CN116270491A - 一种醋酸亮丙瑞林缓释微球及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开一种醋酸亮丙瑞林缓释微球及其制备方法。其中该缓释微球包含10‑90重量份的高分子聚合物、1‑50重量份的醋酸亮丙瑞林、0.01‑2重量份的表面活性剂和10‑22重量份的甘露醇。本发明的缓释微球与原研的醋酸亮丙瑞林微球一致，并且本发明制备的醋酸亮丙瑞林缓释微球理化性质基本稳定，载药量保持稳定，亮丙瑞林微球含量没有太大改变，有关物质均符合限度要求，其在30天时累积释放度高于90％，符合释放度要求。

Description

一种醋酸亮丙瑞林缓释微球及其制备方法
技术领域
本发明涉及药物缓释领域，具体地涉及一种醋酸亮丙瑞林缓释微球及其制备方法。
背景技术
亮丙瑞林是一种人工合成的促性腺素释放激素类似物，可有效的用于前列腺癌、子宫内膜异位、性早熟等疾病。常规的亮丙瑞林制剂生物半衰期较短、制剂稳定性差、口服给药难以吸收、且服药后副作用大。
通过生物可降解材料高分子聚合物作为骨架材料，将亮丙瑞林药物包裹成微球，可以作为一种缓控释制剂进行制备。醋酸亮丙瑞林(本文有时称为“抑那通”)常见的制备技术有乳化液挥发法、喷雾干燥法、相分离法等。
例如，日本武田药品工业株式会社的中国专利申请CN101444476A公开了一种新微球和其生产方法，通过将W/O型乳液分散在含甘露糖醇的外水相中，将该分散体进行水中干燥法干燥，其中，W/O型乳液由内水相和油相组成，内水相含生理活性物质或其盐，油相由重均分子量15000至50000的乳酸聚合物或其盐在有机溶剂中的溶液组成。上述制备方法得到的亮丙瑞林微球能够实现可持续释药。但是，微球均一性，载药量与包封率仍有待提高。此外，仍需要解决一些制备方法得到的微球在释药过程中易产生突释现象的问题。
因此，目前仍需要一种包封率高、稳定释放、合成工艺简单的注射用醋酸亮丙瑞林缓释微球及其制备方法。
发明内容
针对现有技术中存在的技术问题，发明人进行了深入研究，发现通过某些表面活性剂与亮丙瑞林结合后分散于脂溶性高分子聚合物中，同时采用特定制备方法能够得到具有优异缓释效果的醋酸亮丙瑞林缓释微球。具体地，本发明包括以下内容。
本发明的第一方面，提供一种醋酸亮丙瑞林缓释微球的制备方法，其包括以下步骤：
(1)使醋酸亮丙瑞林水溶液与硬脂酸在液氮氛围下迅速冷冻，随后进行冷冻干燥处理，得到第一混合物；
(2)使聚丙交酯-乙交酯共聚物溶于有机溶剂，向其中加入所述第一混合物并搅拌溶解，得到第二混合物；
(3)使所述第二混合物雾化干燥，然后去除所述有机溶剂，添加药学上可接受的辅料混合进行冻干处理，得到所述醋酸亮丙瑞林缓释微球。
在某些实施方案中，根据本发明所述的制备方法，其中，所述微球的粒径范围为1-150μm。
在某些实施方案中，根据本发明所述的制备方法，其中，所述有机溶剂选自氯化物溶剂、醇溶剂、四氢呋喃、丙酮和乙酸乙酯组成的组中的至少之一。
在某些实施方案中，根据本发明所述的制备方法，其中，所述聚丙交酯-乙交酯共聚物的分子量为5000-80000，其多分散度小于或等于2.5，其中，丙交酯和乙交酯摩尔百分比为(50-75):(25-50)。
在某些实施方案中，根据本发明所述的制备方法，其中，步骤(1)中，所述醋酸亮丙瑞林为1-50重量份，所述硬脂酸为0.01-2重量份；步骤(2)中，所述聚丙交酯-乙交酯共聚物为10-90重量份。
在某些实施方案中，根据本发明所述的制备方法，其中，进行雾化干燥的物料进气压力为0.1-1.0MPa，进气速度2-104m3/min，物料流速20-100ml/min。
在某些实施方案中，根据本发明所述的制备方法，其中，进行雾化干燥的进风温度为30-80℃。
在某些实施方案中，根据本发明所述的制备方法，其中，步骤(1)处理后的醋酸亮丙瑞林粒径在0.1-1μm。
本发明的第二方面，提供一种醋酸亮丙瑞林缓释微球，其根据第一方面所述的制备方法得到，其中，所述醋酸亮丙瑞林缓释微球包含10-90重量份的聚丙交酯-乙交酯共聚物、1-50重量份的亮丙瑞林、0.01-2重量份的表面活性剂硬脂酸和10-22重量份辅料。
