CN110859811B - 药物缓释组合物及制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开一种药物缓释组合物及制备方法。本发明的药物缓释组合物为采用发泡和气流粉碎工艺得到的颗粒组合物,其包含60‑80重量份脂溶性高分子聚合物、1‑10重量份亲水性多肽药物和25‑35重量份甘露醇。其中,脂溶性高分子聚合物为多孔性固体颗粒,亲水性多肽药物包埋于该脂溶性高分子聚合物的内部,甘露醇为粉末状且与脂溶性高分子聚合物混合形成组合物。
Description
技术领域
本发明涉及药物缓释领域,具体地涉及亲水性药物,特别是醋酸曲普瑞林的缓释组合物及其制备方法。
背景技术
曲普瑞林是一种人工合成的促性腺素释放激素类似物,可有效地用于前列腺癌、子宫内膜异位、性早熟等疾病。常规的曲普瑞林制剂生物半衰期较短、制剂稳定性差,口服给药难以吸收,且服药后副作用大。
微球(microspheres)是指药物溶解或者分散在高分子材料基质中形成的微小球状实体,常见粒径一般在1-500μm之间,属于基质型骨架微粒。它用于药物载体的研究始于20世纪70年代中期,药物制成微球后,因其对特定器官和组织的靶向性及微粒中药物释放的缓释性,已经成为近年来新型释药系统研究的热点之一。
生物可降解聚合物是指一些能够在水、酶作用下降解的高分子材料,它们被用作微球、纳米粒的主要骨架材料,在多肽非经脉注射药物传递系统和长效注射剂领域都得到广泛的研究和应用。常用的生物可降解聚合物包括白蛋白、明胶、葡聚糖、淀粉、聚乳酸、聚内酯、聚邻酯和聚酐等。目前最常用的为聚丙交酯(ploylactide)、聚丙交酯/乙交酯(polylactide-co-glycolide,PLCG)、聚羟丁酸、聚己内酯(PCL)等。
通过生物可降解的高分子聚合物作为骨架材料,将醋酸曲普瑞林药物包裹成微球可以形成缓控释制剂。此类缓控释制剂可用于非肠道给药。目前常见的缓控释制剂制备技术有乳化液干燥法、喷雾干燥法、相分离法等。
例如,在CN105169366 A中公开了一种醋酸曲普瑞林缓释微球制备方法,其包括步骤1)将醋酸曲普瑞林加水配成药物溶液A;将PLGA加有机溶剂配成溶液B;步骤2)将溶液A和溶液B混合超声形成初乳,初乳加入到用有机混合溶剂饱和过的PVA水溶液中,均质乳化得复乳;步骤3)将复乳室温搅拌1小时后升温至40℃~45℃保持1小时,再降温至10℃,过筛收集颗粒,冻干。该技术能够克服醋酸曲普瑞林微球由于突释作用大导致的药物不良反应增大的问题,另一方面制备的微球血药浓度非常平滑稳定,适用于长期给药治疗。
虽然现有技术制备的微球能够实现多肽药物缓释,但是微球及载药均一性差,载药量与包封率较低。另外,仍需进一步改善,特别是需进一步提升缓释药物的包封率,减小在释药过程中的突释现象。
发明内容
针对现有技术中存在的至少部分技术问题,发明人进行了深入研究,现可直接将亲水性药物分散于脂溶性高分子聚合物中,从而制备得到具有优异缓释效果的药物组合物的方法。至少部分地基于此完成了本发明。具体地,本发明包括以下内容。
本发明的一方面,提供一种药物缓释组合物,其包含60-80重量份脂溶性高分子聚合物、1-10重量份亲水性多肽药物和25-35重量份甘露醇,其中,所述脂溶性高分子聚合物为多孔性固体颗粒,所述亲水性多肽药物包埋于所述脂溶性高分子聚合物的内部,所述甘露醇为粉末状且与所述脂溶性高分子聚合物混合形成组合物。
根据本发明的药物缓释组合物,优选地,所述多肽药物为醋酸曲普瑞林。
根据本发明的药物缓释组合物,优选地,所述脂溶性高分子聚合物选自由白蛋白、明胶、葡聚糖、淀粉、聚乳酸、聚内酯、聚乳酸-羟基乙酸共聚物、聚乳酸、聚邻酯和聚酐组成的组中的至少一种。
本发明的另一方面,提供一种药物缓释组合物的制备方法,其包括以下步骤:
(1)使醋酸曲普瑞林干燥粉末分散于脂溶性高分子聚合物的溶液中得到分散液,其中所述溶液中溶剂的浓度为50重量%-90重量%;
