcellulose, Carboxyäthylcellulose und andere Derivate.
Der verwendete mehrwertige Alkohol wird im Hinblick auf seine hydrophilen und andern chemischen und physikalischen Eigenschaften und mit Berücksichtigung physiologischer Erwägungen ausgewählt. Die physikalischen und chemischen Eigenschaften aller mehrwertigen Alkohole (es handelt sich dabei um Verbindungen, die zwei bis sechs Hydroxylgruppen an einem Paraffinrest gebunden enthalten) sind ähnlich. Jedoch auf Grund ihrer spezifischen physikalischen und chemischen Eigenschaften sind Sorbitol und Glycerin oder eine Mischung derselben besonders bevorzugte Alkohole für die erfindungs- gemässen Zubereitungen. Der bevorzugteste mehrwertige Alkohol ist Sorbitol, der seit langem als phar-
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men wird, nicht in Glukose im Körper umgewandelt wird, wodurch es auch nicht zu einer Störung der Blutzuckergehalte bei Diabetikern kommen kann.
Ausserdem besitzt Sorbitol in Lösungen eine hohe Viskosität und wird nicht durch schwache Säure oder Alkalien angegriffen, weshalb es im Verdauungskanal stabil ist.
Glycerin ist ebenfalls ein für die erfindungsgemässen Zubereitungen geeigneter mehrwertiger Alkohol. Diese Verbindung ist seit langem als pharmakologisch unbedenklich bekannt. Sie besitzt jedoch nicht die gewünschten physikalischen und chemischen Eigenschaften im selben Ausmass wie Sorbitol, weshalb sie für die Zwecke der Erfindung weniger bevorzugt wird.
Zahlreiche andere mehrwertige Alkohole, wovon etliche künstlich erzeugt werden und wieder andere durch Extraktion aus natürlichem Material gewonnen werden, können in den erfindungsgemässen Zubereitungen verwendet werden. Als diesbezügliche Beispiele seien genannt : Arabitol, Erythritol, Mannitol und die Alkohole, die durch Reduktion von Zuckern, wie Alose, Altrose, Talose, Galactose, Sorbose, Xylose, Ribose, Rhamnose und Fructose erhalten werden. Jedoch haben diese Alkohole nicht die gewünschten physikalischen und chemischen Eigenschaften für die Zubereitungen in dem Ausmass wie Sorbitol und in geringerem Ausmass als Glycerin, weshalb sie für die Zwecke der Erfindung weniger be-
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vorzugt sind.
Die Mischungen der Celluloseverbindung und der mehrwertigen Alkohole können allein oder unter Zusatz eines beliebigen Röntgenkontrastmittels verabreicht werden.
Zur Untersuchung des Magendarmtraktes wird eine für Röntgenstrahlen undurchlässige Substanz mit der Celluloseverbindung und dem mehrwertigen Alkohol vermischt und für die orale Verabreichung zubereitet. Die übliche, für Röntgenstrahlen undurchlässige Substanz ist Bariumsulfat, aber es können auch andere Kontrastmedien verwendet werden, wie z. B. Jod und Jodderivate. Wismutsulfat wurde auch als Kontrastmedium verwendet, aber damit dieses dazu verwendet werden kann, muss es rein sein (z. B. frei sein von Sulfid, das normalerweise als Verunreinigung vorhanden ist, da dieses sehr giftig ist). Jod und Jodderivate wurden bei vielen medizinischen Untersuchungen verwendet, und es sind im Handel Zubereitungen hievon erhältlich, die vom Magen-Darmtrakt nicht resorbiert werden und dadurch die Dickdarminhalte sichtbar machen können.
Jedoch wegen der hohen Kosten von Jod und Jodderivaten werden diese als Kontrastmedien bei der Untersuchung des Magen-Darmtraktes nur in speziellen Fällen verwendet. Die bevorzugte, für Röntgenstrahlen undurchlässige Substanz bei der radiologischen Untersuchung des Magen-Darmtraktes unter Verwendung der erfindungsgemässen Zubereitungen ist Bariumsulfat. Alle weiteren Ausführungen bezüglich des Röntgenkontrastmittels im Zusammenhang mit den erfindungsgemässen Zubereitungen für die Untersuchungen des Magen-Darmtraktes beziehen sich auf Bariumsulfat, aber es können natürlich auch andere Kontrastmedien verwendet werden.