在某些实施方案中，根据本发明所述的醋酸亮丙瑞林缓释微球，其中，所述醋酸亮丙瑞林可在超过30天的时间内释放，从而实现所述醋酸亮丙瑞林的缓释和控释。
本发明的第三方面，提供醋酸亮丙瑞林缓释微球在制备用于治疗或改善性激素相关疾病的治疗剂中的用途。
本发明的技术效果包括：
(1)本发明对处方条件和制备工艺进行重现，制备了不同批次样品，比较了其理化性质，并验证了本发明的制备工艺的重现性。通过测定各批次微球载药量，包封率，释放度，稳定性等，对制备出微球的质量进行了评价，发现本发明的工艺条件制备出的微球理化性质稳定，质量优良，制备方法可靠。
(2)本发明对制备出的微球进行释放度、载药量、粒度、大鼠睾酮实验，结果表明其与原研醋酸亮丙瑞林微球(抑那通HC458)一致。
(3)本发明解决了目前微球类药物由于多是蛋白质类大分子而易发生降解产生杂质，从而影响微球质量的缺陷。
(4)本发明中所制备出的微球，经过长期稳定性试验，理化性质基本稳定，微球的外观形态，粒径分布等均没有受到影响。载药量保持稳定，亮丙瑞林微球含量没有太大改变，有关物质均符合限度要求，且30天时累积释放度高于90％，符合释放度要求。
附图说明
图1为本发明的醋酸亮丙瑞林缓释微球的释放曲线。
图2-4为示例性的醋酸亮丙瑞林缓释颗粒的电镜图。
具体实施方式
现详细说明本发明的多种示例性实施方式，该详细说明不应认为是对本发明的限制，而应理解为是对本发明的某些方面、特性和实施方案的更详细的描述。
应理解本发明中所述的术语仅仅是为描述特别的实施方式，并非用于限制本发明。另外，对于本发明中的数值范围，应理解为具体公开了该范围的上限和下限以及它们之间的每个中间值。在任何陈述值或陈述范围内的中间值以及任何其他陈述值或在所述范围内的中间值之间的每个较小的范围也包括在本发明内。这些较小范围的上限和下限可独立地包括或排除在范围内。
除非另有说明，否则本文使用的所有技术和科学术语具有本发明所述领域的常规技术人员通常理解的相同含义。虽然本发明仅描述了优选的方法和材料，但是在本发明的实施或测试中也可以使用与本文所述相似或等同的任何方法和材料。本说明书中提到的所有文献通过引用并入，用以公开和描述与所述文献相关的方法和/或材料。在与任何并入的文献冲突时，以本说明书的内容为准。除非另有说明，否则“％”为基于重量的百分数。
制备方法
本发明的第一方面，提供醋酸亮丙瑞林缓释微球的制备方法，本文有时也简称为“本发明的制备方法”，其为采用速冻混合冻干加喷雾干燥的方法。具体地，本发明的制备方法至少包括步骤(1)-(3)，下面进行详细说明。
本发明的制备方法中，物料比直接影响微球成型和微球释放度，由此制备得到的醋酸亮丙瑞林缓释微球的载药量、包封率高，药物释放适宜。优选地，基于制备缓释微球的原料总重量，醋酸亮丙瑞林为1-50重量份，表面活性剂硬脂酸为0.01-2重量份，高分子聚合物聚丙交酯-乙交酯共聚物为10-90重量份，药学上可接受的辅料为10-22重量份。还优选地，基于制备缓释微球的原料总重量，醋酸亮丙瑞林为2-30重量份，表面活性剂硬脂酸为0.1-1重量份，高分子聚合物聚丙交酯-乙交酯共聚物为15-90重量份，药学上可接受的辅料为10-15重量份。例如，基于制备缓释微球的原料总重量，醋酸亮丙瑞林为2重量份、5重量份、10重量份、15重量份、20重量份、25重量份、30重量份；表面活性剂硬脂酸为0.1重量份、0.5重量份、1.0重量份；高分子聚合物丙交酯-乙交酯共聚物为15重量份、20重量份、30重量份、40重量份、50重量份、60重量份、70重量份、80重量份、90重量份；药学上可接受的辅料为10重量份、11重量份、12重量份、13重量份、14重量份、15重量份，或上述数值范围内的任意数值。
本发明中，聚丙交酯-乙交酯共聚物的分子量过大或过小以及丙交酯和乙交酯摩尔百分比均会影响所制备微球的粒径、载药量和包封率，从而影响药物缓释效果。本发明通过大量实验，发现所使用的聚丙交酯-乙交酯共聚物的分子量为5000-80000，丙交酯和乙交酯摩尔百分比为(50-75):(25-50)具有优异的缓释效果。优选地，所使用的所述聚丙交酯-乙交酯共聚物的分子量为5000-70000道尔顿，例如5000、7000、9000、10000、20000、40000、60000、70000，或上述数值范围内的任意数值。进一步优选地，丙交酯和乙交酯摩尔百分比为(50-75):(25-50)，例如50:50至75:25，或上述数值范围内的任意摩尔百分比。