(2)使所述溶剂在所述分散液中的浓度降至5重量%-25重量%得到浓缩液;
(3)在负压下使所述浓缩液发泡从中除去溶剂,得到发泡凝固物;
(4)将所述发泡凝固物进行初步粉碎得到粗粉,然后使用气流粉碎进行二次粉碎形成细粉;和
(5)使所述细粉与甘露醇按比例混合后冻干,得到所述药物缓释组合物。
根据本发明的药物缓释组合物的制备方法,优选地,所述醋酸曲普瑞林干燥粉为冻干粉且平均粒径在0.5-10微米之间。
根据本发明的药物缓释组合物的制备方法,优选地,所述溶剂选自氯化物溶剂、四氢呋喃、丙酮和乙酸乙酯组成的组中的至少之一。
根据本发明的药物缓释组合物的制备方法,优选地,所述步骤(1)中,在震荡和超声条件下进行分散。
根据本发明的药物缓释组合物的制备方法,优选地,所述步骤(1)和所述步骤(2)同时进行。
根据本发明的药物缓释组合物的制备方法,优选地,所述步骤(2)中所述负压为-0.01至-0.1Mpa。
根据本发明的药物缓释组合物的制备方法,优选地,所述粗粉的平均粒径在100-200μm之间,所述细粉的平均粒径在20-90μm之间。
本发明制备方法在不使用溶解亲水性药物的溶剂的情况下,仍能得到性能优异的药物组合物。通过实验证明了本发明的药物组合物颗粒稳定性良好,理化性质基本稳定,颗粒外观形态、粒径分布等均没有受到影响,并且载药量保持稳定,醋酸曲普瑞林微球含量没有太大改变,有关物质均符合限度要求。30天时累积释放度高于90%,符合释放度要求。本发明的药物组合物中,通过高分子聚合物的结构及甘露醇共同来控制药物的释放速率,从而可在长达一个月的时间内都能维持血药浓度达到治疗目的,同时降低患者的顺应性,减轻治疗时的经济负担。
附图说明
图1本发明一种示例性药物组合物的制备方法流程图。
图2本发明的醋酸曲普瑞林缓释微球的释放曲线。
图3本发明一种示例性醋酸曲普瑞林缓释颗粒的电镜图。其中,图3A为初步(一级)粉碎后的电镜图,图3B为气流(二级)粉碎后的电镜图。
图4SD大鼠体内释放睾酮含量的曲线图。
具体实施方式
现详细说明本发明的多种示例性实施方式,该详细说明不应认为是对本发明的限制,而应理解为是对本发明的某些方面、特性和实施方案的更详细的描述。
应理解本发明中所述的术语仅仅是为描述特别的实施方式,并非用于限制本发明。另外,对于本发明中的数值范围,应理解为具体公开了该范围的上限和下限以及它们之间的每个中间值。在任何陈述值或陈述范围内的中间值以及任何其他陈述值或在所述范围内的中间值之间的每个较小的范围也包括在本发明内。这些较小范围的上限和下限可独立地包括或排除在范围内。
除非另有说明,否则本文使用的所有技术和科学术语具有本发明所述领域的常规技术人员通常理解的相同含义。虽然本发明仅描述了优选的方法和材料,但是在本发明的实施或测试中也可以使用与本文所述相似或等同的任何方法和材料。本说明书中提到的所有文献通过引用并入,用以公开和描述与所述文献相关的方法和/或材料。在与任何并入的文献冲突时,以本说明书的内容为准。除非另有说明,否则“%”为基于重量的百分数。
[药物缓释组合物]
本发明的第一方面,提供一种药物缓释组合物。本文也可简称为“本发明的组合物”,其为用于亲水性多肽的非肠道缓释给药的组合物。
本发明的组合物一般为固体形式,特别是粉末形式。在需要时本发明的组合物还可以其他形式,例如溶液或液体的形式存在。本发明的组合物中颗粒的平均粒径范围为一般为20-90μm,优选30-90μm,更优选平均粒径范围为48~65μm。本发明的粒径是指通过粒度仪测定的D50值。
本发明的药物缓释组合物包含脂溶性高分子聚合物、亲水性多肽药物和甘露醇。优选地,本发明的药物缓释组合物由脂溶性高分子聚合物、亲水性多肽药物和甘露醇组成。与现有缓释药物不同,本发明的药物组合物中含有更低量的亲水性非活性成分(例如,水),并且脂溶性高分子聚合物具有多孔结构或更高的孔隙率。
