RU2681933C1 - Способ получения полимерных противоопухолевых частиц в проточном микрореакторе и лиофилизата на их основе - Google Patents
Способ получения полимерных противоопухолевых частиц в проточном микрореакторе и лиофилизата на их основе Download PDFInfo
- Publication number
- RU2681933C1 RU2681933C1 RU2018141962A RU2018141962A RU2681933C1 RU 2681933 C1 RU2681933 C1 RU 2681933C1 RU 2018141962 A RU2018141962 A RU 2018141962A RU 2018141962 A RU2018141962 A RU 2018141962A RU 2681933 C1 RU2681933 C1 RU 2681933C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- particles
- docetaxel
- aqueous
- suspension
- polymer
- Prior art date
Links
- 239000002245 particle Substances 0.000 title claims abstract description 134
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 27
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 title claims abstract description 9
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims abstract description 70
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 claims abstract description 58
- 229960003668 docetaxel Drugs 0.000 claims abstract description 58
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 39
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 38
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims abstract description 28
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims abstract description 27
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 claims abstract description 25
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 claims abstract description 24
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 claims abstract description 24
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims abstract description 16
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 claims abstract description 15
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 13
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims abstract description 9
- 229920001606 poly(lactic acid-co-glycolic acid) Polymers 0.000 claims abstract description 7
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims abstract description 6
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 claims abstract description 5
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 claims abstract description 5
- 238000007710 freezing Methods 0.000 claims abstract description 4
- 230000008014 freezing Effects 0.000 claims abstract description 4
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 claims abstract description 3
- 150000002224 folic acids Chemical class 0.000 claims description 7
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 claims description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 24
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 abstract description 17
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 16
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 abstract description 14
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract description 13
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 abstract description 11
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 10
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 abstract description 7
- 238000011282 treatment Methods 0.000 abstract description 7
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 abstract description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 5
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 abstract description 4
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 4
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 abstract description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 17
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 11
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 11
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 10
- OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N folic acid Chemical compound C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 10
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 9
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 8
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 8
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 description 8
- 230000008569 process Effects 0.000 description 8
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 7
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 7
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 7
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 6
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 6
- 238000011161 development Methods 0.000 description 6
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 6
- 239000013598 vector Substances 0.000 description 6
- OVBPIULPVIDEAO-UHFFFAOYSA-N N-Pteroyl-L-glutaminsaeure Natural products C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 5
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 5
- 235000019152 folic acid Nutrition 0.000 description 5
- 239000011724 folic acid Substances 0.000 description 5
- 229960000304 folic acid Drugs 0.000 description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 5
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 5
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 5
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 5
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 4
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 4
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 4
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 3
- 238000004945 emulsification Methods 0.000 description 3
- 229960005420 etoposide Drugs 0.000 description 3
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 description 3
- 102000006815 folate receptor Human genes 0.000 description 3
- 108020005243 folate receptor Proteins 0.000 description 3
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 3
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 3
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 3
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 3
- -1 vitamins Chemical class 0.000 description 3
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-REOHCLBHSA-N L-lactic acid Chemical compound C[C@H](O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229940123237 Taxane Drugs 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 2
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 2
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 2
- 229960000074 biopharmaceutical Drugs 0.000 description 2
- 208000019065 cervical carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 239000002577 cryoprotective agent Substances 0.000 description 2
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 2
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 238000009434 installation Methods 0.000 description 2
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 2
- 238000000386 microscopy Methods 0.000 description 2
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 2
- RJMUSRYZPJIFPJ-UHFFFAOYSA-N niclosamide Chemical compound OC1=CC=C(Cl)C=C1C(=O)NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1Cl RJMUSRYZPJIFPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001920 niclosamide Drugs 0.000 description 2
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 2
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 2
- 238000004886 process control Methods 0.000 description 2
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 2
- BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N renifolin D Natural products CC(=C)[C@@H]1Cc2c(O)c(O)ccc2[C@H]1CC(=O)c3ccc(O)cc3O BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N 0.000 description 2
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 2
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 2
- 238000002626 targeted therapy Methods 0.000 description 2
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 2
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- AZKSAVLVSZKNRD-UHFFFAOYSA-M 3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyltetrazolium bromide Chemical compound [Br-].S1C(C)=C(C)N=C1[N+]1=NC(C=2C=CC=CC=2)=NN1C1=CC=CC=C1 AZKSAVLVSZKNRD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 1
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 1
- 229930183010 Amphotericin Natural products 0.000 description 1
- QGGFZZLFKABGNL-UHFFFAOYSA-N Amphotericin A Natural products OC1C(N)C(O)C(C)OC1OC1C=CC=CC=CC=CCCC=CC=CC(C)C(O)C(C)C(C)OC(=O)CC(O)CC(O)CCC(O)C(O)CC(O)CC(O)(CC(O)C2C(O)=O)OC2C1 QGGFZZLFKABGNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N Camptothecin Natural products CCC1(O)C(=O)OCC2=C1C=C3C4Nc5ccccc5C=C4CN3C2=O KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N Cytarabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- 239000004593 Epoxy Substances 0.000 description 1
- OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N Ethane Chemical compound CC OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003134 Eudragit® polymer Polymers 0.000 description 1
- CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N Gentamicin Chemical compound O1[C@H](C(C)NC)CC[C@@H](N)[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](NC)[C@@](C)(O)CO2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N 0.000 description 1
- 229930182566 Gentamicin Natural products 0.000 description 1
- 238000012404 In vitro experiment Methods 0.000 description 1
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N Methyl methacrylate Chemical compound COC(=O)C(C)=C VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000029749 Microtubule Human genes 0.000 description 1
- 108091022875 Microtubule Proteins 0.000 description 1
- 229920002732 Polyanhydride Polymers 0.000 description 1
- 229920000954 Polyglycolide Polymers 0.000 description 1
- 238000012356 Product development Methods 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000692 Student's t-test Methods 0.000 description 1
- RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N Titanium Chemical compound [Ti] RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229940009444 amphotericin Drugs 0.000 description 1
- APKFDSVGJQXUKY-INPOYWNPSA-N amphotericin B Chemical compound O[C@H]1[C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@H]1/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](C)OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)CC[C@@H](O)[C@H](O)C[C@H](O)C[C@](O)(C[C@H](O)[C@H]2C(O)=O)O[C@H]2C1 APKFDSVGJQXUKY-INPOYWNPSA-N 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003945 anionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 229940045799 anthracyclines and related substance Drugs 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 229920000249 biocompatible polymer Polymers 0.000 description 1
- 229940088623 biologically active substance Drugs 0.000 description 1
- 229920001222 biopolymer Polymers 0.000 description 1
- 239000005388 borosilicate glass Substances 0.000 description 1
- 239000012888 bovine serum Substances 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N camptothecin Chemical compound C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 1
- 229940127093 camptothecin Drugs 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003093 cationic surfactant Substances 0.000 description 1
- 239000006143 cell culture medium Substances 0.000 description 1
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 1
- 230000032823 cell division Effects 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- ZPEIMTDSQAKGNT-UHFFFAOYSA-N chlorpromazine Chemical compound C1=C(Cl)C=C2N(CCCN(C)C)C3=CC=CC=C3SC2=C1 ZPEIMTDSQAKGNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001076 chlorpromazine Drugs 0.000 description 1
- 238000013375 chromatographic separation Methods 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000011284 combination treatment Methods 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000012790 confirmation Methods 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 229940097362 cyclodextrins Drugs 0.000 description 1
- 229960000684 cytarabine Drugs 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002716 delivery method Methods 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 239000004205 dimethyl polysiloxane Substances 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N dl-camptothecin Natural products C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)C5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000002296 dynamic light scattering Methods 0.000 description 1
- 210000002308 embryonic cell Anatomy 0.000 description 1
- IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N ethanol;hydrate Chemical compound O.CCO IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000000684 flow cytometry Methods 0.000 description 1
- 238000005187 foaming Methods 0.000 description 1
- 238000012395 formulation development Methods 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 229960002518 gentamicin Drugs 0.000 description 1
- 208000005017 glioblastoma Diseases 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000012216 imaging agent Substances 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 230000033001 locomotion Effects 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000012931 lyophilized formulation Substances 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 238000010907 mechanical stirring Methods 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 1
- 239000000693 micelle Substances 0.000 description 1
- 210000004688 microtubule Anatomy 0.000 description 1
- VMGAPWLDMVPYIA-HIDZBRGKSA-N n'-amino-n-iminomethanimidamide Chemical compound N\N=C\N=N VMGAPWLDMVPYIA-HIDZBRGKSA-N 0.000 description 1
- 238000006902 nitrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007764 o/w emulsion Substances 0.000 description 1
- 208000013371 ovarian adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- YJGVMLPVUAXIQN-XVVDYKMHSA-N podophyllotoxin Chemical class COC1=C(OC)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@H](O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 YJGVMLPVUAXIQN-XVVDYKMHSA-N 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 1
- 229920000435 poly(dimethylsiloxane) Polymers 0.000 description 1
- 229920000747 poly(lactic acid) Polymers 0.000 description 1
- 229920003229 poly(methyl methacrylate) Polymers 0.000 description 1
- 229920001610 polycaprolactone Polymers 0.000 description 1
- 239000004633 polyglycolic acid Substances 0.000 description 1
- 239000004926 polymethyl methacrylate Substances 0.000 description 1
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 1
- ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N rapamycin Natural products COCC(O)C(=C/C(C)C(=O)CC(OC(=O)C1CCCCN1C(=O)C(=O)C2(O)OC(CC(OC)C(=CC=CC=CC(C)CC(C)C(=O)C)C)CCC2C)C(C)CC3CCC(O)C(C3)OC)C ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 230000010837 receptor-mediated endocytosis Effects 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 239000013558 reference substance Substances 0.000 description 1
- 239000013557 residual solvent Substances 0.000 description 1
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 1
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 1
- QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N sirolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N 0.000 description 1
- 229960002930 sirolimus Drugs 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000003270 steroid hormone Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000007738 vacuum evaporation Methods 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 238000004017 vitrification Methods 0.000 description 1
- 239000002888 zwitterionic surfactant Substances 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/337—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having four-membered rings, e.g. taxol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B82—NANOTECHNOLOGY
- B82B—NANOSTRUCTURES FORMED BY MANIPULATION OF INDIVIDUAL ATOMS, MOLECULES, OR LIMITED COLLECTIONS OF ATOMS OR MOLECULES AS DISCRETE UNITS; MANUFACTURE OR TREATMENT THEREOF
- B82B3/00—Manufacture or treatment of nanostructures by manipulation of individual atoms or molecules, or limited collections of atoms or molecules as discrete units
- B82B3/0009—Forming specific nanostructures
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B82—NANOTECHNOLOGY
- B82Y—SPECIFIC USES OR APPLICATIONS OF NANOSTRUCTURES; MEASUREMENT OR ANALYSIS OF NANOSTRUCTURES; MANUFACTURE OR TREATMENT OF NANOSTRUCTURES
- B82Y5/00—Nanobiotechnology or nanomedicine, e.g. protein engineering or drug delivery
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Nanotechnology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Manufacturing & Machinery (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Medical Informatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Настоящее изобретение относится к области фармацевтической технологии и медицине, конкретно к способу получения полимерных противоопухолевых частиц в проточном микрореакторе и лиофилизата на их основе. Способ заключается в пропускании через проточный микрореактор водной фазы, состоящей из поливинилового спирта с объемным соотношением 0,5% водного раствора поливинилового спирта и этанола, равным 1:3, и неводной фазы, состоящей из раствора доцетаксела с концентрацией 0,75 мг/мл и сополимера молочной и гликолевой кислот PLGA 50/50 с концентрацией 5 мг/мл в ацетоне, при этом соотношение доцетаксела и сополимера молочной и гликолевой кислот к объему ацетона находится в интервале 1:150-1:200, с последующим смешением водной и неводной фаз с образованием суспензии полимерных частиц, удалением из суспензии этанола и ацетона, упариванием их под вакуумом, удалением избыточного поливинилового спирта путем центрифугирования, смешиванием суспензии с водным раствором D-маннитола, замораживанием и последующей лиофилизацией в течение суток. Технический результат – повышение содержания в полимерных частицах гидрофобного лекарственного вещества доцетаксел с оптимальными физико-химическими характеристиками, что позволяет создавать эффективные лекарства для терапии онкологических заболеваний. 1 з.п. ф-лы, 2 ил., 2 табл., 2 пр.
Description
Область техники
Изобретение относится к области фармацевтической технологии и медицине, а именно способу получения в проточном микрореакторе полимерных частиц на основе трудно растворимого лекарственного вещества доцетаксела и сополимера молочной и гликолевой кислот, которые могут быть использованы в виде лиофилизата как лекарственной формы для инъекционного введения, предназначенного для лечения онкологических заболеваний.
Уровень техники
В настоящее время около 40% одобренных - к применению лекарственных веществ характеризуются низкой растворимостью в воде и плохой биодоступностью. [1]. Кроме того, около 90% молекул, перспективных с точки зрения лекарств, имеют неоптимальные физико-химические характеристики, такие как значительную молекулярную массу, высокие липофильные свойства и низкую растворимость в воде [2]. В связи с этим разработка новых способов доставки и создание более эффективных лекарственных форм уже применявшихся ранее лекарственных веществ имеет не меньшее значение, чем открытие новых молекул.
Получение полимерных субмикронных и наночастиц является перспективным способом создания новых форм труднорастворимых лекарственных веществ. Использование полимерных частиц позволяет улучшить ряд биофармацевтических характеристик лекарственных веществ: повышение растворимости и биодоступности лекарственных веществ, защита биологически активного вещества от быстрой деградации, повышение стабильности, оптимизация характеристик высвобождения лекарственного вещества (создание пролонгированных форм или лекарственных форм с контролируемым высвобождением), снижение токсического воздействия на организм [3].