本发明的步骤(1)为醋酸亮丙瑞林精细化处理的步骤。该步骤与传统方法中使用醋酸亮丙瑞林溶液的方法不同，本发明的精细化处理手段包括使醋酸亮丙瑞林与表面活性剂的水溶液在低温下迅速冷却冻干，然后进行真空条件下干燥，最终得到颗粒。该颗粒中，醋酸亮丙瑞林与表面活性剂形成结合体。本发明发现通过该步骤进行精细化处理后得到的颗粒，粒径在0.1-5微米之间，优选0.1-1μm，更优选0.1-0.9μm，例如0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9μm的颗粒，此类粒径的颗粒能够很好地达到本发明所需的分散程度，进一步有利于药物缓释。
本发明的步骤(1)中，醋酸亮丙瑞林在水溶液中的浓度(g/mL)一般在0.5-50g/mL，优选0.6-10g/mL，还优选0.8-5g/mL，例如0.8、0.9、1、2、3、4、5g/mL。迅速冷却冻干(冷冻)的温度一般在-50℃以下，优选-60℃以下，更优选-70℃以下，例如-78℃。迅速冷却冻干是指醋酸亮丙瑞林和特定表面活性剂的水溶液经液氮处理的时间小于0.5h，优选小于20min，例如5s、10s、15s、30s、1min、5min、10min、15min、20min。与步骤(1)中迅速冷冻干燥处理不同的是，本发明还探究了在步骤(1)中使用非迅速冷冻干燥处理条件，即常规冷冻干燥下的药物缓释效果，其中常规冷冻干燥是指醋酸亮丙瑞林和特定表面活性剂的水溶液在冻干机中以高于-40℃，例如-30℃、-25℃、-20℃的温度处理一段时间，并且处理时间不低于0.5h，例如不低于1h、2h、3h。
本发明步骤(1)中使用的表面活性剂硬脂酸能够实现在水相中与醋酸亮丙瑞林结合，同时与接下来使用的脂溶性高分子聚合物结合。本发明通过实验发现在本发明的方法中，使用特定表面活性剂制备的醋酸亮丙瑞林缓释微球具有优异的缓释效果，尤其是硬脂酸相较于其他表面活性剂，如吐温和烷基葡萄糖苷在根据本发明的方法所制备的微球中具有优异的药物缓释效果。
本发明中，步骤(2)是将步骤(1)得到的第一混合物进一步与脂溶性高分子聚合物进行结合。在分散第一混合物之前，脂溶性高分子聚合物在有机溶液中的浓度(g/mL)需控制在0.05-10g/mL，优选0.08-5g/mL，还优选0.15-5g/mL，例如0.15、0.20、0.25、0.30、0.36、1、2、3、4、5g/mL。本发明发现在该浓度下醋酸亮丙瑞林与表面活性剂结合体处于悬浮状态，从而更有利于结合体充分良好的分散。
在优选的实施方案中，本发明的脂溶性高分子聚合物为聚丙交酯-乙交酯共聚物，或聚乳酸-羟基乙酸(polylactic-co-glycolicacid，PLGA)。乳酸-羟基乙酸共聚物在体内能完全降解为乳酸和乙酸，再经过三羧酸循环转化为水和二氧化碳排至体外，其无毒且能在体内缓慢降解，大大改进了药物的输送方式，延长了药物释放时间，使药物达到了可控释放，因而提高了药效，保证了机体的安全。
本发明中，在聚合物组成方面，在使用本发明的方法制备缓释微球时，意外发现丙交酯和乙交酯摩尔百分比为75:25时具有优异的药物缓释效果，而摩尔百分比过大或过小均会影响药物缓释效果。在某些实施方案中，本发明的脂溶性高分子聚合物为市售PLGA7525。
本发明中，脂溶性高分子聚合物的粘度不特别限定。可选地，脂溶性高分子聚合物的特性粘度在0.2dL/g-3dL/g，更优选在0.5dL/g-2dL/g范围内。在本发明的发明构思范围内，本领域技术人员可根据需要在考虑其他因素的基础上在该范围进行调整。
本发明中，脂溶性高分子聚合物的孔隙不特别限定，只要其具有孔隙即可。本发明的孔隙特征包括孔隙率和孔隙大小。孔隙特征可根据实际需要进行调整，对此不特别限定。
本发明的制备方法中，用于溶解脂溶性高分子聚合物的溶剂不特别限定，可使用已知的溶剂，其实例包括但不限于氯化物溶剂、醇溶剂、四氢呋喃、丙酮和乙酸乙酯，氯化物溶剂优选为二氯甲烷。本发明可使用上述溶剂中的一种，也可以使用上述溶剂中的两种以上的组合。