本发明的组合物中,脂溶性高分子聚合物的含量一般为60-80重量份,优选65-75重量份,更优选65-70重量份。亲水性多肽药物的含量一般为1-10重量份,优选1-8重量份,更优选2-6重量份。甘露醇的含量一般为25-35重量份,优选28-35重量份,更优选30-32重量份。需要说明的是,本发明各组分的含量范围对于本发明而言是重要的,并且各组分的含量之间存在相互作用关系,影响药物的缓释效果。例如,甘露醇的含量过低或过高时均倾向于引起副作用,例如在注射时引起溶血、水肿或疼痛感等。再例如,在亲水性多肽药物含量过高时,会引起药物释放过快,特别是在施药早期更容易引起不良反应。
在某些实施方案中,本发明的组合物中,亲水性多肽药物为醋酸曲普瑞林,脂溶性高分子聚合物为PLGA 5050,且基于重量醋酸曲普瑞林含量为1.5%、PLGA 5050为65.5%和甘露醇33%。物料比直接影响微球成型和微球释放度。例如,当醋酸曲普瑞林投料量少时,载药量低,只有3.4%,30天内累计释放度75%。当醋酸曲普瑞林投料量过高,载药量达峰值后不再增加,包封率开始降低,甚至低于70%。
在某一实施方案中,本发明的组合物中,亲水性多肽药物为醋酸曲普瑞林,脂溶性高分子聚合物为PLGA/PLA,基于重量醋酸曲普瑞林5%、PLGA/PLA为65%和甘露醇30%,制备得到的药物缓释颗粒的载药量和包封率高,药物释放适宜。
与传统药物不同,本发明的组合物中脂溶性高分子聚合物为多孔性颗粒,孔隙率高。传统缓释微球制备时需将亲水药物溶于水相,然后将水相与有机相混合来制备。此时制备的微球中含有微量的亲水物质(相对而言亲水物质的量更多),这些亲水物质的存在影响药物在脂溶性基质中的释放。与之不同,本发明的组合物由于未使用亲水相来制备颗粒,所以亲水物质的含量相对更少。因此通本发明的方法得到的颗粒具有改变的药物释放特性。但发明人发现实际并非如此,通过本发明的方法得到的颗粒仍然具有优异的缓释特性。其原因可能在于脂溶性高分子聚合物为多孔结构,在将亲水性多肽直接包埋于脂溶性高分子聚合物时,由于两者之间互不相溶,影响了药物从颗粒内部的释放,但由于存在孔隙,增大了亲水性多肽暴露于脂溶性高分子外的面积,从而增强了亲水性多肽药物的释放速率。
本发明中,作为脂溶性高分子聚合物的成分不特别限定,只要其能够包埋药物,并且具有特定的孔隙和良好的生物相容性即可,其实例包括白蛋白、明胶、葡聚糖、淀粉、聚乳酸、聚内酯、聚乳酸-羟基乙酸共聚物、聚乳酸、聚邻酯和聚酐。本发明可以使用上述物质中的一种或多种的组合。
在优选的实施方案中,本发明的脂溶性高分子聚合物为聚乳酸-羟基乙酸(polylactic-co-glycolicacid,PLGA)。乳酸-羟基乙酸共聚物在体内能完全降解为乳酸和乙酸,再经过三羧酸循环转化为水和二氧化碳排至体外,其无毒且能在体内缓慢降解,大大改进了药物的输送方式,延长了药物释放时间,使药物达到了可控释放,因而提高了药效,保证了机体的安全。
本发明中,药物的释放速率与脂溶性高分子聚合物的组成、粘度、降解速度和孔隙率相关。一般而言,在聚合物组成方面,羟基乙酸为柔性段,其含量越高,则亲水性越强,降解速度越大,从而更有利于亲水性药物的释放。另一方面,本发明的PLGA中乳酸和羟基乙酸的摩尔比一般为95:5至50:50。在本发明的发明构思范围内,本领域技术人员可根据需要在考虑其他因素的基础上在该范围进行调整。
本发明中,脂溶性高分子聚合物的粘度不特别限定,一般而言,在2A至7E。可选地,脂溶性高分子聚合物的特性粘度在0.2g/dL-3g/dL,更优选在0.5g/dL-2g/dL范围内。在本发明的发明构思范围内,本领域技术人员可根据需要在考虑其他因素的基础上在该范围进行调整。
本发明中,脂溶性高分子聚合物的孔隙不特别限定,只要其具有孔隙即可。本发明的孔隙特征包括孔隙率和孔隙大小。孔隙特征可通过制备方法中的条件控制来得到。具体地制备方法可参见下文所述。