Применение таргетных полимерных частиц, поверхность которых функционализирована векторной молекулой, повышает избирательность доставки лекарственного вещества, что позволяет снизить эффективную дозу и уменьшить общую токсичность для организма. Ряд низкомолекулярных соединении, таких как витамины, некоторые углеводы и стероидные гормоны являются перспективными кандидатами на роль векторных молекул при разработке таргетных частиц. Эти соединения являются естественными участниками метаболизма, физиологичны и хорошо изучены. Кроме того, быстро пролиферирующие клетки имеют в них повышенную потребность и интернализуют эти молекулы более эффективно, чем клетки здоровых тканей, что позволяет достигнуть избирательности действия [4]. Фолиевая кислота (ФК) стала одним из первых низкомолекулярных соединений, рассматриваемых в качестве потенциальных векторов в, таргетной терапии опухолевых заболеваний. Раковые и эмбриональные клетки захватывают фолиевую кислоту путем рецептор-опосредованного эндоцитоза, при котором также интернализуются, как конъюгаты фолиевой кислоты с различными молекулами, так и более крупные комплексы [5]. Показано, что экспрессия рецепторов к фолиевой кислоте типа а (ФКР-α) существенно увеличена в клетках ряда опухолей: аденокарцинома яичника, молочной железы, кишечника, а также в некоторых глиобластомах и при раке легкого [6]. В то время, как уровень ФКР в нормальных тканях низок < 2,4 пмол/мг белка), его экспрессия в ткани опухолей превышает > 6-4 пмол/мг белка, что создает предпосылки для использования ФКР в качестве мишени при разработке таргетной терапии.
Наиболее широко применяемыми на практике биополимерами для получения полимерных частиц являются сополимеры молочной и гликолевой кислот (ПЛГА, PLGA). Данные полимеры одобрены для применения в составе лекарственных средств Food and Drug Administration (FDA), European Medicines Agency (EMA). Сополимеры молочной и гликолевой кислоты представляют собой сополимеры рацемической (D, L) молочной и гликолевой кислот с молярными отношениями соответствующих кислотных остатков от 15/85 до 85/15. При получении суспензий для парентерального применения одними из наиболее подходящих оказались сополимеры с молярным соотношением кислотных остатков 50/50. Основными способами получения полимерных частиц являются методы эмульгирования и нанопреципитации (осаждения) [7]. Применение этих способов получения подразумевает использование водных растворов неионогенных поверхностно-активных веществ (ПАВ) для стабилизации получаемых дисперсных систем (эмульсий или суспензий). В подавляющем большинстве случаев в качестве такого ПАВ применяются водные растворы поливинилового спирта (ПВС).
При получении полимерных частиц методом простых эмульсий сначала получают раствор полимера и активного ингредиента в несмешивающемся с водой легколетучем органическом растворителе, а затем полученный раствор вводят в водную фазу - раствор ПАВ. Полученную смесь гомогенизируют и получают эмульсию типа «масло в воде». При удалении органического растворителя формируется суспензия, содержащая субмикронные частицы. В отличие от эмульсионного метода, метод нанопреципитации или замены растворителя подразумевает практически мгновенное формирование частиц за счет того, что используется система растворителей, неограниченно смешивающихся между собой. В общем случае получения наночастиц на основе ПЛГА полимер и активный ингредиент растворяют в подходящем растворителе - обычно ацетоне или ацетонитриле, а затем вносят через капилляр в водный раствор ПАВ при постоянном перемешивании.
Перспективным подходом при получении полимерных частиц является использование микрофлюидных технологий. В данном случае нанопреципитация происходит в токе жидкости внутри капиллярного микрореактора (чипа); при этом достигается высокая однородность характеристик получаемых частиц по размеру и степени включения активного вещества в частицы [8]. Упрощение технологического процесса достигается путем одностадийного получения частиц в микрофлюидном чипе, что отличает данную технологию от метода прямых эмульсий, где формирование частиц идет в два этапа: получение эмульсии и формирование частиц в процессе удаления из эмульсии летучего растворителя. Преимущество микрофлюидной технологии заключается в управляемости технологического процесса при получении частиц, приводящей к высокой воспроизводимости результатов.
Получаемые описанными методами полимерные частицы после удаления растворителя можно лиофилизовать с образованием продукта в виде легко ресуспендируемой массы. Лиофилизат можно, использовать для создания лекарственных форм, предназначенных для различных способов введения, в том числе инъекционных. Для лиофилизатов, которые восстанавливаются в суспензию непосредственно перед введением, можно достичь приемлемого срока хранения, что немаловажно с практической точки зрения. При получении препаратов в виде лиофилизатов, которые восстанавливаются в суспензию, используются криопротекторы [9]. Применяют в основном сахара, например, маннитол.
При использовании полимерных частиц для создания, инъекционных лекарственных форм, с практической точки зрения оптимальным диапазоном размеров частиц является субмикронный диапазон 50-400 нм, при этом, наибольшая эффективность при обеспечении высоких значений соотношения «эффективность/безопасность» достигается для частиц, средний размер которых находится около 250 нм [10]. Для частиц с указанным размером достижимо включение достаточного количества активного ингредиента в полимерную матрицу. Важным требованием к образцам частиц, предназначенным для инъекционного введения,, является их монодисперстность. Для описания этого показателя обычно пользуются значением индекса полидисперсности (polydispersity index, PDI). В случае использования микрофлюидной технологии, диапазон значений PDI лежит в пределах 0,05-0,10. Образец можно считать монодисперсным при значении PDI не превышающем 0,15.
Активные ингредиенты, которые вводятся в состав полимерных частиц, в большинстве случаев представляют собой гидрофобные вещества природного или полусинтетического происхождения. Одними из наиболее часто вводимых в состав полимерных форм противоопухолевых препаратов являются доксорубицин, этопозид, таксаны [11].
Таксаны - группа лекарственных противоопухолевых препаратов, характеризующихся крайне низкой растворимостью, одним из представителей которой является доцетаксел. Механизм действия доцетаксела состоит в нарушении процесса деления клеток путем стабилизации микротрубочек. Данный препарат является одним из наиболее эффективных противоопухолевых препаратов, однако при этом имеет множество серьезных побочных эффектов, в связи, с чем наиболее актуальной задачей представляется разработка новых более безопасных лекарственных форм доцетаксела. Включение доцетаксела в полимерные частицы, позволяет не только решить проблему его плохой растворимости в воде и низкой биодоступности, но также снизить вводимую дозу и уменьшить побочные эффекты; следующим шагом повышения эффективности является создание систем адресной доставки и пролонгированного высвобождения. При разработке инъекционных полимерных форм доцетаксела первостепенное значение имеет достижение оптимальных значений основных характеристик полимерных частиц: размера, индекса полидисперстности и содержания доцетаксела. Оптимальное значение среднего размера частиц лежит в диапазоне 200-250 нм с предпочтительным значением индекса полидисперстности 0,05-0,10. При этом должно обеспечиваться высокое содержание доцетаксела в частицах, не менее 3-5%, что удовлетворяет условиям, практического применения инъекционных полимерных форм доцетаксела.
В заявке США № US 20060188566 A1 [12] описана композиция, содержащая частицы доцетаксела или его аналога, характеризующиеся средним гидродинамическим диаметром от 50 до 2000 нм, и по меньшей мере один стабилизатор поверхности частиц. Допустимыми способами введения композиции являются оральный, ректальный, парентеральный, внутрисуставной и другие. Массовая доля поверхностного стабилизатора в композиции может составлять от 0,5% до примерно 99,99%, по отношению к общей сухой массе доцетаксела или его аналога. В качестве поверхностного стабилизатора могут использоваться анионные, катионные, цвиттерионные или неионогенные поверхностно-активные вещества, такие как альбумин, декстран, глицерин, полиэтиленгликоль, додецилсульфат натрия, поливиниловый спирт, полоксамеры, лаурилсульфат натрия и другие. В данной заявке получаемые частицы состоят из действующего вещества доцетаксела и стабилизатора поверхности, однако не имеют в своем составе полимера-носителя и представляют собой мицеллы, поэтому описанная композиция не может быть использована в качестве системы доставки или системы пролонгированного действия, что ограничивает;, в£змржнс;сти их применения.
