DE60103453T2 - Verwendung von albuminstabilisiertem Paclitaxel zur Herstellung eines Arzneimittels zum Behandeln von festen Tumoren und das so erhaltene Arzneimittel - Google Patents
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Description
- Die Erfindung betrifft ein Arzneimittel zur Behandlung fester, Paclitaxel-empfindlicher Tumore und die Verwendung Paclitaxel-einbauender Albumin-Mikroteilchen (bekannt durch den Namen ABI 007) zur Herstellung dieses Arzneimittels.
- Paclitaxel ist eine in der Literatur gut bekannte Substanz mit erheblicher klinischer Aktivität bei einer großen Anzahl von Tumoren, wie beispielsweise Ovar-, Lungen-, Kopf- und Hals-, Blasen- und Brust-Tumoren.
- In Wasser ist Paclitaxel unlöslich. Um es löslich und zur intravenösen Verabreichung geeignet zu machen, ist es mit einem oberflächenaktiven Mittel (wie z.B. polyethoxyliertes Rizinusöl, bekannt durch die eingetragene Bezeichnung "Cremophor EL") und mit etwa 50% wasserfreiem Alkohol USP, als Vehikel für das Paclitaxel, vermischt worden: dieses Gemisch wurde von Bristol-Myers Squibb patentiert und ist durch die eingetragene Bezeichnung "Taxol" bekannt, auf die nachfolgend aus Gründen der Einfachheit Bezug genommen wird. Die Gegenwart des oberflächenaktiven Mittels und des wasserfreien Alkohols hat ernsthafte Nachteile, wie z.B. einer starke Hypersensitivität zusätzlich zu anderen Nebenwirkungen.
- In jedem Fall wird Taxol nur durch intravenöse Injektion mit sehr langen Verabreichungszeiten in einem Ansatz zur Minimierung der toxischen Wirkungen des Produkts verabreicht und kann auch nur so verabreicht werden.
- Um die vorgenannten Nachteile zu überwinden, hat Bristol-Myers Squibb (BMS) Zusammensetzungen patentiert (europäische Patentanmeldungen EP-A-0 584 001, EP-A-0 783 885, EP-A-0 783 886 und U.S. Patentschriften
US 5,641,803 undUS 5,670,537 ), die zusätzlich zu Taxol andere Substanzen oder Medikamente enthalten, die dazu in der Lage sind, ernsthafte anaphylaktische Reaktionen zu verhindern. - Wie es in den vorgenannten Patentschriften beschrieben ist, werden gemäß dem Stand der Technik 135 bis 175 mg Taxol pro m2 Körperoberfläche des Patienten intravenös an Patienten, die einer Behandlung unterzogen werden, verabreicht, wobei jede Verabreichung sehr langsam, über eine Dauer von etwa 3 Stunden, durchgeführt wird: es ist unerlässlich, die vorgenannten Medikamente stets zu verwenden.
- Die U.S. Patentschriften 5,439,686, 5,498,421 und U.S. 5,560,933 sowie die entsprechende WO-Schrift 94 18954 beschreiben Paclitaxel-einbauende Albumin-Mikroteilchen: diese Teilchen werden international durch die Symbole ABI 007 gekennzeichnet, wobei diese Bezeichnung im Folgenden aus Gründen der Einfachheit stets verwendet wird, wenn auf diese Mikroteilchen Bezug genommen wird.
- In der Praxis ist ABI 007 eine Formulierung von Paclitaxel, die durch menschliches Albumin USP stabilisiert ist, die in physiologischer Lösung stabilisiert werden kann und somit direkt mit sehr hohen Konzentrationen an Paclitaxel injiziert werden kann, wobei sie frei von toxischen Emulgatoren ist.
- Jedoch gibt die WO-Schrift 94 18954 keine speziellen Hinweise darauf oder gibt kein Beispiel dafür an, welche Konzentration an ABI 007 in der Lösung vorliegen sollte um als ein Arzneimittel an einen Patienten zur Heilung eines Paclitaxel-empfindlichen Tumors sicher und in geeigneter Weise verabreicht zu werden.
- Die später eingereichte WO 98 14174 verbessert die Lehren der WO 94 18954 und gibt einen Hinweis darauf – nur ein Beispiel, Beispiel 20 – welche Konzentration an ABI 007 in seiner Lösung zur Herstellung eines direkt zur Behandlung eines Tumors in einen Patienten injizierbaren Arzneimittels vorliegen sollte: ein derartiges Arzneimittel sollte aus einer Dispersion von ABI 007 (in der Literaturstelle "CAPXOL" genannt) in einer physiologischen Lösung, in der ABI 007 in einer sehr hohen Konzentration von 20 mg/ml der Lösung vorliegen sollte, wobei das Infusionsvolumen für eine Gesamtdosis von 200 bis 500 mg folglich so gering (10 bis 25 ml) ist, dass es durch einen raschen intravenösen Bolus in dem kurzen Zeitraum von wenigen Minuten verabreicht wird, bestehen.