在某些实施方案中,本发明的脂溶性高分子聚合物为PLGA7525,其粘度型号为1.5A至2.5A之间。在另外的实施方案中,本发明的脂溶性高分子聚合物为PLGA7525,其粘度型号为3.5A至4.5A之间,优选4A(即,0.4-0.5g/dL)。
本发明中,脂溶性高分子聚合物的降解速度可以通过调节PLGA分子量(Mw)、乳酸(LA)和羟基乙酸(GA)的比例来实现。PLGA通过材料的表面融蚀和内部蚀解两种机制控制药物释放。本发明的药物组合物通过颗粒内部的孔道及高分子材料自身的融蚀降解使药物通过扩散等方式在一定时间内,以恒定速率释放到环境中来控制蛋白质在体内外的释放,达到缓慢释放的效果。由于PLGA无毒、无刺激、无致癌性,同时又具有生物相容性和生物降解性,因此在本发明中是优选的。
本发明的药物组合物中,亲水性多肽药物不特别特定,只要其具有亲水性即可。亲水性多肽药物需包埋于亲脂性高分子聚合物中。优选地,本发明的亲水性多肽为醋酸曲普瑞林。
本发明的药物组合物中,甘露醇为粉末状,其与作为固体颗粒状的亲脂性高分子聚合物混合,从而组成本发明的药物组合物。甘露醇的颗粒大小不特别限定,可自由调整。一般而言,甘露醇粉末的平均粒径在100-200μm之间。优选在20-90μm之间。
[制备方法]
本发明的第二方面,提供药物缓释组合物的制备方法,本文有时也简称作“本发明的制备方法”,其为采用发泡和气流粉碎工艺的方法。具体地,本发明的制备方法至少包括以下步骤:
(1)使醋酸曲普瑞林干燥粉末分散于脂溶性高分子聚合物的溶液中得到分散液,其中所述溶液中溶剂的浓度为50重量%-90重量%;
(2)使所述溶剂在所述分散液中的浓度降至5重量%-25重量%得到浓缩液;
(3)在负压下使所述浓缩液发泡从中除去溶剂,得到发泡凝固物;
(4)将所述发泡凝固物进行初步粉碎得到粗粉,然后使用气流粉碎进行二次粉碎形成细粉;和
(5)使所述细粉与甘露醇按比例混合后冻干,得到所述药物缓释组合物。
本发明的步骤(1)为使用醋酸曲普瑞林干燥粉末直接分散于脂溶性高分子聚合物的溶液中的步骤。该步骤与传统方法中使用醋酸曲普瑞林溶液的方法完全不同。需要说明的是,由于以粉末形式分散,所以容易引起醋酸曲普瑞林分散性差的问题。为避免这种情况,本发明优选地对醋酸曲普瑞林进行增强分散性的精细化处理手段。
在示例性实施方案中,本发明的精细化处理手段包括使醋酸曲普瑞林的水溶液在低温下迅速冷却冻干后得到颗粒。本发明发现通过该方法进行精细化处理后得到的颗粒,优选粒径在0.5-10微米之间,更优选1-5μm,例如1-3μm的颗粒,此类粒径的颗粒能够很好地达到本发明所需的分散程度。本方法中,基于重量醋酸曲普瑞林在水溶液中的浓度一般在10-30%,优选15-25%,例如20%。低温一般是指-50℃以下,优选60℃以下,更优选70℃以下,例如-78℃。在某些实施方案中,迅速冷却冻干是通过液氮直接降温迅速冷冻进行的。
本发明中,在分散醋酸曲普瑞林干燥粉末之前,脂溶性高分子聚合物溶液中溶剂的浓度需控制在50重量%-90重量%,优选60-80重量%,更优选65-70重量%。本发明发现该溶剂浓度是重要的,在该浓度下醋酸曲普瑞林干燥粉末处于悬浮状态,从而更有利于醋酸曲普瑞林充分良好的分散。
本发明的制备方法中,用于溶解脂溶性高分子聚合物的溶剂不特别限定,可使用已知的溶剂。优选地,本发明使用的溶剂的实例包括氯化溶剂、四氢呋喃、丙酮和乙酸乙酯。本发明可使用上述溶剂中的一种,也可以使用上述溶剂中的两种以上的组合。优选地,本发明使用氯化物溶剂,其实例包括但不限于二氯甲烷、乙酸乙酯和丙酮。
在步骤(1)中,优选地,在震荡和超声条件下进行分散,从而提高分散效果。震荡和超声的具体条件不特别限定,可由本领域技术人员自由设定,但优选地,进行间歇性超声,从而防止温度过高。在示例性实施方案中,本发明使用超声波细胞粉碎机对混悬液进行粉碎操作,功率200瓦,超声20s间歇20s,工作10min。在另外的示例性实施方案中,使用混悬仪进行震荡,例如在混悬仪上进行高速混选20min,转速2500rpm,冷却30min,重复混选3次后25℃振摇过夜。还优选地,在密封条件下进行步骤(1),从而防止溶剂的过度挥发。