在步骤(2)中，优选地，在震荡和超声条件下进行分散，从而提高分散效果。震荡和超声的具体条件不特别限定，可由本领域技术人员自由设定，优选进行间歇性超声，从而防止温度过高。在示例性实施方案中，本发明使用超声波细胞粉碎机对混悬液进行粉碎操作，功率200瓦，超声20s间歇20s，工作10min。在另外的示例性实施方案中，使用混悬仪进行震荡，例如在混悬仪上进行高速混选20min，转速2500rpm，冷却30min，重复混选3次后25℃振摇过夜。还优选地，在密封条件下进行步骤(2)，从而防止溶剂的过度挥发。
本发明中，步骤(3)为通过喷雾干燥进行混合物的雾化干燥处理，去除有机溶剂后与药学上可接受的辅料进行冻干处理。雾化干燥可以采用本领域已知的设备进行，例如喷雾干燥机。喷雾干燥时的进风温度在30-80℃之间，进风温度可以根据不同有机溶剂进行调整。优选地，有机溶剂为二氯甲烷时的进风温度为30-55℃，有机溶剂为丙酮时的进风温度为40-80℃，有机溶剂为乙酸乙酯时的进风温度为38-60℃。更优选地，有机溶剂为二氯甲烷时的进风温度为45℃、有机溶剂为丙酮时的进风温度为68℃、有机溶剂为乙酸乙酯时的进风温度为57℃。本发明通过研究发现，在此条件下干燥的颗粒在收集、除有机溶剂和分散时最优。
此外，喷雾干燥时物料进气压力为0.1-1.0MPa，更为优选的喷雾压力为0.4MPa。喷雾干燥机进气速度为2-104m3/min，更为优选的进气速度为44m3/min。喷雾干燥机物料流速20-100ml/min，更为优选的速度为50ml/min。
本发明的步骤(3)中，在低温、负压下使得到的雾化干燥后的产物进一步从中除去残留有机溶剂。在示例性实施方案中，使用冻干机对浓缩液进行减压干燥处理，使样品中溶剂，例如二氯甲烷挥发，从而使其呈发泡状态，减压干燥所需的时间一般为10-30小时，优选15-25小时，例如24小时。
待有机溶剂去除完毕后，加入辅料的水溶液进行冻干处理。除非另有说明，否则本文提到的低温、冻干处理均可使用本领域已知的冻干设备，例如冻干机进行程序冻干。基于重量百分比，辅料在水溶液浓度为10-22％，优选为12-20％，还优选为12-18％，进一步优选为12-16％。术语“药学上可接受的辅料”指的是药学上可接受的材料、组合物或载体，如稀释剂、赋形剂、溶剂或封装材料，且该类药学上可接受的辅料参与将药剂从一个器官或身体的某一部位运载或运送至另一个器官或身体的另一部位。每种辅料必须是“可接受的”，即指其与配方的其他成分相容且不损害患者。在某些实施方案中，药学上可接受的辅料为多元醇，如甘露醇。本发明的微球制备中甘露醇的浓度范围是重要的，本文提及的浓度范围有利于使制备出的颗粒形态良好，确保体外药物释放良好。
本领域技术人员应理解，在上述步骤(1)-(3)前后，或这些任意步骤之间还可包含其他步骤或操作，例如进一步优化和/或改善本发明所述的方法。
经试验发现，本发明制备得到的醋酸亮丙瑞林颗粒理化性质基本稳定，微球的外观形态，粒径分布等均没有受到影响。载药量保持稳定，亮丙瑞林微球含量没有太大改变，有关物质均符合限度要求。30天时累积释放度高于90％，符合释放度要求。
醋酸亮丙瑞林缓释微球
本发明的第二方面，提供一种醋酸亮丙瑞林缓释微球，其根据第一方面所述的制备方法得到，其中，所述醋酸亮丙瑞林缓释微球包含10-90重量份的聚丙交酯-乙交酯共聚物、1-50重量份的醋酸亮丙瑞林、0.01-2重量份的表面活性剂硬脂酸和10-22重量份甘露醇。
优选地，本发明的所述缓释微球的粒径范围为1-150μm。所述缓释微球的平均粒径范围为10-90μm，优选10-50μm，更优选平均粒径范围为16-20μm。本发明的粒径是指通过粒度仪测定的值。
本发明醋酸亮丙瑞林缓释微球的示例性的施用方式包括皮下注射、肌肉注射或静脉注射等。
用途
本发明的第三方面，提供醋酸亮丙瑞林缓释微球在制备用于治疗或改善性激素相关疾病的治疗剂中的用途。本发明的治疗剂包含醋酸亮丙瑞林缓释微球和药学上可接受的辅料。本发明的注射用醋酸亮丙瑞林缓释微球与现有缓释药物不同，其含有更低量，或基本上不含亲水性非活性成分，并且脂溶性高分子聚合物具有多孔结构或更高的孔隙率。优选地，亲水物质(水)占微球总重量的2％以下，还优选1％以下，进一步优选0.05％以下，如0.05％、0.04％、0.03％、0.02％、0.01％以下。
