ES2221874T3 - Uso de paclitaxel estabilizado con albumina para preparar un farmaco para el tratamiento de tumores solidos y el farmaco asi obtenido. - Google Patents

Uso de paclitaxel estabilizado con albumina para preparar un farmaco para el tratamiento de tumores solidos y el farmaco asi obtenido.

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Abstract

Utilización de micropartículas de Paclitaxel estabilizadas con albúmina para preparar un fármaco para el tratamiento de tumores sólidos sensibles a Paclitaxel, en particular carcinomas de células escamosas, caracterizada porque dichas micropartículas se dispersan en una solución fisiológica en la que las micropartículas están presentes en una concentración entre 2 y 8 mg/ml de dicha solución.

Description

Uso de paclitaxel estabilizado con albúmina para preparar un fármaco para el tratamiento de tumores sólidos y el fármaco así obtenido.
La invención se refiere a un fármaco para el tratamiento de tumores sólidos sensibles a Paclitaxel y a la utilización de micropartículas de albúmina que incorporan Paclitaxel (y conocidas por el nombre de ABI 007) en la preparación de este fármaco.
Paclitaxel es una sustancia bien conocida en la bibliografía, con importante actividad clínica en un gran número de tumores, tales como los tumores de ovario, pulmón, cabeza y cuello, vejiga y mama.
Paclitaxel es soluble en agua. Con el fin de hacerlo soluble y adecuado para la administración intravenosa, se ha mezclado con un tensioactivo (tal como aceite de ricino polietoxilado, conocido bajo la denominación comercial "Cremophor EL") y con aproximadamente 50% de alcohol anhidro USP, como vehículos para Paclitaxel, esta mezcla fue patentada por Bristol-Myers Squibb y es conocida bajo la denominación comercial "Taxol" a la que se hará referencia en lo sucesivo, para simplificación. La presencia del tensioactivo y del alcohol anhidro adolece de graves inconvenientes, tal como la hipersensibilidad fuerte, además de otros efectos secun-
darios.
En cualquier caso, Taxol se administra, y se puede administrar, únicamente por inyección intravenosa, con tiempos de administración muy prolongados en un intento de minimizar los efectos tóxicos del producto.
Para superar los inconvenientes antes citados, dicha Bristol-Myers Squibb (BNS) ha patentado (solicitudes de patente europeas EP-A-0584001, EP-A-0783885, EP-A-0783886 y las patentes de Estados Unidos U.S. nº 5.641.803 y U.S. nº 5.670.537) las composiciones que contienen también, además de Taxol, otras sustancias o medicamentos capaces de impedir graves reacciones anafilácticas.
Según la técnica conocida, como se describe en las patentes citadas anteriormente, desde 135 hasta 175 mg de Taxol por m^{2} de la superficie corporal del paciente se administran por vía intravenosa a los pacientes sometidos a la terapia, siendo efectuada cada administración muy lentamente, a lo largo de una duración de aproximadamente 3 horas: es esencial siempre utilizar los medicamentos mencionados anteriormente.
Las patentes U.S. nº5.439.686, U.S. nº5.498.421, U.S. nº5.560.993 y la correspondiente WO 94 18354 describen micropartículas de albúmina que incorporan Paclitaxel: estas partículas están identificadas internacionalmente por los símbolos ABI 007, utilizándose esta denominación en lo sucesivo por simplificación siempre que se haga referencia a estas micropartículas.
En la práctica ABI 007 es una formulación de Paclitaxel estabilizada por albúmina humana USP, que se puede dispersar en solución fisiológica y de este modo ser inyectable directamente con muy altas concentraciones de Paclitaxel, estando exento de emulsionantes tóxicos.
El documento WO 94 18954 sin embargo no da indicaciones específicas o ejemplos como a qué concentración de ABI 007 debería estar en la solución para ser administrada de forma segura y adecuada como fármaco a un paciente para reducir un tumor sensible a Paclitaxel.