本发明的步骤(2)为使溶剂在分散液中的浓度降至5重量%-25重量%得到浓缩液的步骤。优选地,在震荡或搅拌的条件下进行步骤(2)。在示例性实施方案中,在超声条件下进行溶剂的挥发从而逐渐降低溶剂浓度。此时还优选使用降温手段,例如冰水混合物控制二氯甲烷的挥发速度。本发明中控制溶剂的含量在5重量%-25重量%,优选10-20重量%,更优选10-15重量%是重要的。如果溶剂含量过大,则容易引起药物在分散不均。另一方面,如果溶剂含量过低,则不利于高分子材料孔隙的产生,进而影响药物的释放。
本发明的步骤(3)为在负压下使得到的浓缩液发泡从中进一步除去溶剂的步骤。其中负压条件不特别限定,可由本领域技术人员根据浓缩液的情况,特别是浓缩液中溶剂的含量情况而自由设定。在示例性实施方案中,使用冻干机对浓缩液进行减压干燥处理,使样品中溶剂,例如二氯甲烷挥发,从而使其呈发泡状态,减压干燥所需的一段时间,一般为10-30小时,优选15-25小时,例如24小时。
本发明的步骤(4)为两级粉碎得到细粉的步骤。其中第一级粉碎或初步粉碎后颗粒的平均粒径在100-200μm之间,优选120-180μm,更优选150-160μm。经第二级粉碎后得到的细粉的平均粒径在20-90μm之间,优选在40-80μm,更优选50-60μm。第一级粉碎的方式不特别限定,例如,可使用粉碎机以转速10000rpm处理时间30s进行初步粉碎。第二级粉碎需使用气流粉碎进行粉碎。气流粉碎时气流高速释放的吸热和物料撞击的产热抵消,粉碎过程不升温,保护药物免受高温的影响。同时气流粉碎还能很好地产生所需粒径的超微粉。气流粉碎的条件不特别限定,并且可使用已知的仪器进行。一般而言,气流粉碎时的气体压强为0.2-0.6Mpa。
本发明的步骤(5)为将所得细粉与甘露醇按比例混合后冻干的步骤。该步骤中,使用粉末状甘露醇。需要说明的是,混合时,细粉一般为60-90重量份,甘露醇一般为25-35重量份,优选33重量份。本发明的组合物中甘露醇的含量范围是重要的,该含量范围有利于使制备出的颗粒形态良好,体外药物释放良好。
本领域技术人员应理解,只要能够实现本发明的目的,上述步骤的顺序并不特别限定,所述步骤的顺序可以是(1)、(2)、(3)、(4)和(5);还可以是其他顺序。此外,两个以上的上述步骤可合并同时进行,例如步骤(1)和(2)可同时进行。本领域技术人员还应理解的是,在上述步骤(1)-(5)前后,或这些任意步骤之间还可包含其他步骤或操作,例如进一步优化和/或改善本发明所述的方法。
经试验发现,本发明制备得到的醋酸曲普瑞林颗粒在30天时累计释放可超过90%,在组合物中增加较大量甘露醇,例如33%甘露醇,可以促进释放后期醋酸曲普瑞林的释放。与以复乳法制备出醋酸曲普瑞林高分子聚合物微球相比,极大地改善了药物的突释效应。这些特性使得本发明的醋酸曲普瑞林缓释颗粒组合物特别适合于治疗子宫内膜异位等性激素有关疾病,此类病症正好预期一个周期释放时间为30天左右。
实施例1
称取醋酸曲普瑞林50mg(1.5%)至30ml西林瓶中,加纯化水2ml充分溶解,在液氮中迅速冷却结冰,至冻干机中冷冻干燥。向西林瓶中加入高分子聚合物(PLGA/PLA)2g(65.5%)(高分子聚合物(PLGA/PLA)型号见表1,不同的型号表示不同的乳酸和羟基乙酸的质量比,下同比例下后面数字加字母越大表示分子量越大,聚合物粘度越大)、二氯甲烷5ml,密封塞封口,至混悬仪上高速混选20min,转速2500rpm,冷却30min,重复混选3次后25℃振摇过夜。
使用超声波细胞粉碎机对混悬液进行粉碎操作,功率200瓦,超声20s间歇20s,工作10min,使用冰水混合物对瓶壁进行降温处理控制二氯甲烷的挥发速度,确保二氯甲烷剩余量在5%-20%之间。使用冻干机对样品进行减压干燥处理,使样品中二氯甲烷挥发,样品呈发泡状态,减压干燥24小时后将样品取出至粉碎机上初步粉碎,转速10000rpm,时间30s。再送至气流粉碎机上精细化粉碎,洗涤样品后加甘露醇1000mg(33%),混合均匀后分装冻干。检测结果如下表2所示。