此外，本发明的醋酸亮丙瑞林缓释微球的组分存在相互作用关系，影响药物的缓释效果。例如，甘露醇的含量过低或过高时均倾向于引起副作用，例如在注射时引起溶血、水肿或疼痛感等。再例如，在醋酸亮丙瑞林含量过高时，会引起药物释放过快，特别是在施药早期更容易引起不良反应。此外，本发明的醋酸亮丙瑞林缓释微球中，物料比直接影响微球成型和微球释放度。例如，当醋酸亮丙瑞林投料量少时，载药量低，30天内累计释放度较低。当醋酸亮丙瑞林投料量过高，载药量达峰值后不再增加，包封率开始降低。
与传统醋酸亮丙瑞林缓释微球不同，本发明的醋酸亮丙瑞林缓释微球中脂溶性高分子聚合物为多孔性颗粒，孔隙率高，传统缓释微球制备时需将亲水药物溶于水相，本发明的组合物虽然使用亲水相来制备颗粒，但通过特定的冻干处理以及干燥，使得亲水物质的含量相对更少，甚至不含亲水物质，因此采用本发明的方法得到的颗粒具有改善的药物释放特性。同时还发现，通过本发明的方法得到的颗粒仍然具有优异的缓释特性，其原因可能在于脂溶性高分子聚合物为多孔结构，在将醋酸亮丙瑞林通过表面活性剂与脂溶性高分子聚合物结合，增强了醋酸亮丙瑞林的释放速率。
本发明中，用于注射用醋酸亮丙瑞林缓释微球的治疗剂可包含生理上可接受的无菌含水或无水溶液、分散液、悬浮液或乳液，和用于重新溶解成无菌的可注射溶液或分散液的无菌粉末。适宜的含水和非水载体、稀释剂、溶剂或赋形剂包括水、乙醇、多元醇及其适宜的混合物，对此不特别限定。
本发明中，性激素相关疾病包括但不限于子宫内膜异位症、子宫肌瘤、乳腺癌、前列腺癌、中枢性性早熟症等。
实施例1
取亮丙瑞林2000mg(100％)至100ml西林中加纯化水2ml充分溶解，再加入硬脂酸100mg置振荡器震荡溶解后在液氮中迅速冷却结冰，迅速冷却时间小于20min，至冻干机中冷冻干燥。向西林瓶中加入高分子聚合物PLGA 7525 2CA 18g(90％)，二氯甲烷50ml，密封塞封口，至混悬仪上高速混悬20min，转速2500rpm，冷却30min，重复混悬3次。提前设置喷雾干燥机，风速4m3/min，温度45℃，喷嘴压力0.4MPa，通针频率10次每分钟，预热半小时后开始喷料，喷料速度80ml/min，喷雾干燥结束后收集微球至冻干盘中，放入冻干机，在低温下负压除去残留有机溶剂，待有机溶剂清除完毕后加入甘露醇水溶液100ml(15％)搅拌均匀，放入冻干机程序冻干，微球制备完毕。
实施例2
取亮丙瑞林2000mg(100％)至100ml西林中加纯化水2ml充分溶解，再加入硬脂酸100mg置振荡器震荡溶解后在液氮中迅速冷却结冰，迅速冷却时间小于20min，至冻干机中冷冻干燥。向西林瓶中加入高分子聚合物PLGA 7525 2CA18g(90％)，丙酮50ml，密封塞封口，至混悬仪上高速混悬20min，转速2500rpm，冷却30min，重复混悬3次。提前设置喷雾干燥机，风速4m3/min，温度68℃，喷嘴压力0.4MPa，通针频率10次每分钟，预热半小时后开始喷料，喷料速度80ml/min，喷雾干燥结束后收集微球至冻干盘中，放入冻干机，在低温下负压除去残留有机溶剂，待有机溶剂清除完毕后加入甘露醇水溶液100ml(15％)搅拌均匀，放入冻干机程序冻干，微球制备完毕。
实施例3
取亮丙瑞林2000mg(100％)至100ml西林中加纯化水2ml充分溶解，再加入硬脂酸100mg置振荡器震荡溶解后在液氮中迅速冷却结冰，迅速冷却时间小于20min，至冻干机中冷冻干燥。向西林瓶中加入高分子聚合物PLGA 7525 2CA 18g(90％)，乙酸乙酯50ml，密封塞封口，至混悬仪上高速混悬20min，转速2500rpm，冷却30min，重复混悬3次。提前设置喷雾干燥机，风速4m3/min，温度57℃，喷嘴压力0.4MPa，通针频率10次每分钟，预热半小时后开始喷料，喷料速度80ml/min，喷雾干燥结束后收集微球至冻干盘中，放入冻干机，在低温下负压除去残留有机溶剂，待有机溶剂清除完毕后加入甘露醇水溶液100ml(15％)搅拌均匀，放入冻干机程序冻干，微球制备完毕。
对照例1