В заявке США № US 2010216804 [13] описывается биосовместимая композиция наночастиц, содержащих терапевтический агент. В качестве биосовместимого полимера для формирования может применяться производное PLA-PEG. Терапевтический агент, включенный в состав биосовместимых наночастиц, может представлять собой противоопухолевый препарат: доцетаксел, винкристин, метотрексат, паклитаксел или сиролимус. Описанные биосовместимые композиции наночастиц пригодны для лечения солидных опухолей. Описанная заявка не содержит данных о размере частиц, степени их полидисперстности и содержания в них терапевтического агента.
В заявке США № US 2002041898 [14] описана фармацевтическая композиция, состоящая из частиц полимерной матрицы и биологически активного агента (в том числе плохо или ограниченно растворимого в воде), гомогенно распределенного в объеме матрицы. В качестве материала полимерной матрицы может использоваться, в частности, полиэтиленгликоль, полипропиленгликоль, поливинилпирролидон, полилактид, поли (лактид-гликолид), поливиниловый спирт, их производные, смеси и сополимеры. В качестве биологически активного агента могут использоваться противоопухолевые препараты паклитаксел, доцетаксел, камптотецин, их производные и аналоги. Размер частиц полимерной матрицы описанной композиции составляет от 1 до 1000 нм. В данной заявке не представлено сведений о количественном содержании терапевтического агента в частицах. Кроме того, указан широкий диапазон размеров частиц, без указания степени их полидисперсности.
Таким образом, в изобретениях, описанных выше, представлены частицы, содержащие в том числе, доцетаксел, но имеющие широкий диапазон значений размеров (от нанометрового до микронного) и поэтому демонстрирующие принципиально разные профили биораспределения, что ограничивает возможность применения таких частиц в медицине.
Для получения терапевтических полимерных частиц с оптимальными размерами и индексом полидисперсности могут быть применены микрофлюидные технологии. Система микрофлюидного синтеза представляет собой компактное устройство, оперирующее объемами жидкости порядка нано- и микролитров, подавая ее в канал с (сечением от десятков до нескольких сотен микрон. Принципиальным отличием микроструктурированных реакторов от традиционных объемных является ламинарность движения потоков, что почти полностью исключает образование градиентов концентраций и температуры в объеме и времени. Преимущества микрофлюидного метода обусловлены ламинарным течением потоков реагентов в микрореакторе и высокой скоростью диффузии, что обеспечивает стабильность условий протекания процессов и высокую воспроизводимость результатов [15]. За счет возможности управления процессом в микрореакторе удается добиваться мономодального узкого распределения частиц по размерам нужной фракции [16].
В патенте США № US 9381477 [17] описана микрофлюидная система для получения полимерных частиц методом замены растворителя, имеющая каналы круглого или эллиптического поперечного сечения; ширина и высота каждого канала составляют от 1 до 1000 мкм. Каналы микрофлюидной системы могут быть изготовлены из металла, полимера, фотоотверждаемой эпоксидной смолы, полидиметилсилоксана, стекла, кремния и их комбинаций. В качестве полимера для получения частиц могут использоваться полиэтиленгликоль, поли (лактид-гликолид), полигликолевая кислота, поли-D, L-молочная кислота, поли(капролактон), полиангидриды, поли (L-лактид-со-L-лизин), их аналоги, производные, комбинации и сополимеры. В качестве растворителя для полимера могут быть использованы тетрагидрофуран, ацетон, ацетонитрил, диметилсульфоксид, диметилформамид, кислоты и спирты. В качестве жидкости для осаждения полимера с образованием полимерных частиц может быть использована вода или водные растворы. Раствор полимера также содержит по крайней мере один терапевтический агент, инкапсулируемый в формируемую частицу. Получаемые частицы имеют диаметр менее 100 мкм, в большинстве случаев от 100 до 900 нм. Не более 25% частиц имеют диаметр, отличающийся от среднего менее чем на 150%. Описанная микрофлюидная система позволяет синтезировать частицы с требуемыми свойствами (состав, размер, поверхностный заряд) путем изменения скоростей потоков, концентрации растворов, температуры и времени реакции. В данной заявке не представлено сведений о количественном содержании терапевтического агента в частицах, получаемых с использованием микрофлюидной системы.
В патенте США № US 9592198 [18] описывается способ непрерывного поточного синтеза и активной загрузки липосом с применением микрофлюидного устройства, имеющего область формирования липосом, область создания трансмембранного ионного градиента и область загрузки действующего вещества. В качестве основного действующего вещества может применяться антрациклин, амфотерицин, цитарабин, хлорпромазин, а также амфифильные пептиды или белки. Полученные таким способом липосомы имеют приблизительный средний диаметр от 20 до 500 нм и процент полидисперсности не более 10%.
В патенте РФ №2637653 [19] описан способ получения фармацевтических композиций на основе полимерных наночастиц методом микрофлюидной технологии, заключающийся в. протыкании, через проточный микрореактор выполненный из боросиликатного; стекла водной фазы - водного раствора, содержащего поливиниловый спирт и органической (неводной) - раствора в ацетоне или ацетонитриле противоопухолевых агентов (этопозида или никлозамида) и сополимера молочной и гликолевой кислот с молярным соотношением мономерных звеньев от 25 и 75 до 75 и 25% или его смесь с полиметилметакрилатом для медицинского применения Eudragit. При этом предварительно стенки проточного микрореактора обрабатывают водным раствором поливинилового спирта с концентрацией от 0,5 до 1%. Авторы изобретения показали, что полученные частицы демонстрируют стабильность распределения размеров частиц относительно среднего значения и исключение возможности агрегации частиц в процессе их образования. Полученные в соответствии с описанной в данном патенте технологией частицы имели средний диаметр от 200 до 400 нм и индекс полидисперсности от 0,04 до 0,18. Также данный патент не имеет информации о содержании противоопухолевых агентов (этопозида или никлозамида) в полученных частицах, что является важным параметром с точки зрения их практического использования.
Таким образом, применение микрофлюидной технологи позволяет получать частицы с оптимизированными характеристиками по показателям среднего размера и полидисперсности. Для описанный, '-выше частиц характерен диапазон значений размера частиц в субмикронном интервале и мономодальное распределение частиц по размеру. Однако в представленных изобретениях, касающихся получения частиц с использованием микрофлюидных систем, не описано способа получения частиц с включением доцетаксела и подходов к увеличению его содержания.
Следовательно, существует необходимость в разработке способа получения в микрофлюидном реакторе полимерных частиц с высоким (по сравнению с известными композициями) содержанием доцетаксела, и обладающих оптимальными значениями среднего размера частиц и индексом полидисперсности, которые могут быть использованы для создания эффективных лекарственных форм для инъекционного введения, предназначенных для лечения онкологических заболеваний.
