CN102348468B - 微球药物载体、其制备方法、组合物及应用 - Google Patents

Abstract

一种纳米球或微球药物载体、包含该载体的制剂以及该制剂的制备方法及该载体的应用。该载体包含生物可降解的式I的甲氧基封端聚乙二醇-聚乳酸嵌段共聚物及其衍生物作为主要载体材料：CH₃O-[CH₂-CH₂-O]_m-[C(O)-CH(CH₃)-O]_n-R(I)。

Description

微球药物载体、其制备方法、组合物及应用

技术领域

本发明涉及医药技术领域。具体地，本发明涉及一种药物载体组合物、其中载药载体为所述药物载体组合物的制剂和该制剂的制备方法、以及所述药物载体组合物的应用。更具体地，本发明涉及一种纳米球或微球药物载体组合物，其中载药载体为所述药物载体组合物的载药纳米球或微球制剂和所述载药纳米球或微球制剂的制备方法，以及所述纳米球或微球药物载体组合物的应用。

背景技术

载药微球制剂是近年来发展的新剂型。微球载体作为新型药物载体，是以淀粉、蛋白、壳聚糖、聚乳酸、聚乳酸-聚羟乙酸共聚物、纤维素、明胶等生物可降解材料制成的球状载体给药系统。微球中的药物分散或包埋在材料中而形成球状实体，其粒径大小一般0.3～300μm。通常将小于1μm的球叫做纳米球或毫微球，将大于1μm的球叫做微球。它可载运活性分子至病变组织和人体器官，然后在靶器官内控制释药，不仅可以减少药物的多种不良反应，还可以提高药物的选择性和治疗指数。载药微球的开发与应用，对于发展缓释与靶向给药系统有重要意义。

微球制剂与传统剂型相比具有以下优点：(1)大大降低给药剂量和频率，提高患者的顺应性；(2)缓释时间长，可延长半衰期较短药物的作用时间，体内血药浓度稳定。(3)毒副作用小；(4)具有靶向性；(5)提高药物稳定性，保护多肽及蛋白质免受酸和酶的破坏。

随着新技术、新工艺、新材料的发展，长效生物降解注射微球已成为新型药物制剂的重要研究领域之一。尤其是近十几年，新型生物降解聚合物已成为微球制剂的重要载体，常用的有聚乳酸(PLA)、聚羟乙酸(PGA)、聚乳酸-聚羟乙酸共聚物(PLGA)、聚己内酯、聚碳酸酯等，其中PLA和PLGA具有良好的安全性、生物相容性和生物降解性，美国FDA己批准用于临床。最早制成外科手术缝线及骨固定螺钉等，现用其制备的上市产品有亮丙瑞林微球(Lupron Depot)、曲普瑞林微球(Trelstar Depot)、奥曲肤微球(Sandostatin LAR)、生长素微球(Neutropin Depot)、戈舍瑞林注射埋植剂(Zoladex)等。

微球是一类极具开发潜力的新型药物载体，但是目前仍存在很多问题，这些问题直接导致某些药物难以推向市场，如：药物包封率及载药量低；由于微球形状和体内生物降解等造成的药物非零级释放；尚未实现和更有效地使药物释放发生在最合适的时间内；对缓释系统内药物的不同释放程序和速度的研究不足，以致达不到对某些疾病的综合预防和治疗；未实现智能化等。这些问题基本上由药物的载体材料的性质缺陷所导致的。

聚乳酸、聚乳酸-聚羟乙酸共聚物、聚己内酯等均是由脂溶性的片段组成的，这些高分子化合物只能由控制其分子量大小来调节释药速度。但在材料合成时，由于影响高分子化合物聚合的因素很多，要想获得理想的分子量是比较困难的。而且，在制备载药微球时，由于高脂溶性的特点，一些亲水性化合物的载药量和包封率较低。近年来研究较多的聚乳酸-聚羟乙酸微球，其在皮下注射或静脉注射后，由于载体材料降解释放出酸性较强的羟基乙酸，对用药部位或血管产生较强的刺激性，这些都限制了这些高分子材料的作为药物载体的应用。

因此，需要开发一种药物包封率及载药量提高，释药速度平稳，以及对用药部位或血管无刺激、毒副作用少的新型药物载体系统。

发明内容

本发明的发明人在研究药物微球制剂的工作中发现，采用甲氧基封端聚乙二醇-聚乳酸嵌段共聚物及其衍生物作为药物微球的载体材料可基本上解决上述问题。

因此，本发明的一个目的在于，提供一种具有较高载药量和包封率、药物释放速度可控且对用药部位或血管无刺激性的纳米球或微球药物载体组合物；本发明的另一个目的在于，提供一种其中载药载体为上述药物载体组合物的载药纳米球或微球制剂；本发明的还一个目的在于，提供所述载药纳米球或微球制剂的制备方法；本发明的更一个目的在于，提供所述微球药物载体组合物的应用。

针对上述发明目的，本发明提供以下技术方案：

一方面，本发明提供一种纳米球或微球药物载体，所述载体包括如下式(I)所示的生物可降解的甲氧基封端聚乙二醇-聚乳酸嵌段共聚物及其衍生物：

其中：

m＝4～454，优选为20～454，更优选为120～230或20～45，最优选为45；

n＝4～2778，优选为60～1400，更优选为300～1400或60～150，最优选为400～555；

取代基R选自：

a.中性端基

-H、CH₃、CH₂CH₃、CH₂(CH₂)_xCH₃ x＝1-8；

b.负电荷端基

一个负电荷：-COCH₂CH₂CO₂H

两个负电荷：-COCH₂CH₂CONHCH(CO₂H)(CH₂)₂CO₂H

四个负电荷：

-COCH₂CH₂CONHCH[CONHCH(CO₂)(CH₂)₂CO₂H](CH₂)₂[CONHCH(CO₂)(CH₂)₂CO₂H]；和

c.正电荷端基

一个正电荷：-COCH₂CH₂NH₂

两个正电荷：-COCH₂CH₂NHCOCH(NH₂)(CH₂)₄NH₂

四个正电荷：

-COCH₂CH₂NHCOCH[NHCOCH(NH₂)(CH₂)₄NH₂](CH₂)₄NH[COCH(NH₂)(CH₂)₄NH₂]。

优选地，根据如上所述的药物载体，其中，所述甲氧基封端聚乙二醇-聚乳酸嵌段共聚物及其衍生物的HLB值为0.01～19.84。

优选地，根据如上所述的药物载体，其中，该药物载体还包含一种或几种用于调节释药速度的其它高分子材料，优选地，所述其它高分子材料与所述式(I)所示的生物可降解共聚物及其衍生物的质量比为0％～50％。

另一方面，本发明提供一种纳米球或微球药物制剂，其中，所述药物制剂包含如上所述的药物载体。

优选地，根据如上所述的纳米球或微球药物制剂，其中所述纳米球或微球为如上所述的药物载体包裹药物活性成分所制成的的纳米球或微球；优选地，所述药物活性成分选自以下的一种或几种：抗结核药、抗麻风药、抗病毒药、抗疟药、抗阿米巴药、抗滴虫药、抗丝虫药、驱肠虫药、广谱抗生素药、抗真菌药、镇痛药、解热镇痛药、抗痛风药、抗癫痫药、抗帕金森病药、抗精神病药、抗焦虑药、抗抑郁药、影响脑血管药、脑代谢及促智药、钙拮抗药、治疗慢性心功能不全的药物、抗心律失常药、周围血管扩张药、调节血脂及抗动脉硬化药、促进白细胞增生药、抗血小板药物、激素类药物、避孕药物、降血糖药物、甲状腺激素类药物及抗甲状腺药物、抗肿瘤药、影响免疫的药物、减肥药、抗骨质疏松药和抗前列腺增生药。

优选地，所述药物活性成分选自以下的一种或几种：利福平、氨氯地平、司他夫定、阿奇霉素、萘普生、罗匹尼罗、帕罗西汀、桂利嗪、洛伐他汀、氟维司群、奥利司他、氟康唑、盐酸曲马多、卡马西平、克拉霉素、美洛昔康、丙磺舒、盐酸硫利达嗪、替米哌隆、氯普噻吨、利培酮、阿普唑仑、曲唑酮、泛昔洛韦、盐酸阿米替林、尼莫地平、多奈哌齐、卡托普利、炔诺酮、格列齐特和美法仑。

更优选地，所述药物活性成分为氟维司群、萘普生或卡马西平。

优选地，根据如上所述的纳米球或微球药物制剂，其中，所述载药纳米球或微球的粒径为100nm～1mm；载药量为0.01％～30％，优选为5％～30％，更优选为10％～30％，最优选为20％～30％。

另一方面，本发明提供制备如上所述的纳米球或微球药物制剂的方法，该方法包括：

a.将药物活性成分分散于溶有如上所述的载体材料的溶剂系统中；

b.加入非溶剂系统，以生成微球或纳米球；

c.固化、收集、洗涤并干燥；

优选地，所述载体材料的溶剂为二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、乙醇和乙酸乙酯中的一种或多种；

优选地，所述载体材料在所述溶剂系统中的浓度为0.1％～50％(g/ml)；

优选地，所述药物活性成分在溶有所述载体材料的溶剂系统中的浓度为0.01％～80％(g/ml)；

优选地，所述非溶剂系统是乙醚、石油醚、正己烷、环己烷、丙酮；

优选地，所述溶剂系统与非溶剂系统的体积比为10∶1～1∶10；和/或

优选地，在所述非溶剂系统中加入聚异丁酯、聚乙烯、丁基橡胶中的一种或几种作为抗粘剂，更优选地，所述抗粘剂与所述载体材料的质量比为0∶10～2∶10。

优选地，根据如上所述的纳米球或微球药物制剂的制备方法，该方法包括：

a.将药物活性成分与如上所述的载体材料溶于有机溶剂中制成油相；

b.将油相加入到水相中并乳化，得到O/W乳液；

c.对O/W乳液进行搅拌并升温，以使O/W乳液中的有机溶剂完全挥发；

d.过滤、洗涤、收集并干燥；

优选地，所述载体材料的溶剂为二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、乙醇和乙酸乙酯中的一种或多种；

优选地，药物与所述的载体材料的质量比为1∶50～1∶3；优选所述载体材料在油相中的浓度为1％～50％(g/ml)；

优选地，所述水相为表面活性剂溶液、单糖或多糖溶液、多元醇溶液、纤维素溶液、胶质溶液中的一种或几种混合溶液，且水相的pH值在3.0～10.5的范围内，

优选地，所使用的pH调节剂选自：无机酸、有机酸、无机碱、有机碱和缓冲盐；和/或

优选地，油相与水相的体积比为1∶300～1∶5。

优选地，根据如上所述的制备方法，该方法包括：

a.将药物溶于或分散于如前所述的载体材料的溶剂系统中；

b.以雾状喷到喷雾干燥设备的干燥塔中，并进行干燥、分离、收集；

其中，所述载体材料的溶剂为二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、乙醇和乙酸乙酯中的一种或多种；

优选地，所述的载体材料在其溶剂系统中的浓度为0.1％～50％(g/ml)；

优选地，药物在所述载体材料的溶剂系统中溶解或分散的浓度为0.01％～50％(g/ml)；优选进风温度为30℃～80℃；

优选地，所述载体材料还含有增塑剂，更优选地，所述增塑剂是苯甲酸二甲酯、苯甲酸二乙酯、苯甲酸二丁酯、癸二酸二丁酯、枸橼酸三丁酯、乙酰基枸橼酸三丁酯和三甘油醋酸酯中的一种或多种；所述增塑剂与所述载体材料的质量比为0％～50％；和/或

优选地，所述溶剂系统中还含有抗粘剂，所述抗粘剂是胆固醇、单硬脂酸甘油酯、滑石粉、硅胶、硬脂酸镁中的一种或多种，所述抗粘剂与所述载体材料的质量比为0％～100％。

另一方面，本发明提供如下式(I)所示的生物可降解的甲氧基封端聚乙二醇-聚乳酸嵌段共聚物及其衍生物在制备药物载体的应用：

其中：

m＝4～454，优选为20～454，更优选为120～230或20～45，最优选为45；

n＝4～2778，优选为60～1400，更优选为300～1400或60～150，最优选为400～555；

取代基R选自：

a.中性端基

-H、CH₃、CH₂CH₃、CH₂(CH₂)_xCH₃ x＝1-8；

b.负电荷端基

一个负电荷：-COCH₂CH₂CO₂H

两个负电荷：-COCH₂CH₂CONHCH(CO₂H)(CH₂)₂CO₂H

四个负电荷：

-COCH₂CH₂CONHCH[CONHCH(CO₂)(CH₂)₂CO₂H](CH₂)₂[CONHCH(CO₂)(CH₂)₂CO₂H]；和

c.正电荷端基

一个正电荷：-COCH₂CH₂NH₂

两个正电荷：-COCH₂CH₂NHCOCH(NH₂)(CH₂)₄NH₂

四个正电荷：

-COCH₂CH₂NHCOCH[NHCOCH(NH₂)(CH₂)₄NH₂](CH₂)₄NH[COCH(NH₂)(CH₂)₄NH₂]。

本发明的发明目的还可通过如下技术方案来实现：

一方面，本发明提供一种纳米球或微球药物载体组合物，该组合物包含结构式(I)代表的生物可降解的甲氧基封端聚乙二醇-聚乳酸嵌段共聚物及其衍生物作为主要载体材料，

m＝4～454

n＝4～2778

R选自：

a.中性端基

-H、CH₃、CH₂CH₃、CH₂(CH₂)_xCH₃  x＝1-8；

b.负电荷端基

一个负电荷：-COCH₂CH₂CO₂H

两个负电荷：-COCH₂CH₂CONHCH(CO₂H)(CH₂)₂CO₂H

四个负电荷：

-COCH₂CH₂CONHCH[CONHCH(CO₂)(CH₂)₂CO₂H](CH₂)₂[CONHCH(CO₂)(CH₂)₂CO₂H]；和

c.正电荷端基

一个正电荷：-COCH₂CH₂NH₂

两个正电荷：-COCH₂CH₂NHCOCH(NH₂)(CH₂)₄NH₂

四个正电荷：

-COCH₂CH₂NHCOCH[NHCOCH(NH₂)(CH₂)₄NH₂](CH₂)₄NH[COCH(NH₂)(CH₂)₄NH₂]。

从结构式(I)可以看出，该高分子聚合物载体材料由亲水性片段甲氧基封端聚乙二醇和亲脂性片段聚乳酸及其衍生物组成。该特性使得所述药物载体组合物可适于包裹多种药物，并能获得满意的载药量和包封率。同时，在药物释放速度方面，可通过控制亲脂性片段和亲水性片段的大小来调节该载体材料的HLB值(亲水亲油平衡值)，从而真正实现药物释放速度的可控性。

所述载体材料的相对分子量为：甲氧基封端聚乙二醇(212～20000)-聚乳酸及其衍生物(288～200000)。优选地，所述载体材料的相对分子量为：甲氧基封端聚乙二醇(1000～10000)-聚乳酸及其衍生物(5000～100000)。