Das zusammen mit den Zubereitungen verwendete Bariumsulfat muss rein und sollte mikrofein sein, u. zw. mit einer Teilchengrössenstreuung im Bereich von etwa 5 bis 50/l. Vorzugsweise liegt die Teilchengrösse im Bereich von 5 bis 30 li, und eine besonders bevorzugte Kontrastsubstanz ist feinverteiltes Bariumsulfat mit einer durchschnittlichen Teilchengrösse von 25 li. Gröbere Partikelgrössen können verwendet werden, aber dabei ist die Qualität der radiographischen Ergebnisse vermindert, da es zu Zusammenballungen der Teilchen wegen Oberflächenbeladungseffekten kommt, wenn die Teilchen grösser sind.
Befriedigende Ergebnisse bei radiologischen Untersuchungen des Magen-Darmtraktes erhält man bei Verwendung einer Zubereitung, bei der man 50 Gew.-Teile Bariumsulfat mit einer durchschnittlichen Teilchengrösse von etwa 25/l zu je 100 Gew.-Teilen Celluloseverbindung fügt. Es werden etwa 100 bis 250 Gew.-Teile mehrwertiger Alkohol mit dem Bariumsulfat und der Celluloseverbindung vermischt.
Der Anteil des mehrwertigen Alkohols richtet sich dabei nach dem speziell verwendeten Alkohol.
Für Routineuntersuchungen der Nieren und bzw. oder der Harnblase und für die Untersuchung des Gallensystemswirddie Zubereitung aus Celluloseverbindung und dem mehrwertigen Alkohol oral verabreicht, worauf man das Kontrastmittel injiziert oder parenteral verabreicht. Bei diesen Untersuchungen liegen die Mischungen aus Celluloseverbindung und mehrwertigem Alkohol in denselben Verhältnissen vor wie in denen für die Untersuchung des Magen-Darmtraktes, aber es wird kein Bariumsulfat als Kontrastmedium zugefügt.
Eine erfindungsgemässe Zubereitung kann erhalten werden, indem man 60 Gew.-Teile körnige Methylcellulose zu einer siedenden Lösung von 35 Gew.-Teilen Sorbitol als eine 70 gew.-'%oige wässerige Lösung und 75 Gew.-Teilen Glycerin fügt. Die Lösung wird bei atmosphärischem Druck auf 94bis 1210C kurze Zeit erwärmt, wobei etwa 3 min genügen. Als Schutzstoff werden 0, 1 Gew. -Teile Natriumbenzoat zugesetzt. Geschmacksverbessernde Mittel, wie z. B. Pfefferminzöl, können gewünschtenfalls zur Lösung gefügt werden. Die Mischung wird dann abgekühlt und bildet dabei eine Paste, welche zu Verabreichungseinheiten geformt wird, wie man sie zur oralen Verabreichung braucht.
Bei der Herstellung einer Zubereitung, die auch ein Kontrastmittel enthält, kann man wie vorstehend beschrieben vorgehen, wobei man jedoch das Kontrastmittel zur siedenden Lösung aus mehrwertigem Alkohol und Celluloseverbindung sowie dem geschmacksverbessernden Mittel zusetzt.
Die Zubereitung wird dem Patienten in regelmässigen Abständen in einem Zeitraum von etwa 16 bis 24 h vor der für die Untersuchung festgesetzten Zeit verabreicht. Es ist vorteilhaft, eine Gesamtmenge von etwa 30 bis 60 g der Celluloseverbindung und die entsprechenden Mengen der andern Be- standteile an den Patienten zu verabreichen. Die Celluloseverbindung ermöglicht die radiologische Un- : ersuchung der Verdauungsorgane und bildet einen Träger für die für Röntgenstrahlen undurchlässige Substanz.
Die sperrige Celluloseverbindung wird nicht absorbiert und erleichtert folglich die vollstäniige Entleerung des Kontrastmittels und verhindert sowohl potentielle medizinische Komplikationen als auch die Unbequemlichkeiten des Patienten, die auf Grund der Verfestigung der pulverförmigen Kontrastsubstanz im Colon bei Untersuchungen des Verdauungstraktes auftreten, wenn man kein derartiges Emulgiermittel zusetzt.
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Der mehrwertige Alkohol (oder die Alkohole) ermöglicht es, dass die Celluloseverbindung (oder die Verbindungen) - gegebenenfalls zusammen mit Bariumsulfat - oral an den Patienten verabreicht werden kann, ohne dass es dabei zu Unbequemlichkeiten (Erbrechen) kommt.
Der mehrwertige Alkohol bedeckt und sättigt die Cellulosekörner und konkurriert mit der Cellulose, um Wasser im Mund, der Speiseröhre und dem Magen aufzunehmen. Die Aufnahme von Wasser durch die Cellulose beginnt nicht eher, als nicht eine annähernde Konzentration von 100/0 oder weniger Alkohol in Wasser erreicht ist. Dieser Punkt, an dem die Hydratisierung der Celluloseverbindung beginnt, kann geregelt werden, indem man Art und bzw. oder Menge des mehrwertigen Alkohols (oder Alkohole') in der Zubereitung variiert.