Раскрытие изобретения
Технической проблемой, решаемой изобретением является получение полимерных частиц с повышенным содержанием труднорастворимого противоопухолевого лекарственного препарата доцетаксел, характеризующихся средним размером от 200 до 250 нм, при минимально возможном значении индекса полидисперсности, и создание, на основе полученных частиц лиофилизата, предназначенного для приготовления эффективной лекарственной формы для парентерального введения.
Техническим результатом заявленного изобретения является повышение содержания в полимерных частицах гидрофобного лекарственного вещества доцетаксел при достижении оптимальных физикохимических характеристик частиц, что позволяет создавать эффективные лекарства для терапии онкологических заболеваний.
Для достижения технического результата предложен способ получения полимерных противоопухолевых частиц в проточном микрореакторе и лиофилизата на их основе, заключающийся в пропускании через проточный микрореактор водной фазы, состоящей из поливинилового спирта с объемным соотношением 0,5% водного раствора поливинилового спирта и этанола равным 1:3, и неводной фазы, состоящей из раствора доцетаксела с концентрацией 0,75 мг/мл и сополимера молочной и гликолевой кислот PLGA 50/50 с концентрацией 5 мг/мл в ацетоне, при этом соотношение доцетаксела и сополимера молочной и гликолевой кислот к объему ацетона находится в интервале 1:150 - 1:200, с последующем смешением водной и неводной фаз с образованием суспензии полимерных частиц, удалением из суспензии этанола и ацетона упариванием их под вакуумом, удалением избыточного поливинилового спирта путем центрифугирования, смешиванием суспензии с водным раствором D-маннитола, замораживанием и последующей лиофилизацией в течение суток.
Кроме того, в неводную фазу вводят раствор производного фолиевой кислоты для придания полимерным противоопухолевым частицам адресных свойств.
Совокупность приведенных выше существенных, признаков приводит к тому, что:
- в качестве водной фазы выступает двухкомпонентная система, представленная водным раствором поливинилового спирта 0,5% мае, в состав которой введен этиловый спирт с объемным соотношением этанола и водного раствора ПВС 1:3. Использование такой сложной водной фазы препятствует диффузии доцетаксела из объема формируемой частицы и приводит к увеличению содержания доцетаксела;
- снижается пенообразование в водно-этанольных растворах ПВС, что в свою очередь уменьшает вероятность образования пузырьков в каналах проточного микрореактора, поддерживает ламинарность потоков реагентов и стабильность условий формирования частиц. Таким образом, достигается снижение среднего размера частиц и большая однородность по размерам (снижение индекса полидисперсности).
Для повышения избирательности (адресности) доставки в состав получаемых полимерных частиц возможно введение производной фолиевой кислоты в виде амида.
На основе полученных частиц был получен лиофилизат, предназначенный для приготовления суспензии для парентерального применения. Полученный лиофилизат содержит доцетаксел не менее 4% мас., а при добавлении к лиофилизату физиологического раствора образуется суспензия частиц со средним размером 220±30 нм и индексом полидисперсности не более 0,05.
Краткое описание чертежей
На фиг. 1 представлено распределение по размерам частиц образца суспензии. По оси абсцисс - диаметр частиц, нм; по оси ординат - относительные содержания фракций, %. (
На фиг. 2 представлена фотография частиц, полученная методом просвечивающей криоэлектронной микроскопии.
Осуществление и примеры реализации изобретения
Получение частиц осуществляется путем нанопреципитации в коммерчески доступном микрофлюидном реакторе из боросиликатного стекла, в который подаются водная фаза и органическая, фаза, в составе которой присутствует полимер и доцетаксел. На результат технологического процесса в микрореакторе влияют состав и соотношение водной и органической фаз, соотношения компонентов в реакционной смеси.
В ходе экспериментальных исследований был разработан способ получения полимерных частиц в микрореакторе с использованием в составе водной фазы двухкомпонентного стабилизатора суспензии частиц, содержащего водный раствор поливинилового спирта и этанол. Присутствие этанола повышает скорость образования полимерных частиц, что привело к увеличению содержания доцетаксела в частицах. Было установлено, что наибольшее содержание доцетаксела в частицах достигается при использовании водно-этанольного раствора поливинилового спирта с объемным соотношением 0,5% водного раствора поливинилового спирта и этанола равным 1:3.
В качестве органического растворителя использовался ацетон, являющийся полярным растворителем, в котором при комнатной температуре хорошо растворяются компоненты органической фазы, подаваемой в микрореактор - доцетаксел и полимер. Получаемые частицы не склонны к агрегации между собой, что может быть объяснено, сокращением срока формирования частиц при контакте водной фазы и раствора полимеров, так как ацетон в любых отношениях смешивается с водой и поэтому не имеет предельных значений растворимости в воде. Важным преимуществом использования ацетона в качестве органического растворителя является то, что он относится к растворителям 3 класса (растворители низкой токсичности), содержание которых до 0,5% не требует подтверждения (ГФ XIII ОФС.1.1.0008.15).
Для получения частиц использовали готовый сополимер молочной и гликолевой кислот с соотношением мономерных звеньев 50:50 (PLGA50/50). Массовая доля доцетаксела по отношению к полимеру в исходном растворе органической фазы варьировалась в диапазоне 5-15%. При массовой доле доцетаксела по отношению к полимеру, равной 15%, было достигнуто максимальное содержание доцетаксела в полученных частицах более 4%.
В случае полимерных частиц, функционализированных векторной молекулой, в органическую фазу также вносился раствор производного фолиевой кислоты (амид).
Соотношение скоростей потоков водной и органической фазы, подаваемых в проточный микрореактор 4-5: 1. Параметры потоков выбирались с учетом конкретной конструкции реактора и рассчитываются в каждом конкретном случае. Оптимальные скорости потоков водной и органической фазы, подаваемых в проточный микрореактор, составляли 1,3 и 0,3 мл/мин соответственно. Скорость потока органической фазы, равная 0,3 мл/мин, обеспечивает оптимальное соотношение производительности установки и стабильности характеристик получаемых частиц. Выбор скорости потока водной фазы, равный 1,3 мл/мин обусловлен тем, что скорость менее 1 мл/мин ограничивает производительность установки, а скорость свыше 1,5 мл/мин приводит к резкому повышению давления в системе.
Оптимальное рабочее давление в системе при данных скоростях потоков составляет 3,7-3,8 бар; температура 25°С.
Полученная суспензия частиц подвергалась упариванию под вакуумом на роторном испарителе для удаления остаточного растворителя, центрифугированию с последующим ресуспендированием осадка для удаления избыточного поливинилового спирта, а также замораживание в жидком азоте и лиофилизации. Полученный лиофилизат является водорастворимым и при добавлении к нему физиологического раствора (стерильный 0.9% раствор натрия хлорида для инъекций) и последующем встряхивании образует суспензию частиц. Подобранные условия технологического процесса в проточном микрореакторе, позволяют стабильно получать суспензию частиц, характеризующихся средним размером 220±30 нм, индексом полидисперсности не более 0,05 и содержанием доцетаксела не менее 4%мас.Указанные характеристики лиофилизата в виде приготовленной суспензии позволяют его использовать для инъекционного введения.