例如，在本发明的一些实施方案中，所述药物载体组合物用于包裹亲水性药物、或者与聚乙二醇片段和聚乳酸片段具有良好亲和力的药物。另外，本发明的药物载体组合物还适于包裹脂溶性药物。对于一些脂溶性药物，则可以根据其性质(如所带电荷等)将聚乳酸的末端-R加以修饰，增强药物与载体材料的亲和力，从而能够得到较高载药量和包封率的载药微球。因此，在本发明的一些实施方案中，在结构式(I)中，R为-H；在另一实施方案中，R为-CH₃；在再一个实施方案中，R为-CH₂CH₃；在另外的一些实施方案中，R为-CH₂(CH₂)_xCH₃，其中x＝1-8。对于一些脂溶性药物，在一些实施方案中，结构式(I)中的R是负电荷端基，优选所述负电荷端基为带一个负电荷，如-COCH₂CH₂CO₂H，带两个负电荷，如-COCH₂CH₂CONHCH(CO₂H)(CH₂)₂CO₂H，带四个负电荷，如-COCH₂CH₂CONHCH[CONHCH(CO₂)(CH₂)₂CO₂H](CH₂)₂[CONHCH(CO₂)(CH₂)₂CO₂H]。在另一些实施方案中，结构式(I)中的R是正电荷端基，优选所述正电荷端基为带一个正电荷，如-COCH₂CH₂NH₂，带两个正电荷，如-COCH₂CH₂NHCOCH(NH₂)(CH₂)₄NH₂，带四个正电荷，如-COCH₂CH₂NHCOCH[NHCOCH(NH₂)(CH₂)₄NH₂](CH₂)₄NH[COCH(NH₂)(CH₂)₄NH₂]。在一个优选的实施方案中，结构式(I)中的R是-COCH₂CH₂CO₂H。在一个优选的实施方案中，结构式(I)中的R是-COCH₂CH₂CONHCH(CO₂H)(CH₂)₂CO₂H。在另一个优选的实施方案中，结构式(I)中的R是-COCH₂CH₂CONHCH[CONHCH(CO₂)(CH₂)₂CO₂H](CH₂)₂[CONHCH(CO₂)(CH₂)₂CO₂H]。在一个优选的实施方案中，结构式(I)中的R是-COCH₂CH₂NH₂。在一个优选的实施方案中，结构式(I)中的R是-COCH₂CH₂NHCOCH(NH₂)(CH₂)₄NH₂。在另一个优选的实施方案中，结构式(I)中的R是-COCH₂CH₂NHCOCH[NHCOCH(NH₂)(CH₂)₄NH₂](CH₂)₄NH[COCH(NH₂)(CH₂)₄NH₂]。

本发明中所用的载体材料的HLB值为0.01～19.84，可根据所包裹药物的性质及释药速度要求而选择不同HLB值的载体材料。另外，为调节释药速度，该药物载体还可以含有一种或几种其它高分子材料作为辅助。优选地，所述其它高分子材料与该载体材料的质量比为0％～50％。其它高分子材料是：聚乳酸、聚羟乙酸、乳酸-羟乙酸共聚物、聚己内酯等。

在一个优选的实施方案中，根据本发明的纳米球或微球药物载体包括其中R为带正电荷端基的上式(I)所示的甲氧基封端聚乙二醇-聚乳酸嵌段共聚物及其衍生物，例如甲氧基封端聚乙二醇-聚乳酸-丙氨酸，所包裹的药物活性成分为带有负电基团的药物，例如萘普生等。使用本发明的包括其中R为带正电荷端基的上式(I)所示的甲氧基封端聚乙二醇-聚乳酸嵌段共聚物及其衍生物例如甲氧基封端聚乙二醇-聚乳酸-丙氨酸的纳米球或微球药物载体，制备的载药微球或纳米球制剂与其他载体材料制备的载药微球或纳米球制剂相比具有优异的包封率及显著提高的载药量，而且体外释药速度平稳。

在另一个优选的实施方案中，根据本发明的纳米球或微球药物载体包括其中R为带负电荷端基的上式(I)所示的甲氧基封端聚乙二醇-聚乳酸嵌段共聚物及其衍生物，例如甲氧基封端聚乙二醇-聚乳酸-丁二酸，所包裹的药物活性成分为带正电基团的药物，例如卡马西平等。使用本发明的包括其中R为带负电荷端基的上式(I)所示的甲氧基封端聚乙二醇-聚乳酸嵌段共聚物及其衍生物，例如甲氧基封端聚乙二醇-聚乳酸-丁二酸，制备的载药微球或纳米球制剂与其他载体材料制备的载药微球或纳米球制剂相比具有优异的包封率及显著提高的载药量，而且体外释药速度平稳。

另一方面，本发明提供一种载药纳米球或微球制剂，其中载药载体为根据本发明的前述药物载体组合物。

优选地，在载药纳米球或微球制剂中所述载药纳米球或微球的粒径为100nm～1mm。

在载药纳米球或微球制剂中所述载药纳米球或微球的载药量为0.01％～30％，优选地，所述载药纳米球或微球的载药量为5％～30％，更优选地，所述载药纳米球或微球的载药量为10％～30％，最优选地，所述载药纳米球或微球的载药量为20％～30％。

本发明的载药纳米球或微球制剂可以用于不同的给药途径。在一个实施方案中，本发明的纳米球或微球制剂为口服制剂。在另一个实施方案中，本发明的纳米球或微球制剂制成注射剂供静脉注射或皮下注射使用。

另一方面，本发明还提供了所述载药纳米球或微球制剂的制备方法。可以采用相分离法、液中干燥法或喷雾干燥法等多种方法制备本发明的载药纳米球或微球制剂。

根据本发明一个优选的实施方案，采用相分离法制备本发明的载药纳米球或微球制剂，该方法包括如下步骤：

a.将药物分散于溶有本发明的载体材料的溶剂系统中；

b.加入非溶剂系统，以生成微球或纳米球，优选在搅拌下或高速剪切下或高压均质下或采用微射流泵缓缓加入分散；

c.固化、收集、洗涤并干燥，

优选所述载体材料在所述溶剂系统中的浓度为0.1％～50％(g/ml)；优选药物在溶有所述载体材料的溶剂系统中的浓度为0.01％～80％(g/ml)；优选搅拌速度为100～1000rpm，剪切速度为1000～10000rpm，高压均质压力为200～2000bar、1次～10次，微射流泵压力为100～2000bar、1～10次；优选所述非溶剂系统是乙醚、石油醚、正己烷、环己烷、丙酮；优选所述溶剂系统与非溶剂系统的体积比为10∶1～1∶10；优选，在所述非溶剂系统中加入聚异丁酯、聚乙烯、丁基橡胶中的一种或几种作为抗粘剂，更优选，所述抗粘剂与所述载体材料的质量比为0∶10～2∶10。

根据本发明另一个优选的实施方案，采用液中干燥法制备本发明的载药纳米球或微球制剂，该方法包括如下步骤：

a.将药物与本发明的载体材料溶于有机溶剂中制成油相；

b.将油相加入到水相中，乳化，得到O/W乳液，优选经机械搅拌或高速剪切或高压均质或采用微射流泵乳化；

c.对O/W乳液进行搅拌并升温，以使O/W乳液中的有机溶剂完全挥发；

d.过滤、洗涤、收集并干燥，

其中药物与所述的载体材料的质量比为1∶50～1∶3；优选所述载体材料在油相中的浓度为1％～50％(g/ml)；优选所述水相为表面活性剂溶液、单糖或多糖溶液、多元醇溶液、纤维素溶液、胶质溶液中的一种或几种混合溶液，且水相的pH值在3.0～10.5的范围内，优选调节pH值的物质为无机酸、有机酸、无机碱、有机碱或缓冲盐；优选油相与水相的体积比为1∶300～1∶5，优选机械搅拌速度为100～1000rpm，剪切速度为1000～10000rpm，高压均质压力和微射流泵压力为100～1500bar、1次～10次。

根据本发明另一个优选的实施方案，采用喷雾干燥法制备本发明的载药纳米球或微球制剂，该方法包括如下步骤：

a.将药物溶于或分散于本发明的载体材料的溶剂系统中；

b.以雾状喷到喷雾干燥设备的干燥塔中，并进行干燥、分离、收集，

其中优选所述的载体材料在其溶剂系统中的浓度为0.1％～50％(g/ml)；优选药物在所述载体材料的溶剂系统中溶解或分散的浓度为0.01％～50％(g/ml)；优选进风温度为30℃～80℃；优选，所述载体材料还含有增塑剂，优选所述增塑剂是苯甲酸二甲酯、苯甲酸二乙酯、苯甲酸二丁酯、癸二酸二丁酯、枸橼酸三丁酯、乙酰基枸橼酸三丁酯和三甘油醋酸酯中的一种或多种，所述增塑剂与所述载体材料的质量比为0％～50％；优选所述溶剂系统中还含有抗粘剂，所述抗粘剂是胆固醇、单硬脂酸甘油酯、滑石粉、硅胶、硬脂酸镁中的一种或多种，所述抗粘剂与所述载体材料的质量比为0％～100％。

在本发明所公开的载药纳米球或微球制剂的制备方法中，所述纳米球/微球可以是常压干燥，也可以是减压干燥，也可是冷冻干燥。在优选的实施方案中，常压干燥和减压干燥的温度为25℃～80℃。在优选的实施方案中，冷冻干燥的预冻温度为-25℃～-45℃，主干燥温度为15℃～40℃。

另外，在本发明所公开的载药纳米球或微球制剂的制备方法中，所述的载体材料的溶剂可以是二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、乙醇、乙酸乙酯，以上溶剂可以单用，也可以混合使用。

另一方面，本发明还提供本发明的载药纳米球或微球制剂用于治疗疾病。待治疗的疾病由载药纳米球或微球制剂中所包含的药物决定。

再一方面，本发明还提供了本发明的纳米球或微球药物载体组合物在制备药物中的应用。

相对于现有技术，本发明的优越技术效果包括：

对于本发明的微球药物载体，由于本发明的嵌段共聚高分子载体材料的合成可控性，使得可根据所包载药物性质的不同，适宜地选择高分子聚合物的分子量大小、亲水/亲油片段的大小比值以及在聚乳酸末端配置不同的活性官能团，从而提高药物的包封率和载药量，实现药物释放速度的可控性。例如，在合成这类新型高分子材料时，可通过预先计算甲氧基封端聚乙二醇和聚乳酸及其衍生物的分子量大小来控制其HLB值(亲水亲油平衡值)，从而使载体材料适应不同的药物，并赋于药物载体各种不同的释药特点，适应不同的临床治疗方案，达到不同的用药目的。

对于使用了本发明药物载体的药物组合物，例如载药纳米球或微球制剂，由于其释药速度平稳，因此药物在体内的浓度长时间维持在一个稳定的水平，与普通的剂型相比，避免了频繁给药带来的血药浓度的变化，增加了药物的稳定性，减少了毒副作用的发生，提高了患者用药的安全性。另外，该高分子聚合物在降解时不会产生羟基乙酸，不会对用药部位或血管产生刺激性，大大提高了用药的安全性。

对于共聚物微球的制备方法，目前的技术中采用最多的是液中干燥法，而液中干燥法中采用的溶剂大多为二氯甲烷，也有人采用丙酮。连续相大多采用含表面活性剂的水溶液，也有人用去离子水。乳化方法大多采用搅拌，也有人用超声乳化。固化方法大多采用缓慢升温的连续干燥法，也有人采用快速的旋转蒸发法。本发明采用相分离法和喷雾干燥法，均取得了较好的制备效果，同时，本发明还改进了制备载药纳米球或微球制剂的液中干燥法，相较于现有技术，有以下区别和优势：

1)本发明采用二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、乙醇、乙酸乙酯等单一或混合有机溶剂，这些有机溶剂在水中有一定的溶解度，特别适宜于液中干燥法；

2)本发明采用表面活性剂溶液、单糖或多糖溶液、多元醇溶液、纤维素溶液、胶质溶液中的一种或几种混合溶液作为连续相，与现有技术采用的去离子水相比更利于乳滴的形成和稳定；

3)本发明采用机械搅拌或高速剪切或高压均质或微射流泵等乳化方法，比超声乳化法更易控制微球的粒径大小；

4)本发明采用缓慢升温的连续干燥法进行固化，比现有的快速干燥的旋转蒸发法更易保证微球在固化过程中保持形态，不易聚集、破裂而导致包封率降低，并且微球的释药速度更为平稳。

附图说明

图1显示实施例1制备的甲氧基封端聚乙二醇-聚乳酸嵌段共聚物(mPEG-PLA，10000/10000)分子量分布检测图谱。

图2显示实施例2制备的甲氧基封端聚乙二醇-聚乳酸嵌段共聚物(mPEG-PLA，5000/8000)H-HMR检测图谱。

图3显示实施例3制备的甲氧基封端聚乙二醇-聚乳酸嵌段共聚物(mPEG-PLA，2000/20000)H-HMR检测图谱。

图4显示实施例3制备的甲氧基封端聚乙二醇-聚乳酸嵌段共聚物(mPEG-PLA，2000/20000)DSC-Tg检测图谱。

图5显示实施例3制备的甲氧基封端聚乙二醇-聚乳酸嵌段共聚物(mPEG-PLA，2000/20000)DSC-Tf检测图谱。

图6显示实施例4制备的甲氧基封端聚乙二醇-聚乳酸嵌段共聚物(mPEG-PLA，10000/10000)分子量分布检测图谱。

图7显示实施例5制备的甲氧基封端聚乙二醇-聚乳酸嵌段共聚物(mPEG-PLA，20000/120000)H-HMR检测图谱。

图8显示实施例5制备的甲氧基封端聚乙二醇-聚乳酸嵌段共聚物(mPEG-PLA，20000/120000)DSC-Tg检测图谱。

图9显示实施例5制备的甲氧基封端聚乙二醇-聚乳酸嵌段共聚物(mPEG-PLA，20000/120000)DSC-Tf检测图谱。

图10显示实施例6制备的甲氧基封端聚乙二醇-聚乳酸嵌段共聚物(mPEG-PLA，15000/55000)H-HMR检测图谱。

图11显示实施例7制备的甲氧基封端聚乙二醇-聚乳酸嵌段共聚物(mPEG-PLA，2000/40000)H-HMR检测图谱。

图12A和图12B分别显示实施例9制备的甲氧基封端聚乙二醇-聚乳酸嵌段共聚物(mPEG-PLA(2000/20000)-葵烷)的¹H-HMR和¹³C-HMR检测图谱。

图13显示实施例9制备的甲氧基封端聚乙二醇-聚乳酸嵌段共聚物(mPEG-PLA(2000/20000)-葵烷)的GPC分子量分布检测图谱。

图14A和图14B分别显示实施例10制备的甲氧基封端聚乙二醇-聚乳酸嵌段共聚物(mPEG-PLA(2000/40000)-丁二酸)的¹H-HMR和¹³C-HMR检测图谱。

图15显示实施例10制备的甲氧基封端聚乙二醇-聚乳酸嵌段共聚物(mPEG-PLA(2000/40000)-丁二酸)的GPC分子量分布检测图谱。

图16A和图16B分别显示实施例11制备的甲氧基封端聚乙二醇-聚乳酸嵌段共聚物(mPEG-PLA(2000/40000)-丁二酸-谷氨酸)的¹H-HMR和¹³C-HMR检测图谱。

图17A和图17B分别显示实施例12制备的甲氧基封端聚乙二醇-聚乳酸嵌段共聚物(mPEG-PLA(2000/40000)-丁二酸-谷氨酸-谷氨酸₂)的¹H-HMR和¹³C-HMR检测图谱。

图18显示实施例12制备的甲氧基封端聚乙二醇-聚乳酸嵌段共聚物(mPEG-PLA(2000/40000)-丁二酸-谷氨酸-谷氨酸₂)的GPC分子量分布检测图谱。

图19A和图19B分别显示实施例13制备的甲氧基封端聚乙二醇-聚乳酸嵌段共聚物(mPEG-PLA(2000/20000)-丙氨酸)的¹H-HMR和¹³C-HMR检测图谱。