El último documento WO 98 14174 presentado mejora lo dado a conocer en el documento WO 94 18954 y da una indicación (solamente un ejemplo, Ejemplo 20) como a qué concentración de ABI 007 debería estar en su solución para preparar un fármaco directamente inyectable a un paciente para tratar un tumor: dicho fármaco debería consistir en una dispersión de ABI 007 (denominado "CAPXOL" en la cita) en una solución fisiológica en la que ABI 007 debería estar presente en una concentración muy alta de 20 mg/ml de solución, siendo por consiguiente el volumen de infusión para dicha dosis de 200 a 500 mg tan pequeño (10 a 25 ml) que se administra por una embolada intravenosa rápida en unos pocos minutos.
Se ha descubierto de forma sorprendente que ABI 007 se puede utilizar para preparar fármacos en los que está presente ABI 007 como dispersión en soluciones fisiológicas a una concentración entre 2 mg y 8 mg por ml de estas soluciones, y que este fármaco se puede inyectar directamente en aquellas arterias que alimentan la zona relacionada con un tumor sensible a Paclitaxel, con administraciones efectuadas durante cortos periodos de muchos minutos y repetida solo unas pocas veces.
En comparación con lo dado a conocer en las patentes de BMS antes indicadas conocidas previamente, se puede observar que, según la presente invención, el ABI 007 se utiliza para obtener fármacos cuya utilización permite a administrar a los pacientes con dosis de Paclitaxel mucho más elevadas y con duraciones de infusión mucho más cortas que las que son posibles con las enseñanzas conocidas de BMS con resultados favorables (porcentaje de respuesta extremadamente alto y sorprendente), observándose muy baja toxicidad en todos los casos.
En comparación con lo dado a conocer en el documento WO 98 14174, se puede observar que según la presente invención el ABI 007 se utiliza para preparar un fármaco en el que está dispersado en una solución fisiológica a una concentración de 2 a 8 mg/ml de la solución y por consiguiente con una toxicidad que es mucho más pequeña que la permitida por el documento WO 98 14174, de modo que se puede inyectar el fármaco durante un periodo de algunos minutos, directamente en la arteria que alimenta la zona relacionada con el tumor y se puede repetir la inyección varias veces.
Más específicamente, las administraciones intra-arteriales del fármaco de la invención se pueden espaciar de 3 a 4 semanas, con un resultado terapéuticamente muy favorable, es decir, un porcentaje de respuesta al tratamiento que es mayor del 71% (comparado con el 40% conseguido con el tratamiento tradicional con Paclitaxel, por ejemplo en el tratamiento del cáncer de cabeza y de cuello).
Más particularmente, el fármaco de la presente invención se puede utilizar con resultados sorprendentes para tratar a un paciente afectado de un tumor sensible a Paclitaxel, inyectándose este fármaco directamente en la arteria que alimenta la zona relacionada con el tumor, teniendo cuidado de utilizar una cantidad de fármaco que contenga entre 190 y 500 mg de ABI 007 por m^{2} del cuerpo del paciente y que la inyección se complete a lo largo de un periodo de aproximadamente 25 a 60 minutos. Se repiten a continuación de 2 a 5 inyecciones intra-arteriales similares en un intervalo de 3 a 5 semanas una de la otra.
Los tumores que han demostrado ser sensibles al tratamiento descrito son los carcinomas de células escamosas, incluyendo determinados tumores de pulmón, cabeza y cuello, útero y del canal anal.
En las pruebas realizadas se ha observado que, preferentemente, la cantidad de fármaco utilizada para la terapia intra-arterial de los tumores contiene de 200 a 300 mg de ABI 007 por m^{2} de la superficie corporal del paciente para cada administración, y que la administración de cada dosis individual de la dispersión se efectúa durante 30 minutos.
Se describen algunos ejemplos que se refieren al tratamiento de tumores de diferentes tipos y situaciones para clarificar la comprensión y las características de la presente invención.
Ejemplo 1
Una paciente femenina (PR), de 57 años de edad, afectada de recaída pélvica de carcinoma del canal anal, tratada ya anteriormente mediante quimioterapia, radioterapia y cirugía y considerada inoperable, se trata con cuatro inyecciones intra-arteriales sucesivas, independientes (con un intervalo de 4 semanas una de la otra) en las arterias ilíacas internas, de dispersiones de ABI 007 en solución fisiológica (Paclitaxel en micropartículas de albúmina) a dosis de 220, 230, 250 y 275 mg por m^{2} de superficie corporal, respectivamente.