Для образцов полученных частиц оценивался размер, индекс полидисперсности, морфология поверхности и содержание доцетаксела.
Размер частиц и индекс полидисперсности определяли на оборудовании Zetasizer Nano ZS ZEN 3600 (Malvern, Великобритания) методом динамического светорассеяния, который широко применяется для определения размеров частиц в суспензиях. Для анализа готовили суспензию образца частиц 0.2 мг/мл и проводили измерения при 25°С троекратно для каждого образца.
Форма и морфология частиц определялись методом просвечивающей криоэлектронной микроскопии на оборудовании Titan Krios ТЕМ FEI (Thermo Fisher Scientific, США). Образцы частиц разводились в 1 мл воды, перемешивались в течение 1 минуты и помещались на специализированные поддерживающие сетки. После витрификации в жидком этане образцы переносились в жидком азоте в станцию для запрессовки, после чего помещались в кассету-держатель при криогенных условиях. Изображения были получены при увеличениях 5000Х -18000Х в режиме малой дозы с использованием детектора электронов Falcon П.
Содержание доцетаксела в частицах определяли с помощью метода ВЭЖХ с использованием системы Agilent Technologies 1200 series (Agilent, США) с УФ-детектором. Образцы частиц растворяли в ДМСО и анализировали в трех повторах. Хроматографическое разделение, приводили на колонке Agilent ZORBAX Eclipse XDB-C18, 250×4,6 мм, 5 мкм при термостатировании при 30°С. Скорость потока: 1,2 мл/мин. Хроматография проводилась в градиентных условиях: фаза А - вода, фаза В - ацетонитрил. Градиент: изократический 72% А, 28% В (0-9 мин), затем линейный (9-39 мин) от 72% А, 28% В до 28% А, 72% В, затем линейный назад до 72% А, 28% В (39-50 мин). Условия детектирования: длина волны 232±4 нм. Время удерживания пика доцетаксела в этих условиях около 27 минут.
В таблице 1 приведены данные размера частиц (средний гидродинамический диаметр, нм) по трем образцам частиц,, полученных описанным способом. Образцы MF-FD-1, MF-FD-1 и MF-ED- были получены в соответствии с методикой, описанной в Примере 1. При этом образцы MF-FD-1 и MF-FD-2 имеют в своем составе векторную молекулу (производное фолиевой кислоты), а образец MF-0D-1 не имеет. Средний диаметр частиц представленных образцов находился в диапазоне от 215 до 219 нм. Индекс полидисперсности принимал значения от 0,036 до 0,50.
Среднее содержание доцетаксела в образцах составило 4,41±0,22%мас.
На фиг. 1 приведены данные о распределении частиц по размеру (для образца MF-FD-1). В соответствии с данными присутствует узкий пик распределения частиц.
На фиг. 2 представлена фотография (ТЕМ), демонстрирующая сферическую форму и гладкую поверхность полученных частиц.
Полученные результаты показали высокую воспроизводимость распределения частиц по размерам в полученных образцах и узкое распределение частиц по размерам (однородность фракционного состава). Было установлено постоянство содержания доцетакеедд,, в. частицах. Использование микрофлюидной технологии при получении полимерных частиц позволило добиться указанных характеристик благодаря ламинарному течению потоков реагентов в микрореакторе, высокой скорости диффузии и контролю параметров реакции (скорость потоков, давление, температура), что обеспечило стабильность условий протекания процессов и высокую воспроизводимость результатов. Кроме того, данная технология обладает рядом преимуществ, к главным из которых относятся высокая управляемость процессом и возможность его масштабирован.
Исследования противоопухолевой цитотоксической активности образцов полимерных частиц проводилось in vitro на опухолевых клетках карциномы шейки матки линии HeLa, для которых было подтверждено наличие фолатных рецепторов с помощью проточной цитометрии с применением антител фолатному рецептору. Подробное описание эксперимента представлено в примере 2. В таблице 2 приведены результаты исследования цитотоксической активности образцов полимерных частиц. В качестве препарата сравнения использовали субстанцию доцетаксела и «пустые» частицы, не содержащие доцетаксел. Обнаружена высокая цитотоксическая противоопухолевая активность исследованных образцов полимерных частиц, содержащих доцетаксел, которая превышала активность субстанции доцетаксела. Полимерные частицы без доцетаксела, в используемом диапазоне концентраций, активностью не обладали.
Предлагаемое изобретение иллюстрируется нижеследующими примерами.
Пример 1 - получение полимерных частиц, содержащих доцетаксел, с использованием микрофлюидной технологии на установке Qmix (Wingflow AG, Швейцария).
Для работы на микрофлюидной установке использовали предварительно отфильтрованные и дегазированные растворы. В один из каналов проточного микрореактора подавалась водная фаза со скоростью 1,3 мл/мин, представляющая собой водно-спиртовой раствор (с объемным соотношением 0,5% водного раствора поливинилового спирта и этанола равным 1:3) общим объемом 100 мл. После стабилизации давления в системе в другой канал микрореактора со скоростью 0,3 мл/мин подавалась органическая фаза, в которой в 20 мл ацетона содержится 15 мг доцетаксела (концентрация 0,75 мг/мл) и 100 мг полимера PLGA 50/50 (концентрация 5 мг/мл).
Сбор суспензии наночастиц начинали после выхода мертвого объема из системы и осуществляли до израсходования растворов. Затем под вакуумом на роторном испарителе из основной фракции удалялся остаточный органический растворитель. Излишки поливинилового спирта удалялись центрифугированием (20 мин, 30000g, 4°С) с последующим удалением надосадочной жидкости и ресуспендированием осадка путем механического перемешивания и/или обработки на ультразвуковой бане в течение 20 минут без нагревания. Затем в полученную суспензию добавлялось 20 мг криопротектора D-маннитола (10% водный раствор).
После этого суспензия замораживалась в жидком азоте и подвергалась лиофильной сушке. В случае получения частиц, содержащих векторный фрагмент в виде производного фолиевой кислоты, раствор органической фазы также содержал 40 мкл раствора производного фолиевой кислоты (0,1 мг/мл) в подходящем растворителе.
Пример 2 - определение цитотоксической активности образцов полимерсодержащих композиций доцетаксела в опытах in vitro.