实施例2-13
除了如表1所示改变各成分组成以外,以与实施例1相似的方法制备药物组合物。
表1不同类型高分子聚合物制备的组合物
测试例
1.含量测定
按照高效液相色谱法(中国药典2010年版二部附录ⅤD)测定。
1.1色谱条件与系统适用性试验
用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂;以磷酸三乙胺缓冲液(取三乙胺30ml,磷酸15ml,溶解于800ml水中,用磷酸或三乙胺调节pH至3.0,加水稀释至1000ml)-乙腈(81:19)为流动相;流速为1ml/min;检测波长为280nm。醋酸曲普瑞林峰与相邻峰的分离度应不低于1.5,理论塔板数按醋酸曲普瑞林计算应不低于4000。
1.2测定法
取装量差异项下的内容物约100mg,精密称定,置25ml容量瓶中,加入含测稀释液(取冰醋酸2.0g,三水合醋酸钠2.0g,氯化钠7.0g,加水溶解并稀释至1000mL,摇匀)2mL,振摇,使块状物均匀分散开,加四氢呋喃5ml,振摇,密封,超声约10分钟,使聚合体完全溶解,用含测稀释液稀释至刻度,摇匀,离心5分钟(8000转/分钟),取上清液,用0.45μm的微孔滤膜过滤,取续滤液作为供试品溶液;另取醋酸曲普瑞林对照品适量,精密称定,加流动相溶解并制成每1ml中含100μg醋酸曲普瑞林的溶液,作为对照品溶液,精密吸取供试品溶液与对照品溶液各20ul,分别注入液相色谱仪,记录色谱图,按外标法以峰面积计算供试品中醋酸曲普瑞林的含量。
1.3二氯甲烷残留
取装量差异项下的内容物约50mg,精密称定,置10ml具塞试管中,精密加入水0.5ml,混合,精密加入二甲基甲酰胺(DMF)3.5ml,密封,涡旋混合15分钟,离心30分钟(4000转/分钟),取上清液作为供试品溶液。另精密称取二氯甲烷适量,加DMF使溶解混匀,配制成每1ml中含40μg二氯甲烷,作为对照品溶液。照气相色谱法(中国药典2010年版二部附录ⅤE)测定,以GDX-101(80—100目)填料填充的玻璃柱(内径2mm×3m)为色谱柱;程序升温:初始温度为120℃,保持15分钟,以每分钟40℃速率升至200℃,保持17分钟;检测器为氢火焰离子化检测器(FID);检测器温度为220℃;进样口温度为220℃。取供试品溶液与对照品溶液各3μl分别注入气相色谱仪,记录色谱图。供试品色谱图中如有二氯甲烷峰,按外标法以峰面积计算,含二氯甲烷不得超过0.06%。
2.释放方法及检测方法
按照高效液相色谱法(中国药典2010年版二部附录ⅤD)测定。
2.1色谱条件与系统适用性试验
以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂,以含量测定下的磷酸三乙胺缓冲液-乙腈(79:21)为流动相,流速为1.0mL/min,检测波长为280nm。理论板数按醋酸醋酸曲普瑞林峰计算应不低于2000。
以磷酸二氢钠-苯扎氯铵-水(4.6∶0.1∶1000)混合溶液(称取磷酸二氢钠4.6克,苯扎氯铵0.1克,加水至1000ml,摇匀,用2mol/L的氢氧化钠调节pH至7.00)为溶剂。取本品1瓶,置50ml具塞试管中,加入溶剂50ml,置于双功能水浴恒温振荡器中(50±1℃,60转/分钟)在1小时、4小时、9小时、24小时、48小时、72小时、96小时、120小时、分别用注射器取出1ml,用0.45μm滤膜过滤,作为供试品溶液。另取醋酸曲普瑞林对照品适量,精密称定,加0.1%磷酸溶解并制成每1ml中含80μg醋酸曲普瑞林的溶液,精密吸取供试品溶液与对照品溶液各20μl,按照高效液相色谱法(中国药典2010年版二部附录ⅤD)测定。
表2测试结果
3.动物实验
3.1动物与给药