- Man hat nun überraschenderweise gefunden, dass ABI 007 zur Herstellung von Arzneimitteln verwendet werden kann, in denen ABI 007 als eine Dispersion in physiologischen Lösungen in einer Konzentration zwischen 2 mg und 8 mg pro ml dieser Lösungen vorliegt, und dass dieses Arzneimittel direkt in diejenigen Arterien injiziert werden kann, die das mit dem Paclitaxel-empfindlichen Tumor verbundene Gebiet versorgen, wobei das Verabreichen jeweils über einen kurzen Zeitraum von vielen Minuten bewirkt wird und nur wenige Male wiederholt wird.
- Im Vergleich zu den Lehren der vorgenannten früheren bekannten BMS-Patentschriften kann angemerkt werden, dass ABI 007 gemäß der vorliegenden Erfindung eingesetzt wird um Arzneimittel zu erhalten, deren Verwendung es gestattet, dass Patienten sehr viel höhere Dosen an Paclitaxel über sehr viel kürzere Infusionsdauern, als dies mit den bekannten BMS-Lehren möglich ist, mit günstigen Ergebnissen (Ansprechprozentsatz äußerst hoch und überraschend) verabreicht werden, wobei in allen Fallen eine sehr geringe Toxizität beobachtet wird.
- Im Vergleich zu den Lehren der WO 98 14174 kann angemerkt werden, dass ABI 007 gemäß der vorliegenden Erfindung zur Herstellung eines Arzneimittels verwendet wird, in dem es in einer physiologischen Lösung in einer Konzentration von 2 bis 8 mg/ml der Lösung und folglich mit einer Toxizität dispergiert ist, die viel kleiner ist als die durch die WO 98 14174 ermöglichten, so dass das Arzneimittel über einen Zeitraum von vielen Minuten direkt in die Arterie injiziert werden kann, die das mit dem Tumor verbundene Gebiet versorgt, und die Injektion mehrere Male wiederholt werden kann.
- Insbesondere kann das intra-arterielle Verabreichen des erfindungsgemäßen Arzneimittels im Abstand von 3 bis 4 Wochen mit therapeutisch sehr günstigem Ergebnis durchgeführt werden, d.h. einem Ansprechprozentsatz der Behandlung, der höher ist als 71 % (im Vergleich zu 40%, die mit der traditionellen Behandlung mit Paclitaxel, beispielsweise bei der Behandlung von Kopf- und Halskrebs erzielt worden ist).
- Insbesondere kann das erfindungsgemäße Arzneimittel mit überraschenden Ergebnissen zur Behandlung eines Patienten mit einem Paclitaxel-empfindlichen Tumor verwendet werden, wobei dieses Arzneimittel direkt in die Arterie injiziert werden kann, die das mit dem Tumor verbundene Gebiet versorgt, und wobei darauf geachtet wird, dass eine Menge an Arzneimittel verwendet wird, die zwischen 190 und 500 mg ABI 007 pro m2 des Körpers des Patienten enthält, und dass die Injektion in einem Zeitraum von etwa 25 bis 60 Minuten abgeschlossen ist. Dann werden 2 bis 5 ähnliche intra-arterielle Injektionen im Abstand von jeweils 3 bis 5 Wochen wiederholt.
- Tumore, bei denen es sich erwiesen hat, dass sie auf die beschriebene Behandlung ansprechen, sind Plattenepithel-Karzinome, einschließlich bestimmter Tumore der Lunge, des Kopfes und des Halses, des Uterus und des Analkanals.
- In durchgeführten Studien hat man herausgefunden, dass die zur intra-arteriellen Therapie der Tumore verwendete Menge des Arzneimittels vorzugsweise 200 bis 300 mg ABI 007 pro m2 der Körperoberfläche des Patienten pro Verabreichung enthält und dass die Verabreichung jeder einzelnen Dosis der Dispersion über 30 Minuten durchgeführt wird.
- Einige Beispiele, die die Behandlung von Tumoren unterschiedlicher Arten und an unterschiedlichen Stellen betreffen, sind zur Klärung des Verständnisses und der Charakteristika der vorliegenden Erfindung beschrieben.
- BEISPIEL 1
- Ein weiblicher Patient (PR), 57 Jahre alt, mit wiederauftretendem Karzinom des Analkanals am Becken, der bereits vorher durch Chemotherapie, Radiotherapie und Operation behandelt worden ist und für inoperabel erachtet worden ist, wird mit vier getrennten aufeinander folgenden intra-arteriellen Injektionen (im Abstand von jeweils 4 Wochen voneinander) von Dispersionen von ABI 007 in physiologischer Lösung (Paclitaxel in Albumin-Mikroteilchen) in Dosierungen von jeweils 220, 230, 250 und 275 mg pro m2 Körperoberfläche in die inneren Hüftarterien behandelt.
- Die injizierten Dispersionen besitzen eine Konzentration von 6 mg ABI 007 pro ml ihrer Lösung.