取亮丙瑞林2000mg(10％)至100ml西林中加纯化水20ml置振荡器震荡溶解后在液氮中迅速冷却结冰，迅速冷却时间小于20min，至冻干机中冷冻干燥。向西林瓶中加入高分子聚合物PLGA 7525 2CA 18g(90％)，二氯甲烷50ml，密封塞封口，至混悬仪上高速混悬20min，转速2500rpm，冷却30min，重复混悬3次。提前设置喷雾干燥机，风速4m3/min，温度45℃，喷嘴压力0.4MPa，通针频率10次每分钟，预热半小时后开始喷料，喷料速度80ml/min，喷雾干燥结束后收集微球至冻干盘中，放入冻干机，在低温下负压除去残留有机溶剂，待有机溶剂清除完毕后加入甘露醇水溶液100ml(15％)搅拌均匀，放入冻干机程序冻干，微球制备完毕。
对照例2
取亮丙瑞林2000mg(100％)至100ml西林中加纯化水2ml充分溶解，再加入硬脂酸100mg置振荡器震荡溶解后至冻干机中冷冻2-3h完全冻结后干燥。向西林瓶中加入高分子聚合物PLGA 7525 2CA 18g(90％)，二氯甲烷50ml，密封塞封口，至混悬仪上高速混悬20min，转速2500rpm，冷却30min，重复混悬3次。提前设置喷雾干燥机，风速4m3/min，温度45℃，喷嘴压力0.4MPa，通针频率10次每分钟，预热半小时后开始喷料，喷料速度80ml/min，喷雾干燥结束后收集微球至冻干盘中，放入冻干机，在低温下负压除去残留有机溶剂，待有机溶剂清除完毕后加入甘露醇水溶液100ml(15％)搅拌均匀，放入冻干机程序冻干，微球制备完毕。
对照例3
取亮丙瑞林2000mg(100％)至100ml西林中加纯化水2ml充分溶解，再加入硬脂酸100mg置振荡器震荡溶解后至冻干机中冷冻0.5-1h完全冻结后干燥。向西林瓶中加入高分子聚合物PLGA 7525 2CA 18g(90％)，二氯甲烷50ml，密封塞封口，至混悬仪上高速混悬20min，转速2500rpm，冷却30min，重复混悬3次。提前设置喷雾干燥机，风速4m3/min，温度45℃，喷嘴压力0.4MPa，通针频率10次每分钟，预热半小时后开始喷料，喷料速度80ml/min，喷雾干燥结束后收集微球至冻干盘中，放入冻干机，在低温下负压除去残留有机溶剂，待有机溶剂清除完毕后加入甘露醇水溶液100ml(15％)搅拌均匀，放入冻干机程序冻干，微球制备完毕。
对照例4
取亮丙瑞林2000mg(100％)至100ml西林中加纯化水2ml充分溶解，再加入吐温100mg置振荡器震荡溶解后在液氮中迅速冷却结冰，迅速冷却时间小于20min，至冻干机中冷冻干燥。向西林瓶中加入高分子聚合物PLGA 7525 2CA 18g(90％)，丙酮50ml，密封塞封口，至混悬仪上高速混悬20min，转速2500rpm，冷却30min，重复混悬3次。提前设置喷雾干燥机，风速4m3/min，温度68℃，喷嘴压力0.4MPa，通针频率10次每分钟，预热半小时后开始喷料，喷料速度80ml/min，喷雾干燥结束后收集微球至冻干盘中，放入冻干机，在低温下负压除去残留有机溶剂，待有机溶剂清除完毕后加入甘露醇水溶液100ml(15％)搅拌均匀，放入冻干机程序冻干，微球制备完毕。
对照例5
取亮丙瑞林2000mg(100％)至100ml西林中加纯化水2ml充分溶解，再加入烷基葡萄糖苷100mg置振荡器震荡溶解后在液氮中迅速冷却结冰，迅速冷却时间小于20min，至冻干机中冷冻干燥。向西林瓶中加入高分子聚合物PLGA 7525 2CA 18g(90％)，乙酸乙酯50ml，密封塞封口，至混悬仪上高速混悬20min，转速2500rpm，冷却30min，重复混悬3次。提前设置喷雾干燥机，风速4m3/min，温度57℃，喷嘴压力0.4MPa，通针频率10次每分钟，预热半小时后开始喷料，喷料速度80ml/min，喷雾干燥结束后收集微球至冻干盘中，放入冻干机，在低温下负压除去残留有机溶剂，待有机溶剂清除完毕后加入甘露醇水溶液100ml(15％)搅拌均匀，放入冻干机程序冻干，微球制备完毕。
对照例6
取亮丙瑞林2000mg(100％)至100ml西林中加纯化水2ml充分溶解，再加入硬脂酸100mg置振荡器震荡溶解后在液氮中迅速冷却结冰，迅速冷却时间小于20min，至冻干机中冷冻干燥。向西林瓶中加入高分子聚合物PLGA 5050 2A 18g(90％)，丙酮50ml，密封塞封口，至混悬仪上高速混悬20min，转速2500rpm，冷却30min，重复混悬3次。提前设置喷雾干燥机，风速4m3/min，温度68℃，喷嘴压力0.4MPa，通针频率10次每分钟，预热半小时后开始喷料，喷料速度80ml/min，喷雾干燥结束后收集微球至冻干盘中，放入冻干机，在低温下负压除去残留有机溶剂，待有机溶剂清除完毕后加入甘露醇水溶液100ml(15％)搅拌均匀，放入冻干机程序冻干，微球制备完毕。