选6只雄性成年鼠(Wistar或Sprague-Dawley),分为两组,每组3只,按给药体积为0.05mL/100g,分别肌内注射给药1瓶,各组应在5分钟之内完成给药,以避免悬浮液中有沉淀生成。
3.2样品的采集与储存
于注射后24小时采血,然后每周采血2次,连续1个月(30天)。将动物轻度麻醉后,取静脉血0.5mL,制备血清待测(血清样品使用前冷冻保存)。
3.3放射免疫测定法
使用放射免疫分析法测定每个时间点血清样品中睾酮的浓度(ng/mL)。最后三个时间点,每个时间点的平均值均不得过1ng/mL。结果如表3所示。
表3动物实验结果
尽管本发明已经参考示例性实施方案进行了描述,但应理解本发明不限于公开的示例性实施方案。在不背离本发明的范围或精神的情况下,可对本发明说明书的示例性实施方案做多种调整或变化。权利要求的范围应基于最宽的解释以涵盖所有修改和等同结构与功能。
Claims (7)
1.一种药物缓释组合物的制备方法,其特征在于,包括以下步骤:
(1)使醋酸曲普瑞林干燥粉末分散于脂溶性高分子聚合物的溶液中得到分散液,其中所述溶液中溶剂的浓度为50重量%-90重量%;
(2)使所述溶剂在所述分散液中的浓度降至5重量%-25重量%得到浓缩液;
(3)在负压下使所述浓缩液发泡从中除去溶剂,得到发泡凝固物;
(4)将所述发泡凝固物进行初步粉碎得到粗粉,然后使用气流粉碎进行二次粉碎形成细粉;和
(5)使所述细粉与甘露醇按比例混合后冻干,得到所述药物缓释组合物。
2.根据权利要求1所述的药物缓释组合物的制备方法,其特征在于,所述醋酸曲普瑞林干燥粉为冻干粉且平均粒径在0.5-10微米之间。
3.根据权利要求1所述的药物缓释组合物的制备方法,其特征在于,所述溶剂选自氯化物溶剂、四氢呋喃、丙酮和乙酸乙酯组成的组中的至少之一。
4.根据权利要求1所述的药物缓释组合物的制备方法,其特征在于,所述步骤(1)中,在震荡和超声条件下进行分散。
5.根据权利要求1所述的药物缓释组合物的制备方法,其特征在于,所述步骤(1)和所述步骤(2)同时进行。
6.根据权利要求1所述的药物缓释组合物的制备方法,其特征在于,所述步骤(2)中所述负压为-0.01至-0.1Mpa。
7.根据权利要求1所述的药物缓释组合物的制备方法,其特征在于,所述粗粉的平均粒径在100-200μm之间,所述细粉的平均粒径在20-90μm之间。
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Citations (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN1255877A (zh) * | 1997-05-22 | 2000-06-07 | Basf公司 | 制备生物活性物质的小颗粒制剂的方法 |
CN101099714A (zh) * | 2006-07-06 | 2008-01-09 | 上海威理消毒剂有限公司 | 一种抗菌护手液配方及制备方法 |
WO2013019188A1 (en) * | 2011-07-29 | 2013-02-07 | Cesi Chemical, Inc. | Gas generating system for stimulation and deliquification |
CN104010629A (zh) * | 2011-12-22 | 2014-08-27 | 山东绿叶制药有限公司 | 曲普瑞林微球药物组合物 |
CN104523605A (zh) * | 2014-12-30 | 2015-04-22 | 北京博恩特药业有限公司 | 一种曲普瑞林微球及其制备方法与应用 |
CN105169366A (zh) * | 2015-08-19 | 2015-12-23 | 丽珠医药集团股份有限公司 | 一种醋酸曲普瑞林缓释微球的制备方法 |