图20显示实施例13制备的甲氧基封端聚乙二醇-聚乳酸嵌段共聚物(mPEG-PLA(2000/20000)-丙氨酸)的GPC分子量分布检测图谱。

图21A和图21B分别显示实施例14制备的甲氧基封端聚乙二醇-聚乳酸嵌段共聚物(mPEG-PLA(2000/20000)-丙氨酸-赖氨酸)的¹H-HMR和¹³C-HMR检测图谱。

图22显示实施例14制备的甲氧基封端聚乙二醇-聚乳酸嵌段共聚物(mPEG-PLA(2000/20000)-丙氨酸-赖氨酸)的GPC分子量分布检测图谱。

图23A和图23B分别显示实施例15制备的甲氧基封端聚乙二醇-聚乳酸嵌段共聚物(mPEG-PLA(2000/20000)-丙氨酸-赖氨酸)的¹H-HMR和¹³C-HMR检测图谱。

图24显示实施例15制备的甲氧基封端聚乙二醇-聚乳酸嵌段共聚物(mPEG-PLA(2000/20000)-丙氨酸-赖氨酸)的GPC分子量分布检测图谱。

图25显示实施例46中大鼠皮下注射氟维司群微球样品1(以聚乳酸-羟乙酸共聚物为主要载体材料)后血浆中药物浓度-时间曲线。

图26显示实施例46中大鼠皮下注射氟维司群微球样品2(以甲氧基封端聚乙二醇-聚乳酸嵌段共聚物为主要载体材料)后血浆中药物浓度-时间曲线。

图27显示实施例47中萘普生微球样品1(以聚乳酸-羟乙酸共聚物为主要载体材料)体外释药曲线。

图28显示实施例47中萘普生微球样品2(以甲氧基封端聚乙二醇-聚乳酸-丙氨酸嵌段共聚物为主要载体材料)体外释药曲线。

图29显示实施例48中卡马西平微球样品1(以聚乳酸为主要载体材料)体外释药曲线。

图30显示实施例48中卡马西平微球样品2(以甲氧基封端聚乙二醇-聚乳酸-丁二酸嵌段共聚物为主要载体材料)体外释药曲线。

图31显示实施例49中复合载体材料与单一载体材料所制备的卡马西平微球的释药曲线。

具体实施方式

以下结合实施例对本发明作进一步的详细说明，但是本发明并不仅仅局限于以下实施例。

以下实施例中，所用到的药物来源、试剂的规格及厂商以及仪器的规型号、厂商等见表1～4。

表1药物名称、质量标准及来源

药物名称	符合标准	来源
			利福平	CP2005	陕西渭南华仁制药有限责任公司
氨氯地平	企业标准	西安力邦制药有限公司
			司他夫定	H10920013	武汉远城科技发展有限公司
阿奇霉素	CP2005	西安利君制药有限责任公司
			萘普生	CP2005	重庆西南制药二厂
罗匹尼罗	USP28	西安力邦制药有限公司
			帕罗西汀	USP26	浙江临海市金桥化工有限公司
桂利嗪	CP2005	武汉成顺达科技发展有限公司
			洛伐他汀	USP26	武汉武昌远城科技发展有限公司
氟维司群	USP28	西安力邦制药有限公司
			奥利司他	EP5.0	武汉武昌远城科技发展有限公司
氟康唑	CP2005	常州兰陵制药有限公司
			盐酸曲马多	CP2005	山东新华制药股份有限公司
卡马西平	CP2005	常州亚邦制药有限公司
			克拉霉素	CP2005	西安利君制药有限责任公司
美洛昔康	CP2005	宁波大红鹰药业股份有限公司
			丙磺舒	CP2005	上海医药集团信谊制药厂
盐酸硫利达嗪	CP2005	湖南洞庭药业股份有限公司
			替米哌隆	EP5.0	西安力邦制药有限公司
氯普噻吨	CP2005	常州亚邦制药有限公司
			利培酮	EP5.0	浙江华海药业股份有限公司
阿普唑仑	CP2005	西安力邦制药有限公司

曲唑酮	USP25	武汉成顺达科技发展有限公司
			泛昔洛韦	CP2005	浙江海正药业股份有限公司
盐酸阿米替林	CP2005	上海医药集团信谊制药厂
			尼莫地平	CP2005	山东新华制药股份有限公司
多奈哌齐	EP5.0	北京梅尔森医药技术开发有限公司
			卡托普利	CP2005	重庆西南制药二厂
炔诺酮	CP2005	浙江仙琚制药股份有限公司
			格列齐特	CP2005	浙江九洲药业股份有限公司
美法仑	EP5.0	西安力邦制药有限公司

表2辅料级别及来源

表3试剂名称、规格及来源

表4仪器、设备名称、型号及厂商

以下实施例1-14以例示的方式给出本发明的代表性的甲氧基封端聚乙二醇-聚乳酸嵌段共聚物及其衍生物的制备。

试剂：D，L-丙交酯，L-丙交酯，甲氧基封端聚乙二醇(mPEG)，辛酸亚锡，二氯甲烷，无水乙醚，无水乙醇，乙酸乙酯

仪器：高效液相色谱仪(Waters 2695型，美国Waters公司)；电子分析天平(北京赛多利斯天平有限公司)；ZKAB-35型真空干燥箱；恒温干燥箱；干燥器；SHB-III循环水式真空泵；Y90S-4型油式真空泵；DF-101S型恒温加热磁力搅拌等。

反应方程式：

实施例1：

甲氧基封端聚乙二醇-聚乳酸嵌段共聚物(mPEG-PLA，10000/10000) 的制备

投料比：D，L-丙交酯4g，甲氧基封端聚乙二醇(mPEG，Mw＝10000)4g，辛酸亚锡0.16g

操作：

将D，L-丙交酯、mPEG加入烧瓶中，滴入辛酸亚锡，密塞，抽真空，加热至80℃，在真空度≤200pa下除水30min。保持压力≤200pa，快速升温至120℃，升温速度50℃/min，关闭真空(烧瓶仍处于密封状态)，继续升温至170℃，在10rpm机械搅拌下反应2小时。反应完毕后冷却至室温加入二氯甲烷适量，溶解产物，过置过夜。次日将溶液滴入约10倍体积的乙醚中沉淀，过滤，收集滤渣，40℃真空干燥，即得。产物重量约6g，收率约75％。

检测结果：GPC测定分子量分布结果见图1以及表5。

表5mPEG-PLA(10000/10000)分子量分布检测结果

批号	样品名称	Mn	Mw	Mp	Mz	P.D.
							20070502	mPEG-PLA(10000/10000)	7671	10537	13586	12267	1.374

实施例2：

甲氧基封端聚乙二醇-聚乳酸嵌段共聚物(mPEG-PLA，5000/8000) 的制备

投料比：D，L-丙交酯9g，mPEG(Mw＝5000)5g，辛酸亚锡1g

操作：

将D，L-丙交酯、mPEG加入烧瓶中，滴入辛酸亚锡，密塞，抽真空，加热至60℃，在真空度≤150pa下除水30min。保持压力≤150pa，快速升温至110℃，升温速度50℃/min，关闭真空(烧瓶仍处于密封状态)，继续升温至150℃，在10rpm机械搅拌下反应4小时。反应完毕后冷却至室温加入二氯甲烷适量，溶解产物，过置过夜。次日将溶液滴入约10倍体积的乙醚中沉淀，过滤，收集滤渣，40℃真空干燥，即得。产物重量约12g，收率约85.7％。

检测结果：H-HMR检测结果见图2以及表6。

表6mPEG-PLA(5000/8000)H-HMR检测结果

批号	名称	H-HMR	HLB
				20070507	mPEG-PLA(5000/8000)	2470-1520	13.3

实施例3：

甲氧基封端聚乙二醇-聚乳酸嵌段其聚物(mPEG-PLA，2000/20000) 的制备

投料比：D，L-丙交酯10.4g，mPEG(Mw＝2000)1.01g，辛酸亚锡0.26g

操作：

将D，L-丙交酯、mPEG加入烧瓶中，滴入辛酸亚锡，密塞，抽真空，加热至60℃，在真空度≤180pa下除水30min。保持压力≤180pa，快速升温至110℃，升温速度50℃/min，关闭真空(烧瓶仍处于密封状态)，继续升温至170℃，在10rpm机械搅拌下反应4小时。反应完毕后冷却至室温加入二氯甲烷适量，溶解产物，过置过夜。次日将溶液滴入约10倍体积的乙醚中沉淀，过滤，收集滤渣，40℃真空干燥，即得。产物重量约6.6g，收率约59.8％。

检测结果：H-HMR及DSC检测结果见图3～5以及表7～8

表7mPEG-PLA(2000/20000)H-HMR检测结果

批号	名称	H-HMR	HLB
				20070508	mPEG-PLA(2000/20000)	2664-20000	3.49

表8mPEG-PLA(2000/20000)DSC检测结果

批号	名称	Tg(℃)	Tf(℃)
				20070508	mPEG-PLA(2000/20000)	33.55	54.37、60.83、87.32、94.67、127.33、136.03

实施例4：

甲氧基封端聚乙二醇-聚乳酸嵌段共聚物(mPEG-PLA，10000/10000) 的制备

投料比：D，L-丙交酯4g，mPEG(Mw＝10000)4g，辛酸亚锡0.16g

操作：

将D，L-丙交酯、mPEG加入烧瓶中，滴入辛酸亚锡，密塞，抽真空，加热至80℃，在真空度≤190pa下除水30min。保持压力≤180pa，快速升温至120℃，升温速度50℃/min，关闭真空(烧瓶仍处于密封状态)，继续升温至170℃，在10rpm机械搅拌下反应2小时。反应完毕后冷却至室温加入二氯甲烷适量，溶解产物，过置过夜。次日将溶液滴入约10倍体积的乙醚中沉淀，过滤，收集滤渣，40℃真空干燥，即得。产物重量约6g，收率约75％。

检测结果：GPC分子量分布检测结果见图6以及表9。

表9mPEG-PLA(10000/10000)GPC分子量分布检测结果

批号	名称	Mn	Mw	Mp	Mz	P.D.
							20070522	PLA-mPEG(10000/10000)	7671	10537	13586	12267	1.374

实施例5：

甲氧基封端聚乙二醇-聚乳酸嵌段共聚物(mPEG-PLA，20000/120000) 的制备

投料比：D，L-丙交酯8g，mPEG(Mw＝20000)1.5g，辛酸亚锡0.06g

操作：

将D，L-丙交酯、mPEG加入烧瓶中，滴入辛酸亚锡，密塞，抽真空，加热至80℃，在真空度≤150pa下除水30min。保持压力≤150pa，快速升温至120℃，升温速度50℃/min，关闭真空(烧瓶仍处于密封状态)，继续升温至170℃，在10rpm机械搅拌下反应4小时。反应完毕后冷却至室温加入二氯甲烷适量，溶解产物，过置过夜。次日将溶液滴入约10倍体积的乙醚中沉淀，过滤，收集滤渣，40℃真空干燥，即得。产物重量约7.6g，收率约80％。

检测结果：H-HMR、DSC检测结果见图7～9以及表10～11。

表10mPEG-PLA(20000/120000)H-HMR检测结果

批号	名称	H-HMR	HLB
				20070523	mPEG-PLA(20000/120000)	21866-120000	4.588

表11mPEG-PLA(20000/120000)DSC检测结果

批号	名称	Tg(℃)	Tf(℃)
				20070523	mPEG-PLA(20000/120000)	--	41.75、48.89、56.57、137.80、144.18

实施例6：

甲氧基封端聚乙二醇-聚乳酸嵌段其聚物(mPEG-PLA，15000/55000) 的制备

投料比：D，L-丙交酯25.5g，mPEG(Mw＝15000)7g，辛酸亚锡0.28g

操作：

将D，L-丙交酯、mPEG加入烧瓶中，滴入辛酸亚锡，密塞，抽真空，加热至70℃，在真空度≤170pa下除水30min。保持压力≤150pa，快速升温至110℃，升温速度50℃/min，关闭真空(烧瓶仍处于密封状态)，继续升温至150℃，在10rpm机械搅拌下反应4小时。反应完毕后冷却至室温加入二氯甲烷适量，溶解产物，过置过夜。次日将溶液滴入约10倍体积的乙醚中沉淀，过滤，收集滤渣，40℃真空干燥，即得。产物重量约21g，收率约64％。

检测结果：H-HMR检测结果见图10以及表12

表12mPEG-PLA(15000/55000)H-HMR检测结果

批号	名称	H-HMR	HLB
				20070620	mPEG-PLA(15000/55000)	17500-56200	11.2

实施例7：

甲氧基封端聚乙二醇-聚乳酸嵌段共聚物(mPEG-PLA，2000/40000) 的制备

投料比：D，L-丙交酯30g，mPEG(Mw＝2000)1.5g，辛酸亚锡0.3g

操作：

将D，L-丙交酯、mPEG加入烧瓶中，滴入辛酸亚锡，密塞，抽真空，加热至70℃，在真空度≤200pa下除水30min。保持压力≤200pa，快速升温至120℃，升温速度50℃/min，关闭真空(烧瓶仍处于密封状态)，继续升温至150℃，在10rpm机械搅拌下反应4小时。反应完毕后冷却至室温加入二氯甲烷适量，溶解产物，过置过夜。次日将溶液滴入约10倍体积的乙醚中沉淀，过滤，收集滤渣，40℃真空干燥，即得。产物重量约27.5g，收率约87.5％。

检测结果：H-HMR检测结果见图11以及表13

表13mPEG-PLA(2000/40000)H-HMR检测结果

批号	名称	H-HMR	HLB
				20070711	mPEG-PLA(2000/40000)	2725-40300	1.92

实施例8：

mPEG-PLA(2000/40000)-甲基的制备

投料比：mPEG-PLA(2000/40000)聚合物7.0g，氢化钠1.0g，碘甲烷2ml

操作：取mPEG-PLA(2000/40000)聚合物、氢化钠，加入干燥四氢呋喃80ml，25℃搅拌反应1.5h，加入碘甲烷，随后25℃搅拌反应24h。加入无水乙醇1ml，搅拌30min。减压蒸出溶剂，加入二氯甲烷20ml，过滤，滤液注入无水乙醚250ml中，置于50℃真空烘箱中干燥1～2天，得白色粉末状固体6.1g。

结构式：

检测结果：由于本品在四氢呋喃等有机溶剂中不溶，无法检测。

实施例9：

mPEG-PLA(2000/20000)-葵烷的制备

投料比：mPEG-PLA(2000/20000)聚合物7.0g，氢化钠0.45g，溴葵烷2ml

操作：取mPEG-PLA(2000/40000)聚合物、氢化钠0.45g，加入干燥四氢呋喃80ml，25℃搅拌反应1.5h，加入溴葵烷，随后25℃搅拌反应42h。蒸干，加入二氯甲烷80ml，过滤，滤液蒸干。再加入二氯甲烷20ml溶解，注入无水乙醚500ml中，置于50℃真空烘箱中干燥1～2天，得白色粉末状固体4.88g。