对照例7
取亮丙瑞林2000mg(100％)至100ml西林中加纯化水2ml充分溶解，再加入硬脂酸100mg置振荡器震荡溶解后在液氮中迅速冷却结冰，迅速冷却时间小于20min，至冻干机中冷冻干燥。向西林瓶中加入高分子聚合物PLGA 8515 2A 18g(90％)，乙酸乙酯50ml，密封塞封口，至混悬仪上高速混悬20min，转速2500rpm，冷却30min，重复混悬3次。提前设置喷雾干燥机，风速4m3/min，温度57℃，喷嘴压力0.4MPa，通针频率10次每分钟，预热半小时后开始喷料，喷料速度80ml/min，喷雾干燥结束后收集微球至冻干盘中，放入冻干机，在低温下负压除去残留有机溶剂，待有机溶剂清除完毕后加入甘露醇水溶液100ml(15％)搅拌均匀，放入冻干机程序冻干，微球制备完毕。
表1实施例1-3以对照例1-7中的微球制备组分及参数设置
Figure BDA0004152575690000141
Figure BDA0004152575690000151
测试例
1.含量测定
按照高效液相色谱法(中国药典2010年版二部附录ⅤD)测定。
1.1色谱条件与系统适用性试验
用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂(Wakosil-Ⅱ3C18AR，50×4.6mm，3μm)；以三乙胺溶液(取三乙胺15.2g，加水800ml使溶解，用磷酸调节PH值至3.0，加水至1000ml，摇匀)-[乙腈-正丙醇(3：2)](17：3)为流动相，调节流速使醋酸亮丙瑞林峰的保留时间约为22分钟，检测波长为220nm，理论板数按醋酸亮丙瑞林峰计算应不低于4000。取醋酸亮丙瑞林对照品50mg，置50ml量瓶中，加流动相溶解并稀释至刻度，摇匀；量取5ml，置50ml量瓶中，用水稀释至刻度，摇匀；取5ml加1mol/L氢氧化钠溶液100μl，强烈振摇，置100℃烘箱中加热60分钟，迅速冷却，加稀磷酸50μl，强烈振摇，放至室温后，量取20μl注入液相色谱仪，记录色谱图，出峰顺序为(2-D-组氨酸)亮丙瑞林(约19分钟)和醋酸亮丙瑞林(约22分钟)，二者的分离度应不小于1.2。
1.2测定法
取装量差异项下混合均匀的内容物约0.1g，精密称定，置100ml量瓶中，加二甲基亚砜溶解并稀释至刻度，摇匀，精密量取20μl，注入液相色谱仪，记录色谱图；另取醋酸亮丙瑞林对照品(市售原研)，同法测定，按外标法以峰面积计算，即得。
1.3二氯甲烷残留
取本品约0.45g，精密称定，置5ml量瓶中，用二甲基亚砜溶解并稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液；取二氯甲烷适量，精密称定，用二甲基亚砜稀释制成每1ml中含3.25μg的溶液，作为对照品溶液。照残留溶剂测定法(中国药典2010年版二部附录VIIIP第三法)测定。用聚乙二醇600为固定相，涂布浓度为20％，柱温为40℃，理论板数按二氯甲烷峰计算应不低于600。精密量取供试品溶液和对照品溶液各5μl，分别注入气相色谱仪中，记录色谱图，按外标法以峰面积计算，含二氯甲烷不得过0.0033％。
2.释放方法及检测方法
分别取本品0.1g，精密称定，分别置于内容量为120ml的6个玻璃容器中，精密加入(使用经校正后的分注器)预先加热至48℃的溶出介质(取聚乙烯醇20g，加入800ml热水中，加热并搅拌使聚乙烯醇溶解后，加水至1000ml，作为溶液A。取聚山梨酯8010g，加水溶解使成1000ml，作为溶液B。取乳酸9g，加水溶解使成1000ml，作为溶液C。量取溶液A200ml、溶液B100ml和溶液C200ml，充分混匀后，加水至1000ml，摇匀)100ml，用胶栓密塞，用铝盖封盖，立即振摇使混悬，各容器以横倒状态固定，将其浸于48℃±1℃的水浴中，水平方向的振荡幅度约4cm，以每分钟125次振荡速度进行振荡，在振荡后的1小时、4小时、9小时、24小时、48小时、72小时、96小时、120小时，用附有注射针(0.65×25mm)的注射器通过胶栓由各容器抽取混悬液1ml(如混悬液中的内容物沉降时，振荡均匀分散后抽取)，将混悬液立即离心(转速为3000转/分)10分钟，取上清液作为供试品溶液，照含量测定项下的方法，同法测定，计算释放量。结果如表2所示。
