RU2705998C2 - Применение полимерных эксципиентов для лиофилизации или заморозки частиц - Google Patents

Применение полимерных эксципиентов для лиофилизации или заморозки частиц Download PDF

Info

Publication number
RU2705998C2
RU2705998C2 RU2014128590A RU2014128590A RU2705998C2 RU 2705998 C2 RU2705998 C2 RU 2705998C2 RU 2014128590 A RU2014128590 A RU 2014128590A RU 2014128590 A RU2014128590 A RU 2014128590A RU 2705998 C2 RU2705998 C2 RU 2705998C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
particles
pva
composition
peg
kda
Prior art date
Application number
RU2014128590A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2014128590A (ru
Inventor
Уиллард ФОСС
Раджеш СХИНДЕ
Original Assignee
АБРАКСИС БАЙОСАЙЕНС, ЭлЭлСи
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by АБРАКСИС БАЙОСАЙЕНС, ЭлЭлСи filed Critical АБРАКСИС БАЙОСАЙЕНС, ЭлЭлСи
Publication of RU2014128590A publication Critical patent/RU2014128590A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2705998C2 publication Critical patent/RU2705998C2/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/51—Nanocapsules; Nanoparticles
    • A61K9/5107—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/513—Organic macromolecular compounds; Dendrimers
    • A61K9/5138—Organic macromolecular compounds; Dendrimers obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/337—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having four-membered rings, e.g. taxol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/32—Macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. carbomers, poly(meth)acrylates, or polyvinyl pyrrolidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/107—Emulsions ; Emulsion preconcentrates; Micelles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/127—Liposomes
    • A61K9/1271—Non-conventional liposomes, e.g. PEGylated liposomes, liposomes coated with polymers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5005—Wall or coating material
    • A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/5031—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, poly(lactide-co-glycolide)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5089—Processes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/51—Nanocapsules; Nanoparticles
    • A61K9/5107—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/5123—Organic compounds, e.g. fats, sugars
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/51—Nanocapsules; Nanoparticles
    • A61K9/5107—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/513—Organic macromolecular compounds; Dendrimers
    • A61K9/5146—Organic macromolecular compounds; Dendrimers obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, polyamines, polyanhydrides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/51—Nanocapsules; Nanoparticles
    • A61K9/5107—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/513—Organic macromolecular compounds; Dendrimers
    • A61K9/5146—Organic macromolecular compounds; Dendrimers obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, polyamines, polyanhydrides
    • A61K9/5153—Polyesters, e.g. poly(lactide-co-glycolide)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/51—Nanocapsules; Nanoparticles
    • A61K9/5192—Processes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Optics & Photonics (AREA)
  • Nanotechnology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Processes Of Treating Macromolecular Substances (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)

Abstract

Группа изобретений относится к фармацевтической промышленности, в частности к способу получения фармацевтической композиции, в соответствии с которым к водной композиции, включающей твердые частицы, добавляют сахар и поливиниловый спирт (PVA) с молекулярной массой 13-31 кДа, а затем лиофилизируют или замораживают полученную водную композицию, где: твердые частицы содержат лекарственное средство с растворимостью в воде менее 1 мг/мл при 25°С и полимер, причем частицы покрыты полиэтиленгликолем (ПЭГ), присоединенным к полимеру; концентрация PVA в водной композиции твердых частиц составляет 0,05-1% масс./об.; и менее 2% мас./мас. от общего количества PVA в композиции связано с твердыми частицами. Также предложены варианты фармацевтической композиции и применение фармацевтической композиции для лечения рака. Группа изобретений обеспечивает предотвращение агрегации частиц и/или увеличение их размера при лиофилизации или замораживании фармацевтической композиции. 4 н. и 33 з.п. ф-лы, 3 пр., 5 табл.