结构式：

检测结果见表14，¹H-HMR和¹³C-HMR图谱见图12A和12B，GPC检测结果见图13。

表14mPEG-PLA(2000/20000)-葵烷分子量分布检测结果

实施例10：

mPEG-PLA(2000/40000)-丁二酸的制备

投料比：mPEG-PLA(2000/40000)聚合物30.0g，丁二酸酐1.0g，二环己基碳二亚胺(DCC)0.1g

操作：250ml三口瓶中，加入mPEG-PLA(2000/40000)聚合物30.05g，丁二酸酐1.07g，DCC 0.1g，二氯甲烷130ml，再加入DMF 20ml，25℃搅拌24h。蒸干溶剂，得黄褐色粘稠液体。加入二氯甲烷80ml，充分溶解，剧烈搅拌下注入无水乙醚1800ml中，再加入浓盐酸10ml，搅拌1h。过滤，自然晾干，溶于二氯甲烷80ml中，注入冰甲醇500ml中，过滤，无水乙醚洗涤数次，50℃真空干燥2d，得絮状白色固体5.4g。

结构式：

检测结果见表15，¹H-HMR和¹³C-HMR图谱见图14A和14B，GPC检测结果见图15。

表15mPEG-PLA(2000/40000)-丁二酸分子量分布检测结果

实施例11：

mPEG-PLA(2000/40000)-丁二酸-谷氨酸的制备

投料比：mPEG-PLA(2000/40000)-丁二酸10.0g，HoBt 0.17g，二环己基碳二亚胺(DCC)0.1g，L-谷氨酸0.1g

操作：100ml三口瓶中，加入mPEG-PLA(2000/40000)-丁二酸10.0g，二氯甲烷70ml，搅拌溶解，加入DCC 0.09g和HoBt 0.17g，再加入DMF20ml，降温至0℃搅拌8h。反应液过滤，滤液中加入0.10g L-谷氨酸，搅拌，过夜，自然升温，随后在25℃反应10h。反应液注入无水乙醚500ml中，过滤，自然干燥。再溶于二氯甲烷50ml中，注入冰甲醇500ml中，过滤，乙醚洗涤数次，50℃真空干燥2d，得絮状灰白色固体7.0g。

结构式：

检测结果见表16，¹H-HMR和¹³C-HMR图谱见图16A和16B。

表16mPEG-PLA(2000/40000)-丁二酸-谷氨酸分子量检测结果

名称	H-HMR
		mPEG-PLA(2000/40000)-丁二酸-谷氨酸	44912

实施例12：

mPEG-PLA(2000/40000)-丁二酸-谷氨酸-谷氨酸 ₂ 的制备

投料比：

第一步：N-Boc-谷氨酸2.0g，DCC 3.51g，HoBt 2.35g，L-谷氨酸2.57g

第二步：第一步产物1.07g

第三步：mPEG-PLA(2000/40000)-丁二酸-谷氨酸10.05g，DCC 0.11g，HoBt 0.18g，第二步产物0.31g

操作：

第一步：100ml三口瓶中，加入N-Boc-谷氨酸2.0g，DCC 3.51g，HoBt 2.35g，加入四氢呋喃70ml，搅拌溶解，降温至0℃搅拌4h。反应液过滤，滤液加入L-谷氨酸2.57g/四氢呋喃120ml溶液中，搅拌，过夜，自然升温，随后在25℃反应10h。反应液蒸干，加入二氯甲烷100ml，搅拌0.5h，过滤。滤液用饱和碳酸氢钠溶液、饱和柠檬酸溶液分别洗两次，再用饱和食盐水洗一次，干燥。蒸干，加入无水乙醚5ml，轻轻摩擦瓶壁，逐渐出现固体，冰箱冷冻过夜。过滤，得白色固体(I)2.3g。

第二步：取所得固体(I)1.07g加入二氯甲烷20ml中，室温搅拌，固体基本不溶，慢慢加入三氟乙酸2ml，固体很快全部溶解，搅拌30min。蒸干，再加入二氯甲烷20ml，搅拌至全溶，蒸干。再重复一次。蒸馏瓶中加入无水乙醚5ml，很快出现白色沉淀，冰箱冷冻过夜。过滤，30℃真空干燥2d，得白色固体(II)0.85g。

第三步：100ml三口瓶中称mPEG-PLA(2000/40000)-丁二酸-谷氨酸10.05g，DCC 0.11g，HoBt 0.18g，加入二氯甲烷70ml，DMF 20ml，搅拌，随后冰水浴降温，过夜。在0℃往体系中加入以上制备的固体(II)0.31g，随后升温至25℃反应10h。反应液注入无水乙醚500ml中，过滤，自然干燥。再溶于二氯甲烷50ml中，注入冰甲醇500ml中，过滤，乙醚洗涤数次，50℃真空干燥2d，得絮状灰白色固体7.0g。

结构式：

检测结果见表17，¹H-HMR和¹³C-HMR图谱见图17A和17B，GPC检测结果见图18。

表17mPEG-PLA(2000/40000)-丁二酸-谷氨酸-谷氨酸2检测结果

实施例13：

mPEG-PLA(2000/20000)-丙氨酸的制备

投料比：mPEG-PLA(2000/20000)聚合物15.0g，DCC 0.93g，DMAP0.05g，N-Boc-Ala 0.51g

操作：100ml三口瓶中称mPEG-PLA(2000/20000)聚合物15.0g，DCC 0.93g，DMAP 0.05g，N-Boc-Ala 0.51g，加入二氯甲烷70ml，DMF20ml，搅拌溶解，25℃反应24h。过滤，滤液中缓慢加入三氟乙酸5ml，室温搅拌1h。蒸出部分溶剂，注入无水乙醚750ml中，过滤，自然干燥。溶于二氯甲烷70ml中，注入冰甲醇500ml中，过滤，乙醚洗涤数次，50℃真空干燥2d，得絮状灰白色固体12.85g。

结构式：

检测结果见表18，¹H-HMR和¹³C-HMR图谱见图19A和19B，GPC检测结果见图20。

表18mPEG-PLA(2000/20000)-丙氨酸分子量分布检测结果

实施例14：

mPEG-PLA(2000/20000)-丙氨酸-赖氨酸的制备

投料比：mPEG-PLA(2000/20000)-丙氨酸6.0g，DCC 0.12g，N-Boc-N-Fmoc-赖氨酸0.16g，HoBt 0.09g

操作：100ml三口瓶中加入N-Boc-N-Fmoc-赖氨酸0.16g，DCC 0.12g，再加入二氯甲烷20ml，搅拌。降温至0℃，加入HoBt 0.09g，0℃搅拌7h，过滤。滤液加入mPEG-PLA(2000/20000)-丙氨酸6.0g/二氯甲烷30ml溶液中，冰水浴搅拌反应1h，随后25℃搅拌过夜。

反应液中加入三氟乙酸5ml，室温搅拌6h；随后加入三乙胺15ml，室温搅拌过夜。

反应液注入无水乙醚500ml中，过滤，自然干燥。溶于二氯甲烷50ml中，注入冰甲醇500ml中，过滤，乙醚洗涤数次，50℃真空干燥2d，得絮状灰白色固体5.2g。

结构式：

检测结果见表19，¹H-HMR和¹³C-HMR图谱见图21A和21B，GPC检测结果见图22。

表19mPEG-PLA(2000/20000)-丙氨酸-赖氨酸分子量检测结果

实施例15：

mPEG-PLA(2000/20000)-丙氨酸-赖氨酸-赖氨酸 ₂ 的制备

投料比：

第一步：N-Boc-N-Fmoc-赖氨酸2.81g，HoBt 0.91g，DCC 1.42g，赖氨酸0.65g

第二步：第一步产物0.16g，DCC 0.07g，HoBt 0.06g，mPEG-PLA(2000/20000)-丙氨酸-赖氨酸6.62g

操作：

第一步：100ml三口瓶中，加入N-Boc-N-Fmoc-赖氨酸2.81g，THF30ml，再加入HoBt 0.91g，降温至0℃，加入DCC 1.42g，0℃搅拌6h。过滤。滤液加入赖氨酸0.65g/THF30ml溶液，0℃搅拌1h，随后25℃搅拌10h。蒸干反应液，加入10ml二氯甲烷，过滤。滤液用饱和碳酸钠、柠檬酸、氯化钠分别洗两次，干燥。蒸至快干，加入2ml无水乙醚，慢慢摇晃，出现固体，冰箱冷冻过夜。过滤，50℃真空干燥，得白色固体(I)1.53g。

第二步：前步所得白色固体(I)0.16g，DCC 0.07g，HoBt 0.06g，二氯甲烷20ml，冰水浴搅拌8h。过滤，滤液加入mPEG-PLA(2000/20000)-丙氨酸-赖氨酸6.62g/二氯甲烷50ml溶液，25℃搅拌过夜。

反应液中加入三氟乙酸5ml，室温搅拌2h；随后加入三乙胺15ml，室温搅拌过夜。

反应液注入无水乙醚500ml中，过滤，自然干燥。溶于二氯甲烷50ml中，注入冰甲醇500ml中，过滤，乙醚洗涤数次，50℃真空干燥2d，得絮状灰白色固体5.6g。

结构式：

检测结果见表20，¹H-HMR和¹³C-HMR图谱见图23A和23B，GPC检测结果见图24。

表20mPEG-PLA(2000/20000)-丙氨酸-赖氨酸-赖氨酸₂分子量分布检测结果

以下实施例16-45提供以本发明的代表性的甲氧基封端聚乙二醇-聚乳酸嵌段共聚物或其衍生物作为载体采用上文所述的相分离法、液中干燥法或喷雾干燥法等方法制备的载药纳米球或微球制剂的典型实例。

实施例16：

利福平微球的制备

处方：

油相：利福平                             0.2g

甲氧基封端聚乙二醇-聚乳酸嵌段共聚物      1.0g

二氯甲烷                                 10ml

水相：2.0％聚乙稀醇                      200ml

注：甲氧基封端聚乙二醇-聚乳酸嵌段共聚物的重均分子量约为2000/30000，其结构式为

m≈45  n≈417

制法：采用液中干燥法。取利福平、甲氧基封端聚乙二醇-聚乳酸嵌段共聚物，加入二氯甲烷超声使溶解，在2500rpm高速剪切下，缓缓加入水相中，继续剪切3分钟，然后用微射流泵匀化3次，压力1000Bar，置室温下以250rpm速度搅拌3小时，缓缓升温至30℃继续搅拌1小时，再升温至40℃搅拌0.5小时，以1μm筛网过滤，收集滤液，再以0.2μm筛网过滤，收集微球，水洗3次，每次200ml，微球湿品在40℃真空干燥2小时，即得。

适用症：主要用于肺结核及其它结核病、麻风病。本品可口服、皮下注射或静脉注射。

主要成分：利福平、甲氧基封端聚乙二醇-聚乳酸嵌段共聚物(Mw＝2000/30000)

粒径范围及形态：0.2～1μm，以0.6～0.8μm居多，形态圆整。

载药量：采用HPLC法测定得载药量为17.3％。

包封率：78.4％。

实施例17：

氨氯地平微球的制备

处方：

油相：氨氯地平                         0.1g

甲氧基封端聚乙二醇-聚乳酸嵌段共聚物    0.5g

二氯甲烷                               10ml

水相：0.2％甲基纤维素溶液300ml，以柠檬酸、磷酸氢二钠缓冲盐系统调节pH至8.0。

注：甲氧基封端聚乙二醇-聚乳酸嵌段共聚物的重均分子量为10000/40000，其结构式为

m≈226    n≈555

制法：采用液中干燥法。取氨氯地平、甲氧基封端聚乙二醇-聚乳酸嵌段共聚物，加入二氯甲烷超声使溶解，在3000rpm高速剪切下，缓缓加入水相中，继续剪切3分钟，置35℃水浴中继续搅拌1小时，搅拌速度300rpm，再升温至40℃搅拌0.5小时，以150μm筛网过滤，收集滤液，再以10μm筛网过滤，收集微球，水洗3次，每次300ml，微球湿品在40℃真空干燥2小时，即得。

适用症：主要用于高血压病。本品可供口服或皮下注射。

主要成分：氨氯地平、甲氧基封端聚乙二醇-聚乳酸嵌段共聚物(Mw＝10000/40000)

粒径范围及形态：10～150μm，以20～30μm居多，形态较圆整。

载药量：采用HPLC法测定得载药量为16.5％。

包封率：75.3％。

实施例18：

司他夫定微球的制备

处方：

溶剂相：司他夫定                      0.5g

甲氧基封端聚乙二醇-聚乳酸嵌段共聚物   1g

氯仿                                  20ml

非溶剂相：聚异丁酯                    0.06g

环己烷                                200ml

注：甲氧基封端聚乙二醇-聚乳酸嵌段共聚物的重均分子量为5000/30000，其结构式为

m≈113   n≈417

制法：采用相分离法制备。取聚异丁酯，加入环己烷，超声至溶解，作为非溶剂相，备用。取甲氧基封端聚乙二醇-聚乳酸嵌段共聚物，加入氯仿中超声至溶解，加入司他夫定(微粉化至粒径小于50μm)，强力搅拌至分散均匀，作为溶剂相，在6000rpm高速剪切下，缓缓加入非溶剂中，继续剪切10分钟，然后以300rpm速度搅拌30分钟，以以1mm筛网过滤，收集滤液，再以50μm筛网过滤，收集微球，水洗5次，每次200ml，40℃真空干燥2小时，即得。

适用症：主要用于爱滋病感染，也用于其它病毒感染。该微球可制成口服制剂，也可供皮下注射。

主要成分：司他夫定、甲氧基封端聚乙二醇-聚乳酸嵌段共聚物(Mw＝5000/30000)。

粒径范围及形态：50μm～1mm，以250～800μm居多，形态较圆整。

载药量：采用HPLC法测定得载药量为43.8％。

包封率：83.6％。

实施例19：

阿奇霉素纳米球的制备

处方：

油相：阿奇霉素                                0.15g

甲氧基封端聚乙二醇-聚乳酸嵌段共聚物           1.0g

二氯甲烷                                      10ml

水相：1.0％聚乙烯醇溶液+0.1％吐温-80溶液      150ml

注：甲氧基封端聚乙二醇-聚乳酸嵌段共聚物的重均分子量为2000/10000，其结构式为

m≈45  n≈139

制法：采用液中干燥法。取阿奇霉素、甲氧基封端聚乙二醇-聚乳酸嵌段共聚物，加入二氯甲烷超声使溶解，在室温、6000rpm高速剪切下，缓缓加入水相中，继续剪切3分钟，以高压均质机均质3次，压力800bar，温度为室温，乳液置30℃水浴中搅拌2小时，搅拌速度300rpm，再升温至35℃搅拌0.5小时，再升温至40℃搅拌0.5小时，以1μm筛网过滤，收集滤液，再以0.2μm筛网过滤，收集微球，水洗5次，每次100ml，微球湿品在40℃真空干燥2小时，即得。

适用症：主要用于敏感微生物所致的呼吸道、皮肤和软组织感染。本品可静脉注射或皮下注射，也可制成口服制剂。

主要成分：阿奇霉素、甲氧基封端聚乙二醇-聚乳酸嵌段共聚物(Mw＝2000/10000)