表2测试结果
Figure BDA0004152575690000161
Figure BDA0004152575690000171
释放曲线结果如图1所示，醋酸亮丙瑞林缓释颗粒的电镜图如图2-4所示。
3.动物实验
3.1动物与给药
选6只雄性成年鼠(Wistar或Sprague-Dawley)，分为两组，每组3只，按给药体积为0.05mL/100g，分别肌内注射给药1瓶，各组应在5分钟之内完成给药，以避免悬浮液中有沉淀生成。
3.2样品的采集与储存
于注射后24小时采血，然后每周采血2次，连续1个月(30天)。将动物轻度麻醉后，取静脉血0.5mL，制备血清待测(血清样品使用前冷冻保存)。
3.3放射免疫测定法
使用放射免疫分析法测定每个时间点血清样品中睾酮的浓度(ng/mL)。最后三个时间点，每个时间点的平均值均不得过1ng/mL。结果如表3所示。
表3动物实验结果
Figure BDA0004152575690000172
Figure BDA0004152575690000181
尽管本发明已经参考示例性实施方案进行了描述，但应理解本发明不限于公开的示例性实施方案。在不背离本发明的范围或精神的情况下，可对本发明说明书的示例性实施方案做多种调整或变化。权利要求的范围应基于最宽的解释以涵盖所有修改和等同结构与功能。

Claims (10)

1.一种醋酸亮丙瑞林缓释微球的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)使醋酸亮丙瑞林水溶液与硬脂酸在液氮氛围下迅速冷冻，随后进行冷冻干燥处理，得到第一混合物；
(2)使聚丙交酯-乙交酯共聚物溶于有机溶剂，向其中加入所述第一混合物并搅拌溶解，得到第二混合物；
(3)使所述第二混合物雾化干燥，然后去除所述有机溶剂，添加药学上可接受的辅料混合进行冻干处理，得到所述醋酸亮丙瑞林缓释微球。
2.根据权利要求1所述的醋酸亮丙瑞林缓释微球的制备方法，其特征在于，所述微球的粒径范围为1-150μm。
3.根据权利要求2所述的醋酸亮丙瑞林缓释微球的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂包括氯化物溶剂、醇溶剂、四氢呋喃、丙酮、乙酸乙酯或其组合。
4.根据权利要求3所述的醋酸亮丙瑞林缓释微球的制备方法，其特征在于，所述聚丙交酯-乙交酯共聚物的分子量为5000-80000道尔顿，其多分散度小于或等于2.5，其中，丙交酯和乙交酯摩尔百分比为(50-75):(25-50)。
5.根据权利要求4所述的醋酸亮丙瑞林缓释微球的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述醋酸亮丙瑞林为1-50重量份，所述硬脂酸为0.01-2重量份；步骤(2)中，所述聚丙交酯-乙交酯共聚物为10-90重量份。
6.根据权利要求5所述的醋酸亮丙瑞林缓释微球的制备方法，其特征在于，进行雾化干燥的物料进气压力为0.1-1.0MPa，进气速度2-104m3/min，物料流速20-100ml/min，进风温度为30-80℃。
7.根据权利要求6所述的醋酸亮丙瑞林缓释微球的制备方法，其特征在于，步骤(1)处理后的醋酸亮丙瑞林粒径为0.1-1μm。
8.一种醋酸亮丙瑞林缓释微球，其特征在于，根据权利要求1-7任一项所述的制备方法得到。
9.根据权利要求8所述的醋酸亮丙瑞林缓释微球，其特征在于，所述醋酸亮丙瑞林能够在超过30天的时间内释放，从而实现所述醋酸亮丙瑞林的缓释。
10.根据权利要求8或9所述的醋酸亮丙瑞林缓释微球在制备用于治疗或改善性激素相关疾病的治疗剂中的用途。
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