Description

РОДСТВЕННЫЕ ЗАЯВКИ
Настоящая заявка претендует на приоритет предварительной заявки на патент № 61/570735, поданной 14 декабря 2011 года, содержание которой включено в настоящую заявку в полном объеме.
ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ
Настоящая заявка относится к композициям ПЭГилированных частиц, содержащих лекарственные средства, которые являются стабильными при лиофилизации или заморозке.
ПРЕДПОСЫЛКИ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Терапевтическая эффективность многих лекарственных средств понижается из-за недостаточной растворимости в воде и способности проникать в ткани. В последние годы в качестве перспективных систем доставки лекарственных средств были предложены полимерные частицы. Частицы применяются для инкапсулирования широкого ряда лекарственных средств, позволяя добиться регулируемой доставки и повышения растворимости. Благодаря более мелким размерам, частицы обычно позволяют добиться более высокой внутриклеточной абсорбции действующего лекарственного средства и подходят для введения лекарственных средств различными путями, как, например, пероральным, парентеральным и глазным (Kreuter, Adv.Drug Del.Rev., 7:71-86 (1991); Gref et al., Science, 263: 1600-1603 (1994); Zimmer and Kreuter, Adv. Drug Del. Rev., 16:61-73 (1995)). Регулируемое высвобождение лекарственных средств позволяет продлить срок действия молекул с низким временем полужизни в биологической среде, предотвратить передозировку и уменьшить токсические побочные эффекты. Кроме того, за счет включения в частицы молекул с различными физико-химическими свойствами, можно модифицировать описываемые носители для достижения самых разных скоростей высвобождения или для нацеливания на те или иные конкретные органы или клетки.
Несмотря на наличие потенциальных преимуществ, известные в технике частицы при применении для введения лекарственных средств обладают и существенными недостатками. Их неустойчивость в жидких средах желудочно-кишечного тракта, низкая степень абсорбции в кишечнике и неспецифическая адгезия уменьшают возможности их применения при пероральном введении. Парентеральное введение позволяет преодолеть некоторые из этих проблем за счет конкретного нацеливания лекарственных средств на определенные органы. Однако после внутривенного введения частицы быстро распознаются, захватываются и удаляются из кровотока макрофагами системы мононуклеарных фагоцитов (MPS). Указанное явление ограничивает возможности регулируемого высвобождения и понижает эффективные концентрации частиц в тканях.
Модификация характеристик полимерной матрицы и поверхности частиц может обеспечить решение некоторых из описанных выше проблем. Одним из возможных путей модификации является ПЭГилирование или нанесение на частицы полиэтиленгликоля (ПЭГ). Нанесение полиэтиленгликоля на частицы защищает их от разрушающего действия ферментов в жидких средах пищеварительного тракта. Частицы с покрытием из ПЭГ демонстрировали более продолжительное время циркуляции и большее время полужизни в плазме. (Gref et al., Science, 263: 1600-1603 (1994); Stolnik et al., Pharm.Res., 11: 1800-1808 (1994); Verrecchia et al., J.Controlled Rel., 36:49-61 (1995)). Гибкие и гидрофильные цепи ПЭГ, по-видимому, обеспечивают пространственную стабилизацию, которая уменьшает взаимодействие с белками и захват макрофагами. (T.M. Allen et al., Biochimica et Biophysica Acta, 1068: 133-141 (1991); Mosquierra et al., Biomaterials, 22:2967-2970 (2001)).
Однако при хранении таких частиц в течение продолжительного периода времени наблюдались физическая неустойчивость (агрегация) и/или химическая неустойчивость (гидролиз). Кроме того, водные составы, содержащие белки, чувствительны к присутствию микроорганизмов, поскольку белки являются хорошими субстратами для роста микробов. Чтобы избежать этих проблем из систем, содержащих частицы, необходимо удалять воду. Поэтому частицы, предназначенные для инъекций, предпочтительно хранят в виде сухих порошков для легкости обработки и транспортировки. Распространенным способом, который позволяет превратить растворы или суспензии в твердые препараты, является заморозка-высушивание или лиофилизация. Этот способ включает удаление воды из замороженного образца за счет сублимации и десорбции в вакууме. Значительная проблема, возникающая при образовании таких твердых сухих форм частиц, заключается в трудности восстановления частиц исходного размера. Другим распространенным способом, позволяющим превратить растворы или суспензии в твердые продукты, является заморозка. Заморозка суспензий также вызывает аналогичную проблему восстановления исходного размера частиц после оттаивания. Присутствие цепей ПЭГ приводит к агрегации частиц за счет спутывания цепей и последующей кристаллизации цепей ПЭГ во время цикла заморозки-высушивания. Однако при внутривенном введении необходим средний размер частиц 100-200 нм при однородном распределении размеров во избежание опасности закупорки сосудов и для обеспечения возможности стерилизующего фильтрования.
Все упомянутые в заявке источники, включая заявки на патенты и публикации, включены в настоящую заявку в полном объеме.
СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
В одном из аспектов, настоящее изобретение относится к способу получения лиофилизованного или замороженного препарата композиции, включающей частицы, содержащие лекарственное средство, где частицы включают (например, покрыты) ПЭГ, причем упомянутый способ включает добавление PVA к водной композиции, содержащей частицы, и лиофилизацию или заморозку полученной водной композиции. В некоторых вариантах осуществления, в изобретении разработан способ предотвращения агрегации частиц и/или увеличения размера частиц после лиофилизации и ресуспендирования, или заморозки и оттаивания водной композиции, включающей лекарственное средство, где частицы включают (например, покрыты) ПЭГ, причем указанный способ включает добавление PVA к водной композиции частиц перед лиофилизацией или заморозкой.
В некоторых вариантах осуществления, согласно любому из описанных выше способов, концентрация PVA в водной композиции частиц находится в пределах от примерно 0,05% (масса/объем) до примерно 1% (масса/объем), в т.ч., например, от приблизительно 0,1 до приблизительно 0,3%. В некоторых вариантах осуществления, согласно любому из описанных выше способов, молекулярная масса PVA составляет от примерно 3 КДа (К) до примерно 125 КДа (К), в т.ч., например, приблизительно 13К или приблизительно 31К. В некоторых вариантах осуществления, согласно любому из описанных выше способов, PVA гидролизован, как минимум, примерно на 50%, например, как минимум, приблизительно на 75%. В некоторых вариантах осуществления, согласно любому из описанных выше способов, отношение массы ПВА к массе частиц в итоговой композиции составляет менее, чем примерно 0,2:1. В некоторых вариантах осуществления, согласно любому из описанных выше способов, концентрация частиц в водной композиции частиц составляет от примерно 1% до примерно 25% (масса/объем). В некоторых вариантах осуществления, согласно любому из описанных выше способов, частицы включают ядро из полимерной матрицы, покрытое ПЭГ. В некоторых вариантах осуществления, частицы включают PLA или PLGA. В некоторых вариантах осуществления, согласно любому из описанных выше способов, средний размер частиц в композиции частиц не превышает примерно 200 нм. В некоторых вариантах осуществления, согласно любому из описанных выше способов, ПЭГ ковалентно присоединен к поверхности частиц. В некоторых вариантах осуществления, ПЭГ прикреплен к поверхности частиц за счет гидрофобных или зарядовых взаимодействий. В некоторых вариантах осуществления, ПЭГ является одним из структурных компонентов частиц (например, частицы могут включать комбинацию блоков ПЭГ-PLGA или ПЭГ-PLA).
В некоторых вариантах осуществления, согласно любому из описанных выше способов, средний размер частиц не меняется более, чем на 10% после лиофилизации и ресуспендирования, или заморозки и оттаивания. В некоторых вариантах осуществления, согласно любому из описанных выше вариантов осуществления, водная композиция частиц, к которой добавлен PVA, практически свободна от PVA перед добавлением PVA.
В некоторых вариантах осуществления, согласно любому из описанных выше способов, способ по настоящему изобретению дополнительно включает добавление сахара (например, сахарозы) к водной композиции частиц перед лиофилизацией или заморозкой. В некоторых вариантах осуществления, концентрация сахарозы в водной композиции частиц находится в пределах от примерно 5% до примерно 20%. В некоторых вариантах осуществления, сахар (например, сахароза) и PVA добавляют к композиции частиц одновременно. В некоторых вариантах осуществления, сахар, (например, сахарозу) и PVA добавляют к композиции частиц последовательно.
В другом аспекте, настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям, полученным одним из описанных выше способов. В некоторых вариантах осуществления, изобретение относится к фармацевтической композиции, включающей частицы, содержащие лекарственное средство, где эти частицы включают (например, покрыты) ПЭГ, где композиция дополнительно содержит PVA, и где менее, чем примерно 2% общего количества PVA в фармацевтической композиции связано с частицами. В некоторых вариантах осуществления, указанная композиция лиофилизована. В некоторых вариантах осуществления, композиция представляет собой водную суспензию, ресуспендированную из лиофилизованной композиции. В некоторых вариантах осуществления, композиция представляет собой водную суспензию. В некоторых вариантах осуществления, композиция является замороженной композицией. В некоторых вариантах осуществления, композиция оттаяна из замороженной композиции. В некоторых вариантах осуществления, молекулярная масса ПЭГ составляет как минимум примерно любое из следующих значений 2 КДа, 3 КДа, 5 КДа, 6 КДа или 8 КДа. В некоторых вариантах осуществления, отношение массы ПЭГ к массе частиц составляет, как минимум, примерно 20%, 30%, 40%, 50%, 60% или 70%.
В некоторых вариантах осуществления, в любой из описанных выше фармацевтических композиций, концентрация PVA в водной композиции частиц составляет от примерно 0,05% до примерно 1%, в т.ч., например, от приблизительно 0,1% до приблизительно 0,3%. В некоторых вариантах осуществления, в любой из описанных выше фармацевтических композиций PVA имеет молекулярную массу от примерно 3К до примерно 125К, в т.ч., например, приблизительно 13К или приблизительно 31К. В некоторых вариантах осуществления, в любой из описанных выше фармацевтических композиций PVA гидролизован, как минимум, примерно на 50%, в т.ч. гидролизован, например, как минимум, приблизительно на 75%.
В некоторых вариантах осуществления любой из описанных выше фармацевтических композиций, частицы включают ядро, представляющее собой полимерную матрицу, покрытое ПЭГ. В некоторых вариантах осуществления любой из описанных выше фармацевтических композиций, частицы включают PLA или PLGA. В некоторых вариантах осуществления любой из описанных выше фармацевтических композиций, средний размер частиц в композиции частиц не превышает примерно 200 нм. В некоторых вариантах осуществления, ПЭГ ковалентно присоединен к поверхности частиц. В некоторых вариантах осуществления, ПЭГ прикреплен к поверхности частиц за счет гидрофобных или зарядовых взаимодействий. В некоторых вариантах осуществления, ПЭГ является структурным компонентом частиц (например, частицы могут включать комбинацию блоков ПЭГ-PLGA или ПЭГ-PLA).
В некоторых вариантах осуществления любой из описанных выше фармацевтических композиций, композиция дополнительно включает сахар. В некоторых вариантах осуществления, сахар представляет собой сахарозу. В некоторых вариантах осуществления, концентрация сахарозы в композиции частиц составляет от примерно 5% до примерно 20%.
В некоторых вариантах осуществления любой из описанных выше фармацевтических композиций, отношение массы ПВА к массе частиц в композиции составляет менее, чем примерно 0,2:1. В некоторых вариантах осуществления любой из описанных выше фармацевтических композиций, концентрация частиц в водной композиции частиц составляет от примерно 1% до примерно 25% (масса/объем).
В некоторых вариантах осуществления любой из описанных выше фармацевтических композиций, фармацевтическая композиция находится в плотно закупоренном флаконе.
Следует понимать, что одну, какие-либо или все характеристики различных вариантов осуществления настоящего изобретения, описанные в тексте заявки, можно комбинировать, получая другие варианты осуществления настоящего изобретения. Эти и другие аспекты настоящего изобретения будут ясны специалисту в данной области техники.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
В настоящем изобретении разработаны способы получения составов лекарственных препаратов, содержащихся в частицах, включающих (например, покрытых) полиэтиленгликолем (ПЭГ), где указанные составы характеризуются пониженной агрегацией частиц и/или уменьшенным изменением размера частиц после лиофилизации или заморозки. Этот способ включает добавление поливинилового спирта (PVA) к водной композиции ПЭГ-содержащих лекарственных частиц перед осуществлением лиофилизации или заморозки. Способ по настоящему изобретению может дополнительно включать добавление к водной суспензии сахара (например, сахарозы). Хотя PVA уже применялся ранее в качестве стабилизатора в способе получения частиц, он не применялся в технике известного уровня таким же образом, как в настоящем изобретении, где PVA добавляют после того, как ПЭГ-содержащие частицы полностью сформированы. Неожиданно было обнаружено, что если добавлять PVA после того, как частицы полностью сформированы, он способен действовать в качестве криопротектора и препятствовать агрегации ПЭГ-содержащих частиц и/или изменению размера этих частиц.
Таким образом, в одном из аспектов, в настоящем изобретении разработан способ получения лиофилизованного (или замороженного) препарата композиции, включающей частицы, содержащие лекарственное средство, где эти частицы включают (например, покрыты) ПЭГ, где указанный способ включает добавление PVA к водной композиции, содержащей частицы, и последующую лиофилизацию (или заморозку) этой водной композиции. В некоторых вариантах осуществления, в изобретении разработан способ предотвращения агрегации частиц и/или увеличения размеров частиц после лиофилизации и ресуспендирования (или заморозки и оттаивания) водной композиции, включающей частицы, которые содержат лекарственное средство, где эти частицы включают (например, покрыты) ПЭГ, причем указанный способ включает добавление PVA к водной композиции частиц перед лиофилизацией или заморозкой.
В другом аспекте, в изобретении разработана фармацевтическая композиция, полученная способами, описанным в настоящей заявке. В некоторых вариантах осуществления, в изобретении разработана фармацевтическая композиция, включающая частицы, содержащие лекарственное средство, где частицы включают (например, покрыты) ПЭГ, где композиция дополнительно содержит PVA, и где менее, чем примерно 2% общего содержания PVA в фармацевтической композиции связано с частицами.
Способы по настоящему изобретению
Настоящее изобретение относится к способу получения лиофилизованного (или замороженного) препарата композиции, включающей частицы (например, частицы, имеющие средний диаметр не более, чем примерно 200 нм), содержащие лекарственное средство, где частицы включают (например, покрыты) ПЭГ, причем указанный способ включает добавление PVA к водной композиции, содержащей частицы, и лиофилизацию (или заморозку) полученной водной композиции. В некоторых вариантах осуществления, в изобретении разработан способ получения лиофилизованного или замороженного препарата композиции, включающей частицы (например, частицы, имеющие средний диаметр не более, чем примерно 200 нм), содержащие лекарственное средство, где частицы включают (например, покрыты) ПЭГ, причем указанный способ включает добавление PVA к водной композиции, содержащей частицы, и лиофилизацию или заморозку полученной водной композиции, где концентрация PVA в водной композиции частиц составляет от примерно 0,05% (масса/объем) до примерно 1% (масса/объем), в т.ч., например, от приблизительно 0,1% до приблизительно 0,3%. В некоторых вариантах осуществления, в изобретении разработан способ получения лиофилизованного или замороженного препарата композиции, включающей частицы (например, частицы, имеющие средний диаметр не более, чем примерно 200 нм), содержащие лекарственное средство, где частицы включают (например, покрыты) ПЭГ, причем указанный способ включает добавление PVA к водной композиции, содержащей частицы, и лиофилизацию или заморозку полученной водной композиции, где PVA имеет молекулярную массу от примерно 3К до примерно 125К, в т.ч., например, приблизительно 13К или приблизительно 31К. В некоторых вариантах осуществления, в изобретении разработан способ получения лиофилизованного или замороженного препарата композиции, включающей частицы (например, частицы, имеющие средний диаметр не более, чем примерно 200 нм), содержащие лекарственное средство, где частицы включают (например, покрыты) ПЭГ, причем указанный способ включает добавление PVA к водной композиции, содержащей частицы, и лиофилизацию или заморозку полученной водной композиции, где, как минимум, примерно 50% (например, как минимум, примерно 75%) PVA гидролизовано. В некоторых вариантах осуществления, отношение массы PVA к массе частиц в итоговой композиции составляет менее, чем примерно 0,2:1. В некоторых вариантах осуществления, концентрация частиц в водной композиции частиц составляет от примерно 1% до примерно 25% (масса/объем). В некоторых вариантах осуществления, согласно любому из описанных выше способов, ПЭГ ковалентно связан с поверхностью частиц. В некоторых вариантах осуществления ПЭГ прикреплен к поверхности частиц за счет гидрофобных или зарядовых взаимодействий. В некоторых вариантах осуществления, ПЭГ является структурным компонентом частиц. В некоторых вариантах осуществления водная композиция частиц, к которой добавлен PVA, практически свободна (например, свободна) от PVA до добавления PVA.
В некоторых вариантах осуществления, в изобретении разработан способ получения лиофилизованного или замороженного препарата композиции, включающей частицы (например, частицы, имеющие средний диаметр не более, чем примерно 200 нм), содержащие лекарственное средство, где частицы включают (например, покрыты) ПЭГ, причем указанный способ включает добавление PVA к водной композиции, содержащей частицы, и лиофилизацию или заморозку полученной водной композиции, где концентрация PVA в водной композиции частиц составляет от примерно 0,05% (масса/объем) до примерно 1% (масса/объем), в т.ч., например, от приблизительно 0,1% до приблизительно 0,3%; и где PVA имеет молекулярную массу от примерно 3 К до примерно 125 К, в т.ч., например, примерно 13 К или примерно 31 К. В некоторых вариантах осуществления, в изобретении разработан способ получения лиофилизованного или замороженного препарата композиции, включающей частицы (например, частицы, имеющие средний диаметр не более, чем примерно 200 нм), содержащие лекарственное средство, где частицы включают (например, покрыты) ПЭГ, причем указанный способ включает добавление PVA к водной композиции, содержащей частицы, и лиофилизацию или заморозку полученной водной композиции, где концентрация PVA в водной композиции частиц составляет от примерно 0,05% (масса/объем) до примерно 1% (масса/объем), в т.ч., например, от приблизительно 0,1% до приблизительно 0,3%; и где, как минимум, примерно 50% (например, приблизительно 75%) PVA гидролизовано. В некоторых вариантах осуществления, в изобретении разработан способ получения лиофилизованного или замороженного препарата композиции, включающей частицы (например, частицы, имеющие средний диаметр не более, чем примерно 200 нм), содержащие лекарственное средство, где частицы включают (например, покрыты) ПЭГ, причем указанный способ включает добавление PVA к водной композиции, содержащей частицы, и лиофилизацию или заморозку полученной водной композиции, где PVA имеет молекулярную массу от примерно 3 К до примерно 125 К, в т.ч., например, примерно 13 К или примерно 31 К; и где, как минимум, примерно 50% (например, приблизительно 75%) PVA гидролизовано. В некоторых вариантах осуществления, отношение массы PVA к массе частиц в итоговой композиции составляет менее, чем примерно 0,2:1. В некоторых вариантах осуществления, концентрация частиц в водной композиции частиц составляет от примерно 1% до примерно 25% (масса/объем). В некоторых вариантах осуществления, согласно любому из описанных выше способов, ПЭГ ковалентно присоединен к поверхности частиц. В некоторых вариантах осуществления, ПЭГ прикреплен к поверхности частиц за счет гидрофобных или зарядовых взаимодействий. В некоторых вариантах осуществления, ПЭГ является структурным компонентом частиц. В некоторых вариантах осуществления, водная композиция частиц, к которой добавляют PVA практически свободна (например, свободна) от PVA перед добавлением PVA.
В некоторых вариантах осуществления, в изобретении разработан способ получения лиофилизованного или замороженного препарата композиции, включающей частицы (например, частицы, имеющие средний диаметр не более, чем примерно 200 нм), содержащие лекарственное средство, где частицы включают (например, покрыты) ПЭГ, причем указанный способ включает добавление PVA к водной композиции, содержащей частицы, и лиофилизацию или заморозку полученной водной композиции, где концентрация PVA в водной композиции частиц составляет от примерно 0,05% (масса/объем) до примерно 1% (масса/объем), в т.ч., например, от приблизительно 0,1% до приблизительно 0,3%; где молекулярная масса PVA составляет от примерно 3 К до примерно 125 К, в т.ч., например, примерно 13 К или примерно 31 К; и где, как минимум, примерно 50% (например, приблизительно 75%) PVA гидролизовано. В некоторых вариантах осуществления, отношение массы PVA к массе частиц в итоговой композиции составляет менее, чем примерно 0,2:1. В некоторых вариантах осуществления, концентрация частиц в водной композиции частиц составляет от примерно 1% до примерно 25% (масса/объем). В некоторых вариантах осуществления, согласно любому из описанных выше способов, ПЭГ ковалентно присоединен к поверхности частиц. В некоторых вариантах осуществления, ПЭГ прикреплен к поверхности частиц за счет гидрофобных или зарядовых взаимодействий. В некоторых вариантах осуществления, ПЭГ является структурным компонентом частиц. В некоторых вариантах осуществления, водная композиция частиц, к которой добавляют PVA практически свободна (например, свободна) от PVA перед добавлением PVA.
В некоторых вариантах осуществления, в изобретении разработан способ получения лиофилизованного или замороженного препарата композиции, включающей частицы (например, частицы, имеющие средний диаметр не более, чем примерно 200 нм), содержащие лекарственное средство, где частицы включают (например, покрыты) ПЭГ, и где частицы включают PLA или PLGA, причем указанный способ включает добавление PVA к водной композиции, содержащей частицы, и лиофилизацию или заморозку полученной водной композиции, где концентрация PVA в водной композиции частиц составляет от примерно 0,05% (масса/объем) до примерно 1% (масса/объем), в т.ч., например, от приблизительно 0,1% до приблизительно 0,3%. В некоторых вариантах осуществления, в изобретении разработан способ получения лиофилизованного или замороженного препарата композиции, включающей частицы (например, частицы, имеющие средний диаметр не более, чем примерно 200 нм), содержащие лекарственное средство, где частицы включают (например, покрыты) ПЭГ, и где частицы включают PLA или PLGA, причем указанный способ включает добавление PVA к водной композиции, содержащей частицы, и лиофилизацию или заморозку полученной водной композиции, где молекулярная масса PVA составляет от примерно 3 К до примерно 125 К, в т.ч., например, примерно 13 К или примерно 31 К. В некоторых вариантах осуществления, в изобретении разработан способ получения лиофилизованного или замороженного препарата композиции, включающей частицы (например, частицы, имеющие средний диаметр не более, чем примерно 200 нм), содержащие лекарственное средство, где частицы включают (например, покрыты) ПЭГ, и где частицы включают PLA или PLGA, причем указанный способ включает добавление PVA к водной композиции, содержащей частицы, и лиофилизацию или заморозку полученной водной композиции, где, как минимум, примерно 50% (например, приблизительно 75%) PVA гидролизовано. В некоторых вариантах осуществления, отношение массы PVA к массе частиц в итоговой композиции составляет менее, чем примерно 0,2:1. В некоторых вариантах осуществления, концентрация частиц в водной композиции частиц составляет от примерно 1% до примерно 25% (масса/объем). В некоторых вариантах осуществления, согласно любому из описанных выше способов, ПЭГ ковалентно присоединен к поверхности частиц. В некоторых вариантах осуществления, ПЭГ прикреплен к поверхности частиц за счет гидрофобных или зарядовых взаимодействий. В некоторых вариантах осуществления, ПЭГ является структурным компонентом частиц. В некоторых вариантах осуществления, водная композиция частиц, к которой добавляют PVA практически свободна (например, свободна) от PVA перед добавлением PVA.
В некоторых вариантах осуществления, в изобретении разработан способ получения лиофилизованного или замороженного препарата композиции, включающей частицы (например, частицы, имеющие средний диаметр не более, чем примерно 200 нм), содержащие лекарственное средство, где частицы включают (например, покрыты) ПЭГ, и где частицы включают PLA или PLGA, причем указанный способ включает добавление PVA к водной композиции, содержащей частицы, и лиофилизацию или заморозку полученной водной композиции, где концентрация PVA в водной композиции частиц составляет от примерно 0,05% (масса/объем) до примерно 1% (масса/объем), в т.ч., например, от приблизительно 0,1% до приблизительно 0,3%; и где молекулярная масса PVA составляет от примерно 3 К до примерно 125 К, в т.ч., например, примерно 13 К или примерно 31 К. В некоторых вариантах осуществления, в изобретении разработан способ получения лиофилизованного или замороженного препарата композиции, включающей частицы (например, частицы, имеющие средний диаметр не более, чем примерно 200 нм), содержащие лекарственное средство, где частицы включают (например, покрыты) ПЭГ, и где частицы включают PLA или PLGA, причем указанный способ включает добавление PVA к водной композиции, содержащей частицы, и лиофилизацию или заморозку полученной водной композиции, где концентрация PVA в водной композиции частиц составляет от примерно 0,05% (масса/объем) до примерно 1% (масса/объем), в т.ч., например, от приблизительно 0,1% до приблизительно 0,3%; и где, как минимум, примерно 50% (например, приблизительно 75%) PVA гидролизовано. В некоторых вариантах осуществления, в изобретении разработан способ получения лиофилизованного или замороженного препарата композиции, включающей частицы (например, частицы, имеющие средний диаметр не более, чем примерно 200 нм), содержащие лекарственное средство, где частицы включают (например, покрыты) ПЭГ, и где частицы включают PLA или PLGA, причем указанный способ включает добавление PVA к водной композиции, содержащей частицы, и лиофилизацию или заморозку полученной водной композиции, где молекулярная масса PVA составляет от примерно 3 К до примерно 125 К, в т.ч., например, примерно 13 К или примерно 31 К; и где, как минимум, примерно 50% (например, приблизительно 75%) PVA гидролизовано. В некоторых вариантах осуществления, отношение массы PVA к массе частиц в итоговой композиции составляет менее, чем примерно 0,2:1. В некоторых вариантах осуществления, концентрация частиц в водной композиции частиц составляет от примерно 1% до примерно 25% (масса/объем). В некоторых вариантах осуществления, согласно любому из описанных выше способов, ПЭГ ковалентно присоединен к поверхности частиц. В некоторых вариантах осуществления, ПЭГ прикреплен к поверхности частиц за счет гидрофобных или зарядовых взаимодействий. В некоторых вариантах осуществления, ПЭГ является структурным компонентом частиц. В некоторых вариантах осуществления, водная композиция частиц, к которой добавляют PVA, практически свободна (например, свободна) от PVA перед добавлением PVA.
В некоторых вариантах осуществления, в изобретении разработан способ получения лиофилизованного или замороженного препарата композиции, включающей частицы (например, частицы, имеющие средний диаметр не более, чем примерно 200 нм), содержащие лекарственное средство, где частицы включают (например, покрыты) ПЭГ, и где частицы включают PLA или PLGA, причем указанный способ включает добавление PVA к водной композиции, содержащей частицы, и лиофилизацию или заморозку полученной водной композиции, где концентрация PVA в водной композиции частиц составляет от примерно 0,05% (масса/объем) до примерно 1% (масса/объем), в т.ч., например, от приблизительно 0,1% до приблизительно 0,3%; где молекулярная масса PVA составляет от примерно 3 К до примерно 125 К, в т.ч., например, примерно 13 К или примерно 31 К; и где, как минимум, примерно 50% (например, приблизительно 75%) PVA гидролизовано. В некоторых вариантах осуществления, отношение массы PVA к массе частиц в итоговой композиции составляет менее, чем примерно 0,2:1. В некоторых вариантах осуществления, концентрация частиц в водной композиции частиц составляет от примерно 1% до примерно 25% (масса/объем). В некоторых вариантах осуществления, согласно любому из описанных выше способов, ПЭГ ковалентно присоединен к поверхности частиц. В некоторых вариантах осуществления, ПЭГ прикреплен к поверхности частиц за счет гидрофобных или зарядовых взаимодействий. В некоторых вариантах осуществления, ПЭГ является структурным компонентом частиц. В некоторых вариантах осуществления, водная композиция частиц, к которой добавляют PVA, практически свободна (например, свободна) от PVA перед добавлением PVA.
Кроме того, в изобретении разработаны способы предотвращения агрегации частиц и/или увеличения размера частиц после лиофилизации и ресупендирования, или заморозки и оттаивания. Например, в некоторых вариантах осуществления, разработан способ предотвращения агрегации частиц и/или увеличения размера частиц после лиофилизации и ресуспендирования, или заморозки и оттаивания водной композиции, включающей частицы (например, частицы, имеющие средний диаметр не более, чем примерно 200 нм), содержащие лекарственное средство, где частицы включают (например, покрыты) ПЭГ, причем указанный способ включает добавление PVA к водной композиции, содержащей частицы, перед лиофилизацией или заморозкой. В некоторых вариантах осуществления, разработан способ предотвращения агрегации частиц и/или увеличения размера частиц после лиофилизации и ресуспендирования, или заморозки и оттаивания водной композиции, включающей частицы (например, частицы, имеющие средний диаметр не более, чем примерно 200 нм), содержащие лекарственное средство, где частицы включают (например, покрыты) ПЭГ, причем указанный способ включает добавление PVA к водной композиции, содержащей частицы, перед лиофилизацией или заморозкой, где концентрация PVA в водной композиции частиц составляет от примерно 0,05% (масса/объем) до примерно 1% (масса/объем), в т.ч., например, от приблизительно 0,1% до приблизительно 0,3%. В некоторых вариантах осуществления, разработан способ предотвращения агрегации частиц и/или увеличения размера частиц после лиофилизации и ресуспендирования, или заморозки и оттаивания водной композиции, включающей частицы (например, частицы, имеющие средний диаметр не более, чем примерно 200 нм), содержащие лекарственное средство, где частицы включают (например, покрыты) ПЭГ, причем указанный способ включает добавление PVA к водной композиции, содержащей частицы, перед лиофилизацией или заморозкой, где молекулярная масса PVA составляет от примерно 3 К до примерно 125 К, в т.ч., например, примерно 13 К или примерно 31 К. В некоторых вариантах осуществления, разработан способ предотвращения агрегации частиц и/или увеличения размера частиц после лиофилизации и ресуспендирования, или заморозки и оттаивания водной композиции, включающей частицы (например, частицы, имеющие средний диаметр не более, чем примерно 200 нм), содержащие лекарственное средство, где частицы включают (например, покрыты) ПЭГ, причем указанный способ включает добавление PVA к водной композиции, содержащей частицы, перед лиофилизацией или заморозкой, где, как минимум, примерно 50% (например, приблизительно 75%) PVA гидролизовано. В некоторых вариантах осуществления, отношение массы PVA к массе частиц в итоговой композиции составляет менее, чем примерно 0,2:1. В некоторых вариантах осуществления, концентрация частиц в водной композиции частиц составляет от примерно 1% до примерно 25% (масса/объем). В некоторых вариантах осуществления, согласно любому из описанных выше способов, ПЭГ ковалентно присоединен к поверхности частиц. В некоторых вариантах осуществления, ПЭГ прикреплен к поверхности частиц за счет гидрофобных или зарядовых взаимодействий. В некоторых вариантах осуществления, ПЭГ является структурным компонентом частиц. В некоторых вариантах осуществления, водная композиция частиц, к которой добавляют PVA, практически свободна (например, свободна) от PVA перед добавлением PVA.
В некоторых вариантах осуществления, в изобретении разработан способ предотвращения агрегации частиц и/или увеличения размера частиц после лиофилизации и ресуспендирования, или заморозки и оттаивания водной композиции, включающей частицы (например, частицы, имеющие средний диаметр не более, чем примерно 200 нм), содержащие лекарственное средство, где частицы включают (например, покрыты) ПЭГ, причем указанный способ включает добавление PVA к водной композиции, содержащей частицы, перед лиофилизацией или заморозкой, где концентрация PVA в водной композиции частиц составляет от примерно 0,05% (масса/объем) до примерно 1% (масса/объем), в т.ч., например, от приблизительно 0,1% до приблизительно 0,3%; и где молекулярная масса PVA составляет от примерно 3 К до примерно 125 К, в т.ч., например, примерно 13 К или примерно 31 К. В некоторых вариантах осуществления, разработан способ предотвращения агрегации частиц и/или увеличения размера частиц после лиофилизации и ресуспендирования или заморозки и оттаивания водной композиции, включающей частицы (например, частицы, имеющие средний диаметр не более, чем примерно 200 нм), содержащие лекарственное средство, где частицы включают (например, покрыты) ПЭГ, причем указанный способ включает добавление PVA к водной композиции, содержащей частицы, перед лиофилизацией или заморозкой, где концентрация PVA в водной композиции частиц составляет от примерно 0,05% (масса/объем) до примерно 1% (масса/объем), в т.ч., например, от приблизительно 0,1% до приблизительно 0,3%; и где, как минимум, примерно 50% (например, приблизительно 75%) PVA гидролизовано. В некоторых вариантах осуществления, разработан способ предотвращения агрегации частиц и/или увеличения размера частиц после лиофилизации и ресуспендирования, или заморозки и оттаивания водной композиции, включающей частицы (например, частицы, имеющие средний диаметр не более, чем примерно 200 нм), содержащие лекарственное средство, где частицы включают (например, покрыты) ПЭГ, причем указанный способ включает добавление PVA к водной композиции, содержащей частицы, перед лиофилизацией или заморозкой, где молекулярная масса PVA составляет от примерно 3 К до примерно 125 К, в т.ч., например, примерно 13 КДа или примерно 31 КДа; и где, как минимум, примерно 50% (например, приблизительно 75%) PVA гидролизовано. В некоторых вариантах осуществления, отношение массы PVA к массе частиц в итоговой композиции составляет менее, чем примерно 0,2:1. В некоторых вариантах осуществления, концентрация частиц в водной композиции частиц составляет от примерно 1% до примерно 25% (масса/объем). В некоторых вариантах осуществления, согласно любому из описанных выше способов, ПЭГ ковалентно присоединен к поверхности частиц. В некоторых вариантах осуществления, ПЭГ прикреплен к поверхности частиц за счет гидрофобных или зарядовых взаимодействий. В некоторых вариантах осуществления, ПЭГ является структурным компонентом частиц. В некоторых вариантах осуществления, водная композиция частиц, к которой добавляют PVA, практически свободна (например, свободна) от PVA перед добавлением PVA.