粒径范围及形态：0.2～1μm，以0.5～0.8μm居多，形态较圆整。

载药量：采用HPLC法测定得载药量为10.2％。

包封率：64.3％。

实施例20：

萘普生微球的制备

处方：

油相：

萘普生                                        0.1g

甲氧基封端聚乙二醇-3-氨基丙酰基封端聚乳酸嵌段共聚物0.5g

二氯甲烷                                      10ml

水相：0.1％油酸钠溶液                         200ml

注：甲氧基封端聚乙二醇-3-氨基丙酰基聚乳酸嵌段共聚物的重均分子量为2000/40000，其结构式为

m≈45  n≈555

制法：采用液中干燥法。取萘普生、甲氧基封端聚乙二醇-3-氨基丙酰基封端聚乳酸嵌段共聚物，加入二氯甲烷超声使溶解，在4000rpm高速剪切下，缓缓加入水相中，继续剪切5分钟，置30℃水浴中继续搅拌2小时，搅拌速度300rpm，再升温至35℃搅拌0.5小时，再升温至40℃搅拌0.5小时，以150μm筛网过滤，收集滤液，再以10μm筛网过滤，收集微球，水洗5次，每次200ml，微球湿品在40℃真空干燥2小时，即得。

适用症：主要用于类风湿性关节炎、骨关节炎、强直性脊椎炎、痛风等。本品可供皮下注射和关节内注射，也可制成口服制剂。

主要成分：萘普生、甲氧基封端聚乙二醇-3-氨基丙酰基封端聚乳酸嵌段共聚物(Mw＝2000/40000)

粒径范围及形态：10～150μm，以20～30μm居多，形态较圆整。

载药量：采用HPLC法测定得载药量为17.4％。

包封率：89.2％。

实施例21：

罗匹尼罗微球的制备

处方：

注：甲氧基封端聚乙二醇-聚乳酸嵌段共聚物的重均分子量为2000/20000，其结构式为

m≈45  n≈278

制法：取甲氧基封端聚乙二醇-聚乳酸嵌段共聚物，加入二氯甲烷，搅拌使溶解，依次加入单硬脂酸甘油酯、枸橼酸三乙酯和罗匹尼罗，搅拌使溶解，喷雾干燥，环风机风量90％，氮气压力4L/min，进风温度40℃，蠕动泵进料速度20％。干燥完成后，收集微球，即得。

适用症：主要用于帕金森氏病。本品可供皮下注射，也可制成口服制剂。

主要成分：罗匹尼罗、甲氧基封端聚乙二醇-聚乳酸嵌段共聚物(Mw＝2000/20000)

粒径范围及形态：10～30μm，形态较圆整。

载药量：采用HPLC法测定得载药量为22.6％。

包封率：55.1％。

实施例22：

帕罗西汀微球的制备

处方：

油相：帕罗西汀                         0.1g

甲氧基封端聚乙二醇-聚乳酸嵌段共聚物    1.0g

二氯甲烷                               10ml

水相：0.7％阿拉伯胶溶液                200ml

注：甲氧基封端聚乙二醇-聚乳酸嵌段共聚物的重均分子量为10000/15000，其结构式为

m≈226  n≈208

制法：采用液中干燥法。取帕罗西汀、甲氧基封端聚乙二醇-聚乳酸嵌段共聚物，加入二氯甲烷超声使溶解，在6000rpm高速剪切下，缓缓加入水相中，继续剪切5分钟，置30℃水浴中继续搅拌2小时，搅拌速度300rpm，再升温至35℃搅拌0.5小时，再升温至40℃搅拌0.5小时，以150μm筛网过滤，收集滤液，再以10μm筛网过滤，收集微球，水洗5次，每次200ml，微球湿品冷冻干燥(预冻温度-40℃，主干燥温度30℃)，即得。

适用症：主要用于抑郁症的治疗。本品可供皮下注射注射，也可制成口服制剂。

主要成分：帕罗西汀、甲氧基封端聚乙二醇-聚乳酸嵌段共聚物(Mw＝10000/15000)

粒径范围及形态：10～150μm，以10～20μm居多，形态较圆整。

载药量：采用HPLC法测定得载药量为8.4％。

包封率：63.2％。

实施例23：

桂利嗪微球的制备

处方：

油相：桂利嗪                                   0.2g

甲氧基封端聚乙二醇-甲基封端聚乳酸嵌段共聚物    1.0g

二氯甲烷                                       10ml

水相：20.0％海藻糖溶液                         150ml

注：甲氧基封端聚乙二醇-甲基封端聚乳酸嵌段共聚物的重均分子量为5000/8000，其结构式为

m≈113  n≈111

制法：采用液中干燥法。取桂利嗪、甲氧基封端聚乙二醇-甲基封端聚乳酸嵌段共聚物，加入二氯甲烷超声使溶解，在5000rpm高速剪切下，缓缓加入水相中，继续剪切5分钟，置30℃水浴中继续搅拌2小时，搅拌速度300rpm，再升温至35℃搅拌0.5小时，再升温至40℃搅拌0.5小时，以150μm筛网过滤，收集滤液，再以10μm筛网过滤，收集微球，水洗5次，每次200ml，微球湿品40℃干燥，即得。

适用症：主要用于脑血栓形成、脑梗死、脑动脉硬化、脑出血恢复期、蛛网膜下腔出血恢复期、脑外伤后遗症、前庭性眩晕与平衡障碍、冠状动脉硬化及供血障碍、由末梢循环不良引起的疾病等。本品可供皮下注射注射，也可制成口服制剂。

主要成分：桂利嗪、甲氧基封端聚乙二醇-甲基封端聚乳酸嵌段共聚物(Mw＝5000/8000)

粒径范围及形态：10～150μm，以20～50μm居多，形态较圆整。

载药量：采用HPLC法测定得载药量为16.4％。

包封率：82.0％。

实施例24：

洛伐他汀微球的制备

处方：

注：甲氧基封端聚乙二醇-聚乳酸嵌段共聚物的重均分子量为5000/40000，其结构式为

m≈113  n≈555

制法：取甲氧基封端聚乙二醇-聚乳酸嵌段共聚物，加入二氯甲烷，搅拌使溶解，依次加入胆固醇、苯甲酸二乙酯和洛伐他汀，搅拌使溶解，喷雾干燥，环风机风量90％，氮气压力4L/min，进风温度60℃，蠕动泵进料速度15％。干燥完成后，收集微球，即得。

适用症：主要用于高脂血症。本品可供皮下注射，也可制成口服制剂。

主要成分：洛伐他汀、甲氧基封端聚乙二醇-聚乳酸嵌段共聚物(Mw＝5000/40000)

粒径范围及形态：10～20μm，形态较圆整。

载药量：采用HPLC法测定得载药量为27.2％。

包封率：54.4％。

实施例25：

氟维司群微球的制备

处方：

油相：氟维司群                         0.05g

甲氧基封端聚乙二醇-聚乳酸嵌段共聚物    0.5g

二氯甲烷                               5ml

水相：1.0％聚乙烯醇+0.1％吐温-80溶液   300ml

注：甲氧基封端聚乙二醇-聚乳酸嵌段共聚物的重均分子量为2000/20000，其结构式为

m≈45  n≈278

制法：采用液中干燥法。取氟维司群、甲氧基封端聚乙二醇-聚乳酸嵌段共聚物，加入二氯甲烷超声使溶解，在3000rpm高速剪切下，缓缓加入水相中，继续剪切3分钟，置30℃水浴中继续搅拌2小时，搅拌速度300rpm，再升温至35℃搅拌0.5小时，再升温至40℃搅拌0.5小时，以150μm筛网过滤，收集滤液，再以10μm筛网过滤，收集微球，水洗5次，每次200ml，微球湿品40℃干燥，即得。

适用症：主要用于乳腺癌的治疗。本品可供皮下注射注射。

主要成分：氟维司群、甲氧基封端聚乙二醇-聚乳酸嵌段共聚物(Mw＝2000/20000)

粒径范围及形态：10～150μm，以20～50μm居多，形态较圆整。

载药量：采用HPLC法测定得载药量为9.5％。

包封率：68.0％。

实施例26：

奥利司他微球的制备

处方：

溶剂相：奥利司他                        1.0g

甲氧基封端聚乙二醇-聚乳酸嵌段共聚物     1.0g

二氯甲烷                                20ml

非溶剂相：油酸钠                        0.3g

纯水                                    300ml

注：甲氧基封端聚乙二醇-聚乳酸嵌段共聚物的重均分子量为2000/30000，其结构式为

m≈45  n≈417

制法：采用相分离法制备。取油酸钠，加入纯水中搅拌至溶解，作为非溶剂相，备用。取甲氧基封端聚乙二醇-聚乳酸嵌段共聚物和奥利司他，加入二氯甲烷超声至溶解，作为溶剂相，在800rpm高速搅拌下，缓缓注入非溶剂中，继续搅拌10分钟，然后以300rpm速度搅拌30分钟，以800μm筛网过滤，收集滤液，再以10μm筛网过滤，收集微球，水洗5次，每次100ml，40℃真空干燥2小时，即得。

适用症：主要用于肥胖症和高脂血症。该微球可制成口服制剂，也可供皮下注射。

主要成分：奥利司他、甲氧基封端聚乙二醇-聚乳酸嵌段共聚物(Mw＝2000/30000)。

粒径范围及形态：10～800μm，150～600μm居多，形态较圆整。

载药量：采用HPLC法测定得载药量为56.6％。

包封率：75.1％。

实施例27：

氟康唑微球的制备

处方：

溶剂相：氟康唑                         1.5g

甲氧基封端聚乙二醇-聚乳酸嵌段共聚物    1.0g

二氯甲烷                               10ml

非溶剂相：油酸钠                       0.4g

纯水                                   200ml

注：甲氧基封端聚乙二醇-聚乳酸嵌段共聚物的重均分子量为20000/80000，其结构式为

m≈454  n≈1111

制法：采用相分离法制备。取油酸钠，加入纯水中搅拌至溶解，作为非溶剂相，备用。取甲氧基封端聚乙二醇-聚乳酸嵌段共聚物，加入二氯甲烷超声至溶解，加入微粉化(粒径小于50μm)的氟康唑，强力搅拌至分散均匀，作为溶剂相，在800rpm高速搅拌下，缓缓注入非溶剂中，继续搅拌10分钟，然后以300rpm速度搅拌30分钟，以1mm筛网过滤，收集滤液，再以80μm筛网过滤，收集微球，水洗5次，每次100ml，40℃干燥2小时，即得。

适用症：主要用于真菌感染。该微球可制成口服制剂，也可供皮下注射。

主要成分：氟康唑、甲氧基封端聚乙二醇-聚乳酸嵌段共聚物(Mw＝20000/80000)。

粒径范围及形态：80～1mμm，以250～850μm居多，形态较圆整。

载药量：采用HPLC法测定得载药量为73.3％。

包封率：69.5％。

实施例28：

盐酸曲马多微球的制备

处方：

溶剂相：

非溶剂相：

石油醚                                    适量

注：甲氧基封端聚乙二醇-聚乳酸嵌段共聚物的重均分子量为1000/5000，其结构式为

m≈22  n≈69

制法：采用相分离法制备。

①取二氯甲烷5ml和处方量的司盘-85，加入硅油中搅匀，备用。

②取盐酸曲马多和甲氧基封端聚乙二醇-聚乳酸嵌段共聚物，加入二氯甲烷5ml，超声至溶解。

③将②加入①中搅匀，在1000rpm搅拌速度下，缓缓加入石油醚，直至微球不再产生为至，然后以300rpm速度搅拌30分钟，以1mm筛网过滤，收集滤液，再以50μm筛网过滤，收集微球，水洗5次，每次100ml，40℃干燥2小时，即得。

适用症：主要用于止痛。该微球可制成口服制剂，也可供皮下注射。

主要成分：盐酸曲马多、甲氧基封端聚乙二醇-聚乳酸嵌段共聚物(Mw＝1000/5000)。

粒径范围及形态：50～1000μm，以150～600μm居多，形态较圆整。

载药量：采用HPLC法测定得载药量为65.8％。

包封率：66.7％。

实施例29：

克拉霉素微球的制备

处方：

油相：克拉霉素                         0.3g

甲氧基封端聚乙二醇-聚乳酸嵌段共聚物    1.0g

二氯甲烷                               10ml

水相：0.1％十二烷基硫酸钠溶液          500ml

注：甲氧基封端聚乙二醇-聚乳酸嵌段共聚物的重均分子量约为2000/10000，其结构式为

m≈45  n≈139

制法：采用液中干燥法。取克拉霉素、甲氧基封端聚乙二醇-聚乳酸嵌段共聚物，加入二氯甲烷超声使溶解，在6000rpm高速剪切下，缓缓加入水相中，继续剪切3分钟，用高压均质机均质2次，压力800bar，乳液置30℃水浴中继续搅拌2小时，搅拌速度300rpm，再升温至35℃搅拌0.5小时，再升温至40℃搅拌0.5小时，以1μm筛网过滤，收集滤液，再以0.2μm筛网过滤，收集微球，水洗5次，每次100ml，微球湿品冷冻干燥干燥，预冻温度-40℃，主干燥温度35℃)，即得。

适用症：主要用于敏感微生物感染。本品可供静脉注射或皮下注射注射，也可制成口服制剂。

主要成分：克拉霉素、甲氧基封端聚乙二醇-聚乳酸嵌段共聚物(Mw＝2000/10000)

粒径范围及形态：0.2～1μm，以0.5～0.8μm居多，形态较圆整。

载药量：采用HPLC法测定得载药量为21.0％。

包封率：78.3％。

实施例30：

美洛昔康微球的制备

处方：

油相：美洛昔康                         0.1g

甲氧基封端聚乙二醇-聚乳酸嵌段共聚物    0.5g

二氯甲烷                               10ml

水相：0.1％羟丙基甲基纤维素溶液        150ml

注：甲氧基封端聚乙二醇-聚乳酸嵌段共聚物的重均分子量约为1000/40000，其结构式为

m≈22  n≈555

制法：采用液中干燥法。取美洛昔康、甲氧基封端聚乙二醇-聚乳酸嵌段共聚物，加入二氯甲烷超声使溶解，在3000rpm高速剪切下，缓缓加入水相中，继续剪切5分钟，乳液置30℃水浴中继续搅拌2小时，搅拌速度300rpm，再升温至35℃搅拌0.5小时，再升温至40℃搅拌0.5小时，以150μm筛网过滤，收集滤液，再以10μm筛网过滤，收集微球，水洗5次，每次200ml，微球湿品40℃干燥，即得。

适用症：主要用于类风湿性关节炎、强制性脊柱炎和骨关节炎等。本品可供关节腔内注射或皮下注射注射，也可制成口服制剂。

主要成分：美洛昔康、甲氧基封端聚乙二醇-聚乳酸嵌段共聚物(Mw＝1000/40000)

粒径范围及形态：10～150μm，30～50μm居多，形态较圆整。

载药量：采用HPLC法测定得载药量为14.3％。

包封率：73.8％。

实施例31：

丙磺舒微球的制备

处方：

油相：丙磺舒                            0.05g

甲氧基封端聚乙二醇-聚乳酸嵌段共聚物     0.5g

二氯甲烷                                5ml

水相：1.0％聚乙烯醇溶液                 75ml

注：甲氧基封端聚乙二醇-聚乳酸嵌段共聚物的重均分子量约为2000/30000，其结构式为

m≈45  n≈417

制法：采用液中干燥法。取丙磺舒、甲氧基封端聚乙二醇-聚乳酸嵌段共聚物，加入二氯甲烷超声使溶解，在2000rpm高速剪切下，缓缓加入水相中，继续剪切5分钟，乳液置30℃水浴中继续搅拌2小时，搅拌速度300rpm，再升温至35℃搅拌0.5小时，再升温至40℃搅拌0.5小时，以150μm筛网过滤，收集滤液，再以10μm筛网过滤，收集微球，水洗5次，每次100ml，微球湿品40℃干燥，即得。