Для изучения цитотоксической активности образцов полимерных частиц in vitro в качестве модельной клеточной тест-системы были использованы клетки карциномы шейки матки линии. HeLa. Клетки культивировали в полной культуральной среде DMEМ, содержащей 10% сыворотки плодов крупного рогатого скота («HуСlоnе», США) и, 50 мкг/мл гентамицина («ICN», США), в пластиковых культуральных флаконах («Corning-Costar», США) в СO2-инкубаторе при 37°С в увлажненной атмосфере, содержащей 5% СO2. Выживаемость опухолевых клеток после действия полимерных частиц оценивали с помощью МТТ-теста. В качестве вещества сравнения использовали субстанцию доцетаксела. За сутки до добавления препаратов клетки высевали в 96-луночные планшеты («Corning-Costar», США) по 2-2,5 тысяч клеток на лунку в среде. DMEM, не содержащей фолиевую кислоту. Исследуемые полимерные частицы, содержащие доцетаксел, и субстанцию доцетаксела вносили к клеткам в среде DMEM, не содержащей фолиевую кислоту, не менее чем в трех повторах для каждой исследуемой концентрации в диапазоне от 0,05 до 40 нМ по доцетакселу и культивировали в присутствии препаратов в течение 72 ч. При работе с полимерными частицами, содержащими доцетаксел, при приготовлении растворов концентрацию рассчитывали, исходя из процентной доли доцетаксела в частицах. За 2 часа до окончания инкубации в каждую лунку добавляли по 50 мкл раствора МТТ (бромид 3-(4,5-диметилтиазол-2-ил)-2,5-дифенилтетразолия) в концентрации 1 мг/мл в среде для культивирования клеток. После развития окраски среду удаляли, выпавшие кристаллы формазана растворяли в 100 мкл ДМСО и измеряли интенсивность окраски по поглощению при 540 нм с помощью многоканального планшетного спектрофотометра. Выживаемость клеток оценивали в процентах от необработанного контроля и по кривым выживаемости рассчитывали значение 1С 50 - концентрацию препарата, при которой наблюдается гибель 50% клеток. Статистическую обработку результатов проводили с помощью программы OriginPro, («OriginLab», США), используя t-критерий Стьюдента. Данные представляли в виде средних значений и стандартной ошибки среднего. Достоверными считали различия при р<0,05.
Таким образом, по совокупности всех полученных результатов испытаний, предложенный способ получения полимерных частиц в микрофлюидном реакторе позволяет получать лиофилизат, содержащий доцетаксел не менее 4%мас, характеризующийся тем, что при добавлении к лиофилизату физиологического раствора и последующем, встряхивании образует суспензию частиц с оптимальными характеристиками.(средний размер частиц 220±30 нм, индекс полидисперсности не более 0,05) для последующего инъекционного введения, обладающих высокой цитотоксической активностью в отношении опухолевых клеток. Отличием от ранее известных способов является использование в составе водной фазы компонента (этанол), который является растворителем для активного ингредиента (доцетаксел) и одновременно осаждает полимерный компонент (PLGA) из неводной фазы. Неочевидным результатом применения этанола является получение полимерных частиц, содержащих большее количество доцетаксела по сравнению с известными способами их получения в микрофлюидном реакторе.
Источники информации, принятые во внимание:
1. Hodgson J. ADMET-turning chemicals into drugs. Nat Biotechnol. 2001;19:722-726
2. Loftsson T, Brewster ME. Pharmaceutical applications of cyclodextrins: basic science and product development. J Pharm Pharmacol. 2010;62:1607-1621
3. Chiellini, F.; Piras, A.M.; Errico, C; Chiellini, E. Micro/nanostructured polymeric systems for biomedical and pharmaceutical applications // Nanomedicine. - 2008. - Vol. 3(3). - P.367-393
4. Kydd J., Jadia R., Velpurisiva P., Gad A., Paliwal S., Rai P. Targeting Strategies for the Combination Treatment of Cancer Using Drug Delivery Systems // Pharmaceutics. 2017. V. 9. №4
5. Low P.S., Kularatne S.A. Folate-targeted therapeutic and imaging agents for cancer // Current opinion in chemical biology. 2009. V. 13. №3. P. 256-262
6. Elnakat H., Ratnam M. Distribution, functionality and gene regulation of folate receptor isoforms: implications in targeted therapy // Adv Drug Deliv Rev. 2004. V. 56. №8. P. 1067-1084
7. Dinarvand R., Sepehri N., Manoochehri S., Rouhani H., Atyabi F.
Polylactide-co-glycolide nanoparticles for controlled delivery of anticancer agents // International journal of nanomedicine. 2011. V.6. P. 877-895
8. Гербст А., Шудегов B.B., Яруллин Р.Ф., Наземцева Л. Нанотехнология и микрореакторы - параллели в развитии // Био- и нанотехнологии. 2012. №3 (16). С. 78-88.
9. Yasir Mehmood, Farooq U. Excipients Use in Parenteral and Lyophilized Formulation Development // Open Science Journal of Pharmacy and Pharmacology. 2015. V. 3. №3. P. 19-27
10. Stolnik S., Illum L., Davis S.S., Long Circulating Microparticulate Drug Carriers // Adv Drug Deliver Rev. 1995. V. 16. №2-3. P. 195-214
11. Prabhu R.H., Patravale V.B., Joshi M.D. Polymeric nanoparticles for targeted treatment in oncology: current insights // International journal of nanomedicine. 2015. V. 10. P. 1001-1018
12. Заявка США № US 20060188566 от 2006.08.24
13. Заявка США № US 2010216804 от 2010.08.26
14. Заявка США №US2002041898 от 2002.04.11
15. Полтавец Ю.И., Гроховский В.В., Гукасова Н.В., Заварзина В.В., Воронцов Е.А. Получение полимерных частиц, содержащих полусинтетическое производное подофиллотоксина, с помощью микрофлюидной технологии // Биофармацевтический журнал. 2017. V. 9. №3. Р. 14-21
16. Раимов Д.Р., Суслов В.В. Получение полимерных микронных и субмикронных частиц с использованием микрофлюидных проточных технологий // Успехи в химии и химической технологии. 2015. V. XXIX. №10. Р. 118-119
17. Патент США № US 9381477 от 2016.07.05
18. Патент США № US 9592198 от 2017.03.14
19. Патент РФ №2637653 от 2017.12.05
Claims (2)
1. Способ получения полимерных противоопухолевых частиц в проточном микрореакторе и лиофилизата на их основе, заключающийся в пропускании через проточный микрореактор водной фазы, состоящей из поливинилового спирта с объемным соотношением 0,5% водного раствора поливинилового спирта и этанола, равным 1:3, и неводной фазы, состоящей из раствора доцетаксела с концентрацией 0,75 мг/мл и сополимера молочной и гликолевой кислот PLGA 50/50 с концентрацией 5 мг/мл в ацетоне, при этом соотношение доцетаксела и сополимера молочной и гликолевой кислот к объему ацетона находится в интервале 1:150-1:200, с последующим смешением водной и неводной фаз с образованием суспензии полимерных частиц, удалением из суспензии этанола и ацетона, упариванием их под вакуумом, удалением избыточного поливинилового спирта путем центрифугирования, смешиванием суспензии с водным раствором D-маннитола, замораживанием и последующей лиофилизацией в течение суток.
2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что в неводную фазу вводят раствор производного фолиевой кислоты для придания полимерным противоопухолевым частицам адресных свойств.