В некоторых вариантах осуществления, в изобретении разработан способ предотвращения агрегации частиц и/или увеличения размера частиц после лиофилизации и ресуспендирования, или заморозки и оттаивания водной композиции, включающей частицы (например, частицы, имеющие средний диаметр не более, чем примерно 200 нм), содержащие лекарственное средство, где частицы включают (например, покрыты) ПЭГ, причем указанный способ включает добавление PVA к водной композиции, содержащей частицы, перед лиофилизацией или заморозкой, где концентрация PVA в водной композиции частиц составляет от примерно 0,05% (масса/объем) до примерно 1% (масса/объем), в т.ч., например, от приблизительно 0,1% до приблизительно 0,3%; где молекулярная масса PVA составляет от примерно 3 К до примерно 125 К, в т.ч., например, примерно 13 К или примерно 31 К; и где, как минимум, примерно 50% (например, приблизительно 75%) PVA гидролизовано. В некоторых вариантах осуществления, отношение массы PVA к массе частиц в итоговой композиции составляет менее, чем примерно 0,2:1. В некоторых вариантах осуществления, концентрация частиц в водной композиции частиц составляет от примерно 1% до примерно 25% (масса/объем). В некоторых вариантах осуществления, согласно любому из описанных выше способов, ПЭГ ковалентно присоединен к поверхности частиц. В некоторых вариантах осуществления, ПЭГ прикреплен к поверхности частиц за счет гидрофобных или зарядовых взаимодействий. В некоторых вариантах осуществления, ПЭГ является структурным компонентом частиц. В некоторых вариантах осуществления, водная композиция частиц, к которой добавляют PVA, практически свободна (например, свободна) от PVA перед добавлением PVA.
В некоторых вариантах осуществления, способ по настоящему изобретению дополнительно включает добавление сахара (например, сахарозы) к водной композиции частиц перед лиофилизацией или заморозкой. Так, например, в некоторых вариантах осуществления изобретения разработан способ получения лиофилизованного или замороженного препарата композиции, включающей частицы (например, частицы, имеющие средний диаметр не более, чем примерно 200 нм), содержащие лекарственное средство, где частицы включают (например, покрыты) ПЭГ, причем указанный способ включает добавление PVA и сахара (например, сахарозы, например, сахарозы в концентрации от примерно 5% до примерно 20%) к водной композиции, содержащей частицы, и последующую лиофилизацию или заморозку полученной водной композиции. В некоторых вариантах осуществления, в изобретении разработан способ получения лиофилизованного или замороженного препарата композиции, включающей частицы (например, частицы, имеющие средний диаметр не более, чем примерно 200 нм), содержащие лекарственное средство, где частицы включают (например, покрыты) ПЭГ, причем указанный способ включает добавление PVA и сахара (например, сахарозы, например, сахарозы в концентрации от примерно 5% до примерно 20%) к водной композиции, содержащей частицы, и лиофилизацию или заморозку полученной водной композиции, где концентрация PVA в водной композиции частиц составляет от примерно 0,05% (масса/объем) до примерно 1% (масса/объем), в т.ч., например, от приблизительно 0,1% до приблизительно 0,3%. В некоторых вариантах осуществления, разработан способ получения лиофилизованного или замороженного препарата композиции, включающей частицы (например, частицы, имеющие средний диаметр не более, чем примерно 200 нм), содержащие лекарственное средство, где частицы включают (например, покрыты) ПЭГ, причем указанный способ включает добавление PVA и сахара (например, сахарозы, например, сахарозы в концентрации от примерно 5% до примерно 20%) к водной композиции, содержащей частицы, и лиофилизацию или заморозку полученной водной композиции, где молекулярная масса PVA составляет от примерно 3 К до примерно 125 К, в т.ч., например, примерно 13 К или примерно 31 К. В некоторых вариантах осуществления, разработан способ получения лиофилизованного или замороженного препарата композиции, включающей частицы (например, частицы, имеющие средний диаметр не более, чем примерно 200 нм), содержащие лекарственное средство, где частицы включают (например, покрыты) ПЭГ, причем указанный способ включает добавление PVA и сахара (например, сахарозы, например, сахарозы в концентрации от примерно 5% до примерно 20%) к водной композиции, содержащей частицы, и лиофилизацию или заморозку полученной водной композиции, где, как минимум, примерно 50% (например, приблизительно 75%) PVA гидролизовано. В некоторых вариантах осуществления, отношение массы PVA к массе частиц в итоговой композиции составляет менее, чем примерно 0,2:1. В некоторых вариантах осуществления, концентрация частиц в водной композиции частиц составляет от примерно 1% до примерно 25% (масса/объем). В некоторых вариантах осуществления, согласно любому из описанных выше способов, ПЭГ ковалентно присоединен к поверхности частиц. В некоторых вариантах осуществления, ПЭГ прикреплен к поверхности частиц за счет гидрофобных или зарядовых взаимодействий. В некоторых вариантах осуществления, ПЭГ является структурным компонентом частиц. В некоторых вариантах осуществления, водная композиция частиц, к которой добавляют PVA, практически свободна (например, свободна) от PVA перед добавлением PVA. В некоторых вариантах осуществления, сахар (например, сахарозу) и PVA добавляют в композицию частиц одновременно. В некоторых вариантах осуществления, сахар (например, сахарозу) и PVA добавляют в композицию частиц последовательно.
В некоторых вариантах осуществления, в изобретении разработан способ получения лиофилизованного или замороженного препарата композиции, включающей частицы (например, частицы, имеющие средний диаметр не более, чем примерно 200 нм), содержащие лекарственное средство, где частицы включают (например, покрыты) ПЭГ, причем указанный способ включает добавление PVA и сахара (например, сахарозы, например, сахарозы в концентрации от примерно 5% до примерно 20%) к водной композиции, содержащей частицы, и лиофилизацию или заморозку полученной водной композиции, где концентрация PVA в водной композиции частиц составляет от примерно 0,05% (масса/объем) до примерно 1% (масса/объем), в т.ч., например, от приблизительно 0,1% до приблизительно 0,3%; и где молекулярная масса PVA составляет от примерно 3 К до примерно 125 К, в т.ч., например, примерно 13 К или примерно 31 К. В некоторых вариантах осуществления, в изобретении разработан способ получения лиофилизованного или замороженного препарата композиции, включающей частицы (например, частицы, имеющие средний диаметр не более, чем примерно 200 нм), содержащие лекарственное средство, где частицы включают (например, покрыты) ПЭГ, причем указанный способ включает добавление PVA и сахара (например, сахарозы, например, сахарозы в концентрации от примерно 5% до примерно 20%) к водной композиции, содержащей частицы, и лиофилизацию или заморозку полученной водной композиции, где концентрация PVA в водной композиции частиц составляет от примерно 0,05% (масса/объем) до примерно 1% (масса/объем), в т.ч., например, от приблизительно 0,1% до приблизительно 0,3%; и где как минимум, примерно 50% (например, приблизительно 75%) PVA гидролизовано. В некоторых вариантах осуществления, в изобретении разработан способ получения лиофилизованного или замороженного препарата композиции, включающей частицы (например, частицы, имеющие средний диаметр не более, чем примерно 200 нм), содержащие лекарственное средство, где частицы включают (например, покрыты) ПЭГ, причем указанный способ включает добавление PVA и сахара (например, сахарозы, например, сахарозы в концентрации от примерно 5% до примерно 20%) к водной композиции, содержащей частицы, и лиофилизацию или заморозку полученной водной композиции, где молекулярная масса PVA составляет от примерно 3 К до примерно 125 К, в т.ч., например, примерно 13 К или примерно 31 К; и где, как минимум, примерно 50% (например, приблизительно 75%) PVA гидролизовано. В некоторых вариантах осуществления, отношение массы PVA к массе частиц в итоговой композиции составляет менее, чем примерно 0,2:1. В некоторых вариантах осуществления, концентрация частиц в водной композиции частиц составляет от примерно 1% до примерно 25% (масса/объем). В некоторых вариантах осуществления, согласно любому из описанных выше способов, ПЭГ ковалентно присоединен к поверхности частиц. В некоторых вариантах осуществления, ПЭГ прикреплен к поверхности частиц за счет гидрофобных или зарядовых взаимодействий. В некоторых вариантах осуществления, ПЭГ является структурным компонентом частиц. В некоторых вариантах осуществления, водная композиция частиц, к которой добавляют PVA, практически свободна (например, свободна) от PVA перед добавлением PVA. В некоторых вариантах осуществления, сахар (например, сахарозу) и PVA добавляют в композицию частиц одновременно. В некоторых вариантах осуществления, сахар (например, сахарозу) и PVA добавляют в композицию частиц последовательно.
В некоторых вариантах осуществления, в изобретении разработан способ получения лиофилизованного или замороженного препарата композиции, включающей частицы (например, частицы, имеющие средний диаметр не более, чем примерно 200 нм), содержащие лекарственное средство, где частицы включают (например, покрыты) ПЭГ, причем указанный способ включает добавление PVA и сахара (например, сахарозы, например, сахарозы в концентрации от примерно 5% до примерно 20%) к водной композиции, содержащей частицы, и лиофилизацию или заморозку полученной водной композиции, где концентрация PVA в водной композиции частиц составляет от примерно 0,05% (масса/объем) до примерно 1% (масса/объем), в т.ч., например, от приблизительно 0,1% до приблизительно 0,3%; где молекулярная масса PVA составляет от примерно 3 К до примерно 125 К, в т.ч., например, примерно 13 К или примерно 31 К; и где, как минимум, примерно 50% (например, приблизительно 75%) PVA гидролизовано. В некоторых вариантах осуществления, отношение массы PVA к массе частиц в итоговой композиции составляет менее, чем примерно 0,2:1. В некоторых вариантах осуществления, концентрация частиц в водной композиции частиц составляет от примерно 1% до примерно 25% (масса/объем). В некоторых вариантах осуществления, согласно любому из описанных выше способов, ПЭГ ковалентно присоединен к поверхности частиц. В некоторых вариантах осуществления, ПЭГ прикреплен к поверхности частиц за счет гидрофобных или зарядовых взаимодействий. В некоторых вариантах осуществления, ПЭГ является структурным компонентом частиц. В некоторых вариантах осуществления, водная композиция частиц, к которой добавляют PVA, практически свободна (например, свободна) от PVA перед добавлением PVA. В некоторых вариантах осуществления, сахар (например, сахарозу) и PVA добавляют в композицию частиц одновременно. В некоторых вариантах осуществления, сахар (например, сахарозу) и PVA добавляют в композицию частиц последовательно.
PVA можно добавлять к водной композиции непосредственно перед лиофилизацией или заморозкой. Например, в некоторых вариантах осуществления, PVA смешивают с частицами не менее, чем за любой из следующих промежутков времени 5 часов (ч), 4 ч, 3 ч, 2 ч, 1 ч, 0,75 ч, 0,5 ч, 0,25 ч до лиофилизации или заморозки. В некоторых вариантах осуществления, PVA смешивают с частицами в любой из указанных промежутков времени от примерно 5 ч до примерно 4 ч, от примерно 4 ч до примерно 3 ч, от примерно 3 ч до примерно 2 ч, от примерно 2 ч до примерно 1 ч, от примерно 1 ч до примерно 0,75 ч, от примерно 0,75 ч до примерно 0,5 ч, от примерно 0,5 ч до примерно 0,25 ч до лиофилизации или заморозки. В некоторых вариантах осуществления, PVA смешивают с частицами примерно в любой из следующих промежутков времени 5 ч, 4 ч, 3 ч, 2 ч, 1 ч, 0,75 ч, 0,5 ч, 0,25 ч до лиофилизации или заморозки. В некоторых вариантах осуществления, PVA смешивают с частицами не более, чем примерно за 0,25 ч, 0,5 ч, 1 ч, 2 ч, 3 ч, 4 ч, 5 ч до лиофилизации или заморозки.
В случае применения сахара (например, сахарозы), его можно добавлять одновременно или последовательно с PVA. В некоторых вариантах осуществления, сахар и PVA можно предварительно смешать с получением концентрированного раствора и затем добавить этот концентрированный раствор, содержащий смесь сахара и PVA, к композиции частиц перед лиофилизацией или заморозкой. В некоторых вариантах осуществления, сахар и PVA добавляют к композиции частиц последовательно.
Затвердевания охлаждаемой композиции частиц во время лиофилизации можно добиться, например, охлаждением ниже примерно температуры стеклования состава, если состав является аморфным, или ниже примерно температуры эвтектики, если состав является кристаллическим. В некоторых вариантах осуществления, максимальная температура, которая достигается на стадии сублимации, примерно равна температуре коллапса состава. В некоторых вариантах осуществления, удаление адсорбированной воды в вакууме продолжают до тех пор, пока массовое содержание воды в композиции не составит, как минимум, любую из следующих величин примерно 1%, 0,5%, 0,1%, 0,05%, 0,01%. В некоторых вариантах осуществления, удаление адсорбированной воды в вакууме продолжают до тех пор, пока массовое содержание воды в композиции не попадет, как минимум, в любой из следующих интервалов от примерно 1% до примерно 0,5%, от примерно 0,5% до примерно 0,1%, от примерно 0,1% до примерно 0,05%, от примерно 0,05% до примерно 0,01%. В некоторых вариантах осуществления, удаление адсорбированной воды в вакууме продолжают до тех пор, пока массовое содержание воды в композиции не составит примерно любую из следующих величин 1%, 0,5%, 0,1%, 0,05%, 0,01%. В некоторых вариантах осуществления, удаление адсорбированной воды в вакууме продолжают до тех пор, пока массовое содержание воды в композиции будет не больше примерно любой из следующих величин 0,01%, 0,05%, 0,1%, 0,5%, 1%.
Способы, описанные в настоящей заявке, могут также применяться для достижения одной или нескольких из следующих целей: 1) уменьшения времени ресуспендирования лиофилизованной композиции частиц; 2) уменьшения времени оттаивания замороженной лиофилизованной композиции частиц; 3) предотвращения засорения фильтров, применяемых при стерилизации и/или введении композиции частиц; 4) уменьшения токсичности in vivo композиции частиц; 5) увеличения времени циркуляции введенной композиции частиц; 6) увеличения проникновения введенной композиции частиц к желаемому целевому участку организма; и 7) улучшения терапевтической эффективности композиции частиц. Таким образом, настоящее изобретение охватывает также любые один или несколько из перечисленных аспектов.
Так, например, в некоторых вариантах осуществления, в изобретении разработан способ уменьшения времени ресуспендирования лиофилизованной композиции, включающей частицы (например, частицы, имеющие средний диаметр не более, чем примерно 200 нм), содержащие лекарственное средство, где частицы включают (например, покрыты) ПЭГ, причем указанный способ включает добавление PVA к водной композиции, содержащей указанные частицы, перед лиофилизацией. В некоторых вариантах осуществления, в изобретении разработан способ уменьшения времени ресуспендирования лиофилизованной композиции, включающей частицы (например, частицы, имеющие средний диаметр не более, чем примерно 200 нм), содержащие лекарственное средство, где частицы включают (например, покрыты) ПЭГ, причем указанный способ включает добавление PVA к водной композиции, содержащей указанные частицы, перед лиофилизацией, где концентрация PVA в водной композиции частиц составляет от примерно 0,05% (масса/объем) до примерно 1% (масса/объем), в т.ч., например, от приблизительно 0,1% до приблизительно 0,3%. В некоторых вариантах осуществления, в изобретении разработан способ уменьшения времени ресуспендирования лиофилизованной композиции, включающей частицы (например, частицы, имеющие средний диаметр не более, чем примерно 200 нм), содержащие лекарственное средство, где частицы включают (например, покрыты) ПЭГ, причем указанный способ включает добавление PVA к водной композиции, содержащей указанные частицы, перед лиофилизацией, где молекулярная масса PVA составляет от примерно 3 К до примерно 125 К, в т.ч., например, примерно 13 К или примерно 31 К. В некоторых вариантах осуществления, в изобретении разработан способ уменьшения времени ресуспендирования лиофилизованной композиции, включающей частицы (например, частицы, имеющие средний диаметр не более, чем примерно 200 нм), содержащие лекарственное средство, где частицы включают (например, покрыты) ПЭГ, причем указанный способ включает добавление PVA к водной композиции, содержащей указанные частицы, перед лиофилизацией, где как минимум, примерно 50% (например, приблизительно 75%) PVA гидролизовано. В некоторых вариантах осуществления, отношение массы PVA к массе частиц в итоговой композиции составляет менее, чем примерно 0,2:1. В некоторых вариантах осуществления, концентрация частиц в водной композиции частиц составляет от примерно 1% до примерно 25% (масса/объем). В некоторых вариантах осуществления, ПЭГ ковалентно присоединен к поверхности частиц. В некоторых вариантах осуществления, ПЭГ прикреплен к поверхности частиц за счет гидрофобных или зарядовых взаимодействий. В некоторых вариантах осуществления, ПЭГ является структурным компонентом частиц. В некоторых вариантах осуществления, водная композиция частиц, к которой добавляют PVA, практически свободна (например, свободна) от PVA перед добавлением PVA.
В некоторых вариантах осуществления, в изобретении разработан способ уменьшения времени оттаивания замороженной композиции, включающей частицы (например, частицы, имеющие средний диаметр не более, чем примерно 200 нм), содержащие лекарственное средство, где частицы включают (например, покрыты) ПЭГ, причем указанный способ включает добавление PVA к водной композиции, содержащей указанные частицы, до заморозки. В некоторых вариантах осуществления, в изобретении разработан способ уменьшения времени оттаивания замороженной композиции, включающей частицы (например, частицы, имеющие средний диаметр не более, чем примерно 200 нм), содержащие лекарственное средство, где частицы включают (например, покрыты) ПЭГ, причем указанный способ включает добавление PVA к водной композиции, содержащей указанные частицы, до замораживания, где концентрация PVA в водной композиции частиц составляет от примерно 0,05% (масса/объем) до примерно 1% (масса/объем), в т.ч., например, от приблизительно 0,1% до приблизительно 0,3%. В некоторых вариантах осуществления, в изобретении разработан способ уменьшения времени оттаивания замороженной композиции, включающей частицы (например, частицы, имеющие средний диаметр не более, чем примерно 200 нм), содержащие лекарственное средство, где частицы включают (например, покрыты) ПЭГ, причем указанный способ включает добавление PVA к водной композиции, содержащей указанные частицы, до заморозки, где молекулярная масса PVA составляет от примерно 3 К до примерно 125 К, в т.ч., например, примерно 13 К или примерно 31 К. В некоторых вариантах осуществления, в изобретении разработан способ уменьшения времени оттаивания замороженной композиции, включающей частицы (например, частицы, имеющие средний диаметр не более, чем примерно 200 нм), содержащие лекарственное средство, где частицы включают (например, покрыты) ПЭГ, причем указанный способ включает добавление PVA к водной композиции, содержащей указанные частицы, до заморозки, где как минимум, примерно 50% (например, приблизительно 75%) PVA гидролизовано. В некоторых вариантах осуществления, отношение массы PVA к массе частиц в итоговой композиции составляет менее, чем примерно 0,2:1. В некоторых вариантах осуществления, концентрация частиц в водной композиции частиц составляет от примерно 1% до примерно 25% (масса/объем). В некоторых вариантах осуществления, ПЭГ ковалентно присоединен к поверхности частиц. В некоторых вариантах осуществления, ПЭГ прикреплен к поверхности частиц за счет гидрофобных или зарядовых взаимодействий. В некоторых вариантах осуществления, ПЭГ является структурным компонентом частиц. В некоторых вариантах осуществления, водная композиция частиц, к которой добавляют PVA, практически свободна (например, свободна) от PVA перед добавлением PVA.
В некоторых вариантах осуществления, в изобретении разработан способ предотвращения засорения фильтров, применяемых при стерилизации и/или введении композиции частиц, ресуспендированной (или оттаянной) из лиофилизованной (или замороженной) композиции, где указанная композиция включает частицы (например, частицы, имеющие средний диаметр не более, чем примерно 200 нм), содержащие лекарственное средство, где частицы включают (например, покрыты) ПЭГ, причем указанный способ включает добавление PVA к водной композиции, содержащей указанные частицы, до лиофилизации (заморозки). В некоторых вариантах осуществления, в изобретении разработан способ предотвращения засорения фильтров, применяемых при стерилизации и/или введении композиции частиц, ресуспендированной (или оттаянной) из лиофилизованной (или замороженной) композиции, где указанная композиция включает частицы (например, частицы, имеющие средний диаметр не более, чем примерно 200 нм), содержащие лекарственное средство, где частицы включают (например, покрыты) ПЭГ, причем указанный способ включает добавление PVA к водной композиции, содержащей указанные частицы, до лиофилизации (заморозки), где концентрация PVA в водной композиции частиц составляет от примерно 0,05% (масса/объем) до примерно 1% (масса/объем), в т.ч., например, от приблизительно 0,1% до приблизительно 0,3%. В некоторых вариантах осуществления, в изобретении разработан способ предотвращения засорения фильтров, применяемых при стерилизации и/или введении композиции частиц, ресуспендированной (или оттаянной) из лиофилизованной (или замороженной) композиции, где указанная композиция включает частицы (например, частицы, имеющие средний диаметр не более, чем примерно 200 нм), содержащие лекарственное средство, где частицы включают (например, покрыты) ПЭГ, причем указанный способ включает добавление PVA к водной композиции, содержащей указанные частицы, до лиофилизации (заморозки), где молекулярная масса PVA составляет от примерно 3 К до примерно 125 К, в т.ч., например, примерно 13 К или примерно 31 К. В некоторых вариантах осуществления, в изобретении разработан способ предотвращения засорения фильтров, применяемых при стерилизации и/или введении композиции частиц, ресуспендированной (или оттаянной) из лиофилизованной (или замороженной) композиции, где указанная композиция включает частицы (например, частицы, имеющие средний диаметр не более, чем примерно 200 нм), содержащие лекарственное средство, где частицы включают (например, покрыты) ПЭГ, причем указанный способ включает добавление PVA к водной композиции, содержащей указанные частицы, до лиофилизации (заморозки), где как минимум, примерно 50% (например, приблизительно 75%) PVA гидролизовано. В некоторых вариантах осуществления, отношение массы PVA к массе частиц в итоговой композиции составляет менее, чем примерно 0,2:1. В некоторых вариантах осуществления, концентрация частиц в водной композиции частиц составляет от примерно 1% до примерно 25% (масса/объем). В некоторых вариантах осуществления, ПЭГ ковалентно присоединен к поверхности частиц. В некоторых вариантах осуществления, ПЭГ прикреплен к поверхности частиц за счет гидрофобных или зарядовых взаимодействий. В некоторых вариантах осуществления, ПЭГ является структурным компонентом частиц. В некоторых вариантах осуществления, водная композиция частиц, к которой добавляют PVA, практически свободна (например, свободна) от PVA перед добавлением PVA.
В некоторых вариантах осуществления, в изобретении разработан способ уменьшения токсичности in vivo композиции частиц, ресуспендированной (или оттаянной) из лиофилизованной (или замороженной) композиции, где указанная композиция включает частицы (например, частицы, имеющие средний диаметр не более, чем примерно 200 нм), содержащие лекарственное средство, где частицы включают (например, покрыты) ПЭГ, причем указанный способ включает добавление PVA к водной композиции, содержащей указанные частицы, до лиофилизации (заморозки). В некоторых вариантах осуществления, в изобретении разработан способ уменьшения токсичности in vivo композиции частиц, ресуспендированной (или оттаянной) из лиофилизованной (или замороженной) композиции, где указанная композиция включает частицы (например, частицы, имеющие средний диаметр не более, чем примерно 200 нм), содержащие лекарственное средство, где частицы включают (например, покрыты) ПЭГ, причем указанный способ включает добавление PVA к водной композиции, содержащей указанные частицы, до лиофилизации (заморозки), где концентрация PVA в водной композиции частиц составляет от примерно 0,05% (масса/объем) до примерно 1% (масса/объем), в т.ч., например, от приблизительно 0,1% до приблизительно 0,3%. В некоторых вариантах осуществления, в изобретении разработан способ уменьшения токсичности in vivo композиции частиц, ресуспендированной (или оттаянной) из лиофилизованной (или замороженной) композиции, где указанная композиция включает частицы (например, частицы, имеющие средний диаметр не более, чем примерно 200 нм), содержащие лекарственное средство, где частицы включают (например, покрыты) ПЭГ, причем указанный способ включает добавление PVA к водной композиции, содержащей указанные частицы, до лиофилизации (заморозки), где молекулярная масса PVA составляет от примерно 3 К до примерно 125 К, в т.ч., например, примерно 13 К или примерно 31 К. В некоторых вариантах осуществления, в изобретении разработан способ уменьшения токсичности in vivo композиции частиц, ресуспендированной (или оттаянной) из лиофилизованной (или замороженной) композиции, где указанная композиция включает частицы (например, частицы, имеющие средний диаметр не более, чем примерно 200 нм), содержащие лекарственное средство, где частицы включают (например, покрыты) ПЭГ, причем указанный способ включает добавление PVA к водной композиции, содержащей указанные частицы, до лиофилизации (заморозки), где как минимум, примерно 50% (например, приблизительно 75%) PVA гидролизовано. В некоторых вариантах осуществления, отношение массы PVA к массе частиц в итоговой композиции составляет менее, чем примерно 0,2:1. В некоторых вариантах осуществления, концентрация частиц в водной композиции частиц составляет от примерно 1% до примерно 25% (масса/объем). В некоторых вариантах осуществления, ПЭГ ковалентно присоединен к поверхности частиц. В некоторых вариантах осуществления, ПЭГ прикреплен к поверхности частиц за счет гидрофобных или зарядовых взаимодействий. В некоторых вариантах осуществления, ПЭГ является структурным компонентом частиц. В некоторых вариантах осуществления, водная композиция частиц, к которой добавляют PVA, практически свободна (например, свободна) от PVA перед добавлением PVA.
В некоторых вариантах осуществления, в изобретении разработан способ увеличения времени циркуляции введенной композиции частиц, где указанная композиция ресуспендирована (или оттаяна) из лиофилизованной (или замороженной) композиции, и включает частицы (например, частицы, имеющие средний диаметр не более, чем примерно 200 нм), содержащие лекарственное средство, где частицы включают (например, покрыты) ПЭГ, причем указанный способ включает добавление PVA к водной композиции, содержащей указанные частицы, до лиофилизации (заморозки). В некоторых вариантах осуществления, в изобретении разработан способ увеличения времени циркуляции введенной композиции частиц, где указанная композиция ресуспендирована (или оттаяна) из лиофилизованной (или замороженной) композиции, и включает частицы (например, частицы, имеющие средний диаметр не более, чем примерно 200 нм), содержащие лекарственное средство, где частицы включают (например, покрыты) ПЭГ, причем указанный способ включает добавление PVA к водной композиции, содержащей указанные частицы, до лиофилизации (заморозки), где концентрация PVA в водной композиции частиц составляет от примерно 0,05% (масса/объем) до примерно 1% (масса/объем), в т.ч., например, от приблизительно 0,1% до приблизительно 0,3%. В некоторых вариантах осуществления, в изобретении разработан способ увеличения времени циркуляции введенной композиции частиц, где указанная композиция ресуспендирована (или оттаяна) из лиофилизованной (или замороженной) композиции, и включает частицы (например, частицы, имеющие средний диаметр не более, чем примерно 200 нм), содержащие лекарственное средство, где частицы включают (например, покрыты) ПЭГ, причем указанный способ включает добавление PVA к водной композиции, содержащей указанные частицы, до лиофилизации (заморозки), где молекулярная масса PVA составляет от примерно 3 К до примерно 125 К, в т.ч., например, примерно 13 К или примерно 31 К. В некоторых вариантах осуществления, в изобретении разработан способ увеличения времени циркуляции введенной композиции частиц, где указанная композиция ресуспендирована (или оттаяна) из лиофилизованной (или замороженной) композиции, и включает частицы (например, частицы, имеющие средний диаметр не более, чем примерно 200 нм), содержащие лекарственное средство, где частицы включают (например, покрыты) ПЭГ, причем указанный способ включает добавление PVA к водной композиции, содержащей указанные частицы, до лиофилизации (заморозки), где как минимум, примерно 50% (например, приблизительно 75%) PVA гидролизовано. В некоторых вариантах осуществления, отношение массы PVA к массе частиц в итоговой композиции составляет менее, чем примерно 0,2:1. В некоторых вариантах осуществления, концентрация частиц в водной композиции частиц составляет от примерно 1% до примерно 25% (масса/объем). В некоторых вариантах осуществления, ПЭГ ковалентно присоединен к поверхности частиц. В некоторых вариантах осуществления, ПЭГ прикреплен к поверхности частиц за счет гидрофобных или зарядовых взаимодействий. В некоторых вариантах осуществления, ПЭГ является структурным компонентом частиц. В некоторых вариантах осуществления, водная композиция частиц, к которой добавляют PVA, практически свободна (например, свободна) от PVA перед добавлением PVA.
В некоторых вариантах осуществления, в изобретении разработан способ увеличения проникновения введенной композиции частиц к желаемому целевому участку организма, где указанная композиция ресуспендирована (или оттаяна) из лиофилизованной (или замороженной) композиции, и включает частицы (например, частицы, имеющие средний диаметр не более, чем примерно 200 нм), содержащие лекарственное средство, где частицы включают (например, покрыты) ПЭГ, причем указанный способ включает добавление PVA к водной композиции, содержащей указанные частицы, до лиофилизации (заморозки). В некоторых вариантах осуществления, в изобретении разработан способ увеличения проникновения введенной композиции частиц к желаемому целевому участку организма, где указанная композиция ресуспендирована (или оттаяна) из лиофилизованной (или замороженной) композиции, и включает частицы (например, частицы, имеющие средний диаметр не более, чем примерно 200 нм), содержащие лекарственное средство, где частицы включают (например, покрыты) ПЭГ, причем указанный способ включает добавление PVA к водной композиции, содержащей указанные частицы, до лиофилизации (заморозки), где концентрация PVA в водной композиции частиц составляет от примерно 0,05% (масса/объем) до примерно 1% (масса/объем), в т.ч., например, от приблизительно 0,1% до приблизительно 0,3%. В некоторых вариантах осуществления, в изобретении разработан способ увеличения проникновения введенной композиции частиц к желаемому целевому участку организма, где указанная композиция ресуспендирована (или оттаяна) из лиофилизованной (или замороженной) композиции, и включает частицы (например, частицы, имеющие средний диаметр не более, чем примерно 200 нм), содержащие лекарственное средство, где частицы включают (например, покрыты) ПЭГ, причем указанный способ включает добавление PVA к водной композиции, содержащей указанные частицы, до лиофилизации (заморозки), где молекулярная масса PVA составляет от примерно 3 К до примерно 125 К, в т.ч., например, примерно 13 К или примерно 31 К. В некоторых вариантах осуществления, в изобретении разработан способ увеличения проникновения введенной композиции частиц к желаемому целевому участку организма, где указанная композиция ресуспендирована (или оттаяна) из лиофилизованной (или замороженной) композиции, и включает частицы (например, частицы, имеющие средний диаметр не более, чем примерно 200 нм), содержащие лекарственное средство, где частицы включают (например, покрыты) ПЭГ, причем указанный способ включает добавление PVA к водной композиции, содержащей указанные частицы, до лиофилизации (заморозки), где как минимум, примерно 50% (например, приблизительно 75%) PVA гидролизовано. В некоторых вариантах осуществления, отношение массы PVA к массе частиц в итоговой композиции составляет менее, чем примерно 0,2:1. В некоторых вариантах осуществления, концентрация частиц в водной композиции частиц составляет от примерно 1% до примерно 25% (масса/объем). В некоторых вариантах осуществления, ПЭГ ковалентно присоединен к поверхности частиц. В некоторых вариантах осуществления, ПЭГ прикреплен к поверхности частиц за счет гидрофобных или зарядовых взаимодействий. В некоторых вариантах осуществления, ПЭГ является структурным компонентом частиц. В некоторых вариантах осуществления, водная композиция частиц, к которой добавляют PVA, практически свободна (например, свободна) от PVA перед добавлением PVA.
В некоторых вариантах осуществления, в изобретении разработан способ улучшения терапевтической эффективности композиции частиц, где указанная композиция является лиофилизованной (или замороженной) композицией или ресуспендирована (или оттаяна) из лиофилизованной (или замороженной) композиции, и включает частицы (например, частицы, имеющие средний диаметр не более, чем примерно 200 нм), содержащие лекарственное средство, где частицы включают (например, покрыты) ПЭГ, причем указанный способ включает добавление PVA к водной композиции, содержащей указанные частицы, до лиофилизации (заморозки). В некоторых вариантах осуществления, в изобретении разработан способ улучшения терапевтической эффективности композиции частиц, где указанная композиция является лиофилизованной (или замороженной) композицией или ресуспендирована (или оттаяна) из лиофилизованной (или замороженной) композиции, и включает частицы (например, частицы, имеющие средний диаметр не более, чем примерно 200 нм), содержащие лекарственное средство, где частицы включают (например, покрыты) ПЭГ, причем указанный способ включает добавление PVA к водной композиции, содержащей указанные частицы, до лиофилизации (заморозки), где концентрация PVA в водной композиции частиц составляет от примерно 0,05% (масса/объем) до примерно 1% (масса/объем), в т.ч., например, от приблизительно 0,1% до приблизительно 0,3%. В некоторых вариантах осуществления, в изобретении разработан способ улучшения терапевтической эффективности композиции частиц, где указанная композиция является лиофилизованной (или замороженной) композицией или ресуспендирована (или оттаяна) из лиофилизованной (или замороженной) композиции, и включает частицы (например, частицы, имеющие средний диаметр не более, чем примерно 200 нм), содержащие лекарственное средство, где частицы включают (например, покрыты) ПЭГ, причем указанный способ включает добавление PVA к водной композиции, содержащей указанные частицы, до лиофилизации (заморозки), где молекулярная масса PVA составляет от примерно 3 К до примерно 125 К, в т.ч., например, примерно 13 К или примерно 31 К. В некоторых вариантах осуществления, в изобретении разработан способ улучшения терапевтической эффективности композиции частиц, где указанная композиция является лиофилизованной (или замороженной) композицией или ресуспендирована (или оттаяна) из лиофилизованной (или замороженной) композиции, и включает частицы (например, частицы, имеющие средний диаметр не более, чем примерно 200 нм), содержащие лекарственное средство, где частицы включают (например, покрыты) ПЭГ, причем указанный способ включает добавление PVA к водной композиции, содержащей указанные частицы, до лиофилизации (заморозки), где как минимум, примерно 50% (например, приблизительно 75%) PVA гидролизовано. В некоторых вариантах осуществления, отношение массы PVA к массе частиц в итоговой композиции составляет менее, чем примерно 0,2:1. В некоторых вариантах осуществления, концентрация частиц в водной композиции частиц составляет от примерно 1% до примерно 25% (масса/объем). В некоторых вариантах осуществления, ПЭГ ковалентно присоединен к поверхности частиц. В некоторых вариантах осуществления, ПЭГ прикреплен к поверхности частиц за счет гидрофобных или зарядовых взаимодействий. В некоторых вариантах осуществления, ПЭГ является структурным компонентом частиц. В некоторых вариантах осуществления, водная композиция частиц, к которой добавляют PVA, практически свободна (например, свободна) от PVA перед добавлением PVA.