适用症：主要用于痛风症的治疗。本品可皮下注射注射，也可制成口服制剂。

主要成分：丙磺舒、甲氧基封端聚乙二醇-聚乳酸嵌段共聚物(Mw＝2000/30000)

粒径范围及形态：10～150μm，30～70μm居多，形态较圆整。

载药量：采用HPLC法测定得载药量为9.7％。

包封率：88.2％。

实施例32：

盐酸硫利达嗪微球的制备

处方：

油相：盐酸硫利达嗪                             0.05g

甲氧基封端聚乙二醇-聚乳酸嵌段共聚物            0.5g

二氯甲烷                                       5ml

水相：1.0％聚乙稀醇+0.1％十二烷基硫酸钠溶液    75ml

注：甲氧基封端聚乙二醇-聚乳酸嵌段共聚物的重均分子量约为2000/30000，其结构式为

m≈45  n≈417

制法：采用液中干燥法。取盐酸硫利达嗪、甲氧基封端聚乙二醇-聚乳酸嵌段共聚物，加入二氯甲烷超声使溶解，在3000rpm高速剪切下，缓缓加入水相中，继续剪切5分钟，乳液置30℃水浴中继续搅拌2小时，搅拌速度300rpm，再升温至35℃搅拌0.5小时，再升温至40℃搅拌0.5小时，以150μm筛网过滤，收集滤液，再以10μm筛网过滤，收集微球，水洗5次，每次100ml，微球湿品40℃干燥，即得。

适用症：主要用于治疗精神分裂症，适用于伴有激动、焦虑、紧张的精神分裂症、躁狂症、更年期综合症。本品可皮下注射。

主要成分：盐酸硫利达嗪、甲氧基封端聚乙二醇-聚乳酸嵌段共聚物(Mw＝2000/30000)

粒径范围及形态：10～150μm，30～60μm居多，形态较圆整。

载药量：采用HPLC法测定得载药量为9.6％。

包封率：88.7％。

实施例33：

替米哌隆微球的制备

处方：

油相：替米哌隆                               0.2g

甲氧基封端聚乙二醇-聚乳酸嵌段共聚物          1.0g

二氯甲烷                                     10ml

水相：1.0％聚乙稀醇+0.1％十二烷基硫酸钠溶液  200ml

注：甲氧基封端聚乙二醇-聚乳酸嵌段共聚物的重均分子量约为2000/40000，其结构式为

m≈45  n≈555

制法：采用液中干燥法。取替米哌隆、甲氧基封端聚乙二醇-聚乳酸嵌段共聚物，加入二氯甲烷超声使溶解，在3000rpm高速剪切下，缓缓加入水相中，继续剪切5分钟，乳液置30℃水浴中继续搅拌2小时，搅拌速度300rpm，再升温至35℃搅拌0.5小时，再升温至40℃搅拌0.5小时，以150μm筛网过滤，收集滤液，再以10μm筛网过滤，收集微球，水洗5次，每次200ml，微球湿品40℃真空干燥，即得。

适用症：主要用于治疗精神分裂症。本品可皮下注射。

主要成分：替米哌隆、甲氧基封端聚乙二醇-聚乳酸嵌段共聚物(Mw＝2000/40000)

粒径范围及形态：10～150μm，30～60μm居多，形态较圆整。

载药量：采用HPLC法测定得载药量为15.6％。

包封率：78.8％。

实施例34：

氯普噻吨微球的制备

处方：

油相：氯普噻吨                               0.1g

甲氧基封端聚乙二醇-聚乳酸嵌段共聚物          0.5g

二氯甲烷                                     5ml

水相：1.0％聚乙稀醇+0.1％十二烷基硫酸钠溶液  75ml

注：甲氧基封端聚乙二醇-聚乳酸嵌段共聚物的重均分子量约为2000/40000，其结构式同上例。

制法：采用液中干燥法。取氯普噻吨、甲氧基封端聚乙二醇-聚乳酸嵌段共聚物，加入二氯甲烷超声使溶解，在3000rpm高速剪切下，缓缓加入水相中，继续剪切5分钟，乳液置30℃水浴中继续搅拌2小时，搅拌速度300rpm，再升温至35℃搅拌0.5小时，再升温至40℃搅拌0.5小时，以150μm筛网过滤，收集滤液，再以10μm筛网过滤，收集微球，水洗5次，每次100ml，微球湿品40℃真空干燥，即得。

适用症：主要用于伴有焦虑或抑郁症的精神分裂症、更年期抑郁症、焦虑性神经官能症等。本品可皮下注射。

主要成分：氯普噻吨、甲氧基封端聚乙二醇-聚乳酸嵌段共聚物(Mw＝2000/40000)

粒径范围及形态：10～150μm，30～50μm居多，形态较圆整。

载药量：采用HPLC法测定得载药量为17.5％。

包封率：87.3％。

实施例35：

利培酮微球的制备

处方：

油相：利培酮                                    0.1g

甲氧基封端聚乙二醇-聚乳酸嵌段共聚物             0.5g

二氯甲烷                                        5ml

水相：1.0％聚乙稀醇+0.1％十二烷基硫酸钠溶液     75ml

注：甲氧基封端聚乙二醇-聚乳酸嵌段共聚物的重均分子量约为2000/40000，其结构式同上例。

制法：采用液中干燥法。取利培酮、甲氧基封端聚乙二醇-聚乳酸嵌段共聚物，加入二氯甲烷超声使溶解，在3000rpm高速剪切下，缓缓加入水相中，继续剪切5分钟，乳液置30℃水浴中继续搅拌2小时，搅拌速度300rpm，再升温至35℃搅拌0.5小时，再升温至40℃搅拌0.5小时，以150μm筛网过滤，收集滤液，再以10μm筛网过滤，收集微球，水洗5次，每次100ml，微球湿品40℃真空干燥，即得。

适用症：主要用于治疗精神分裂症，特别是对阳性及阴性症状及其伴发的情感症状(如焦虑、抑郁等)有较好的疗效。本品可皮下注射。

主要成分：利培酮、甲氧基封端聚乙二醇-聚乳酸嵌段共聚物(Mw＝2000/40000)

粒径范围及形态：10～150μm，以30～70μm居多，形态较圆整。

载药量：采用HPLC法测定得载药量为16.0％。

包封率：86.7％。

实施例36：

阿普唑仑微球的制备

处方：

油相：阿普唑仑                         0.05g

甲氧基封端聚乙二醇-聚乳酸嵌段共聚物    0.5g

二氯甲烷                               5ml

水相：0.1％羟丙基甲基纤维素溶液        75ml

注：甲氧基封端聚乙二醇-聚乳酸嵌段共聚物的重均分子量约为2000/40000，其结构式同上例。

制法：采用液中干燥法。取阿普唑仑、甲氧基封端聚乙二醇-聚乳酸嵌段共聚物，加入二氯甲烷超声使溶解，在3000rpm高速剪切下，缓缓加入水相中，继续剪切5分钟，乳液置30℃水浴中继续搅拌2小时，搅拌速度300rpm，再升温至35℃搅拌0.5小时，再升温至40℃搅拌0.5小时，以150μm筛网过滤，收集滤液，再以10μm筛网过滤，收集微球，水洗5次，每次100ml，微球湿品40℃干燥，即得。

适用症：主要用于治疗焦虑症、抑郁症、失眠。本品可皮下注射。

主要成分：阿普唑仑、甲氧基封端聚乙二醇-聚乳酸嵌段共聚物(Mw＝2000/40000)

粒径范围及形态：10～150μm，30～60μm居多，形态较圆整。

载药量：采用HPLC法测定得载药量为9.5％。

包封率：83.3％。

实施例37：

曲唑酮微球的制备

处方：

油相：曲唑酮                           0.1g

甲氧基封端聚乙二醇-聚乳酸嵌段共聚物    0.5g

二氯甲烷                               5ml

水相：0.1％羟丙基甲基纤维素溶液        75ml

注：甲氧基封端聚乙二醇-聚乳酸嵌段共聚物的重均分子量约为10000/100000，其结构式为

m≈226  n≈1389

制法：采用液中干燥法。取曲唑酮、甲氧基封端聚乙二醇-聚乳酸嵌段共聚物，加入二氯甲烷超声使溶解，在5000rpm高速剪切下，缓缓加入水相中，继续剪切3分钟，乳液置35℃水浴中继续搅拌2小时，再升温至40℃搅拌0.5小时，以150μm筛网过滤，收集滤液，再以10μm筛网过滤，收集微球，水洗5次，每次100ml，微球湿品40℃干燥，即得。

适用症：主要用于治疗抑郁症。本品可皮下注射。

主要成分：曲唑酮、甲氧基封端聚乙二醇-聚乳酸嵌段共聚物(Mw＝10000/100000)

粒径范围及形态：10～150μm，以10～30μm居多，形态较圆整。

载药量：采用HPLC法测定得载药量为17.5％。

包封率：90.6％。

实施例38：

泛昔洛韦微球的制备

处方：

注：甲氧基封端聚乙二醇-聚乳酸嵌段共聚物的重均分子量为2000/20000，其结构式为

m≈45  n≈278

制法：取甲氧基封端聚乙二醇-聚乳酸嵌段共聚物，加入二氯甲烷，搅拌使溶解，依次加入单硬脂酸甘油酯、泛昔洛韦，搅拌使溶解，喷雾干燥，环风机风量90％，氮气压力5L/min，进风温度40℃，蠕动泵进料速度10％。干燥完成后，收集微球，即得。

适用症：主要用于病毒感染。本品可供皮下注射注射，也可制成口服制剂。

主要成分：泛昔洛韦、甲氧基封端聚乙二醇-聚乳酸嵌段共聚物(Mw＝2000/20000)

粒径范围及形态：5～30μm，形态较圆整。

载药量：采用HPLC法测定得载药量为36.9％。

包封率：56.7％。

实施例39：

盐酸阿米替林微球的制备

处方：

注：甲氧基封端聚乙二醇-聚乳酸嵌段共聚物的重均分子量为2000/40000，其结构式为

m≈45  n≈555

制法：取甲氧基封端聚乙二醇-聚乳酸嵌段共聚物，加入二氯甲烷，搅拌使溶解，依次加入癸二酸二丁酯、盐酸阿米替林，搅拌使溶解，加入硅胶粉，强力搅拌至分散均匀，喷雾干燥，环风机风量90％，氮气压力5L/min，进风温度40℃，蠕动泵进料速度20％。干燥完成后，收集微球，即得。

适用症：主要用于治疗各种抑郁症各抑郁状态。本品可供皮下注射注射，也可制成口服制剂。

主要成分：盐酸阿米替林、甲氧基封端聚乙二醇-聚乳酸嵌段共聚物(Mw＝2000/40000)

粒径范围及形态：10～30μm，形态较圆整。

载药量：采用HPLC法测定得载药量为33.4％。

包封率：52.1％。

实施例40：

尼莫地平微球的制备

处方：

尼莫地平                                0.25g

甲氧基封端聚乙二醇-聚乳酸嵌段共聚物     5.0g

二氯甲烷                                50ml

注：甲氧基封端聚乙二醇-聚乳酸嵌段共聚物的重均分子量为2000/30000，其结构式为

m≈45  n≈417

制法：取尼莫地平和甲氧基封端聚乙二醇-聚乳酸嵌段共聚物，加入二氯甲烷，超声使溶解，喷雾干燥，环风机风量90％，氮气压力6L/min，进风温度40℃，蠕动泵进料速度10％。干燥完成后，收集微球，即得。

适用症：主要用于急性脑血管病恢复期的血液循环改善和各种原因的蛛网膜下腔出血后的脑血管痉挛。本品可供皮下注射注射。

主要成分：尼莫地平、甲氧基封端聚乙二醇-聚乳酸嵌段共聚物(Mw＝2000/30000)

粒径范围及形态：10～20μm，形态较圆整。

载药量：采用HPLC法测定得载药量为44.7％。

包封率：56.5％。

实施例41：

多奈哌齐微球的制备

处方：

注：甲氧基封端聚乙二醇-聚乳酸嵌段共聚物的重均分子量为10000/40000，其结构式为

m≈226  n≈555

制法：取甲氧基封端聚乙二醇-聚乳酸嵌段共聚物，加入二氯甲烷，搅拌使溶解，依次加入苯甲酸二甲酯、多奈哌齐，搅拌使溶解，喷雾干燥，环风机风量80％，氮气压力8L/min，进风温度40(℃，蠕动泵进料速度20％。干燥完成后，收集微球，即得。

适用症：主要用于治疗老年痴呆。本品可供皮下注射注射。

主要成分：多奈哌齐、甲氧基封端聚乙二醇-聚乳酸嵌段共聚物(Mw＝10000/40000)

粒径范围及形态：1～10μm，形态较圆整。

载药量：采用HPLC法测定得载药量为27.5％。

包封率：54.0％。

实施例42：

卡托普利微球的制备

处方：

卡托普利                                0.25g

甲氧基封端聚乙二醇-聚乳酸嵌段共聚物     5.0g

二氯甲烷                                50ml

注：甲氧基封端聚乙二醇-聚乳酸嵌段共聚物的重均分子量为1000/30000，其结构式为

m≈22  n≈417

制法：取卡托普利和甲氧基封端聚乙二醇-聚乳酸嵌段共聚物，加入二氯甲烷，超声使溶解，喷雾干燥，环风机风量90％，氮气压力7L/min，进风温度40℃，蠕动泵进料速度30％。干燥完成后，收集微球，即得。

适用症：主要用于高血压病。本品可供皮下注射注射。

主要成分：卡托普利、甲氧基封端聚乙二醇-聚乳酸嵌段共聚物(Mw＝1000/30000)

粒径范围及形态：1～20μm，形态较圆整。

载药量：采用HPLC法测定得载药量为47.7％。

包封率：58.6％。

实施例43：

炔诺酮微球

处方：

炔诺酮                                 0.2g

甲氧基封端聚乙二醇-聚乳酸嵌段共聚物    5.0g

二氯甲烷                               50ml

注：甲氧基封端聚乙二醇-聚乳酸嵌段共聚物的重均分子量为1000/30000，其结构式同上例。

制法：取炔诺酮和甲氧基封端聚乙二醇-聚乳酸嵌段共聚物，加入二氯甲烷，超声使溶解，喷雾干燥，环风机风量70％，氮气压力6L/min，进风温度40℃，蠕动泵进料速度10％。干燥完成后，收集微球，即得。

适用症：主要用于女性避孕。本品可供皮下注射注射。

主要成分：炔诺酮、甲氧基封端聚乙二醇-聚乳酸嵌段共聚物(Mw＝1000/30000)

粒径范围及形态：5～20μm，形态较圆整。

载药量：采用HPLC法测定得载药量为36.7％。

包封率：56.6％。

实施例44：

格列齐特微球的制备

处方：

格列齐特                                0.2g

甲氧基封端聚乙二醇-聚乳酸嵌段共聚物     5.0g

二氯甲烷                                50ml

注：甲氧基封端聚乙二醇-聚乳酸嵌段共聚物的重均分子量为2000/30000，其结构式为

m≈45  n≈417

制法：取格列齐特和甲氧基封端聚乙二醇-聚乳酸嵌段共聚物，加入二氯甲烷，超声使溶解，喷雾干燥，环风机风量80％，氮气压力5L/min，进风温度40℃，蠕动泵进料速度20％。干燥完成后，收集的微球，即得。

适用症：主要用于成年性糖尿病、糖尿病伴有肥胖症者或伴有血管病变者。本品可供皮下注射注射。

主要成分：格列齐特、甲氧基封端聚乙二醇-聚乳酸嵌段共聚物(Mw＝2000/30000)