Las dispersiones inyectadas tienen una concentración de 6 mg de ABI 007 por ml de su solución.
Se siguió la reducción en el tumor por tomografía computerizada. Habiéndose observado una reducción importante del tumor y suponiendo que se ha conseguido la remisión prácticamente completa de la masa, se realizó una intervención quirúrgica y se demostró la ausencia del tumor histológico.
Ejemplo 2
A una paciente femenina (ZN), de 64 años de edad, afectada por neoplasia voluminosa de la mitad izquierda de la lengua, no sometida anteriormente a ninguna forma de tratamiento, se administra ABI 007 en 4 ciclos sucesivos, a una dosis de 210, 230, 200 y 200 mg/m^{2} respectivamente, a una concentración de 4 mg/ml en la arteria lingual izquierda.
Se siguió la respuesta al tratamiento por examen clínico y resonancia magnética debido a la presencia de prótesis dental fija.
Habiéndose observado una remisión importante del tumor, evaluada en el 90% un mes después del final del tratamiento, se propuso la intervención quirúrgica y se demostró la ausencia histológica del tumor.
Ejemplo 3
A un paciente masculino (BP), de 61 años de edad, afectado de carcinoma de la hipofaringe derecha, con metástasis en el ganglio linfático cervical del lado derecho no sometido a ningún tratamiento anterior, se administra ABI 007 en la arteria carótida externa durante 3 ciclos, espaciados 4 semanas, a una dosis de 240 mg/m^{2} y a una concentración de 8 mg/ml. Habiéndose observado la respuesta terapéutica por tomografía computerizada y examen clínico, se realizaron múltiples biopsias con profundidad en la hipofaringe, en la zona ocupada anteriormente por el tumor y se demostró la ausencia histológica de neoplasia.
La metástasis gangliolinfática había también disminuido en más del 80% en sus dimensiones y se eliminó por intervención quirúrgica, con presencia de tumor en este nivel.
Ejemplo 4
A una paciente femenina (EP), de 37 años de edad, afectada de recaída de carcinoma del canal anal, tratada anteriormente por radio-quimioterapia, se administró ABI 007 en las arterias ilíacas internas durante 4 ciclos espaciados 4 semanas, a una dosis de 250 mg/m^{2} por ciclo, a una concentración de 7 mg/ml.
Habiéndose observado la respuesta terapéutica por examen ginecológico y tomografía computerizada, se propuso una nueva intervención quirúrgica y se demostró la ausencia histológica del tumor.
Ejemplo 5
A un paciente masculino (GC), de 59 años de edad, afectado de recaída de carcinoma del canal anal, tratado anteriormente por radio-quimioterapia, se administró ABI 007 en las arterias ilíacas internas a una dosis de 200, 240 y 260 mg/m^{2} respectivamente, a una concentración de 7,5 mg/ml.
Habiéndose observado la respuesta terapéutica por examen clínico y ecoendosonografía transrectal, se propuso una intervención quirúrgica y se demostró la ausencia histológica del tumor.

Claims (4)

1. Utilización de micropartículas de Paclitaxel estabilizadas con albúmina para preparar un fármaco para el tratamiento de tumores sólidos sensibles a Paclitaxel, en particular carcinomas de células escamosas, caracterizada porque dichas micropartículas se dispersan en una solución fisiológica en la que las micropartículas están presentes en una concentración entre 2 y 8 mg/ml de dicha solución.
2. Utilización de micropartículas según la reivindicación 1, caracterizada porque la concentración de dichas micropartículas en su dispersión está comprendida entre 3 y 7,5 mg/ml de la solución fisiológica.
3. Un fármaco para el tratamiento de tumores sólidos sensible a Paclitaxel, que comprende una dispersión de micropartículas de Paclitaxel estabilizada con albúmina en una solución fisiológica, caracterizada porque la concentración de micropartículas está comprendida entre 2 y 8 mg/ml de dicha solución.
4. Un fármaco según la reivindicación 3, caracterizado porque en dicha dispersión la concentración de las micropartículas está comprendida entre 3 y 7,5 mg/ml de la solución.
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