Фармацевтические композиции
Кроме того, настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям, которые можно получать способами, описанными в данной заявке. Например, в некоторых вариантах осуществления, изобретение относится к фармацевтической композиции, включающей частицы (например, частицы, имеющие средний диаметр не более, чем примерно 200 нм), содержащие лекарственное средство, где частицы включают (например, покрыты) ПЭГ, где указанную композицию получают способом, включающим добавление PVA к водной композиции, содержащей упомянутые частицы, с последующей лиофилизацией или заморозкой полученной водной композиции. В некоторых вариантах осуществления, ПЭГ ковалентно присоединен к поверхности частиц. В некоторых вариантах осуществления, ПЭГ прикреплен к поверхности частиц за счет гидрофобных или зарядовых взаимодействий. В некоторых вариантах осуществления, ПЭГ является одним из структурных компонентов частиц. В некоторых вариантах осуществления, частицы включают PLA или PLGA. В некоторых вариантах осуществления, композиция дополнительно включает сахар (например, сахарозу, например, сахарозу в концентрации от примерно 5% до примерно 20%). В некоторых вариантах осуществления, молекулярная масс ПЭГ равна, как минимум, примерно любому из следующих значений 2 КДа, 3 КДа, 5 КДа, 6 КДа или 8 КДа. В некоторых вариантах осуществления, отношение массы ПЭГ к массе частиц составляет, как минимум, примерно 20%, 30%, 40%, 50%, 60% или 70%.
В некоторых вариантах осуществления, в изобретении разработана фармацевтическая композиция, включающая частицы, содержащие лекарственное средство, где частицы включают (например, покрыты) ПЭГ, где композиция дополнительно включает PVA, и где менее, чем примерно 2% общего количества PVA в фармацевтической композиции связано с частицами. В некоторых вариантах осуществления, композиция является лиофилизованной или замороженной. В некоторых вариантах осуществления, композиция является водной суспензией, ресуспендированной из лиофилизованной или замороженной композиции. В некоторых вариантах осуществления, композиция является водной суспензией. В некоторых вариантах осуществления, отношение массы PVA к массе частиц в итоговой композиции составляет менее, чем примерно 0,2:1. В некоторых вариантах осуществления, концентрация частиц в водной композиции частиц составляет от примерно 1% до примерно 25% (масса/объем). В некоторых вариантах осуществления, ПЭГ ковалентно присоединен к поверхности частиц. В некоторых вариантах осуществления, ПЭГ прикреплен к поверхности частиц за счет гидрофобных или зарядовых взаимодействий. В некоторых вариантах осуществления, ПЭГ является одним из структурных компонентов частиц. В некоторых вариантах осуществления, частицы включают PLA или PLGA. В некоторых вариантах осуществления, композиция дополнительно включает сахар (например, сахарозу, например, сахарозу в концентрации от примерно 5% до примерно 20%). В некоторых вариантах осуществления, молекулярная масс ПЭГ равна, как минимум, примерно любой из величин 2 КДа, 3 КДа, 5 КДа, 6 КДа или 8 КДа. В некоторых вариантах осуществления, отношение массы ПЭГ к массе частиц составляет, как минимум, примерно 20%, 30%, 40%, 50%, 60% или 70%.
В некоторых вариантах осуществления, изобретение относится к фармацевтической композиции, включающей частицы (например, частицы, имеющие средний диаметр не более, чем примерно 200 нм), содержащие лекарственное средство, где частицы включают (например, покрыты) ПЭГ, где композиция дополнительно включает PVA, и где менее, чем примерно 2% общего содержания PVA в фармацевтической композиции связано с частицами, причем концентрация PVA в композиции частиц составляет от примерно 0,05% до примерно 1%, в т.ч., например, от приблизительно 0,1% до приблизительно 0,3%. В некоторых вариантах осуществления, изобретение относится к фармацевтической композиции, включающей частицы (например, частицы, имеющие средний диаметр не более, чем примерно 200 нм), содержащие лекарственное средство, где частицы включают (например, покрыты) ПЭГ, где композиция дополнительно включает PVA, и где менее, чем примерно 2% общего содержания PVA в фармацевтической композиции связано с частицами, причем молекулярная масса PVA составляет от примерно 3 К до примерно 125 К, в т.ч., например, примерно 13 К или примерно 31 К. В некоторых вариантах осуществления, изобретение относится к фармацевтической композиции, включающей частицы (например, частицы, имеющие средний диаметр не более, чем примерно 200 нм), содержащие лекарственное средство, где частицы включают (например, покрыты) ПЭГ, где композиция дополнительно включает PVA, и где менее, чем примерно 2% общего содержания PVA в фармацевтической композиции связано с частицами, причем, как минимум, примерно 50% PVA гидролизовано, в т.ч., например, не менее приблизительно 75% гидролизовано. В некоторых вариантах осуществления, композиция является водной суспензией. В некоторых вариантах осуществления, отношение массы PVA к массе частиц в итоговой композиции составляет менее, чем примерно 0,2:1. В некоторых вариантах осуществления, концентрация частиц в водной композиции частиц составляет от примерно 1% до примерно 25% (масса/объем). В некоторых вариантах осуществления, ПЭГ ковалентно присоединен к поверхности частиц. В некоторых вариантах осуществления, ПЭГ прикреплен к поверхности частиц за счет гидрофобных или зарядовых взаимодействий. В некоторых вариантах осуществления, ПЭГ является одним из структурных компонентов частиц. В некоторых вариантах осуществления, частицы включают PLA или PLGA. В некоторых вариантах осуществления, композиция дополнительно включает сахар (например, сахарозу, например, сахарозу в концентрации от примерно 5% до примерно 20%). В некоторых вариантах осуществления, молекулярная масс ПЭГ равна, как минимум, примерно любой из величин 2 КДа, 3 КДа, 5 КДа, 6 КДа или 8 КДа. В некоторых вариантах осуществления, отношение массы ПЭГ к массе частиц составляет, как минимум, примерно 20%, 30%, 40%, 50%, 60% или 70%.
В некоторых вариантах осуществления, изобретение относится к фармацевтической композиции, включающей частицы (например, частицы, имеющие средний диаметр не более, чем примерно 200 нм), содержащие лекарственное средство, где частицы включают (например, покрыты) ПЭГ, где композиция дополнительно включает PVA, и где менее, чем примерно 2% общего содержания PVA в фармацевтической композиции связано с частицами, причем концентрация PVA в композиции частиц составляет от примерно 0,05% до примерно 1%, в т.ч., например, от приблизительно 0,1% до приблизительно 0,3%; где молекулярная масса PVA составляет от примерно 3 К до примерно 125 К, в т.ч., например, примерно 13 К или примерно 31 К. В некоторых вариантах осуществления, изобретение относится к фармацевтической композиции, включающей частицы (например, частицы, имеющие средний диаметр не более, чем примерно 200 нм), содержащие лекарственное средство, где частицы включают (например, покрыты) ПЭГ, где композиция дополнительно включает PVA, и где менее, чем примерно 2% общего содержания PVA в фармацевтической композиции связано с частицами, причем как минимум, примерно 50% PVA гидролизовано, в т.ч., например, не менее приблизительно 75% гидролизовано. В некоторых вариантах осуществления, композиция является водной суспензией. В некоторых вариантах осуществления, отношение массы PVA к массе частиц в итоговой композиции составляет менее, чем примерно 0,2:1. В некоторых вариантах осуществления, концентрация частиц в водной композиции частиц составляет от примерно 1% до примерно 25% (масса/объем). В некоторых вариантах осуществления, ПЭГ ковалентно присоединен к поверхности частиц. В некоторых вариантах осуществления, ПЭГ прикреплен к поверхности частиц за счет гидрофобных или зарядовых взаимодействий. В некоторых вариантах осуществления, ПЭГ является одним из структурных компонентов частиц. В некоторых вариантах осуществления, частицы включают PLA или PLGA. В некоторых вариантах осуществления, композиция дополнительно включает сахар (например, сахарозу, например, сахарозу в концентрации от примерно 5% до примерно 20%). В некоторых вариантах осуществления, молекулярная масс ПЭГ равна, как минимум, примерно любой из величин 2 КДа, 3 КДа, 5 КДа, 6 КДа или 8 КДа. В некоторых вариантах осуществления, отношение массы ПЭГ к массе частиц составляет, как минимум, примерно 20%, 30%, 40%, 50%, 60% или 70%.
В некоторых вариантах осуществления, изобретение относится к фармацевтической композиции, включающей частицы (например, частицы, имеющие средний диаметр не более, чем примерно 200 нм), содержащие лекарственное средство, где частицы включают (например, покрыты) ПЭГ, где композиция дополнительно включает PVA, и где менее, чем примерно 2% общего содержания PVA в фармацевтической композиции связано с частицами, причем концентрация PVA в композиции частиц составляет от примерно 0,05% до примерно 1%, в т.ч., например, от приблизительно 0,1% до приблизительно 0,3%; где, как минимум, примерно 50% PVA гидролизовано, в т.ч., например, не менее приблизительно 75% гидролизовано. В некоторых вариантах осуществления, композиция является водной суспензией. В некоторых вариантах осуществления, отношение массы PVA к массе частиц в итоговой композиции составляет менее, чем примерно 0,2:1. В некоторых вариантах осуществления, концентрация частиц в водной композиции частиц составляет от примерно 1% до примерно 25% (масса/объем). В некоторых вариантах осуществления, ПЭГ ковалентно присоединен к поверхности частиц. В некоторых вариантах осуществления, ПЭГ прикреплен к поверхности частиц за счет гидрофобных или зарядовых взаимодействий. В некоторых вариантах осуществления, ПЭГ является одним из структурных компонентов частиц. В некоторых вариантах осуществления, частицы включают PLA или PLGA. В некоторых вариантах осуществления, композиция дополнительно включает сахар (например, сахарозу, например, сахарозу в концентрации от примерно 5% до примерно 20%). В некоторых вариантах осуществления, молекулярная масс ПЭГ равна, как минимум, примерно любой из величин 2 КДа, 3 КДа, 5 КДа, 6 КДа или 8 КДа. В некоторых вариантах осуществления, отношение массы ПЭГ к массе частиц составляет, как минимум, примерно 20%, 30%, 40%, 50%, 60% или 70%.
В некоторых вариантах осуществления, изобретение относится к фармацевтической композиции, включающей частицы (например, частицы, имеющие средний диаметр не более, чем примерно 200 нм), содержащие лекарственное средство, где частицы включают (например, покрыты) ПЭГ, где композиция дополнительно включает PVA, и где менее, чем примерно 2% общего содержания PVA в фармацевтической композиции связано с частицами, причем молекулярная масса PVA составляет от примерно 3 К до примерно 125 К, в т.ч., например, примерно 13 К или примерно 31 К; и где, как минимум, примерно 50% PVA гидролизовано, в т.ч., например, не менее приблизительно 75% гидролизовано. В некоторых вариантах осуществления, композиция является водной суспензией. В некоторых вариантах осуществления, отношение массы PVA к массе частиц в итоговой композиции составляет менее, чем примерно 0,2:1. В некоторых вариантах осуществления, концентрация частиц в водной композиции частиц составляет от примерно 1% до примерно 25% (масса/объем). В некоторых вариантах осуществления, ПЭГ ковалентно присоединен к поверхности частиц. В некоторых вариантах осуществления, ПЭГ прикреплен к поверхности частиц за счет гидрофобных или зарядовых взаимодействий. В некоторых вариантах осуществления, ПЭГ является одним из структурных компонентов частиц. В некоторых вариантах осуществления, частицы включают PLA или PLGA. В некоторых вариантах осуществления, композиция дополнительно включает сахар (например, сахарозу, например, сахарозу в концентрации от примерно 5% до примерно 20%). В некоторых вариантах осуществления, молекулярная масс ПЭГ равна, как минимум, примерно любой из величин 2 КДа, 3 КДа, 5 КДа, 6 КДа или 8 КДа. В некоторых вариантах осуществления, отношение массы ПЭГ к массе частиц составляет, как минимум, примерно 20%, 30%, 40%, 50%, 60% или 70%.
В некоторых вариантах осуществления, изобретение относится к фармацевтической композиции, включающей частицы (например, частицы, имеющие средний диаметр не более, чем примерно 200 нм), содержащие лекарственное средство, где частицы включают (например, покрыты) ПЭГ, где композиция дополнительно включает PVA, и где менее, чем примерно 2% общего содержания PVA в фармацевтической композиции связано с частицами, причем концентрация PVA в композиции частиц составляет от примерно 0,05% до примерно 1%, в т.ч., например, от приблизительно 0,1% до приблизительно 0,3%; где молекулярная масса PVA составляет от примерно 3 К до примерно 125 К, в т.ч., например, примерно 13 К или примерно 31 К; и где, как минимум, примерно 50% PVA гидролизовано, в т.ч., например, не менее приблизительно 75% гидролизовано. В некоторых вариантах осуществления, композиция является водной суспензией. В некоторых вариантах осуществления, отношение массы PVA к массе частиц в итоговой композиции составляет менее, чем примерно 0,2:1. В некоторых вариантах осуществления, концентрация частиц в водной композиции частиц составляет от примерно 1% до примерно 25% (масса/объем). В некоторых вариантах осуществления, ПЭГ ковалентно присоединен к поверхности частиц. В некоторых вариантах осуществления, ПЭГ прикреплен к поверхности частиц за счет гидрофобных или зарядовых взаимодействий. В некоторых вариантах осуществления, ПЭГ является одним из структурных компонентов частиц. В некоторых вариантах осуществления, молекулярная масс ПЭГ равна, как минимум, примерно любой из величин 2 КДа, 3 КДа, 5 КДа, 6 КДа или 8 КДа. В некоторых вариантах осуществления, отношение массы ПЭГ к массе частиц составляет, как минимум, примерно 20%, 30%, 40%, 50%, 60% или 70%.
В некоторых вариантах осуществления любой из описанных выше фармацевтических композиций, отношение массы PVA к массе частиц в композиции составляет менее, чем примерно 0,2:1. В некоторых вариантах осуществления любой из описанных выше фармацевтических композиций, концентрация частиц в водной композиции частиц составляет от примерно 1% до примерно 25% (масса/объем). В некоторых вариантах осуществления, частицы включают PLA или PLGA. В некоторых вариантах осуществления, композиция дополнительно включает сахар (например, сахарозу, например, сахарозу в концентрации от приблизительно 5% до приблизительно 20%).
В некоторых вариантах осуществления, фармацевтическая композиция по настоящему изобретению находится во флаконе, например, плотно закупоренном флаконе.
Количество PVA, связанного с частицами, можно определить по методикам, известным в технике (смотрите, например, Wendorf et al., J.Pharma.Sci., 95, 12, (2006)). Например, частицы можно отделить от остальной части композиции путем суспендирования в фазе подходящего растворителя, центрифугирования суспензии и отделения супернатанта. Частицы, содержащие PVA, и супернатант гидролизуют 2н NaOH и вводят во взаимодействие с борной кислотой в присутствии раствора йода. Взаимодействие PVA с йодом и борной кислотой приводит к образованию комплекса зеленоватого цвета, причем его поглощение можно измерить и вычислить концентрацию PVA.
В некоторых вариантах осуществления, композиция имеет такой состав, что значение pH находится в диапазоне от примерно 4,5 до примерно 9,0, включая, например, любой из диапазонов pH от примерно 5,0 до примерно 8,0, от примерно 6,5 до примерно 7,5 и от примерно 6,5 до примерно 7,0. В некоторых вариантах осуществления, композиции придают значение pH не менее, чем примерно 6, в т.ч., например, не менее, чем примерно любое из значений 6,5, 7 или 8 (например, приблизительно 8). Композиции можно также придать такой состав, чтобы она была изотонична с кровью, путем добавления подходящего модификатора тоничности, например, глицерина.
В настоящей заявке водная композиция представляет собой композицию, которая включает, например, среду, которая содержит 50% или более воды по массе от массы среды. Некоторые водные композиции содержат воду в количестве 75% или более, или 90% или более по массе от массы среды. Ингредиенты, которые не являются водой, могут быть растворены в водной среде, диспергированы в водной среде или смешаны с водной средой любой комбинацией указанных способов.
Композиции, описанные в настоящей заявке, могут включать другие агенты, эксципиенты или стабилизаторы для улучшения свойств композиции. Например, для увеличения стабильности путем повышения отрицательного дзета-потенциала частиц, можно добавить определенные отрицательно заряженные компоненты. Такие отрицательно заряженные компоненты включают, не ограничиваясь перечисленными, соли желчной кислоты, желчные кислоты, гликохолевую кислоту, холевую кислоту, хенодезоксихолевую кислоту, таурохолевую кислоту, гликохенодезоксихолевую кислоту, таурохенодезоксихолевую кислоту, литохолевую кислоту, урсодезоксихолевую кислоту, дегидрохолевую кислоту и т.п.; фосфолипиды, в т.ч. фосфолипиды, которые получают из лецитина (яичных желтков), включающие следующие фосфатидилхолины: пальмитоилолеоилфосфатидилхолин, пальмитоиллинолеоилфосфатидил-холин, стеароиллинолеоилфосфатидилхолин, стеароилолеоил-фосфатидилхолин, стеароиларахидоилфосфатидилхолин и дипальмитоилфосфатидилхолин. Могут применяться другие фосфолипиды, в т.ч. L-α-димиристоилфосфатидилхолин (DMPC), диолеоилфосфатидилхолин (DOPC), дистеароилфосфатидилхолин (DSPC), гидрированный соевый фосфатидилхолин (HSPC) и другие родственные соединения. В качестве добавок подходят также отрицательно заряженные ПАВ или эмульгаторы, например, натрий холетерил сульфат и т.п.
PVA
Как указано в тексте заявки, сокращение «PVA» относится к поливиниловому спирту, в т.ч. частично гидролизованному поливиниловому спирту, а также к смесям, содержащим PVA. Кроме того, термин PVA в настоящей заявке включает PVA, содержащийся в сополимере, например, полимере PVA-PVP или полимере PVA-ПЭГ, если содержание PVA-компонента в сополимере составляет более, чем примерно 50% (масса/масса). В некоторых вариантах осуществления, PVA может включать сополимеры PVA с метилметакрилатом и/или алкенами. Количество добавляемого сополимера регулируют таким образом, чтобы можно было получить желаемое содержание PVA в композиции.
Массовая концентрация PVA в водной композиции частиц в некоторых вариантах осуществления составляет, как минимум, примерно любое из значений 0,05%, 0,1%, 0,2%, 0,3%, 0,4%, 0,5%, 0,6%, 0,7%, 0,8%, 0,9%, 1%. В некоторых вариантах осуществления, массовая концентрация PVA в водной композиции частиц находится, как минимум, в любом из указанных ниже диапазонов от примерно 0,05 до примерно 0,1%, от примерно 0,1% до примерно 0,2%, от примерно 0,2% до примерно 0,3%, от примерно 0,3% до примерно 0,4%, от примерно 0,4% до примерно 0,5%, от примерно 0,5% до примерно 0,6%, от примерно 0,6% до примерно 0,7%, от примерно 0,7% до примерно 0,8%, от примерно 0,8% до примерно 0,9%, от примерно 0,9% до примерно 1,0%. В некоторых вариантах осуществления, массовая концентрация PVA в водной композиции частиц составляет примерно любую из величин 0,05%, 0,1%, 0,2%, 0,3%, 0,4%, 0,5%, 0,6%, 0,7%, 0,8%, 0,9%, 1%. В некоторых вариантах осуществления, массовая концентрация PVA в водной композиции частиц не превышает примерно любую из величин 1%, 0,9%, 0,8%, 0,7%, 0,6%, 0,5%, 0,4%, 0,3%, 0,2%, 0,1%, 0,05%.
Молекулярная масса PVA в некоторых вариантах осуществления может составлять, как минимум, примерно любую из следующих величин 1 КДа, 5 КДа, 7 КДа, 10 КДа, 11 КДа, 12 КДа, 13 КДа, 15 КДа, 20 КДа, 25 КДа, 31 Кда, 40 КДа, 60 КДа, 85 КДа, 75 КДа, 90 КДа, 100 КДа, 115 КДа, 120 КДа, 122 КДа, 123 КДа, 124 КДа, 125 КДа, 126 КДа, 127 КДа, 130 КДа, 140 КДа, 150 КДа. В некоторых вариантах осуществления, молекулярная масса PVA находится в любом диапазоне из числа от примерно 1 КДа до примерно 25 КДа, от примерно 25 КДа до примерно 50 КДа, от примерно 50 КДа до примерно 75 КДа, от примерно 75 КДа до примерно 100 КДа, от примерно 100 КДа до примерно 125 КДа, от примерно 125 КДа до примерно 150 КДа. В некоторых вариантах осуществления, молекулярная масса PVA примерно равна любой из следующих величин 1 КДа, 5 КДа, 7 КДа, 10 КДа, 11 КДа, 12 КДа, 13 КДа, 15 КДа, 20 КДа, 25 КДа, 31 Кда, 40 КДа, 60 КДа, 85 КДа, 75 КДа, 90 КДа, 100 КДа, 115 КДа, 120 КДа, 122 КДа, 123 КДа, 124 КДа, 125 КДа, 126 КДа, 127 КДа, 130 КДа, 140 КДа, 150 КДа. В некоторых вариантах осуществления, молекулярная масса PVA не превышает примерно любую из следующих величин 150 КДа, 140 КДа, 130 КДа, 127 КДа, 126 КДа, 125 КДа, 124 КДа, 123 КДа, 122 КДа, 120 КДа, 115 КДа, 100 КДа, 90 КДа, 75 КДа, 85 КДа, 60 КДа, 40 КДа, 31 Кда, 25 КДа, 20 КДа, 15 КДа, 13 КДа, 12 КДа, 11 КДа, 10 КДа, 7 КДа, 5 КДа, 1 КДа.
В некоторых вариантах осуществления, PVA гидролизован. Например, в некоторых вариантах осуществления, PVA гидролизован, как минимум, примерно на 50%. В некоторых вариантах осуществления массовая процентная доля гидролизованного PVA составляет, как минимум, любую из величин 1,0%, 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90% или 99%. В некоторых вариантах осуществления, массовая процентная доля гидролизованного PVA находится в любом из следующих диапазонов от примерно 1,0% до примерно 10%, от примерно 10% до примерно 20%, от примерно 20% до примерно 30%, от примерно 30% до примерно 40%, от примерно 40% до примерно 50%, от примерно 50% до примерно 60%, от примерно 60% до примерно 70%, от примерно 70% до примерно 80%, от примерно 80% до примерно 90%, от примерно 90% до примерно 99%. В некоторых вариантах осуществления, массовая процентная доля гидролизованного PVA составляет примерно любую из следующих величин 1,0%, 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90% или 99%. В некоторых вариантах осуществления, массовая процентная доля гидролизованного PVA не превышает примерно любую из следующих величин 99%, 90%, 80%, 70%, 60%, 50%, 40%, 30%, 20%, 10%, 1,0%.
Соотношение массы PVA к массе частиц в композиции в некоторых вариантах осуществления составляет менее, чем примерно 0,2:1, в т.ч., например, находится в любом из диапазонов от примерно 0,01:1 до примерно 0,05:1, от примерно 0,05:1 до примерно 0,1:1, от примерно 0,1:1 до примерно 0,15:1, от примерно 0,15:1 до примерно 0,2:1. В некоторых вариантах осуществления, отношение массы PVA к массе частиц в композиции не превышает примерно любой из следующих величин 0,01:1, 0,05:1, 0,1:1, 0,15:1, 0,2:1. В некоторых вариантах осуществления, отношение массы PVA к массе частиц в итоговой композиции составляет не менее, чем примерно любую из следующих величин 0,2:1, 0,15:1, 0,1:1, 0,05:1, 0,01:1.
В некоторых вариантах осуществления, если композиция является водной композицией, массовая концентрация PVA в композиции составляет от примерно 0,05% до примерно 1%, молекулярная масса PVA составляет от примерно 1 КДа до примерно 150 КДа, и массовая процентная доля гидролизованного PVA находится в пределах от примерно 1% до примерно 99%.
В некоторых вариантах осуществления, если композиция является водной композицией, массовая концентрация PVA составляет от примерно 0,1% до примерно 0,3%, молекулярная масса PVA составляет от примерно 1 КДа до примерно 150 КДа, и массовая процентная доля гидролизованного PVA находится в пределах от примерно 1% до примерно 99%.
В некоторых вариантах осуществления, если композиция является водной композицией, массовая концентрация PVA составляет от примерно 0,1% до примерно 0,3%, молекулярная масса PVA составляет от примерно 13 КДа до примерно 31 КДа, и массовая процентная доля гидролизованного PVA находится в пределах от примерно 1% до примерно 99%.
В некоторых вариантах осуществления, если композиция является водной композицией, массовая концентрация PVA составляет от примерно 0,1% до примерно 0,3%, молекулярная масса PVA составляет от примерно 13 КДа до примерно 31 КДа, и массовая процентная доля гидролизованного PVA находится в пределах от примерно 75% до примерно 85%.
ПЭГ-содержащие частицы
Хотя термин «частицы» в первую очередь применяется к твердым частицам, следует понимать, что способы, описанные в настоящей заявке, применимы также к липосомам, мицеллам и т.п., в том случае, если они включают ПЭГ (например, покрыты ПЭГ), как указано в настоящей заявке. Таким образом, способы и композиции, описанные в настоящей заявке, охватывают также липосомы и мицеллы.
В некоторых вариантах осуществления, частицы имеют средний размер не более, чем примерно 1 микрон. В некоторых вариантах осуществления, частицы имеют средний размер, не превышающий примерно любую из следующих величин 900 нм, 800 нм, 700 нм, 600 нм, 500 нм, 400 нм, 300 нм. В некоторых вариантах осуществления, частицы имеют средний размер не более примерно 200 нм. В некоторых вариантах осуществления, частицы имеют средний размер не более, чем примерно 150 нм, 100 нм, 90 нм или 80 нм. Средний размер частиц можно определить любыми способами, известными в технике. Например, в некоторых вариантах осуществления, термин «средний размер частиц» относится к Z-среднему популяции частиц, определенному по стандартной методике, например, методике динамического рассеяния света.
В некоторых вариантах осуществления, частицы имеют средний размер не более, чем примерно 1 микрон. В некоторых вариантах осуществления, частицы имеют средний размер, не превышающий примерно любой из следующих величин 900 нм, 800 нм, 700 нм, 600 нм, 500 нм, 400 нм, 300 нм. В некоторых вариантах осуществления, частицы имеют средний размер не более примерно 200 нм. В некоторых вариантах осуществления, частицы имеют средний размер не более, чем примерно 150 нм, 100 нм, 90 нм или 80 нм.
Частицы по настоящей заявке в некоторых вариантах осуществления имеют средний размер, не превышающий примерно 200 нм. В некоторых вариантах осуществления, средний размер частиц в композиции составляет не менее примерно любой из следующих величин 1000 нм, 900 нм, 800 нм, 700 нм, 600 нм, 500 нм, 400 нм, 300 нм, 200 нм, 100 нм, 50 нм. В некоторых вариантах осуществления, средний размер частиц в композиции по настоящему изобретению находится в любом из следующих диапазонов от примерно 1000 нм до примерно 900 нм, от примерно 900 нм до примерно 800 нм, от примерно 800 нм до примерно 700 нм, от примерно 700 нм до примерно 600 нм, от примерно 600 нм до примерно 500 нм, от примерно 500 нм до примерно 400 нм, от примерно 400 нм до примерно 300 нм, от примерно 300 нм до примерно 200 нм, от примерно 200 нм до примерно 100 нм, от примерно 100 нм до примерно 50 нм. В некоторых вариантах осуществления, средний размер частиц в композиции после лиофилизации и ресуспендирования или заморозки и оттаивания не превышает примерно любую из следующих величин 50 нм, 100 нм, 200 нм, 300 нм, 400 нм, 500 нм, 600 нм, 700 нм, 800 нм, 900 нм, 1000 нм. В некоторых вариантах осуществления, средний размер частиц не меняется более, чем примерно на любую из следующих величин 0%, 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%. В некоторых вариантах осуществления, средний размер частиц после лиофилизации и ресуспендирования или заморозки и оттаивания изменяется на величину, находящуюся в любом из следующих диапазонов от примерно 0% до примерно 1%, от примерно 1% до примерно 2%, от примерно 2% до примерно 3%, от примерно 3% до примерно 4%, от примерно 4% до примерно 5%, от примерно 5% до примерно 6%, от примерно 6% до примерно 7%, от примерно 7% до примерно 8%, от примерно 8% до примерно 9%, от примерно 9% до примерно 10%, от примерно 10% до примерно 11%, от примерно 11% до примерно 12%, от примерно 12% до примерно 13%, от примерно 13% до примерно 14%, или от примерно 14% до примерно 15%.
Концентрация (масса/объем) частиц в водной композиции в некоторых вариантах осуществления может составлять как минимум примерно любую из следующих величин 1%, 5%, 10%, 15%, 20%, 25%. В некоторых вариантах осуществления, концентрация частиц в водной композиции находится в любом из следующих диапазонов от примерно 1% до примерно 5%, от примерно 5% до примерно 10%, от примерно 10% до примерно 15%, от примерно 15% до примерно 20%, от примерно 20% до примерно 25%. В некоторых вариантах осуществления, концентрация частиц в водной композиции составляет примерно любую из следующих величин 1%, 5%, 10%, 15%, 20%, 25%. В некоторых вариантах осуществления, концентрация частиц в водной композиции не превышает примерно любую из величин 25%, 20%, 15%, 10%, 5%, 1%.
Описанные в настоящей заявке частицы включают ПЭГ. Термин «ПЭГ» в настоящей заявке означает любой из нескольких типов конденсированных полимеров этиленгликоля. ПЭГ известен также как полиоксиэтилен, полиэтилен оксид, полигликоль и полиэфиргликоль. Концевую группу ПЭГ можно превратить в то или иное производное целым рядом путей, чтобы ввести в молекулу инертную или реакционноспособную группу, например для прикрепления к целевому фрагменту (такому как антитело или фрагмент антитела). В некоторых вариантах осуществления, ПЭГ может представлять собой, например, любой гидрофильный полимер, растворимый в воде и содержащий фрагменты простого эфира, связанные 2 или 3 атомами углерода. В некоторых вариантах осуществления ПЭГ может включать разветвленный полиэтиленгликоль, неразветвленный полиэтиленгликоль и смесь разветвленного или неразветвленного полиэтиленгликолей. В некоторых вариантах осуществления, ПЭГ может включать полипропиленгликоли, а также блок- или статистические сополимеры, содержащие два этих типа звеньев. Термин «ПЭГ» включает также производные по концевым гидроксильным группам, которые могут подергаться модификации (на одном или на обоих концах), с тем, чтобы получить такие группы, как алкокси, акрилат, метакрилат, алкил, амино, фосфат, изотиоцианат, сульфгидрил, меркапто и/или сульфат. В некоторых вариантах осуществления, ПЭГ может иметь заместители в алкиленовых группах. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения, полиэтиленгликоли не включают замещенных гидроксильных групп или алкиленовых групп.
В некоторых вариантах осуществления, частицы покрыты ПЭГ. В некоторых вариантах осуществления, ПЭГ ковалентно присоединен к поверхности частиц. В качестве альтернативы, в некоторых вариантах осуществления, ПЭГ прикреплен к поверхности частиц за счет гидрофобных или зарядовых взаимодействий. В некоторых вариантах осуществления, ПЭГ является одним из структурных компонентов частиц. Например, ПЭГ может являться частью сополимера, который образует ядро структурного компонента частиц.
В некоторых вариантах осуществления, молекулярная масса ПЭГ составляет как минимум примерно любую из следующих величин 400 Да, 1 КДа, 5 КДа, 10 КДа, 15 КДа, 20 КДа, 25 КДа, 30 КДа, 35 КДа. В некоторых вариантах осуществления, молекулярная масса ПЭГ находится в любом из следующих диапазонов от примерно 400 Да до примерно 1 КДа, от примерно 1 КДа до примерно 5 КДа, от примерно 5 КДа до примерно 10 КДа, от примерно 10 КДа до примерно 15 КДа, от примерно 15 КДа до примерно 20 КДа, от примерно 20 КДа до примерно 25 КДа, от примерно 25 КДа до примерно 30 КДа, от примерно 30 КДа до примерно 35 КДа. В некоторых вариантах осуществления, молекулярная масса ПЭГ примерно равна любой из следующих величин 400 Да, 1 КДа, 5 КДа, 10 КДа, 15 КДа, 20 КДа, 25 КДа, 30 КДа, 35 КДа. В некоторых вариантах осуществления, молекулярная масса ПЭГ не превышает примерно любую из следующих величин 35 КДа, 30 КДа, 25 КДа, 20 КДа, 15 КДа, 10 КДа, 5 КДа, 1 КДа, 400 Да.
В некоторых вариантах осуществления, отношение массы ПЭГ к массе частиц составляет не менее, чем примерно 20%, 30%, 40%, 50%, 60% или 70%.
В некоторых вариантах осуществления могут применяться следующие производные полиэтиленгликоля:
Сложные полиоксиэтиленовые эфиры: ПЭГ монометиловый простой эфир моносукцинимидил сукцинат; ПЭГ монометиловый простой эфир монокарбоксиметиловый простой эфир; адипат ПЭГ; дистеарат ПЭГ, моностеарат ПЭГ; гидроксистеарат ПЭГ; дилаурат ПЭГ; диолеат ПЭГ; моноолеат ПЭГ; монорицинолеат ПЭГ; сложные эфиры ПЭГ и кислот кокосового масла.
Простые полиоксиэтилен алкиловые эфиры: монометиловый простой эфир ПЭГ или метокси ПЭГ (мПЭГ); диметиловый эфир ПЭГ.
Другие: поли(этилен гликоль терефталат); производные полиоксиэтилена и сложные эфиры сорбитана и жирных кислот; сополимеры этиленоксида и пропиленоксида; сополимеры этиленоксида с акриламидом.
Производные ПЭГ: O,O'-бис-(2-аминоэтил)полиэтиленгликоль (DAE-PEG 2000); O,O'-бис-(2-аминопропил)полипропиленгликоль-полиэтиленгликоль-полипропиленгликоль.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения, применяемый полиэтиленгликоль имеет концевые функциональные группы, которые отличаются от гидроксильной группы, например, аминогруппы, фенол, альдегид, изотиоцианат, группы -SH и т.д. Эти группы, могут быть, например, в свою очередь замещенными и нести дополнительные функциональные группы. Так, например, в одном из вариантов осуществления, полиэтиленгликоль, применяемый при производстве частиц, покрытых ПЭГ, представляет собой O,O'-бис-(2-аминоэтил)полиэтиленгликоль 2000 (DAE-PEG 2000). В этом случае, считается, что структура частиц, покрытых ПЭГ, не является структурой типа «щетки», поскольку цепи были бы соединены по двум концам, приводя к образованию формы типа «петли». Производные полиэтиленгликоля могут быть разветвленными, не разветвленными или являться смесью разветвленных и неразветвленных структур.
Ниже иллюстративно показаны химические структуры некоторых из полиалкиленгликолей, включающих упомянутые выше структурные фрагменты с различными типами функциональных групп:
a) H(OCH2CH2)nOH
b) H3C(OCH2CH2)nOH
c) H2N(CH2CH2O)nCH2CH2NH2
d) H2NCHCH3CH2(OCHCH3CH2)(OCH2CH2)n(OCH2CHCH3)NH2
Конкретные примеры включают, не ограничиваясь перечисленными:
a) полиэтиленгликоль 400, 1000 или 2000 (ПЭГ 400, ПЭГ 1000 или ПЭГ 2000);
b) метиловый эфир полиэтиленгликоля 2000 (mPEG 2000);
c) O,O'-бис-(2-аминоэтил)полиэтиленгликоль 2000 (DAE-PEG 2000);
d) O,O'-бис-(2-аминопропил)полипропиленгликоль-полиэтиленгликоль-полипропиленгликоль (DAP-PEG 2000); В некоторых вариантах осуществления, частицы имеют твердое ядро, содержащее лекарственное средство и фрагменты поли(алкиленгликоля) на поверхности. В некоторых вариантах осуществления, концевые гидроксильные группы поли(алкиленгликоля) могут применяться для ковалентного связывания на поверхности частицы с биологически активными молекулами или молекулами, придающими частице заряд, липофильность или гидрофильность.