粒径范围及形态：5～20μm，形态较圆整。

载药量：采用HPLC法测定得载药量为33.9％。

包封率：51.5％。

实施例45：

美法仑微球的制备

处方：

美法仑                                 0.1g

甲氧基封端聚乙二醇-聚乳酸嵌段共聚物    5.0g

二氯甲烷                               50ml

注：甲氧基封端聚乙二醇-聚乳酸嵌段共聚物的重均分子量为2000/40000，其结构式为

m≈45  n≈555

制法：取美法仑和甲氧基封端聚乙二醇-聚乳酸嵌段共聚物，加入二氯甲烷，超声使溶解，喷雾干燥，环风机风量90％，氮气压力5L/min，进风温度40℃，蠕动泵进料速度10％。干燥完成后，收集微球，即得。

适用症：主要用于多发性骨髓瘤、乳腺癌、卵巢癌、慢性淋巴细胞和粒细胞白血病、恶性淋巴癌等，动脉灌注治疗肢体恶性黑色素瘤、软组织肉瘤及骨肉瘤。本品可供皮下注射注射。

主要成分：美法仑、甲氧基封端聚乙二醇-聚乳酸嵌段共聚物(Mw＝2000/40000)

粒径范围及形态：10～20μm，形态较圆整。

载药量：采用HPLC法测定得载药量为18.6％。

包封率：53.7％。

以下实施例46-49提供本发明的代表性的载药纳米球或微球制剂的药学对比试验及体内药代动力学对比试验。

实施例46：

不同载体材料制备的氟维司群微球的药学试验数据及大鼠体内药代 动力学初步研究

1)药学试验数据

A、样品1：氟维司群微球，载体材料为聚乳酸-羟乙酸共聚物(PLGA)处方：

油相：氟维司群                                0.5g

聚乳酸-羟乙酸共聚物(50/50，Mw＝40000)    5.0g

二氯甲烷                                 50ml

水相：1.0％聚乙烯醇+0.1％吐温-80溶液     750ml

注：聚乳酸-羟乙酸共聚物(50/50，Mw＝40000)的结构式为

m≈350  n≈350

制法：采用液中干燥法。取氟维司群、PLGA，加入二氯甲烷超声使溶解，在3000rpm高速剪切下，缓缓加入水相中，继续剪切3分钟，置30℃水浴中继续搅拌2小时，搅拌速度300rpm，再升温至35℃搅拌0.5小时，再升温至40℃搅拌0.5小时，以150μm筛网过滤，(滤网上有较多的材料固体，显微镜下观察几乎都不成球)，收集滤液，再以10μm筛网过滤，(滤液中有少量小于10μm的微球)，收集微球，水洗5次，每次500ml，微球湿品40℃干燥，共得干燥品3.52g，收率约64％。

适用症：主要用于乳腺癌的治疗。本品可供皮下注射注射。

主要成分：氟维司群、聚乳酸-羟乙酸共聚物(50/50，Mw＝40000)

粒径范围及形态：10～150μm，以20～50μm居多，形态较圆整。

载药量：采用HPLC法测定得载药量为8.6％。

包封率：60.2％。

B、样品2：氟维司群微球，载体材料为甲氧基封端聚乙二醇-聚乳酸嵌段共聚物

处方：

油相：氟维司群                            0.5g

甲氧基封端聚乙二醇-聚乳酸嵌段共聚物       5.0g

二氯甲烷                                  50ml

水相：1.0％聚乙烯醇+0.1％吐温-80溶液      750ml

注：甲氧基封端聚乙二醇-聚乳酸嵌段共聚物的重均分子量为2000/40000，其结构式为

m≈45  n≈555

制法：采用液中干燥法。取氟维司群、甲氧基封端聚乙二醇-聚乳酸嵌段共聚物，加入二氯甲烷超声使溶解，在3000rpm高速剪切下，缓缓加入水相中，继续剪切3分钟，置30℃水浴中继续搅拌2小时，搅拌速度300rpm，再升温至35℃搅拌0.5小时，再升温至40℃搅拌0.5小时，以150μm筛网过滤，(滤网上几乎没有大于150μm的微球)，收集滤液，再以10μm筛网过滤，(滤液中有少量小于10μm的微球)，收集微球，水洗5次，每次500ml，微球湿品40℃干燥，共得干燥品4.41g，收率约80％。

适用症：主要用于乳腺癌的治疗。本品可供皮下注射。

主要成分：氟维司群、甲氧基封端聚乙二醇-聚乳酸嵌段共聚物(2000/40000)

粒径范围及形态：10～150μm，以20～30μm居多，形态较圆整。

载药量：采用HPLC法测定得载药量为11.0％。

包封率：87.7％。

2)大鼠体内药代动力学试验

试验单位：中国药科大学

仪器：Micromass Quattro micro液相色谱-质谱联用仪，含自动进样器、柱温箱、电喷雾离子化接口、2695液相色谱仪和Masslynx 4.0质谱工作站；METTLER十万分之一电子天平；Milli-Q纯水器；MICROMAX 3591Centrifuge台式高速离心机(THERMO ELECTRON)；涡旋混合器(上海沪西分析仪器厂)。

试剂：甲醇，色谱纯，美国TEDIA产品；其余试剂为市售分析纯；双蒸水，自制，并经Milli-Q纯水器净化。

试药：

氟维司群原料药：99％；

氟维司群微球样品1：含量8.6％，

氟维司群微球样品2：含量11.0％；

微球样品溶媒：2瓶，50ml/瓶

以上样品均由西安力邦医药科技有限责任公司提供。

氟维司群微球样品均采用微球样品溶媒配制成10mg/ml。

大黄素：内标，中国药品生物制品检定所提供，批号：0756-200110；含量测定用。

HPLC条件：

流动相：甲醇∶水＝85∶15(v∶v)；

色谱柱：100×2.0mm，shim-pack；预柱phenomenex C18(ODSOctadecyl)，4mm×2.0ID 10/pk；柱温35℃；进样5μL；流速0.2ml·min-1；

LC-MS-MS条件：

毛细管电压3.00kV；锥孔电压30V；提取器电压3.00V；RF透镜电压0.3V；源温度120℃；脱溶剂气温度400℃；锥孔反吹气流量30L/Hr；脱溶剂气流量500L/Hr；LM1分辨率13.0；HM1分辨率13.0；离子能量10.5；入口-2；碰撞20；出口2；LM2分辨率13.0；HM2分辨率13.0；离子能量10.5；气体池皮拉尼压力4.0e-3毫巴；氟维司群：[M-H+]m/z605.6→427.4；大黄素：[M-H+]m/z 269.4→225.1。

试验方法：

取大鼠12只，全部为雌性，体重180～220g，每组6只动物，分别为样品1、2组。皮下注射给予不同处方的氟维司群制剂50mg/kg(1ml/200g)。分别于给药前和给药后0.5、1、3、6、10、24h、2、4、7、10、14、21、28天和第5、6、7、8、9、10、11、12、13周时，眼眶静脉取血0.3ml于肝素化试管中，3500rpm离心10min，定量取血浆0.1ml，待分析。

数据分析：

利用每个动物的血药浓度-时间数据，求算AUC、Tmax和Cmax及其它参数。

试验结果：见图25、图26以及表21。

表21大鼠皮下注射氟维司群微球样品后药物的药代动力学参数

参数	AUC(0-∞)	t1/2z	Tmax	Cmax
					单位	ng·mL-1·h	h	h	ng·mL-1
样品1	1456.9±806.2	375.9±419.8	5.5±1.2	9.8±3.2
					样品2	1824.2±1659.7	511.8±581.9	6.0±0.0	8.1±2.1

试验结论：样品2的AUC值较样品1大，半衰期也较样品1长，血药浓度较样品1平稳。样品1有明显的突释现象，血药浓度曲线有明显的双峰，血药浓度变化较大。结果表明采用甲氧基封端聚乙二醇-聚乳酸嵌段共聚物制备的氟维司群微球不但载药量和包封率较大，而且释药速度平稳，缓释作用维持时间较长。

实施例47：

不同载体材料所制备的萘普生微球的药学试验数据及体外释药的初 步研究

1)药学试验数据

A、样品1，萘普生微球，载体材料为聚乳酸-羟乙酸共聚物(PLGA，75/25，分子量40000)

处方：

油相：萘普生                             0.4g

聚乳酸-羟乙酸共聚物(75/25，Mw＝40000)    2.0g

二氯甲烷                                 40ml

水相：0.1％油酸钠溶液                    800ml

注：聚乳酸-羟乙酸共聚物(75/25，Mw＝40000)的结构式为

m≈465  n≈155

制法：采用液中干燥法。取萘普生、PLGA，加入二氯甲烷超声使溶解，在4000rpm高速剪切下，缓缓加入水相中，继续剪切5分钟，发现剪切头上粘附有较多的材料。将乳液置30℃水浴中继续搅拌2小时，搅拌速度300rpm，再升温至35℃搅拌0.5小时，再升温至40℃搅拌0.5小时，以150μm筛网过滤，滤网上有较多的材料固体，显微镜下观察均不成球，收集滤液，再以10μm筛网过滤，滤液中微球较少，收集微球，水洗5次，每次300ml，微球湿品在40℃真空干燥2小时，得微球干燥品1.45g，收率60.3％。

适用症：主要用于类风湿性关节炎、骨关节炎、强直性脊椎炎、痛风等。本品可供皮下注射和关节内注射，也可制成口服制剂。

主要成分：萘普生、聚乳酸-羟乙酸共聚物(75/25，Mw＝40000)

粒径范围及形态：10～150μm，以20～50μm居多，形态较圆整。

载药量：采用HPLC法测定得载药量为13.3％。

包封率：47.6％。

B、样品2，萘普生微球，载体材料为甲氧基封端聚乙二醇-聚乳酸-丙氨酸(mPEG-PLA-丙氨酸，Mw＝2000/40000)

处方：

油相：

萘普生                           0.4g

mPEG-PLA-丙氨酸                  2.0g

二氯甲烷                         40ml

水相：0.1％油酸钠溶液            800ml

注：mPEG-PLA-丙氨酸的重均分子量为2000/40000，其结构式为

m≈45  n≈555

制法：采用液中干燥法。取萘普生、mPEG-PLA-丙氨酸，加入二氯甲烷超声使溶解，在4000rpm高速剪切下，缓缓加入水相中，继续剪切5分钟，未发现剪切头上粘附有材料固体。将乳液置30℃水浴中继续搅拌2小时，搅拌速度300rpm，再升温至35℃搅拌0.5小时，再升温至40℃搅拌0.5小时，以150μm筛网过滤，滤网上几乎没有材料固体，收集滤液，再以10μm筛网过滤，滤液中微球较少，收集微球，水洗5次，每次300ml，微球湿品在40℃真空干燥2小时，得微球干燥品2.05g，收率85.4％。

适用症：主要用于类风湿性关节炎、骨关节炎、强直性脊椎炎、痛风等。本品可供皮下注射和关节内注射，也可制成口服制剂。

主要成分：萘普生、mPEG-PLA-丙氨酸(Mw＝2000/40000)

粒径范围及形态：10～150μm，以20～40μm居多，形态较圆整。

载药量：采用HPLC法测定得载药量为17.3％。

包封率：88.4％。

2)体外释药研究

仪器：SHA-A水浴恒温振荡器，日本JASCO高效液相色谱仪(UV-2075型紫外检测器、PU-2089型进样泵、AS-2055型自动进样器)

试药：萘普生，纯度99.0％，重庆西南制药二厂；

试剂：甲醇，色谱级，美国TEDIA公司；磷酸二氢钾、磷酸，分析纯，西安化学试剂厂；吐温-80，英国CRODA公司。

色谱条件：采用高效液相色谱法。用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，以甲醇-0.01mol/L磷酸二氢钾溶液(75∶25，用磷酸调节pH值至3.0)为流动相，检测波长为240nm，流速1.0ml/min。

试验方法：取微球样品0.1g，共6份，分别精密称定，分别置于6个玻璃输液瓶中，精密加入事先预热至37℃的0.2％吐温-80溶液100ml，用胶塞密塞，用铝盖封盖，迅速以横倒状态固定于37℃±2℃水浴中，立即开始振摇，水平方向的振幅约4cm，振摇频率每分钟100次，在振摇后的1、2、4、8、24、28、32、48小时，通过胶塞由各瓶抽取混悬液1ml(如混悬液中的内容物沉降时，振摇均一分散后抽取)，并向各瓶中补充0.2％吐温-80溶液1ml，混悬液以0.2μm滤膜过滤，作为供试品溶液。另取萘普生，加流动相溶解并稀释制成每1ml中含50μg的溶液，作为对照品溶液。精密量取对照品溶液与供试品溶液各20μl，注入色谱仪，记录色谱图，按外标法以峰面积计算累积释放量。

试验结果及结论：试验结果显示在图27和图28中。该试验结果表明，样品2微球的收率、载药量、包封率均明显高于样品1，且样品2微球的体外释药速度较样品1平稳。

萘普生的化学结构如下：

在其结构中，羧基电离后会产生一个负电基团，而样品2采用的载体材料为带一个正电基团的mPEG-PLA-丙氨酸。在样品2的微球药物载体中，由于载体材料这种特殊的化学性质，萘普生与载体材料的亲合力大大加强，提高了药物的载药量和包封率。另一方面，由于甲氧基封端聚乙二醇-聚乳酸嵌段共聚物及其衍生物中含亲水性基团聚乙二醇，有利于微球的形成和固化，提高了载药微球收率。样品1的载体材料没有这种化学性质。样品2微球的收率、载药量、包封率均明显高于样品1，且体外释药速度较样品1平稳。

实施例48：

不同载体材料所制备的卡马西平微球的药学试验数据及体外释药的 初步研究

1)药学试验数据

A、样品1，卡马西平微球，载体材料为聚乳酸(PLA，Mw＝40000)处方：

油相：

卡马西平                            0.2g

聚乳酸                              2.0g

二氯甲烷                            20ml

水相：35％蔗糖+0.2％吐温-80溶液     400ml

注：聚乳酸(PLA，Mw＝40000)的结构式为

n≈555

制法：采用液中干燥法。取卡马西平、聚乳酸，加入二氯甲烷超声使溶解，在3000rpm高速剪切下，缓缓加入水相中，继续剪切5分钟，乳液置30℃水浴中继续搅拌2小时，搅拌速度300rpm，再升温至35℃搅拌0.5小时，再升温至40℃搅拌0.5小时，以150μm筛网过滤，滤网上未成球的材料固体较多，收集滤液，再以10μm筛网过滤，滤液中微球较少，收集微球，水洗5次，每次200ml，微球湿品40℃干燥，得微球干燥品1.40g，收率约63.5％。

适用症：①抗癫痫；②治疗三叉神经痛及舌咽神经痛；③治疗神经原性尿崩症；④预防和治疗狂燥性抑郁症。本品可皮下注射，也可制成口服制剂。

主要成分：卡马西平、聚乳酸(PLA，Mw＝40000)

粒径范围及形态：10～150μm，以20～50μm居多，形态较圆整。

载药量：采用HPLC法测定得载药量为8.2％。

包封率：56.3％。

B、样品2，卡马西平微球，载体材料为甲氧基封端聚乙二醇-聚乳酸-丁二酸(mPEG-PLA-丁二酸，Mw＝2000/40000)