- Die Reduktion des Tumors wurde durch Computertomographie verfolgt. Als eine erhebliche Reduktion des Tumors beobachtet worden war und vermutet worden war, dass annähernd vollständige Rückbildung der Masse erreicht worden war, wurde ein operativer Eingriff durchgeführt und die Abwesenheit des histologischen Tumors gezeigt.
- BEISPIEL 2
- Einem weiblichen Patienten (ZN), 64 Jahre alt, mit voluminöser Neoplasie der linken Zungenhälfte, die vorher keiner wie auch immer gearteten Behandlung unterzogen worden ist, wird ABI 007 in vier aufeinander folgenden Zyklen mit einer Dosis von jeweils 210, 230, 200 und 200 mg/m2 bei einer Konzentration von 4 mg/ml in die linke Zungenarterie verabreicht.
- Das Ansprechen der Behandlung wurde wegen des Fehlens fixierter Dentalprothesen durch klinische Untersuchung und magnetische Resonanz verfolgt.
- Nachdem eine erhebliche Rückbildung des Tumors, die einen Monat nach Ende der Behandlung auf 90% eingeschätzt worden war, beobachtet worden war, wurde ein chirurgischer Eingriff vorgeschlagen und die histologische Abwesenheit des Tumors gezeigt.
- BEISPIEL 3
- Einem männlichen Patienten (BP), 61 Jahre alt, mit Karzinom des rechten Hypopharynx, mit einer Metastase am rechten laterozervikalen Lymphknoten, der keiner vorherigen Behandlung unterzogen worden ist, wird ABI 007 in 3 Zyklen im Abstand von jeweils 4 Wochen mit einer Dosis von 240 mg/m2 und bei einer Konzentration von 3 mg/ml in die äußere Halsschlagader verabreicht. Nachdem das therapeutische Ansprechen durch Computertomographie und klinische Untersuchung beobachtet worden war, wurden am Hypopharynx Biopsien mit unterschiedlicher Tiefe an der Stelle durchgeführt, an der sich vorher der Tumor befunden hatte, und es wurde die histologische Abwesenheit der Neoplasie gezeigt.
- Die Dimensionen der Metastase im Lymphknoten hatten sich auch um mehr als 80% verkleinert und die Metastase wurde durch chirurgischen Eingriff bei auf diesem Niveau vorhandenem Tumor entfernt.
- BEISPIEL 4
- Einem weiblichen Patienten (EP), 37 Jahre alt, mit wiederauftretendem Karzinom des Analkanals, die vorher durch Radiochemotherapie behandelt worden war, wurde ABI 007 über 4 Zyklen, die jeweils im Abstand von 4 Wochen erfolgten, in einer Dosis von 250 mg/m2 pro Zyklus bei einer Konzentration von 7 mg/ml in die inneren Hüftarterien verabreicht.
- Nachdem das therapeutische Ansprechen durch gynäkologische Untersuchung und Computertomographie beobachtet worden war, wurde ein neuer chirurgischer Eingriff vorgeschlagen und er zeigte die histologische Abwesenheit des Tumors.
- BEISPIEL 5
- Einem männlichen Patienten (GC), 59 Jahre alt, mit wiederauftretendem Karzinom des Analkanals, der vorher durch Radiochemotherapie behandelt worden war, wurde ABI 007 in einer Dosis von jeweils 200, 240 und 260 mg/m2 bei einer Konzentration von 7,5 mg/ml in die inneren Hüftarterien verabreicht.
- Nachdem das Ansprechen durch klinische Untersuchung und transrektale Echoendosonographie beobachtet worden war, wurde ein chirurgischer Eingriff vorgeschlagen und zeigte die histologische Abwesenheit des Tumors.
Claims (4)
- Verwendung von Paclitaxel-Mikroteilchen, die mit Albumin stabilisiert sind, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung fester, Paclitaxel-empfindlicher Tumore, insbesondere von Plattenepithelkarzinomen, dadurch gekennzeichnet, dass die Mikroteilchen in einer physiologischen Lösung dispergiert werden, in der die Mikroteilchen in einer Konzentration zwischen 2 und 8 mg/ml derartiger Lösung vorliegen.
- Verwendung von Mikroteilchen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeihnet, dass die Konzentration der Mikroteilchen in ihrer Dispersion zwischen 3 und 7,5 mg/ml der physiologischen Lösung ist.
- Arzneimittel zur Behandlung fester, Paclitaxel-empfindlicher Tumore, umfassend eine Dispersion von Paclitaxel-Mikroteilchen, die mit Albumin stabilisiert sind, in einer physiologischen Lösung, dadurch gekennzeichnet, dass die Konzentration der Mikroteilchen zwischen 2 und 8 mg/ml der Lösung ist.
- Arzneimittel nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass in der Dispersion die Konzentration der Mikroteilchen zwischen 3 und 7,5 mg/ml der Lösung ist.
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