В некоторых вариантах осуществления, изобретение относится к частицам, которые включают лекарственное средство и диблок, триблок или мультиблок сополимер поли(алкиленгликоля) с поли(молочной-гликолевой)кислотой или полимолочной кислотой. В другом варианте осуществления, изобретение относится к частицам, которые включают лекарственное средство и сополимер поли(алкиленликоля) с полиангидридом, полигидроксимасляной кислотой, полиортоэфирами, отличающимися от гомополимера молочной кислоты, полисилоксанами, поликапролактоном или сополимерами, полученными из мономеров этих полимеров, где упомянутый сополимер может иметь диблочную, триблочную или мультиблочную структуру. В качестве альтернативы, частицы могут включать лекарственное средство и сополимер структуры поли(алкиленгликоль)-[поли(молочная кислота-гликолевая кислота) или поли(молочная кислота)]-поли(алкиленгликоль). В еще одном варианте осуществления, частицы включают лекарственное средство и сополимер поли(молочной кислоты) или поли(гликолевой кислоты) с двумя или несколькими фрагментами поли(алкиленгликоля). В качестве альтернативы, частицы могут включать лекарственное средство и сополимер поли(молочной-гликолевой кислоты), поли(молочной кислоты) или поли(гликолевой кислоты) с поли(алкиленгликолем), где сополимер смешан с поли(молочной-гликолевой кислотой). В другом варианте осуществления, поли(алкиленгликоль) может быть связан с соединением, которое придает частицам заряд, липофильность или гидрофильность.
В некоторых вариантах осуществления, частицы являются биоразрушаемыми. В некоторых вариантах осуществления, частицы являются биосовместимыми. В некоторых вариантах осуществления, изобретение относится к частицам, содержащим ПЭГ, которые сформированы из биоразрушаемого полимера. Могут применяться биоразрушаемые полимеры, известные в технике, из которых можно сформировать частицы. Такие полимеры включают, в числе прочих, полигидроксикислоты, например, полимолочную кислоту, полигликолевую кислоту и их сополимеры (например, PLGA), полиангидриды, поли(сложные эфиры) и полисахариды, например, хитозан. Термин «биоразрушаемый» в настоящем описании относится к полимеру, который растворяется или разрушается за период времени, который приемлем для желаемого применения, в данном случае, для терапии in vivo, при действии физиологического раствора с pH 6-9 при температуре в пределах от 25°C до 40°C.
Способы получения ПЭГ-содержащих частиц лекарственных средств известны в технике. Смотрите, например, Vauthier et al., Pharmaceutical Research, “Methods for the preparation and manufacture of polymeric particles”, vol. 26, No. 5, 2009; De Jaeghere et al., Pharmaceutical Research, “Formulation and lyphilization of poly(lactic acid-co-ethylene oxide) particles: influence on physical stability and in vitro cell uptake”, vol. 16, No. 6, 1999. В качестве примера, лекарственное средство смешивают с ПЭГ-содержащими полимерами, например ПЭГ-PLGA в эмульсии вода/масло. Затем эту смесь подвергают гомогенизации, например, с применением гомогенизатора высокого давления. Затем можно удалить органический растворитель выпариванием, лиофильной сушкой или разбавлением.
Для осуществления способов, описанных в настоящей заявке, PVA можно добавлять к водной композиции до лиофилизации или заморозки. В некоторых вариантах осуществления, сахар и PVA можно смешивать с композицией частиц до лиофилизации или заморозки.
Способы получения ПЭГ-содержащих частиц могут дополнительно включать стадию стерилизации. В технике известны способы стерилизации, например, стерилизующее фильтрование и гамма-облучение. PVA можно добавлять либо до стадии стерилизации, либо после нее. В некоторых вариантах осуществления одну или несколько стадий, описанных для способов получения ПЭГ-содержащих частиц, проводят в асептических условиях. PVA можно добавлять до, во время или после асептического процесса.
Лекарственные средства
Лекарственные средства по настоящей заявке включают растворимые в воде лекарственные средства и плохо растворимые в воде лекарственные средства, которые могут, например, представлять собой лекарственные средства с растворимостью в воде менее, чем примерно 10 мг/мл примерно при 20-25°C, в т.ч., например, с растворимостью, меньшей, чем примерно любая из следующих величин 5, 2, 1, 0,5, 0,2, 0,1, 0,05, 0,02 или 0,01 мг/мл. Лекарственные средства по настоящему изобретению могут представлять собой, например, противораковые или антинеопластические средства, антимикротубулиновые средства, иммуносупрессоры, анестетики, гормоны, средства, применяемые при сердечно-сосудистых расстройствах, антиаритмические средства, антибиотики, противогрибковые средства, средства против гипертонии, антиастматические средства, противовоспалительные средства, противоревматические средства, вазоактивные (сосудистые) средства, аналгетики/антипиретики, антидепрессанты, средства против диабета, противогрибковые средства, противовоспалительные средства, средства против тревожности, иммуносупрессоры, средства против мигрени, седативные средства, антиангинальные средства, антипсихотические средства, противоманиакальные средства, противоревматические средства, средства против подагры, антикоагулянты, тромболитические средства, антифибринолитические средства, гемореологические средства, антитромбоцитарные средства, противосудорожные средства, средства против болезни Паркинсона, антигистаминные средства/средства против зуда, средства для регулирования кальциевого обмена, противовирусные агенты, противомикробные агенты, противоинфекционные средства, бронхолитические средства, гормоны, средства против гипогликемии, средства против гиполипидемии, средства против язвы/рефлюкса, средства против тошноты/рвоты, и масло-25 растворимые витамины (например, витамины A, D, E, K и т.п.). В некоторых вариантах осуществления, лекарственное средство представляет собой любое средство из числа белка, ДНК, РНК (включая siРНК (малую интерферирующую РНК)) и т.п.
В некоторых вариантах осуществления, лекарственное средство представляет собой антинеопластическое средство. В некоторых вариантах осуществления, лекарственное средство представляет собой химиотерапевтическое средство. Походящие лекарственные средства включают, не ограничиваясь указанными, таксаны (такие как паклитаксел, доцетаксел, ортатаксел и другие таксаны), ромидепсин, эпотилоны, камптотекины, колхицины, геландамицины, амиодароны, тиреоидные гормоны, амфотерицин, кортикостероиды, пропофол, мелатонин, циклоспорин, рапамицин (сиролимус) и производные, такролимус, микофеноловую кислоту, ифосфамид, винорелбин, ванкомицин, гемцитабин, SU5416, тиотепу, блеомицин, диагностические радиоконтрастные средства, а также их производные. Другие плохо растворимые в воде фармацевтические агенты, которые применимы в композициях по настоящему изобретению, описаны, например, в патентах США №№ 5916596, 6096331, 6749868 и 6537539. Дополнительные примеры лекарственных средств включают те соединения, которые плохо растворимы в воде и которые перечислены в “Therapeutic Category and Biological Activity Index” в The Merck Index (12th Edition, 1996).
В некоторых вариантах осуществления, лекарственное средство представляет собой любое средство из числа (и в некоторых вариантах осуществления выбрано из группы, состоящей из) паклитаксела, доцетаксела, ортатаксела или других таксанов или аналогов таксанов, 17-аллиламино гелданамицина (17-AAG), производных гелданамицина по положению 18, камптотекина, пропофола, амиодарона, циклоспорина, эпотилона, радицикола, комбрестатина, рапамицина, амфотерицина, лиотиронина, эпотилона, колхицина, тиоколхицина и его димеров, тиреоидного гормона, вазоактивного интестинального пептида, кортикостероидов, мелатонина, такролимуса, микофеноловой кислоты, эпотилонов, радициколов, комбрестатинов, а также их аналогов или производных. В некоторых вариантах осуществления, лекарственное средство представляет собой любое средство из числа (и в некоторых вариантах осуществления выбрано из группы, состоящей из) паклитаксела, доцетаксела, ортатаксела или других таксанов, гелданамицина, 17-аллиламино гелданамицина, тиоколхицина и его димеров, рапамицина, циклоспорина, эпотилона, радицикола и комбрестатина. В некоторых вариантах осуществления, лекарственное средство представляет собой рапамицин. В некоторых вариантах осуществления, лекарственное средство представляет собой 17-AAG. В некоторых вариантах осуществления, лекарственное средство представляет собой димер тиоколхицина (например, IDN5404).
В некоторых вариантах осуществления, лекарственное средство представляет собой таксан или его производное, в число которых входят, не ограничиваясь этим, паклитаксел, доцетаксел и IDN5109 (ортатаксел), или их производные. В некоторых вариантах осуществления, композиция включает некристаллический и/или аморфный таксан (например, паклитаксел или его производное). В некоторых вариантах осуществления, композицию получают с применением безводного таксана (например, безводного доцетаксела или его производного). Было показано, что безводный доцетаксел позволяет получать более стабильные составы, по сравнению с составами, которые можно получить из гидратированного доцетаксела, например, тригидрата или гемигидрата доцетаксела.
Сахар
В некоторых вариантах осуществления, к композиции частиц добавляют сахар. Типовые примеры сахаров включают, например, сахарозу, мальтозу, трегалозу, ксилит, глюкозу, фруктозу, лактозу, маннит и декстрин.
В некоторых вариантах осуществления, массовая концентрация сахара (например, сахарозы) в водной композиции составляет не менее примерно любой из следующих величин 1%, 5%, 10%, 15%, 20% (масса/объем). В некоторых вариантах осуществления, массовая концентрация сахара (например, сахарозы) в водной композиции находится в любом из следующих диапазонов от примерно 1% до примерно 5%, от примерно 5% до примерно 10%, от примерно 10% до примерно 15%, от примерно 15% до примерно 20%. В некоторых вариантах осуществления, массовая концентрация сахара (например, сахарозы) в водной композиции составляет примерно любую из следующих величин 1%, 5%, 10%, 15%, 20%. В некоторых вариантах осуществления, массовая концентрация сахара (например, сахарозы) в водной композиции не превышает примерно любую из следующих величин 20%, 15%, 10%, 5%, 1%.
В некоторых вариантах осуществления, сахар присутствует в количестве, которое эффективно для улучшения химической стабильности лекарственного средства в композиции. В некоторых вариантах осуществления, сахар присутствует в количестве, которое эффективно для улучшения фильтруемости композиции. В некоторых вариантах осуществления, сахар присутствует в количестве, эффективном для уменьшения пенообразования при восстановлении сухой (например, лиофилизованной или замороженной) композиции. Имеется в виду, что указанные улучшения происходят по сравнению с композицией, не содержащей сахара.
В некоторых вариантах осуществления, массовая концентрация сахара (например, сахарозы) в водной композиции находится в пределах от примерно 5% до примерно 20%. В некоторых вариантах осуществления, массовая концентрация сахарозы в водной композиции составляет не менее примерно любой из следующих величин 1%, 5%, 10%, 15%, 20%. В некоторых вариантах осуществления, массовая концентрация сахара (например, сахарозы) в водной композиции находится в любом из следующих диапазонов от примерно 1% до примерно 5%, от примерно 5% до примерно 10%, от примерно 10% до примерно 15%, от примерно 15% до примерно 20%. В некоторых вариантах осуществления, массовая концентрация сахара (например, сахарозы) в водной композиции составляет примерно любую из следующих величин 1%, 5%, 10%, 15%, 20%. В некоторых вариантах осуществления, массовая концентрация сахара (например, сахарозы) в водной композиции не превышает примерно любую из следующих величин 20%, 15%, 10%, 5%, 1%.
В некоторых вариантах осуществления, дополнительные стабилизирующие эксципиенты могут быть добавлены к предварительно лиофилизованной или замороженной композиции, в т.ч. аминокислоты, например, мононатрий глутамат или гистидин; метиламины, например, бетаин; лиотропные соли, например, сульфат магния; полиолы, например, трехатомные или высшие сахарные спирты, например, глицерин, эритрит, арабит и сорбит; пропиленгликоль; плуроники; а также их комбинации. Эти эксципиенты добавляют к предварительно лиофилизованному или замороженному составу в подходящих количествах, таких, чтобы физическая и химическая стабильность и целостность частиц сохранялись после лиофилизации или заморозки. В некоторых вариантах осуществления, помимо PVA и сахара не добавляют других стабилизирующих эксципиентов.
Способ применения фармацевтической композиции по настоящему изобретению
Помимо изложенного выше, в настоящем изобретении разработаны способы применения композиции по настоящему изобретению. В некоторых вариантах осуществления, в изобретении разработан способ лечения заболевания или состояния, которое восприимчиво к данному лекарственному средству, включающий введение композиции, содержащей частицы, которые включают лекарственное средство и ПЭГ, где частицы дополнительно содержат PVA, причем менее, чем примерно 2% общего количества PVA в фармацевтической композиции связано с частицами. Например, в некоторых вариантах осуществления, в изобретении разработан способ лечения рака у индивидуума (например, у человека), включающий введение субъекту композиции, содержащей эффективное количество плохо растворимого в воде антинеопластического лекарственного средства (например, таксана) в частицах, покрытых ПЭГ, дополнительно включающих PVA, где, менее, чем примерно 2% общего количества PVA в фармацевтической композиции связано с частицами. Термин «эффективное количество» в настоящей заявке относится к количеству соединения или композиции, достаточному для лечения указанного расстройства, состояния или заболевания, например, для улучшения, смягчения, ослабления и/или задержки одного или нескольких симптомов заболевания. Применительно к раку или другим заболеваниям, связанным с нежелательной пролиферацией клеток, эффективное количество включает количество, достаточное, чтобы вызвать уменьшение объема и/или уменьшение скорости роста опухоли (например, достаточное для подавления роста опухоли). В некоторых вариантах осуществления, эффективное количество представляет собой количество, достаточное для задержки развития опухоли. В некоторых вариантах осуществления, эффективное количество представляет собой количество, достаточное для предотвращения появления и/или рецидива опухоли. Эффективное количество можно вводить в один или несколько приемов.
Раковые заболевания, которые следует лечить композициями, описанными в настоящей заявке (например, композицией, включающей антинеопластический агент, такой как таксан, рапамицин или 17-AAG), включают, не ограничиваясь этим, карциному, лимфому, бластому, саркому и лейкемию. Примеры раковых заболеваний, которые можно лечить композициями, описанными в настоящей заявке, включают, не ограничиваясь этим, плоскоклеточный рак, рак легких (в т.ч. мелкоклеточный рак легких, немелкоклеточный рак легких, аденокарциному легких, плоскоклеточную карциному легких), рак органов брюшной полости, гепатоклеточный рак, рак желудка (включая желудочно-кишечный рак), рак поджелудочной железы, рак мочевого пузыря, глиобластому, рак шейки матки, рак яичника, рак печени, рак мочевого пузыря, гепатому, рак груди, рак ободочной кишки, меланому, карциному матки или эндометрия, карциному слюнной железы, рак почек, рак печени, рак простаты, рак вульвы, рак щитовидной железы, карциному печени, рак органов головы и шеи, колоректальный рак, рак прямой кишки, саркому мягких тканей, саркому Капоши, B-клеточную лимфому (в т.ч. низкой степени дифференцировки/фолликулярную неходжкинскую лимфому (NHL), мелкоклеточную лимфоцитарную (SL) NHL, промежуточной степени дифференцировки/фолликулярную NHL, промежуточной степени дифференцировки диффузную NHL, высокой степени дифференцировки иммунобластную NHL, высокой степени дифференцировки лимфобластную NHL, высокой степени дифференцировки NHL с мелкими нерасщепленными клетками, генерализованную NHL, лимфому из мантийных клеток, лимфому, вызванную СПИД и макроглобулинемию Вальденстрема), хронический лимфоцитарный лейкоз (CLL), острый лимфобластный лейкоз (ALL), миелому, лейкоз ворсистых клеток, хронический миелобластный лейкоз, и посттрансплантационное лимфопролиферативное расстройство (PTLD), а также аномальную сосудистую пролиферацию, связанную с факоматозом, отеком (например, сосудистую пролиферацию, связанную с опухолями мозга) и синдромом Мейгса.
В некоторых вариантах осуществления, в изобретении разработан способ лечения метастатического рака (т.е. раковой опухоли, которая возникла в качестве метастаза первичной опухоли). В некоторых вариантах осуществления, в изобретении разработан способ ослабления пролиферации и/или миграции клеток. В некоторых вариантах осуществления, в изобретении разработан способ лечения гиперплазии. В некоторых вариантах осуществления, в изобретении разработаны способы лечения рака на поздней стадии (стадиях). В некоторых вариантах осуществления, в изобретении разработаны способы лечения рака груди (который может быть HER2-позитивным или HER2-негативным), в т.ч.например, рака груди на поздних стадиях, рака груди на IV стадии, местнораспространенного рака груди и метастатического рака груди. В некоторых вариантах осуществления, раковое заболевание представляет собой рак легких, в т.ч., например, немелкоклеточный рак легких (NSCLC, например, распространенный NSCLC), мелкоклеточный рак легких (SCLC, например, распространенный SCLC) и распространенные злокачественные солидные опухоли легких. В некоторых вариантах осуществления, раковое заболевание представляет собой рак яичников, рак органов головы и шейного отдела, злокачественные заболевания желудка, меланому (в т.ч. метастатическую меланому), колоректальный рак, рак поджелудочной железы, а также солидные опухоли (например, распространенные солидные опухоли). В некоторых вариантах осуществления, рак представляет собой любое заболевание из числа (и в некоторых вариантах осуществления выбран из группы, состоящей из) рака груди, колоректального рака, рака прямой кишки, немелкоклеточного рака легких, неходжкинской лимфомы (NHL), почечноклеточного рака, рака простаты, рака печени, рака поджелудочной железы, саркомы мягких тканей, саркомы Капоши, карциноидной карциномы, рака органов головы и шейного отдела, меланомы, рака яичника, мезотелиомы, глиом, глиобластом, нейробластом и множественной миеломы. В некоторых вариантах осуществления, рак представляет собой солидную опухоль.
Выбор индивидуума, которому подходит композиция, описанная в настоящей заявке, зависит от природы лекарственного средства, а также от подвергаемого лечению и/или профилактике заболевания/состояния/расстройства. Соответственно, термин «индивидуум» включает любого индивидуума из числа позвоночных, млекопитающих и людей. В некоторых вариантах осуществления, индивидуум представляет собой млекопитающее, в т.ч., но не ограничиваясь этим, человека, крупный рогатый скот, лошадь, кошку, собаку, грызуна или примата. В некоторых вариантах осуществления, индивидуум представляет собой человека.
Композиции, описанные в настоящей заявке, можно вводить индивидуально или в комбинации с другими фармацевтическими агентами, включая плохо растворимые в воде фармацевтические агенты. Например, если композиция по настоящему изобретению содержит таксан (например, паклитаксел), его можно вводить совместно с одним или несколькими другими химиотерапевтическими агентами, включая, но не ограничиваясь перечисленными, карбоплатин, Navelbine® (винорелбин), антрациклин (Doxil), лапатиниб (GW57016), Herceptin, гемцитабин (Gemzar®), капецитабин (Xeloda®), алимту, цисплатин, 5-фторурацил, эпирубицин, циклофосфамид, авастин, Velcade® и т.д. В некоторых вариантах осуществления, композицию, содержащую таксан, вводят совместно с химиотерапевтическим агентом, выбранным из группы, состоящей из антиметаболитов (в т.ч. аналогов нуклеозидов), средств на основе платины, алкилирующих агентов, ингибиторов тирозин киназы, антрациклиновых антибиотиков, алкалоидов барвинка, ингибиторов протеасомы, макролидов и ингибиторов топоизомеразы. Эти дополнительные фармацевтические агенты могут входить в ту же композицию, что и основное лекарственное средство (например, таксан), или в отдельную композицию, которую вводят одновременно или последовательно с композицией по настоящему изобретению, содержащую лекарственное средство (например, таксан). Способы комбинированной терапии, в которых применяются составы частиц, содержащие таксан, совместно с другими агентами (или способами лечения), были описаны, например, в международных патентных заявках №№ PCT/US06/006167, PCT/US09/067766, PCT/US10/027159 и PCT/US11/037450.
Дозировка композиции по настоящему изобретению при введении индивидууму (например, человеку) будет меняться в зависимости от конкретной композиции, пути введения и конкретного заболевания, которое подвергается лечению. Дозировка должна быть достаточной, чтобы вызвать желаемый ответ, например, терапевтический или профилактический ответ против конкретного заболевания. Например, дозировка паклитаксела в композиции может находиться в диапазоне 100-400 мг/м2, при введении один раз в три недели, или 50-250 мг/м2, при еженедельном введении. Кроме того, при введении в метрономном режиме (например, ежедневно или несколько раз в неделю), дозировка может находиться в диапазоне от примерно 5 до примерно 75 мг/м2, например, в любом из диапазонов от примерно 5 до примерно 10 мг/м2, от примерно 10 до примерно 25 мг/м2, от примерно 25 до примерно 40 мг/м2, от примерно 40 до примерно 50 мг/м2, от примерно 50 до примерно 60 мг/м2, от примерно 60 до примерно 65 мг/м2, от примерно 65 до примерно 70 мг/м2, от примерно 70 до примерно 75 мг/м2.
Композиции, описанные в настоящей заявке, можно вводить индивидууму (например, человеку) различными путями, в т.ч., например, внутривенным, внутриартериальным, внутрилегочным, пероральным, ингаляционным, внутрипузырным, внутримышечным, интратрахеальным, подкожным, внутриглазным, интратекальным, трансмукозальным и трансдермальным. Например, композицию по настоящему изобретению можно вводить с помощью ингаляции для лечения состояний дыхательных путей. Композиция может применяться для лечения респираторных состояний, например, легочного фиброза, облитерирующего бронхиолита, рака легких, бронхоальвеолярной карциномы и т.п.
В некоторых вариантах осуществления, настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции частиц, покрытых ПЭГ, и включающих лекарственное средство, дополнительно содержащей PVA, где менее примерно 2% общего количества PVA в фармацевтической композиции связано с частицами, и где указанная фармацевтическая композиция содержится в плотно закрытом флаконе. Кроме того, изобретение относится к промышленным изделиям, включающим композиции, описанные в настоящей заявке, в подходящей упаковке. Подходящие упаковки для композиций, описанных в заявке, известны в технике и включают, например, флаконы (например, плотно закрытые флаконы), сосуды, ампулы, бутыли, стаканы, мягкую упаковку (например, запаянные мешки из майлара или пластика) и т.п. Эти промышленные изделия дополнительно можно стерилизовать и/или плотно закрыть. Кроме того, в изобретении предусмотрены дозированные лекарственные формы, включающие композиции, описанные в заявке. Эти дозированные формы можно хранить в подходящих упаковках, содержащих одну или большое число единиц лекарственной формы, которые могут быть дополнительно стерилизованы и плотно закрыты.
Кроме того, в настоящем изобретении предусмотрены наборы, включающие композиции (или дозированные формы и/или промышленные изделия), описанные в настоящей заявке, которые могут дополнительно включать инструкцию (инструкции), описывающие способы применения композиции, например, способы применения, дополнительно описанные в настоящей заявке. В некоторых вариантах осуществления, набор по настоящему изобретению включает описанную выше упаковку. В других вариантах осуществления, набор по настоящему изобретению включает описанную выше упаковку и вторую упаковку, содержащую буфер. Набор по настоящему изобретению может дополнительно включать другие материалы, желательные с коммерческой точки зрения и с точки зрения потребителя, в т.ч. другие буферы, разбавители, фильтры, иглы, шприцы, а также вкладыши с инструкциями по реализации любых способов, описанных в настоящей заявке.
Кроме того, изобретение может охватывать наборы, которые включают дозы лекарственного средства (например, паклитаксела), раскрытого в настоящей заявке, которые обеспечивают эффективное лечение индивидуума в течение продолжительного периода, например, любого из следующих периодов неделя, 2 недели, 3 недели, 4 недели, 6 недель, 8 недель, 3 месяца, 4 месяца, 5 месяцев, 6 месяцев, 7 месяцев, 8 месяцев, 9 месяцев или более. Наборы могут также включать несколько единиц дозированной формы лекарственных средств и фармацевтических композиций, а также инструкции по применению и упаковки в количествах, подходящих для хранения и использования в аптечных учреждениях, например, больничных аптеках и аптеках, где осуществляется изготовление лекарственных препаратов.
Ниже по тексту приведены примеры способов и композиций по настоящему изобретению. Имеется в виду, что может быть реализовано большое количество других вариантов осуществления, приведенных в общем описании изобретения выше по тексту.
ПРИМЕРЫ
Пример 1
В этом примере описано исследование эксципиентов для восстановления частиц после заморозки-оттаивания, лиофилизации или заморозки. Порцию состава, содержащего частицы, получали по методике с использованием эмульсии вода/масло (W/O). Вкратце, получали 6 мл раствора в смеси этилацетат/дихлорметан, содержащего 120 мг ПЭГ-PLGA (5К: 33К), 78 мг PLGA (L:G=85:15) и 9 мг паклитаксела. Эту органическую смесь добавляли к 30 мл водной фазы. Смесь эмульгировали и затем подвергали гомогенизации при высоком давлении. После этого удаляли органический растворитель. Используя те же количества ингредиентов, готовили три порции композиции, объединяли их друг с другом и фильтровали. Суспензию промывали холодной водой, дополнительно концентрировали до конечного объема 20 мл и помещали на лед.
Готовили 50% (500 мг/мл) раствор сахарозы в воде в качестве концентрированного раствора. К этому концентрированному раствору добавляли различные количества PVA, гидролизованного на 75% (Acros партия № AO1378570), PVP Povidone K-90 (Spectrum Labs) и ПЭГ 6000 (Hampton Research), получая 5Х концентрированные растворы. 1,33 мл этих концентрированных растворов добавляли к 2 мл суспензии частиц, получая желаемые конечные концентрации эксципиентов. Композиции частиц подвергали лиофилизации или заморозке. В таблице 1 приведены результаты экспериментов по заморозке-оттаиванию при добавлении различных эксципиентов.
Суспензии частиц исследовали с помощью прибора для измерения динамического рассеяния света (Zetasizer Nano ZS, Malvern Instruments). Полученные частицы после фильтрования и до лиофилизации или заморозки, имели средний диаметр Zavg, равный 137 нм.
Результаты, приведенные в таблице 1, показывают, что хотя применение в качестве эксципиента сахарозы и ПЭГ/сахарозы предупреждает образование агрегатов или осадка в суспензии частиц, размер частиц демонстрирует увеличение после цикла заморозки оттаивания. По сравнению с этим, применение PVA/сахарозы в качестве эксципиента привело к улучшению восстановления размеров частиц. Этот размер был практически идентичен исходному размеру частиц до заморозки. Восстановление размера частиц было лучше (136,3 нм против 174,1 нм) при более низких концентрациях PVA (0,5% против 1%). Это указывает, что существует оптимальная концентрация PVA, которая придает частицам хорошую устойчивость при заморозке.
Таблица 1
Результаты экспериментов по заморозке-оттаиванию для выбора криозащитного эксципиента
Примененный эксципиент Диаметр Zavg после заморозки-оттаивания Наблюдения*
20% сахароза 203,5 нм нет нестабильности/
агрегатов
10% сахароза 203,5 нм нет нестабильности/
агрегатов
0,5% PVA + 10% сахароза 136,3 нм небольшое количество шлама
1% PVA + 10% сахароза 174,1 нм шлам
0,5% PVP + 10% сахароза нет данных осадок
1% PVP + 10% сахароза нет данных осадок
3% ПЭГ (6000) + 10% сахароза 241,5 нет нестабильности/
агрегатов
* «Нестабильность» означает наличие осадка или физической неоднородности, видимой невооруженному глазу;
«Агрегаты» означают наличие частиц, которые видны невооруженным глазом или с помощью микроскопа;
«Шлам» означает крупные видимые агрегаты.
Пример 2
В этом примере описаны исследования различных сортов PVA в качестве эксципиентов, способствующих восстановлению частиц после лиофилизации или заморозки. Порции состава частиц получали по методике с использованием эмульсии вода/масло (W/O). Вкратце, готовили 30 мл раствора в этилацетате/дихлорметане, содержащего 600 мг ПЭГ-PLGA (L:G=50:50) (5K:33K), 390 мг D,L-PLA (80 K) и 45 мг паклитаксела. Органическую смесь добавляли к 180 мл водной фазы. Смесь эмульгировали и затем подвергали гомогенизации при высоком давлении. Затем удаляли органические растворители. Готовили три порции состава, используя одинаковые количества ингредиентов, объединяли их друг с другом и фильтровали. Суспензию промывали холодной водой, дополнительно концентрировали до конечного объема 43 мл и помещали на лед.
В качестве концентрированного раствора 5Х готовили 50% раствор сахарозы в воде. Готовили концентрированные растворы с различными количествами гидролизованного на 75% PVA (Acros партия № AO1378570) и PVA 15K (MP BioMedical), получая концентрированные 5Х растворы PVA двух типов. 5% концентрированный раствор PVA обеспечивал конечную концентрацию PVA 1%, тогда как 1% концентрированный раствор PVA обеспечивал конечную концентрацию PVA 0,2%. 0,66 мл концентрированного раствора сахарозы и 0,66 мл концентрированного раствора PVA добавляли к 2 мл суспензии частиц, получая желаемую конечную концентрацию эксципиентов. Полученные частицы после фильтрования имели размер 114,3 нм. Лиофилизацию проводили в полупромышленной установке для лиофилизации Genesis 25 EL (SP Industries), используя цикл лиофилизации, описанный в таблице 2.
После лиофилизации частицы восстанавливали, используя 3 мл солевого раствора. Результаты и наблюдения представлены в таблице 3. Эти результаты показывают, что применение PVA в комбинации с сахарозой значительно улучшает восстановление составов частиц. В случае PVA 15K существует корреляция между концентрацией PVA и конечным размером частиц после восстановления, которая наблюдалась для лиофилизованных или замороженных образцов, причем более низкие концентрации PVA приводили к меньшей агрегации. При добавлении PVA не наблюдалось значимого изменения размеров частиц.
Таблица 2
Описание цикла лиофилизации, который использовался для исследования эксципиентов (H=поддержание постоянной температуры, R=плавное изменение температуры)
Заморозка
Стадия Температура (°C) Время
(мин)		 R/H Общее время цикла (мин)
1 25 10 H 10
2 -48 70 R 80
3 -48 240 H 320
Первичная сушка
Стадия Температура (°C) Время
(мин)		 R/H Вакуум (мТорр) Общее время цикла (мин)
1 -48 30 H 50 350
2 -40 15 R 50 365
3 -40 1255 H 50 1620
4 -40 1255 H 50 2875
5 -40 1255 H 50 4130
6 -40 1255 H 50 5385
7 -40 1255 H 50 6640
Вторичная сушка
Стадия Температура (°C) Время (мин) R/H Вакуум (мТорр) Общее время цикла (мин)
1 5 1255 R 50 7895
2 5 240 H 50 8135
Таблица 3
Скрининг PVA-содержащих эксципиентов, которые обеспечивают необходимую криозащиту при различных концентрациях в комбинации с 10% сахарозой
Примененный
эксципиент		 Диаметр Zavg после заморозки-оттаивания Наблюдения*
10% сахароза 143,9 нм нет нестабильности или агрегатов
0,2%PVA (75% гидролизовано) + 10% сахароза 119,5 нм нет нестабильности или агрегатов
0,5%PVA (75% гидролизовано) + 10% сахароза 118,2 нм нет нестабильности или агрегатов
1%PVA (75% гидролизовано)+10% сахароза 120,3 нм минимальные агрегаты
0,2%PVA (15К) + 10% сахароза 123,7 нм минимальные агрегаты
0,5%PVA (15К) + 10% сахароза 128,1 нм нет нестабильности или агрегатов
1%PVA (15К) + 10% сахароза 136,2 нм нет нестабильности или агрегатов
* «Нестабильность» означает наличие осадка или физической неоднородности, видимой невооруженному глазу;
«Агрегаты» означают наличие частиц, которые видны невооруженным глазом или с помощью микроскопа;
«Шлам» означает крупные видимые агрегаты.
Пример 3
В этом примере описано исследование различных сортов PVA с разными молекулярными массами и сахарозы в качестве эксципиентов для композиции частиц при лиофилизации или заморозке. Порцию состава, содержащего частицы, получали по методике с использованием эмульсии вода/масло. Вкратце, получали 75 мл раствора в смеси этилацетат/дихлорметан, содержащего 1,5 мг ПЭГ-PLGA (L:G=50:50)(5К:33К), 0,975 г d,l-PLA и 112 мг паклитаксела. Эту органическую смесь добавляли к 375 мл водной фазы. Смесь эмульгировали и затем подвергали гомогенизации при высоком давлении. Затем удаляли органические растворители. Конечный объем раствора частиц доводили до 250 мл, используя воду. Затем суспензию фильтровали. Суспензию промывали холодной водой, затем концентрировали в 4 раза и помещали на лед. После фильтрования частицы имели размер 129,8 нм по данным измерений на приборе Zetasizer Nano ZS. PVA (гидролизованный на 85%) с молекулярной массой 13000, 31000, 85000 и 124000 получали у Sigma Aldrich. Как показано в таблице 4, PVA добавляли к растворам частиц в различных концентрациях, наряду с сахарозой в концентрации 10% (масс.).
Таблица 4
Получение образцов для осуществления исследований по лиофилизации с применением PVA различной молекулярной массы
Стадия 1: Получение раствора A=50% сахарозы минимум 30 мл
Стадия 2: Получение растворов сахарозы и различных полимеров PVA в концентрации 1% PVA+50% сахароза; B=1% PVAMW+50% сахароза
Стадия 3: Получение растворов в различных сосудах в соотношениях, приведенных в таблице ниже
Добавка 0,02%PVAMW (5X) 0,05%PVAMW (5X) 0,1%PVAMW (5X) 0,2%PVAMW (5X)
1) PVA
(MW 13000)		 4,5 мл A +
0,5 мл B13000 		3,75 мл A + 1,25 мл B13000 2,5 мл A + 2,5 мл B13000 B13000
2) PVA
(MW 31000)		 4,5 мл A +
0,5 мл B31000 		3,75 мл A + 1,25 мл B31000 2,5 мл A + 2,5 мл B31000 B31000
3) PVA
(MW 85000)		 4,5 мл A +
0,5 мл B85000 		3,75 мл A + 1,25 мл B85000 2,5 мл A + 2,5 мл B85000 B85000
4) PVA
(MW 124000)		 4,5 мл A + 0,5 мл B124000 3,75 мл A + 1,25 мл B124000 2,5 мл A + 2,5 мл B124000 B124000
После получения растворов частиц с добавлением PVA/сахарозы, сосуды помещали в установку для лиофилизации Genesis 25EL и подвергали циклу лиофилизации или заморозки, описанному в таблице 2. После осуществления цикла лиофилизации или заморозки, частицы оказались высушены до состояния порошка. Для исследования восстановления высушенных частиц, в каждый сосуд осторожно добавляли 2,5 мл DI воды и частицам давали прийти в состояние равновесия в течение 5 минут, после чего производили их дальнейшее исследование. После восстановления, суспензии частиц анализировали с использованием Zetasizer NanoZS. Полученные результаты представлены в таблице 5.
Было установлено, что все сосуды, в которых проводили лиофилизацию в присутствии эксципиентов PVA 85K и 124K, восстанавливались плохо, с образованием агрегатов, видимых простым глазом. Сосуды, в которых лиофилизация проводилась с применением PVA 13K и 31K в концентрациях 0,1 и 0,2% (масс.), восстанавливались хорошо, без образования видимых частиц или агрегатов, наблюдаемых в микроскоп.
Кроме того, было установлено, что сосуды, в которых лиофилизация проводилась с применением PVA 13K и 31K в концентрации 0,1 и 0,2% (масс.), размер восстановленных частиц, измеренный на приборе Zetasizer Nano ZS, оказался не более, чем на 10% больше размера частиц, измеренного в суспензии перед лиофилизацией. В случае добавления PVA 13K в концентрации 0,2% (масс.) размер частиц увеличивался менее, чем на 4% по сравнению с размером до лиофилизации.
Таблица 5
Диаметр восстановленных частиц Zavg, полученных с применением PVA различных молекулярных масс, который служил эксципиентом в сочетании с 10% сахарозой во время цикла заморозки-высушивания. Значения в скобках отображают соответствующий коэффициент полидисперсности распределения размера частиц
Добавка 0,02% 0,05% 0,10% 0,20%
PVA13K 161,4 (0,230) 145,2 (0,260) 138,6 (0,255) 133,6 (0,224)
PVA31K 138,2 (0,228) 142,3 (0,257) 143,1 (0,260) 136,3 (0,236)
PVA85K 143,4 (0,267) 145,8 (0,262) 155,9 (0,283) 155,1 (0,287)
PVA124K 141,3 (0,226) 147,9 (0,271) 174,0 (0,243) 189,9 (0,342)
Хотя выше по тексту изобретение было описано с определенными подробностями, которые служат иллюстративным целям, и с привлечением примеров, для ясности понимания, описание и примеры не следует истолковывать, как ограничивающие объем изобретения.