Die folgenden nicht einschränkenden Beispiele dienen zur näheren Erläuterung der Erfindung.
Beispiel l : Eine Zubereitung, die sich als Gesamtdosis für eine radiologische Untersuchung des Verdauungstraktes eignet, wird folgendermassen hergestellt :
60 g Methylcellulose
75bis 125 g Glycerin
30 g mikrofeines Bariumsulfat
0, 1 g Natriumbenzoat
Geschmacksverbesserndes Mittel nach Belieben
Färbungsmittel nach Belieben
Die Methylcellulose und das Bariumsulfat werden trocken vermischt. Der Alkohol wird auf 94 bis 1210C erhitzt. Die geschmacksverbessernden und färbenden Mittel werden sodann gewünschtenfalls zugesetzt. Man erhitzt die Mischung der Bestandteile etwa 3 min, um Sterilität zu gewährleisten. Sodann fügt man etwa 0, 1 Gew.-lo, bezogen auf die Gesamtmischung, an Natriumbenzoat als Schutzstoff zu.
Die Masse wird dann zugedeckt und auf Raumtemperatur abgekühlt. Wenn die dabei entstehende Paste auf Raumtemperatur gekühlt ist, wird sie in Dosisform für den Patienten abgepackt, wobei jede Gesamtdosis in vier gleiche Teile geteilt ist.
Es folgen weitere Beispiele für Zubereitungen, die man für die radiologische Untersuchung des Verdauungstraktes verwenden kann.
Beispiel 2 :
60 g Methylcellulose
30 g mikrofeines Bariumsulfatpulver 37, 5 g Sorbitol als 70 gew. doige wässerige Lösung
37. 5 g Glycerin 0, 1 g Natriumbenzoat
Geschmacksverbesserndes Mittel nach Belieben
Färbungsmittel nach Belieben
Beispiel 3 :
45 g Methylcellulose
10 g Äthylcellulose
30 g mikrofeines Bariumsulfatpulver
50 g Sorbitol als 70 gew. doige wässerige Lösung
25 g Glycerin
0, 1 g Natriumbenzoat
Geschmacksverbesserndes Mittel nach Belieben
Färbungsmittel nach Belieben
Beispiel 4 :
40 g Methylcellulose
10 g Hydroxymethylcellulose
10 g Carboxyäthylcellulose
30 g mikrofeines Bariumsulfatpulver
75 g Sorbitol als 70 gew. doige wässerige Lösung
0, 1 g Natriumbenzoat
Geschmacksverbesserndes Mittel nach Belieben
Färbungsmittel nach Belieben
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reicht werden. Vorzugsweise verwendet man 40 bis 60 g Cellulosederivat, um einen maximalen Effekt zu erlangen. Für einen durchschnittlichen erwachsenen Patienten beträgt die Menge an mehrwertigem
Alkohol in der Gesamtdosis etwa 75 g, wobei von dieser Menge mindestens 50% aus Sorbitol bestehen sollen.
Das in den erfindungsgemässen Zubereitungen enthaltene Bariumsulfat dient bloss als Kontrastmittel, um das Cellulosematerial im Colon für Röntgenstrahlen undurchlässig zu machen. Folglich kann man die Menge Bariumsulfat in breitem Rahmen variieren, wobei Mengen von 20 bis 60 g als ausreichend er- scheinen. Die jeweils eingenommene Menge Bariumsulfat bestimmt das Ausmass der Strahlenundurch- lässigkeit im Colon.
PATENTANSPRÜCHE :
1. Oral verabreichbare, bei radiologischen Untersuchungen, insbesondere des Verdauungs- oder
Harntraktes, verwendbare Zubereitung aus einer Mischung einer Celluloseverbindung und mindestens einem physiologisch verträglichen mehrwertigen Alkohol, wobei ein Röntgenkontrastmittel an-oder ab- wesend sein kann, dadurch gekennzeichnet, dass zwecks Regelung der Hydratation der Cellu- loseverbindung der mehrwertige Alkohol in einer Menge vorhanden ist, dass die Alkoholkonzentration im Wasser, das vom Präparat während seines Durchganges durch Mund, Speiseröhre und Magen aufgenommen wird, 10% nicht unterschreitet, und wobei die Zubereitung auch geschmacksverbessernde und bzw.
oder färbende Mittel enthalten kann, sowie vorzugsweise bei Anwesenheit eines Röntgenkontrastmittels ein Verhältnis von Celluloseverbindung zu Kontrastmittel von zirka 2 : 1 eingehalten wird.