RU2681933C1 (ru) * | 2018-11-28 | 2019-03-14 | Федеральное государственное бюджетное учреждение "Национальный исследовательский центр "Курчатовский институт" | Способ получения полимерных противоопухолевых частиц в проточном микрореакторе и лиофилизата на их основе |
-
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Patent Citations (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN1255877A (zh) * | 1997-05-22 | 2000-06-07 | Basf公司 | 制备生物活性物质的小颗粒制剂的方法 |
CN101099714A (zh) * | 2006-07-06 | 2008-01-09 | 上海威理消毒剂有限公司 | 一种抗菌护手液配方及制备方法 |
WO2013019188A1 (en) * | 2011-07-29 | 2013-02-07 | Cesi Chemical, Inc. | Gas generating system for stimulation and deliquification |
CN104010629A (zh) * | 2011-12-22 | 2014-08-27 | 山东绿叶制药有限公司 | 曲普瑞林微球药物组合物 |
US20140356442A1 (en) * | 2011-12-22 | 2014-12-04 | Shangdong Luye Pharmaceutical Co., Ltd. | Pharmaceutical compositions of triptorelin microspheres |
CN104523605A (zh) * | 2014-12-30 | 2015-04-22 | 北京博恩特药业有限公司 | 一种曲普瑞林微球及其制备方法与应用 |
CN105169366A (zh) * | 2015-08-19 | 2015-12-23 | 丽珠医药集团股份有限公司 | 一种醋酸曲普瑞林缓释微球的制备方法 |
RU2681933C1 (ru) * | 2018-11-28 | 2019-03-14 | Федеральное государственное бюджетное учреждение "Национальный исследовательский центр "Курчатовский институт" | Способ получения полимерных противоопухолевых частиц в проточном микрореакторе и лиофилизата на их основе |
Non-Patent Citations (3)
Title |
---|
5-氟尿嘧啶/聚乳酸载药支架体外释药性能的研究;韩思奇;《中国优秀硕士学位论文全文数据库 工程科技I辑》;20160315(第03期);第B016-683页 * |
Gas foamed open porous biodegradable polymeric microspheres;Kim et al.;《Biomaterials》;20050714;第27卷;第152-159页 * |
促性腺激素释放激素激动剂类药物缓控释制剂研究进展;宋芸等;《中国新药杂志》;20171231;第26卷(第3期);第3节 * |
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