Claims (43)

1. Способ получения фармацевтической композиции, включающей твердые частицы, содержащие
лекарственное средство, имеющее растворимость в воде менее 1 мг/мл при 25°С, и
полимер, где частицы покрыты полиэтиленгликолем (ПЭГ), присоединенным к полимеру,
причем указанный способ включает добавление сахара и поливинилового спирта (PVA) с молекулярной массой от 13 кДа до 31 кДа к водной композиции, включающей указанные твердые частицы, и последующую лиофилизацию или заморозку полученной водной композиции, где концентрация PVA в водной композиции твердых частиц составляет от 0,05% масс./об. до 1% масс./об, причем менее 2% масс./масс. от общего количества PVA в композиции связано с твердыми частицами.
2. Способ по п. 1, где концентрация PVA в водной композиции твердых частиц составляет от 0,1% масс./об. до 0,3% масс./об.
3. Способ по п. 1, где PVA гидролизован по меньшей мере на 50%.
4. Способ по п. 3, где PVA гидролизован по меньшей мере на 75%.
5. Способ по п. 1, где отношение массы PVA к массе твердых частиц в итоговой композиции составляет менее 0,2:1.
6. Способ по п. 1, где концентрация твердых частиц в водной композиции твердых частиц составляет от 1% масс./об. до 25% масс./об.
7. Способ по п. 1, где твердые частицы включают ядро, представляющее собой полимерную матрицу, покрытое ПЭГ.
8. Способ по п. 1, где твердые частицы включают полилактид (PLA) или сополимер молочной и гликолевой кислот (PLGA).
9. Способ по п. 1, где средний размер твердых частиц в композиции не превышает 200 нм.
10. Способ по п. 1, где средний размер твердых частиц не изменяется более чем на 10% после лиофилизации и ресуспедирования или заморозки и оттаивания.
11. Способ по п. 1, где сахар представляет собой сахарозу.
12. Способ по п. 11, где концентрация сахарозы в водной композиции твердых частиц составляет от 5% масс./об. до 20% масс./об.
13. Способ по п. 1, где сахар и PVA добавляют в водную композицию твердых частиц одновременно или последовательно.
14. Способ по п. 1, где водная композиция твердых частиц, к которой добавляют PVA, не содержит PVA.
15. Способ по п. 1, где ПЭГ ковалентно присоединен к поверхности твердых частиц или прикреплен к поверхности частиц за счет гидрофобных или зарядовых взаимодействий.
16. Способ по п. 1, где ПЭГ является одним из структурных компонентов частиц.
17. Способ по п. 1, где лекарственное средство представляет собой паклитаксел.
18. Фармацевтическая композиция, подходящая для лечения заболевания или состояния, чувствительного к лекарственному средству, включающая
твердые частицы, содержащие лекарственное средство, имеющее растворимость в воде менее 1 мг/мл при 25°С, и
полимер, где частицы покрыты ПЭГ, присоединенным к полимеру,
где композиция дополнительно включает сахар и PVA с молекулярной массой от 13 кДа до 31 кДа, в водной композиции, включающей твердые частицы, где концентрация PVA в водной композиции твердых частиц составляет от 0,05% масс./об. до 1% масс./об, причем менее 2% масс./масс. общего количества PVA в композиции связано с твердыми частицами.
19. Фармацевтическая композиция по п. 18, где композиция лиофилизована или заморожена.
20. Фармацевтическая композиция по п. 18, где композиция представляет собой водную суспензию, ресуспендированную из лиофилизованной или замороженной композиции.
21. Фармацевтическая композиция по п. 18, где композиция представляет собой водную суспензию.
22. Фармацевтическая композиция по п. 18, где концентрация PVA в водной композиции твердых частиц составляет от 0,1% масс./об. до 0,3% масс./об.
23. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 18-22, где PVA гидролизован по меньшей мере на 50%.
24. Фармацевтическая композиция по п. 23, где PVA гидролизован по меньшей мере на 75%.
25. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 18-22, где частицы включают ядро, представляющее собой полимерную матрицу, покрытое ПЭГ.
26. Фармацевтическая композиция по п. 25, где твердые частицы включают PLA или PLGA.
27. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 18-22, где средний размер твердых частиц в композиции не превышает 200 нм.
28. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 18-22, где сахар представляет собой сахарозу.
29. Фармацевтическая композиция по п. 28, где концентрация сахарозы в водной композиции твердых частиц составляет от 5% масс./об. до 20% масс./об.
30. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 18-22, где ПЭГ ковалентно присоединен к поверхности твердых частиц или прикреплен к поверхности частиц за счет гидрофобных или зарядовых взаимодействий.
31. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 18-22, где ПЭГ является одним из структурных компонентов твердых частиц.
32. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 18-22, где отношение массы PVA к массе твердых частиц в композиции составляет менее 0,2:1.
33. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 18-22, где концентрация твердых частиц в водной композиции составляет от 1% масс./об. до 25% масс./об.
34. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 18-22, где фармацевтическая композиция находится в плотно закрытом флаконе.
35. Фармацевтическая композиция, подходящая для лечения заболевания или состояния, чувствительного к лекарственному средству, полученная способом по п. 1, где композиция включает твердые частицы, содержащие лекарственное средство, имеющее растворимость в воде менее 1 мг/мл при 25°С, и полимер, где частицы покрыты ПЭГ, прикрепленным к полимеру, а также включает сахар и PVA с молекулярной массой от 13 кДа до 31 кДа, в водной композиции, включающей твердые частицы, где концентрация PVA в водной композиции твердых частиц составляет от 0,05% масс./об. до 1% масс./об, причем менее 2% масс./масс. общего количества PVA в композиции связано с твердыми частицами, при этом фармацевтическая композиция лиофилизирована или заморожена.
36. Фармацевтическая композиция по п. 35, где лекарственное средство представляет собой паклитаксел.
37. Применение фармацевтической композиции по любому из пп. 18-22, где лекарственное средство представляет собой химиотерапевтическое средство для лечения рака.
RU2014128590A 2011-12-14 2012-12-13 Применение полимерных эксципиентов для лиофилизации или заморозки частиц RU2705998C2 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201161570735P 2011-12-14 2011-12-14
US61/570,735 2011-12-14
PCT/US2012/069585 WO2013090634A1 (en) 2011-12-14 2012-12-13 Use of polymeric excipients for lyophilization or freezing of particles