处方：

油相：

注：mPEG-PLA-丁二酸的重均分子量约为2000/40000，其结构式为

m≈45    n≈555

制法：采用液中干燥法。取卡马西平、mPEG-PLA-丁二酸，加入二氯甲烷超声使溶解，在3000rpm高速剪切下，缓缓加入水相中，继续剪切5分钟，乳液置30℃水浴中继续搅拌2小时，搅拌速度300rpm，再升温至35℃搅拌0.5小时，再升温至40℃搅拌0.5小时，以150μm筛网过滤，滤网上几乎没有材料固体或者大微球，收集滤液，再以10μm筛网过滤，滤液中有少量小微球，收集微球，水洗5次，每次200ml，微球湿品40℃干燥，得微球干燥品1.75g，收率约79.1％。

适用症：①抗癫痫；②治疗三叉神经痛及舌咽神经痛；③治疗神经原性尿崩症；④预防和治疗狂燥性抑郁症。本品可皮下注射注射，也可制成口服制剂。

主要成分：卡马西平、mPEG-PLA-丁二酸(Mw＝2000/40000)

粒径范围及形态：10～150μm，以20～40μm居多，形态较圆整。

载药量：采用HPLC法测定得载药量为9.3％。

包封率：76.7％。

2)体外释药研究

仪器：SHA-A水浴恒温振荡器，日本JASCO高效液相色谱仪(UV-2075型紫外检测器、PU-2089型进样泵、AS-2055型自动进样器)

试药：卡马西平，纯度99.5％，常州亚邦制药有限公司；

试剂：乙腈、甲醇，色谱级，美国TEDIA公司；冰醋酸，分析纯，西安化学试剂厂；十六烷基三甲基溴化铵，分析纯，天津市科密欧化学试剂有限公司。

色谱条件：采用高效液相色谱法。用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，以乙腈-甲醇-0.05％(v/v)冰醋酸溶液(5∶5∶90)为流动相，检测波长为230nm，流速1.0ml/min。

试验方法：取微球样品0.1g，共6份，分别精密称定，分别置于6个玻璃输液瓶中，精密加入事先预热至37℃的0.01％十六烷基三甲基溴化铵溶液100ml，用胶塞密塞，用铝盖封盖，迅速以横倒状态固定于37℃±2℃水浴中，立即开始振摇，水平方向的振幅约4cm，振摇频率每分钟100次，在振摇后的1、2、4、8、24、28、32、40、48小时，通过胶塞由各瓶抽取混悬液1ml(如混悬液中的内容物沉降时，振摇均一分散后抽取)，并向各瓶中补充0.01％十六烷基三甲基溴化铵溶液1ml，混悬液以0.2μm滤膜过滤，作为供试品溶液。另取卡马西平，加流动相溶解并稀释制成每1ml中含25μg的溶液，作为对照品溶液。精密量取对照品溶液与供试品溶液各20μl，注入色谱仪，记录色谱图，按外标法以峰面积计算累积释放量。

试验结果及结论：试验结果显示在图29和图30中。该试验结果表明，样品2微球的收率、载药量、包封率均明显高于样品1，且体外释药速度较样品1平稳，且样品2没有出现类似样品1的突释现象。

卡马西平的化学结构如下：

在其结构中，当胺基电离时会产生一个正电基团，而样品2采用的载体材料为带一个负电基团的mPEG-PLA-丁二酸。在样品2的微球药物载体中，由于载体材料这种特殊的化学性质，卡马西平与载体材料的亲合力大大加强，提高了药物的载药量和包封率。另一方面，由于mPEG-PLA-丁二酸中含亲水性基团聚乙二醇，有利于微球的形成和固化，提高了载药微球收率。样品1的载体材料没有这种化学性质。样品2微球的收率、载药量、包封率均明显高于样品1，体外释药速度较样品1平稳。

实施例49：

复合载体材料与单一mPEG-PLA载体材料对卡马西平微球体外释药行为 的影响

1)卡马西平微球的制备

A、样品1，卡马西平微球，载体材料为甲氧基封端聚乙二醇-聚乳酸嵌段共聚物(mPEG-PLA，Mw＝1000/5000)

处方：

卡马西平                           0.3g

mPEG-PLA(Mw＝1000/5000)            3.0g

二氯甲烷                           30ml

制法：采用喷雾干燥法。取卡马西平、mPEG-PLA，加入二氯甲烷超声使溶解，喷雾干燥。环风机风量90％，氮气流量5L/min，进风温度30℃，蠕动泵进料速度10％。干燥完成后，收集微球，即得。

适用症：①抗癫痫；②治疗三叉神经痛及舌咽神经痛；③治疗神经原性尿崩症；④预防和治疗狂燥性抑郁症。本品可皮下注射注射，也可制成口服制剂。

主要成分：卡马西平、甲氧基封端聚乙二醇-聚乳酸嵌段共聚物(Mw＝1000/5000)

粒径范围及形态：10～20μm，形态较圆整。

载药量：采用HPLC法测定得载药量为9.0％。

包封率：33.30％。

B、样品2，卡马西平微球，载体材料为复合材料，其中含甲氧基封端聚乙二醇-聚乳酸嵌段共聚物(mPEG-PLA，Mw＝1000/5000)50％，含聚乳酸(PLA，Mw＝40000)50％。

处方：

制法：采用喷雾干燥法。取卡马西平、mPEG-PLA、PLA，加入二氯甲烷超声使溶解，喷雾干燥。环风机风量90％，氮气流量5L/min，进风温度30℃，蠕动泵进料速度10％。干燥完成后，收集微球，即得。

适用症：①抗癫痫；②治疗三叉神经痛及舌咽神经痛；③治疗神经原性尿崩症；④预防和治疗狂燥性抑郁症。本品可皮下注射，也可制成口服制剂。

主要成分：卡马西平、甲氧基封端聚乙二醇-聚乳酸嵌段共聚物、聚乳酸

粒径范围及形态：10～30μm，形态较圆整。

载药量：采用HPLC法测定得载药量为9.2％。

包封率：36.3％。

2)体外释药研究方法同实施例48。

试验结果及结论：试验结果显示在图31中。该试验结果表明，二种样品的形态、载药量、包封率接近。二种样品均有一定的突释，但样品2较样品1减少。样品2的释药速度也比样品1减慢，这与理论推断相符。本试验结果提示，在mPEG-PLA聚合物中，添加适量性质不同的其它聚合物，如聚乳酸等，可以调节载体微球的释药速度。

Claims (46)

1.一种纳米球或微球药物载体，其特征在于，所述载体包括如下式(I)所示的生物可降解的甲氧基封端聚乙二醇-聚乳酸嵌段共聚物及其衍生物：

其中：

m＝4～454；

n＝4～2778；

取代基R选自：

b.负电荷端基

两个负电荷：-COCH₂CH₂CONHCH(CO₂H)(CH₂)₂CO₂H

四个负电荷：

-COCH₂CH₂CONHCH[CONHCH(CO₂)(CH₂)₂CO₂H](CH₂)₂[CONHCH(CO₂)(CH₂)₂CO₂H]；和

c.正电荷端基

一个正电荷：-COCH₂CH₂NH₂

两个正电荷：-COCH₂CH₂NHCOCH(NH₂)(CH₂)₄NH₂

四个正电荷：

-COCH₂CH₂NHCOCH[NHCOCH(NH₂)(CH₂)₄NH₂](CH₂)₄NH[COCH(NH₂)(CH₂)₄NH₂]。

2.根据权利要求1所述的药物载体，其特征在于，所述m为20～454。

3.根据权利要求1所述的药物载体，其特征在于，所述m为120～230或20～45。

4.根据权利要求1所述的药物载体，其特征在于，所述m为45。

5.根据权利要求1所述的药物载体，其特征在于，所述n为60～1400。

6.根据权利要求1所述的药物载体，其特征在于，所述n为300～1400或60～150。

7.根据权利要求1所述的药物载体，其特征在于，所述n为400～555。

8.根据权利要求1所述的药物载体，其中，所述甲氧基封端聚乙二醇-聚乳酸嵌段共聚物及其衍生物的HLB值为0.01～19.84。

9.根据权利要求1至8中任一项所述的药物载体，其中，该药物载体还包含一种或几种用于调节释药速度的其它高分子材料。

10.根据权利要求9所述的药物载体，其中，所述其他高分子材料为聚乳酸、聚羟乙酸、乳酸-羟乙酸共聚物、聚己内酯。

11.根据权利要求9所述的药物载体，其中，所述其它高分子材料与所述式(I)所示的生物可降解共聚物及其衍生物的质量比为0％～50％。

12.一种纳米球或微球药物制剂，其中，所述药物制剂包含权利要求1至11中任一项所述的药物载体。

13.根据权利要求12所述的纳米球或微球药物制剂，其中，所述纳米球或微球为权利要求1至11中任一项所述的药物载体包裹药物活性成分所制成的纳米球或微球。

14.根据权利要求13所述的纳米球或微球药物制剂，其中，所述药物活性成分选自以下的一种或几种：抗结核药、抗麻风药、抗病毒药、抗疟药、抗阿米巴药、抗滴虫药、抗丝虫药、驱肠虫药、广谱抗生素药、抗真菌药、镇痛药、解热镇痛药、抗痛风药、抗癫痫药、抗帕金森病药、抗精神病药、抗焦虑药、抗抑郁药、影响脑血管药、脑代谢及促智药、钙拮抗药、治疗慢性心功能不全的药物、抗心律失常药、周围血管扩张药、调节血脂及抗动脉硬化药、促进白细胞增生药、抗血小板药物、激素类药物、避孕药物、降血糖药物、甲状腺激素类药物及抗甲状腺药物、抗肿瘤药、影响免疫的药物、减肥药、抗骨质疏松药和抗前列腺增生药。

15.根据权利要求13所述的纳米球或微球药物制剂，其中，所述药物活性成分选自以下的一种或几种：利福平、氨氯地平、司他夫定、阿奇霉素、萘普生、罗匹尼罗、帕罗西汀、桂利嗪、洛伐他汀、氟维司群、奥利司他、氟康唑、盐酸曲马多、卡马西平、克拉霉素、美洛昔康、丙磺舒、盐酸硫利达嗪、替米哌隆、氯普噻吨、利培酮、阿普唑仑、曲唑酮、泛昔洛韦、盐酸阿米替林、尼莫地平、多奈哌齐、卡托普利、炔诺酮、格列齐特和美法仑。

16.根据权利要求13所述的纳米球或微球药物制剂，其中，所述药物活性成分为氟维司群、萘普生或卡马西平。

17.根据权利要求12至16中任一项所述的纳米球或微球药物制剂，其中，所述载药纳米球或微球的粒径为100nm～1mm；载药量为0.01％～30％。

18.根据权利要求17所述的纳米球或微球药物制剂，其中，所述载药量为5％～30％。

19.根据权利要求17所述的纳米球或微球药物制剂，其中，所述载药量为10％～30％。

20.根据权利要求17所述的纳米球或微球药物制剂，其中，所述载药量为20％～30％。

21.制备根据权利要求12至20中任一项所述的纳米球或微球药物制剂的方法，其特征在于，该方法包括：

a.将药物活性成分分散于溶有权利要求1至11中任一项所述的载体材料的溶剂系统中；

b.加入非溶剂系统，以生成微球或纳米球；

c.固化、收集、洗涤并干燥。

22.根据权利要求21所述的方法，其中，所述载体材料的溶剂为二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、乙醇和乙酸乙酯中的一种或多种。

23.根据权利要求21所述的方法，其中，所述载体材料在所述溶剂系统中的浓度为0.1％～50％(g/ml)。

24.根据权利要求21所述的方法，其中，所述药物活性成分在溶有所述载体材料的溶剂系统中的浓度为0.01％～80％(g/ml)。

25.根据权利要求21所述的方法，其中，所述非溶剂系统是乙醚、石油醚、正己烷、环己烷、丙酮。

26.根据权利要求21所述的方法，其中，所述溶剂系统与非溶剂系统的体积比为10∶1～1∶10。

27.根据权利要求21所述的方法，其中，所述非溶剂系统在搅拌下或高速剪切下或高压均质下或采用微射流泵缓缓加入分散。

28.根据权利要求27所述的方法，其中，所述搅拌速度为100～1000rpm，剪切速度为1000～10000rpm，高压均质压力为200～2000bar、1次～10次，微射流泵压力为100～2000bar、1～10次。

29.根据权利要求21所述的方法，其中，在所述非溶剂系统中加入聚异丁酯、聚乙烯、丁基橡胶中的一种或几种作为抗粘剂。

30.根据权利要求29所述的方法，其中，所述抗粘剂与所述载体材料的质量比为0∶10～2∶10。

31.根据权利要求12至20中任一项所述的纳米球或微球药物制剂的制备方法，其特征在于，该方法包括：

a.将药物活性成分与权利要求1至11中任一项所述的载体材料溶于有机溶剂中制成油相；

b.将油相加入到水相中并乳化，得到O/W乳液；

c.对O/W乳液进行搅拌并升温，以使O/W乳液中的有机溶剂完全挥发；

d.过滤、洗涤、收集并干燥。

32.根据权利要求31所述的方法，其中，所述载体材料的溶剂为二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、乙醇和乙酸乙酯中的一种或多种。

33.根据权利要求31所述的方法，其中，药物与所述的载体材料的质量比为1:50～1:3。

34.根据权利要求31所述的方法，其中，所述载体材料在油相中的浓度为1％～50％(g/ml)。

35.根据权利要求31所述的方法，其中，所述水相为表面活性剂溶液、单糖或多糖溶液、多元醇溶液、纤维素溶液、胶质溶液中的一种或几种混合溶液，且水相的pH值在3.0～10.5的范围内。

36.根据权利要求35所述的方法，其中，所使用的pH调节剂选自：无机酸、有机酸、无机碱、有机碱和缓冲盐。

37.根据权利要求31所述的方法，其中，油相与水相的体积比为1:300～1:5。

38.根据权利要求31所述的方法，其中，经机械搅拌或高速剪切或高压均质或采用微射流泵乳化。

39.根据权利要求38所述的方法，其中，机械搅拌速度为100～1000rpm，剪切速度为1000～10000rpm，高压均质压力和微射流泵压力为100～1500bar、1次～10次。

40.根据权利要求12至20中任一项所述的纳米球或微球药物制剂的制备方法，其特征在于，该方法包括：

a.将药物溶于或分散于权利要求1至11中任一项所述的载体材料的溶剂系统中；

b.以雾状喷到喷雾干燥设备的干燥塔中，并进行干燥、分离、收集；

其中，所述载体材料的溶剂为二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、乙醇和乙酸乙酯中的一种或多种。

41.根据权利要求40所述的方法，其中，所述的载体材料在其溶剂系统中的浓度为0.1％～50％(g/ml)。

42.根据权利要求40所述的方法，其中，药物在所述载体材料的溶剂系统中溶解或分散的浓度为0.01％～50％(g/ml)。

43.根据权利要求40所述的方法，其中，进风温度为30℃～80℃。

44.根据权利要求40所述的方法，其中，所述载体材料还含有增塑剂。

45.根据权利要求44所述的方法，其中，所述增塑剂是苯甲酸二甲酯、苯甲酸二乙酯、苯甲酸二丁酯、癸二酸二丁酯、枸橼酸三丁酯、乙酰基枸橼酸三丁酯和三甘油醋酸酯中的一种或多种；所述增塑剂与所述载体材料的质量比为0％～50％。

46.根据权利要求40所述的方法，其中，所述溶剂系统中还含有抗粘剂，所述抗粘剂是胆固醇、单硬脂酸甘油酯、滑石粉、硅胶、硬脂酸镁中的一种或多种，所述抗粘剂与所述载体材料的质量比为0％～100％。