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
RU2018141962A RU2681933C1 (ru) | 2018-11-28 | 2018-11-28 | Способ получения полимерных противоопухолевых частиц в проточном микрореакторе и лиофилизата на их основе |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
RU2018141962A RU2681933C1 (ru) | 2018-11-28 | 2018-11-28 | Способ получения полимерных противоопухолевых частиц в проточном микрореакторе и лиофилизата на их основе |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2681933C1 true RU2681933C1 (ru) | 2019-03-14 |
Family
ID=65806096
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2018141962A RU2681933C1 (ru) | 2018-11-28 | 2018-11-28 | Способ получения полимерных противоопухолевых частиц в проточном микрореакторе и лиофилизата на их основе |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
RU (1) | RU2681933C1 (ru) |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN110859811A (zh) * | 2019-12-05 | 2020-03-06 | 北京博恩特药业有限公司 | 药物缓释组合物及制备方法 |
CN110882222A (zh) * | 2019-12-05 | 2020-03-17 | 北京博恩特药业有限公司 | 颗粒组合物及制备方法和应用 |
Citations (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20100022680A1 (en) * | 2006-06-23 | 2010-01-28 | Massachusetts Institute Of Technology | Microfluidic Synthesis of Organic Nanoparticles |
US20100068285A1 (en) * | 2008-06-16 | 2010-03-18 | Zale Stephen E | Drug Loaded Polymeric Nanoparticles and Methods of Making and Using Same |
EA201100765A1 (ru) * | 2008-12-15 | 2012-04-30 | Бинд Биосаиэнсис | Наночастицы длительной циркуляции для замедленного высвобождения терапевтических средств |
RU2451509C1 (ru) * | 2011-03-31 | 2012-05-27 | Автономная некоммерческая организация "Институт Молекулярной Диагностики" (АНО "ИнМоДи) | Противоопухолевый препарат |
RU2478371C2 (ru) * | 2008-12-26 | 2013-04-10 | Самъянг Биофармасьютикалз Корпорейшн | Способ получения композиции полимерных мицелл, содержащей лекарство, слаборастворимое в воде |
WO2013090634A1 (en) * | 2011-12-14 | 2013-06-20 | Abraxis Bioscience, Llc | Use of polymeric excipients for lyophilization or freezing of particles |
US20150283246A1 (en) * | 2012-10-26 | 2015-10-08 | Ke Liu | Amphiphilic Block Copolymer And Preparation Method Thereof And Micellar Drug-Loading System Formed By Same With Antitumor Drug |
RU2637653C1 (ru) * | 2016-08-10 | 2017-12-05 | Федеральное государственное бюджетное учреждение "Национальный исследовательский центр "Курчатовский институт" | Способ получения фармацевтических композиций на основе полимерных наночастиц методом микрофлюидной технологии |
-
2018
- 2018-11-28 RU RU2018141962A patent/RU2681933C1/ru active
Patent Citations (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20100022680A1 (en) * | 2006-06-23 | 2010-01-28 | Massachusetts Institute Of Technology | Microfluidic Synthesis of Organic Nanoparticles |
US20100068285A1 (en) * | 2008-06-16 | 2010-03-18 | Zale Stephen E | Drug Loaded Polymeric Nanoparticles and Methods of Making and Using Same |
EA201100765A1 (ru) * | 2008-12-15 | 2012-04-30 | Бинд Биосаиэнсис | Наночастицы длительной циркуляции для замедленного высвобождения терапевтических средств |
RU2478371C2 (ru) * | 2008-12-26 | 2013-04-10 | Самъянг Биофармасьютикалз Корпорейшн | Способ получения композиции полимерных мицелл, содержащей лекарство, слаборастворимое в воде |
RU2451509C1 (ru) * | 2011-03-31 | 2012-05-27 | Автономная некоммерческая организация "Институт Молекулярной Диагностики" (АНО "ИнМоДи) | Противоопухолевый препарат |
WO2013090634A1 (en) * | 2011-12-14 | 2013-06-20 | Abraxis Bioscience, Llc | Use of polymeric excipients for lyophilization or freezing of particles |
US20150283246A1 (en) * | 2012-10-26 | 2015-10-08 | Ke Liu | Amphiphilic Block Copolymer And Preparation Method Thereof And Micellar Drug-Loading System Formed By Same With Antitumor Drug |
RU2637653C1 (ru) * | 2016-08-10 | 2017-12-05 | Федеральное государственное бюджетное учреждение "Национальный исследовательский центр "Курчатовский институт" | Способ получения фармацевтических композиций на основе полимерных наночастиц методом микрофлюидной технологии |
Cited By (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN110859811A (zh) * | 2019-12-05 | 2020-03-06 | 北京博恩特药业有限公司 | 药物缓释组合物及制备方法 |
CN110882222A (zh) * | 2019-12-05 | 2020-03-17 | 北京博恩特药业有限公司 | 颗粒组合物及制备方法和应用 |
CN110882222B (zh) * | 2019-12-05 | 2021-12-03 | 北京博恩特药业有限公司 | 颗粒组合物及制备方法和应用 |
CN110859811B (zh) * | 2019-12-05 | 2021-12-07 | 北京博恩特药业有限公司 | 药物缓释组合物及制备方法 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
Fontana et al. | Production of pure drug nanocrystals and nano co-crystals by confinement methods | |
Lee et al. | PLA micro-and nano-particles | |
Kang et al. | Enhancing the in vitro anticancer activity of albendazole incorporated into chitosan-coated PLGA nanoparticles | |
Garg et al. | Nanostructured lipid carriers: a promising drug carrier for targeting brain tumours | |
Patravale et al. | Nanosuspensions: a promising drug delivery strategy | |
Sawant et al. | Recent advances and patents on solid lipid nanoparticles | |
Wang et al. | Controlled preparation and antitumor efficacy of vitamin E TPGS-functionalized PLGA nanoparticles for delivery of paclitaxel | |
Pandey et al. | Controlled release of drug and better bioavailability using poly (lactic acid-co-glycolic acid) nanoparticles | |
Yadav et al. | Nanosuspension: A promising drug delivery system | |
Alshora et al. | Nanotechnology from particle size reduction to enhancing aqueous solubility | |
CA2371912A1 (en) | Protein stabilized pharmacologically active agents, methods for the preparation thereof and methods for the use thereof | |
Zhang et al. | Doxorubicin-loaded star-shaped copolymer PLGA-vitamin E TPGS nanoparticles for lung cancer therapy | |
Rezazadeh et al. | Preparation and characterization of an injectable thermosensitive hydrogel for simultaneous delivery of paclitaxel and doxorubicin | |
JPWO2005013938A1 (ja) | 薬物超微粒子の製造法及び製造装置 | |
Lin et al. | A comparative study of thermo-sensitive hydrogels with water-insoluble paclitaxel in molecule, nanocrystal and microcrystal dispersions | |
Xiong et al. | Enhanced effect of folated pluronic F87-PLA/TPGS mixed micelles on targeted delivery of paclitaxel | |
Dev et al. | Microfluidic fabrication of cationic curcumin nanoparticles as an anti-cancer agent | |
Kumar et al. | Nanosuspensions: the solution to deliver hydrophobic drugs | |
Khatak et al. | Recent techniques and patents on solid lipid nanoparticles as novel carrier for drug delivery | |
Rarokar et al. | Development of self-assembled nanocarriers to enhance antitumor efficacy of docetaxel trihydrate in MDA-MB-231 cell line | |
Wang et al. | Enhanced encapsulation and bioavailability of breviscapine in PLGA microparticles by nanocrystal and water-soluble polymer template techniques | |
RU2681933C1 (ru) | Способ получения полимерных противоопухолевых частиц в проточном микрореакторе и лиофилизата на их основе | |
Zhou et al. | State of the art of nanocrystals technology for delivery of poorly soluble drugs | |
Kim et al. | Novel ezetimibe-loaded fibrous microparticles for enhanced solubility and oral bioavailability by electrospray technique | |
Baviskar et al. | Development and evaluation of N-acetyl glucosamine-decorated vitamin-E-based micelles incorporating resveratrol for cancer therapy |