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2019134053A Division RU2019134053A (ru) 2011-12-14 2012-12-13 Применение полимерных эксципиентов для лиофилизации или заморозки частиц

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2014128590A RU2014128590A (ru) 2016-02-10
RU2705998C2 true RU2705998C2 (ru) 2019-11-13

Family

ID=48613191

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2019134053A RU2019134053A (ru) 2011-12-14 2012-12-13 Применение полимерных эксципиентов для лиофилизации или заморозки частиц
RU2014128590A RU2705998C2 (ru) 2011-12-14 2012-12-13 Применение полимерных эксципиентов для лиофилизации или заморозки частиц

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2019134053A RU2019134053A (ru) 2011-12-14 2012-12-13 Применение полимерных эксципиентов для лиофилизации или заморозки частиц

Country Status (25)

Country Link
US (3) US9585960B2 (ru)
EP (2) EP3560486A1 (ru)
JP (2) JP6216721B2 (ru)
KR (2) KR20140107417A (ru)
CN (2) CN109771377A (ru)
AU (2) AU2012352167B2 (ru)
BR (1) BR112014014323A2 (ru)
CA (1) CA2858593C (ru)
CY (1) CY1122105T1 (ru)
DK (1) DK2790675T3 (ru)
ES (1) ES2746057T3 (ru)
HK (1) HK1203366A1 (ru)
HR (1) HRP20191567T1 (ru)
HU (1) HUE045661T2 (ru)
IL (1) IL233000B (ru)
LT (1) LT2790675T (ru)
ME (1) ME03532B (ru)
MX (1) MX354859B (ru)
PL (1) PL2790675T3 (ru)
PT (1) PT2790675T (ru)
RS (1) RS59322B1 (ru)
RU (2) RU2019134053A (ru)
SI (1) SI2790675T1 (ru)
WO (1) WO2013090634A1 (ru)
ZA (1) ZA201404262B (ru)

Families Citing this family (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8853260B2 (en) 1997-06-27 2014-10-07 Abraxis Bioscience, Llc Formulations of pharmacological agents, methods for the preparation thereof and methods for the use thereof
US8735394B2 (en) 2005-02-18 2014-05-27 Abraxis Bioscience, Llc Combinations and modes of administration of therapeutic agents and combination therapy
LT3248600T (lt) 2005-02-18 2020-07-27 Abraxis Bioscience, Llc Terapinių agentų deriniai bei įvedimo būdai ir kombinuotas gydymas
WO2008076373A1 (en) 2006-12-14 2008-06-26 Abraxis Bioscience, Llc Breast cancer therapy based on hormone receptor status with nanoparticles comprising taxane
SI2419732T1 (sl) 2009-04-15 2020-03-31 Abraxis Bioscience, Llc Sestave nanodelcev brez prionov in metode za njihovo pripravo
MX346861B (es) 2010-03-26 2017-04-04 Abraxis Bioscience Llc * Metodos de tratamiento de carcinoma hepato celular.
SG10201906075VA (en) 2010-03-29 2019-08-27 Abraxis Bioscience Llc Methods of treating cancer
AU2011232862B2 (en) 2010-03-29 2016-03-03 Abraxis Bioscience, Llc Methods of enhancing drug delivery and effectiveness of therapeutic agents
NZ706745A (en) 2010-06-04 2017-01-27 Abraxis Bioscience Llc Methods of treatment of pancreatic cancer
SG10201606406PA (en) 2011-04-28 2016-09-29 Abraxis Bioscience Llc Intravascular delivery of nanoparticle compositions and uses thereof
SI2790675T1 (sl) * 2011-12-14 2019-11-29 Abraxis Bioscience Llc Uporaba polimernih pomožnih snovi za liofilizacijo ali zamrzovanje delcev
US9149455B2 (en) 2012-11-09 2015-10-06 Abraxis Bioscience, Llc Methods of treating melanoma
US9511046B2 (en) 2013-01-11 2016-12-06 Abraxis Bioscience, Llc Methods of treating pancreatic cancer
EP3698784A1 (en) 2013-03-12 2020-08-26 Abraxis BioScience, LLC Methods of treating lung cancer
EP2968191B1 (en) 2013-03-14 2021-06-16 Abraxis BioScience, LLC Methods of treating bladder cancer
US10705070B1 (en) 2015-03-05 2020-07-07 Abraxis Bioscience, Llc Methods of assessing suitability of use of pharmaceutical compositions of albumin and poorly water soluble drug
US10527604B1 (en) 2015-03-05 2020-01-07 Abraxis Bioscience, Llc Methods of assessing suitability of use of pharmaceutical compositions of albumin and paclitaxel
LT3313401T (lt) 2015-06-29 2022-01-10 Abraxis Bioscience, Llc Nanodalelės, apimančios sirolimą ir albuminą, skirtos naudoti epitelioidinių ląstelių navikų gydymui
CA3094453A1 (en) 2018-03-20 2019-09-26 Abraxis Bioscience, Llc Methods of treating central nervous system disorders via administration of nanoparticles of an mtor inhibitor and an albumin
US20210196568A1 (en) * 2018-05-21 2021-07-01 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Lyophilized formulation sealed in glass container
RU2681933C1 (ru) * 2018-11-28 2019-03-14 Федеральное государственное бюджетное учреждение "Национальный исследовательский центр "Курчатовский институт" Способ получения полимерных противоопухолевых частиц в проточном микрореакторе и лиофилизата на их основе
WO2021086946A1 (en) 2019-10-28 2021-05-06 Abraxis Bioscience, Llc Pharmaceutical compositions of albumin and rapamycin
WO2024046448A1 (en) * 2022-09-02 2024-03-07 Suzhou Abogen Biosciences Co., Ltd. Lyophilized formulations and liquid formulations of lipid nanoparticles
WO2024077054A1 (en) * 2022-10-05 2024-04-11 Purdue Research Foundation Excipient-free lyophilization of polymer lung surfactants

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6284280B1 (en) * 1993-09-09 2001-09-04 Schering Aktiengesellschaft Microparticles containing active ingredients, agents containing these microparticles, their use for ultrasound-controlled release of active ingredients, as well as a process for their production
EP1151748A1 (en) * 2000-05-03 2001-11-07 Eriochem, S.A. Continuous manufacturing procedure of microcapsules for extended release of water soluble peptides
RU2291686C2 (ru) * 2000-12-13 2007-01-20 Меркле Гмбх Микрочастицы с улучшенным профилем высвобождения и способ их изготовления
US20110275704A1 (en) * 2009-12-11 2011-11-10 Greg Troiano Stable Formulations for Lyophilizing Therapeutic Particles

Family Cites Families (88)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2018734A1 (de) 1970-04-18 1971-10-28 Agfa-Gevaert Ag, 5090 Leverkusen Photographisches Verfahren
US6749868B1 (en) 1993-02-22 2004-06-15 American Bioscience, Inc. Protein stabilized pharmacologically active agents, methods for the preparation thereof and methods for the use thereof
US6528067B1 (en) 1993-02-22 2003-03-04 American Bioscience, Inc. Total nutrient admixtures as stable multicomponent liquids or dry powders and methods for the preparation thereof
US6537579B1 (en) 1993-02-22 2003-03-25 American Bioscience, Inc. Compositions and methods for administration of pharmacologically active compounds
US5650156A (en) 1993-02-22 1997-07-22 Vivorx Pharmaceuticals, Inc. Methods for in vivo delivery of nutriceuticals and compositions useful therefor
US6753006B1 (en) 1993-02-22 2004-06-22 American Bioscience, Inc. Paclitaxel-containing formulations
US5362478A (en) 1993-03-26 1994-11-08 Vivorx Pharmaceuticals, Inc. Magnetic resonance imaging with fluorocarbons encapsulated in a cross-linked polymeric shell
US5665382A (en) 1993-02-22 1997-09-09 Vivorx Pharmaceuticals, Inc. Methods for the preparation of pharmaceutically active agents for in vivo delivery
US5997904A (en) 1993-02-22 1999-12-07 American Bioscience, Inc. Total nutrient admixtures as stable multicomponent liquids or dry powders and methods for the preparation thereof
EP0693924B2 (en) 1993-02-22 2008-04-09 Abraxis BioScience, Inc. Methods for (in vivo) delivery of biologics and compositions useful therefor
US5916596A (en) 1993-02-22 1999-06-29 Vivorx Pharmaceuticals, Inc. Protein stabilized pharmacologically active agents, methods for the preparation thereof and methods for the use thereof
US6096331A (en) 1993-02-22 2000-08-01 Vivorx Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions useful for administration of chemotherapeutic agents
US5439686A (en) 1993-02-22 1995-08-08 Vivorx Pharmaceuticals, Inc. Methods for in vivo delivery of substantially water insoluble pharmacologically active agents and compositions useful therefor
US20030068362A1 (en) 1993-02-22 2003-04-10 American Bioscience, Inc. Methods and formulations for the delivery of pharmacologically active agents
US5665383A (en) 1993-02-22 1997-09-09 Vivorx Pharmaceuticals, Inc. Methods for the preparation of immunostimulating agents for in vivo delivery
US6565842B1 (en) 1995-06-07 2003-05-20 American Bioscience, Inc. Crosslinkable polypeptide compositions
US6537539B2 (en) 1996-01-11 2003-03-25 Human Genome Sciences, Inc. Immune cell cytokine
US7368129B1 (en) * 1996-08-14 2008-05-06 Nutrimed Biotech Amphiphilic materials and liposome formulations thereof
US8137684B2 (en) 1996-10-01 2012-03-20 Abraxis Bioscience, Llc Formulations of pharmacological agents, methods for the preparation thereof and methods for the use thereof
US8853260B2 (en) 1997-06-27 2014-10-07 Abraxis Bioscience, Llc Formulations of pharmacological agents, methods for the preparation thereof and methods for the use thereof
IL133672A0 (en) 1997-06-27 2001-04-30 Vivorx Pharmaceuticals Inc Novel formulations of pharmacological agents, methods for the preparation thereof and methods for the use thereof
US20030199425A1 (en) 1997-06-27 2003-10-23 Desai Neil P. Compositions and methods for treatment of hyperplasia
CA2345018A1 (en) * 1998-09-21 2000-03-30 21St Century Medicine, Inc. Polyvinyl alcohol compounds for inhibition of ice growth
KR100321854B1 (ko) 1998-12-30 2002-08-28 동국제약 주식회사 루테이나이징 호르몬 릴리싱 호르몬 동족체를 함유하는 장기 서방출성 미립구 및 그의 제조방법
EP1171117A4 (en) 1999-04-22 2002-08-07 American Bioscience Inc LONG-TERM ADMINISTRATION OF PHARMACOLOGICALLY ACTIVE AGENTS
CA2684454A1 (en) 1999-05-21 2000-11-18 American Bioscience, Llc. Protein stabilized pharmacologically active agents, methods for the preparation thereof and methods for the use thereof
ITMI20001107A1 (it) 2000-05-18 2001-11-18 Acs Dobfar Spa Metodo per il trattamento di tumori solici mediante microparticelle di albumina incorporanti paclitaxel
US8137699B2 (en) 2002-03-29 2012-03-20 Trustees Of Princeton University Process and apparatuses for preparing nanoparticle compositions with amphiphilic copolymers and their use
JP2003012505A (ja) 2001-07-06 2003-01-15 Nano Career Kk 薬物含有高分子ミセルの凍結乾燥
ITMI20020680A1 (it) 2002-03-29 2003-09-29 Acs Dobfar Spa Composizione antitumorale migliorata a base di paclitaxel e metodo per il suo ottenimento
ITMI20020681A1 (it) 2002-03-29 2003-09-29 Acs Dobfar Spa Procedimento per la produzione di nanoparticelle di paclitaxel ed albumina
CN1398585A (zh) * 2002-07-15 2003-02-26 裴福兴 一种bFGF－PLA－PEG缓释微球及其制备方法和用途
PT1585548T (pt) 2002-12-09 2018-10-17 Abraxis Bioscience Llc Composições e métodos de administração de agentes farmacológicos
CN103405405A (zh) 2002-12-09 2013-11-27 阿布拉西斯生物科学有限责任公司 组合物和传递药剂的方法
JP4851067B2 (ja) * 2004-01-28 2012-01-11 ホソカワミクロン株式会社 ナノ粒子含有組成物およびその製造方法
US8735394B2 (en) 2005-02-18 2014-05-27 Abraxis Bioscience, Llc Combinations and modes of administration of therapeutic agents and combination therapy
US20070166388A1 (en) 2005-02-18 2007-07-19 Desai Neil P Combinations and modes of administration of therapeutic agents and combination therapy
LT3248600T (lt) 2005-02-18 2020-07-27 Abraxis Bioscience, Llc Terapinių agentų deriniai bei įvedimo būdai ir kombinuotas gydymas
JP2006321763A (ja) 2005-05-20 2006-11-30 Hosokawa Funtai Gijutsu Kenkyusho:Kk 生体適合性ナノ粒子及びその製造方法
KR101643416B1 (ko) 2005-08-31 2016-07-27 아브락시스 바이오사이언스, 엘엘씨 증가된 안정성을 가진 수 난용성 약물의 조성물 및 제조방법
CA2620585C (en) 2005-08-31 2015-04-28 Abraxis Bioscience, Llc Compositions comprising poorly water soluble pharmaceutical agents and antimicrobial agents
WO2008027288A2 (en) * 2006-08-30 2008-03-06 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Treatment for craniosynostosis by growth factor delivery
US20080280987A1 (en) 2006-08-31 2008-11-13 Desai Neil P Methods of inhibiting angiogenesis and treating angiogenesis-associated diseases
CN101568332A (zh) 2006-08-31 2009-10-28 阿布拉科斯生物科学公司 抑制血管生成及治疗血管生成相关疾病的方法
WO2008076373A1 (en) 2006-12-14 2008-06-26 Abraxis Bioscience, Llc Breast cancer therapy based on hormone receptor status with nanoparticles comprising taxane
JP2010520289A (ja) 2007-03-07 2010-06-10 アブラクシス バイオサイエンス， エルエルシー 抗癌剤としてラパマイシンおよびアルブミンを含むナノ粒子
CA2686736A1 (en) 2007-05-03 2008-11-13 Abraxis Bioscience, Llc Nanoparticle compositions comprising rapamycin for treating pulmonary hypertension
AU2008260447B2 (en) 2007-06-01 2013-10-10 Abraxis Bioscience, Llc Methods and compositions for treating recurrent cancer
JP2011517683A (ja) 2008-04-10 2011-06-16 アブラクシス バイオサイエンス， エルエルシー 疎水性タキサン誘導体の組成物およびその使用
AU2009234127B2 (en) 2008-04-10 2015-04-30 Abraxis Bioscience, Llc Compositions of hydrophobic taxane derivatives and uses thereof
US20120128732A1 (en) 2008-12-11 2012-05-24 Vuong Trieu Combinations and modes of administration of therapeutic agents and combination therapy
US8846096B2 (en) 2008-12-12 2014-09-30 Creighton University Nanoparticles and methods of use
EP2201935B1 (en) * 2008-12-26 2020-07-08 Samyang Biopharmaceuticals Corporation Polymeric micelle composition containing a poorly soluble drug and preparation method of the same
US20120189701A1 (en) 2009-03-13 2012-07-26 Desai Neil P Combination therapy with thiocolchicine derivatives
MX2011010390A (es) * 2009-03-30 2011-12-14 Cerulean Pharma Inc Conjugados, particulas, composiciones de agentes polimericos y metodos relacionados de uso.
AU2010233097B2 (en) 2009-04-10 2016-04-07 Abraxis Bioscience, Llc Nanoparticle formulations and uses thereof
SI2419732T1 (sl) 2009-04-15 2020-03-31 Abraxis Bioscience, Llc Sestave nanodelcev brez prionov in metode za njihovo pripravo
DK2470173T3 (en) 2009-08-25 2016-06-06 Abraxis Bioscience Llc Combination therapy of nanoparticle composition of the taxane and the hedgehog inhibitors
WO2011119995A2 (en) * 2010-03-26 2011-09-29 Cerulean Pharma Inc. Formulations and methods of use
MX346861B (es) 2010-03-26 2017-04-04 Abraxis Bioscience Llc * Metodos de tratamiento de carcinoma hepato celular.
AU2011232862B2 (en) 2010-03-29 2016-03-03 Abraxis Bioscience, Llc Methods of enhancing drug delivery and effectiveness of therapeutic agents
SG10201906075VA (en) 2010-03-29 2019-08-27 Abraxis Bioscience Llc Methods of treating cancer
SG186109A1 (en) 2010-06-02 2013-01-30 Abraxis Bioscience Llc Methods of treating bladder cancer
NZ706745A (en) 2010-06-04 2017-01-27 Abraxis Bioscience Llc Methods of treatment of pancreatic cancer
SG10201504590WA (en) 2010-06-07 2015-07-30 Abraxis Bioscience Llc Combination Therapy Methods For Treating Proliferative Diseases
EP2605799A4 (en) * 2010-08-20 2014-02-26 Cerulean Pharma Inc CONJUGATES, PARTICLES, COMPOSITIONS AND RELATED METHODS
SG10201606406PA (en) 2011-04-28 2016-09-29 Abraxis Bioscience Llc Intravascular delivery of nanoparticle compositions and uses thereof
SI2790675T1 (sl) * 2011-12-14 2019-11-29 Abraxis Bioscience Llc Uporaba polimernih pomožnih snovi za liofilizacijo ali zamrzovanje delcev
US9149455B2 (en) 2012-11-09 2015-10-06 Abraxis Bioscience, Llc Methods of treating melanoma
US20140186447A1 (en) 2012-12-28 2014-07-03 Abraxis Bioscience, Llc Nanoparticle compositions of albumin and paclitaxel
US20140199405A1 (en) 2013-01-11 2014-07-17 Abraxis Bioscience, Llc Method for treating cancer based on mutation status of k-ras
US20140199404A1 (en) 2013-01-11 2014-07-17 Abraxis Bioscience, Llc Method for treating cancer based on level of a nucleoside transporter
US9511046B2 (en) 2013-01-11 2016-12-06 Abraxis Bioscience, Llc Methods of treating pancreatic cancer
MX2015010312A (es) 2013-02-11 2015-11-18 Abraxis Bioscience Llc Metodos para tratamiento del melanoma.
EP3698784A1 (en) 2013-03-12 2020-08-26 Abraxis BioScience, LLC Methods of treating lung cancer
JP6387389B2 (ja) 2013-03-13 2018-09-05 アブラクシス バイオサイエンス， エルエルシー 小児充実性腫瘍の処置の方法
EP2968191B1 (en) 2013-03-14 2021-06-16 Abraxis BioScience, LLC Methods of treating bladder cancer
US20170202782A1 (en) 2014-04-06 2017-07-20 Abraxis Bioscience, Llc Combination therapy comprising nanoparticles of a taxane and albumin with abt-263 in methods for treating cancer
US20180064679A1 (en) 2015-03-05 2018-03-08 Abraxis Bioscience, Llc Method for treating cancer based on level of glucocorticoid receptor
BR112017028132A2 (pt) 2015-06-29 2018-08-28 Abraxis Bioscience Llc métodos de tratamento de malignidade hematológica usando terapia combinada de inibidor de mtor em nanopartícula
IL312318A (en) 2015-06-29 2024-06-01 Abraxis Bioscience Llc Biomarkers for nanoparticle preparations
LT3313401T (lt) 2015-06-29 2022-01-10 Abraxis Bioscience, Llc Nanodalelės, apimančios sirolimą ir albuminą, skirtos naudoti epitelioidinių ląstelių navikų gydymui
CA2990726A1 (en) 2015-06-29 2017-01-05 Abraxis Bioscience, Llc Methods of treating solid tumors using nanoparticle mtor inhibitor combination therapy
US20170181988A1 (en) 2015-12-23 2017-06-29 Cipla Limited Methods for the treatment of bladder cancer
US20190147986A1 (en) 2016-05-17 2019-05-16 Abraxis Bioscience, Llc Methods for assessing neoadjuvant therapies
AR109685A1 (es) 2016-10-10 2019-01-09 Abraxis Bioscience Llc Composiciones de nanopartículas y métodos para fabricarlas y usarlas
US20180374583A1 (en) 2017-05-16 2018-12-27 Abraxis Bioscience, Llc Nomogram and survival predictions for pancreatic cancer
KR20200101396A (ko) 2017-12-19 2020-08-27 아브락시스 바이오사이언스, 엘엘씨 나노입자 mTOR 억제제 조합 요법을 사용한 결장암의 치료 방법

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6284280B1 (en) * 1993-09-09 2001-09-04 Schering Aktiengesellschaft Microparticles containing active ingredients, agents containing these microparticles, their use for ultrasound-controlled release of active ingredients, as well as a process for their production
EP1151748A1 (en) * 2000-05-03 2001-11-07 Eriochem, S.A. Continuous manufacturing procedure of microcapsules for extended release of water soluble peptides
RU2291686C2 (ru) * 2000-12-13 2007-01-20 Меркле Гмбх Микрочастицы с улучшенным профилем высвобождения и способ их изготовления
US20110275704A1 (en) * 2009-12-11 2011-11-10 Greg Troiano Stable Formulations for Lyophilizing Therapeutic Particles

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Lifang Wu et al. Preparation and characterization of *
Lifang Wu et al. Preparation and characterization of paclitaxel delivery system based on semi-solid lipid nanoparticles coated with poly(ethylene glycol) / Pharmazie, 2010, V.65, pp.493-499. Sanjeeb K. Sahoo et al., Residual polyvinyl alcohol associated with poly(D,L-lactide-coglycolide) nanoparticles affects their physical properties and cellular uptake / Journal of Controlled Release, 2002, V.82, pp.105-114. Andre R. da Silva et al. Drug Release from Microspheres and Nanospheres of Poly(lactide-co-glycolide) without Sphere Separation from the Release Medium / Journal of the Brazilian Chemical Society, 2010, V.21, N.2, pp.214-225. *
Weijie Chen et al. Suitable carriers for encapsulation and distribution of endostar: comparison of endostar-loaded particulate carriers / International Journal of Nanomedicine, 2011, V.6, pp.1535-1541. *

Also Published As

Publication number Publication date
JP2017218462A (ja) 2017-12-14
US20150157722A1 (en) 2015-06-11
US10555912B2 (en) 2020-02-11
US20190054033A1 (en) 2019-02-21
AU2012352167B2 (en) 2017-07-27
HK1203366A1 (en) 2015-10-30
BR112014014323A2 (pt) 2017-06-13
ES2746057T3 (es) 2020-03-04
HUE045661T2 (hu) 2020-01-28
RU2019134053A (ru) 2019-12-11
IL233000B (en) 2018-05-31
KR102203555B1 (ko) 2021-01-14
EP2790675B1 (en) 2019-07-03
IL233000A0 (en) 2014-07-31
AU2017239541A1 (en) 2017-10-26
EP2790675A1 (en) 2014-10-22
US9585960B2 (en) 2017-03-07
CY1122105T1 (el) 2020-11-25
KR20140107417A (ko) 2014-09-04
LT2790675T (lt) 2019-11-11
DK2790675T3 (da) 2019-09-09
RS59322B1 (sr) 2019-10-31
WO2013090634A1 (en) 2013-06-20
HRP20191567T1 (hr) 2019-11-29
CN109771377A (zh) 2019-05-21
EP2790675A4 (en) 2015-05-06
CN104114159A (zh) 2014-10-22
PL2790675T3 (pl) 2019-12-31
US10076501B2 (en) 2018-09-18
RU2019134053A3 (ru) 2020-03-24
ME03532B (me) 2020-04-20
CA2858593C (en) 2022-05-17
JP2015500342A (ja) 2015-01-05
US20170224627A1 (en) 2017-08-10
ZA201404262B (en) 2015-12-23
MX354859B (es) 2018-03-23
CN104114159B (zh) 2019-08-09
RU2014128590A (ru) 2016-02-10
CA2858593A1 (en) 2013-06-20
AU2012352167A1 (en) 2014-07-03
AU2017239541B2 (en) 2019-07-04
JP6216721B2 (ja) 2017-10-18
SI2790675T1 (sl) 2019-11-29
PT2790675T (pt) 2019-09-23
MX2014007096A (es) 2014-08-01
KR20200029636A (ko) 2020-03-18
EP3560486A1 (en) 2019-10-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2705998C2 (ru) Применение полимерных эксципиентов для лиофилизации или заморозки частиц
CN101291658B (zh) 用于制备稳定性增加的水难溶性药物的组合物和方法
RU2451510C2 (ru) Композиции и способы получения слаборастворимых в воде лекарственных средств с увеличенной стабильностью
CN101160123B (zh) 治疗剂的组合
CN102099016A (zh) 载药的聚合物纳米微粒及其制备和使用方法
CN113616618A (zh) 利用微混合和卡培他滨两亲性特性的卡培他滨的聚合物-脂质混杂纳米颗粒