KR100816065B1 - 초기 방출억제 특성이 우수한 서방출성 마이크로캡슐의제조방법 및 이에 의해 제조되는 마이크로캡슐 - Google Patents

초기 방출억제 특성이 우수한 서방출성 마이크로캡슐의제조방법 및 이에 의해 제조되는 마이크로캡슐 Download PDF

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Abstract

본 발명은 생리활성물질을 함유하는 장기 서방출성 제제의 제조방법에 관한 것으로, 생리활성물질, 생체적합성 고분자 및 폴리비닐피롤리돈을 함유하는 에멀젼을 수성 용액에 첨가하여 제조되어지는 장기 서방출성 마이크로캡슐의 제조 방법을 제공한다.
옥트레오티드, 폴리비닐피롤리돈, 염화나트륨

Description

초기 방출억제 특성이 우수한 서방출성 마이크로캡슐의 제조방법 및 이에 의해 제조되는 마이크로캡슐{Preparation method of Sustained-release microcapsules having good initial burst inhibiting property and The microcapsules thereby}
도 1은 본 발명에 따라 제조된 마이크로 캡슐의 입자분포 측정 실험결과.
도 2는 본 발명에 따라 제조된 마이크로 캡슐의 입자의 형태측정 실험결과.
도 3은 본 발명에 따라 제조된 마이크로 캡슐의 입자의 옥트레오티드 봉입률 측정 실험결과.
도 4는 본 발명에 따라 제조된 마이크로 캡슐의 입자의 인비트로(in vitro) 장기 용출실험 결과.
도 5는 본 발명에 따라 제조된 마이크로 캡슐의 입자의 인비보(in vivo) 약동학 프로파일 실험결과
본 발명은 생리활성물질을 함유하는 장기 서방출성 마이크로캡슐의 제조방법에 관한 것으로, 보다 상세하게는 생리활성물질의 초기 방출억제 특성이 우수한 서방출성 마이크로캡슐의 제조방법 및 이에 의해 제조되는 마이크로캡슐에 관한 것이다.
지난 수십년 동안 약물 전달체로서 생분해성 또는 생체적합성 고분자를 사용하고 생리활성 물질 특히 펩타이드와 그의 염을 함유하는 장기 서방출성 제제의 개발은 비약적인 발전을 이루어왔다. 이러한 장기 서방출성 제제는 빈번한 투여에 따른 환자의 불편함을 최소화하여 환자의 순응도를 개선하고, 혈중 약물의 농도를 일정하게 유지시킴으로서 부작용을 감소시킬 수 있으며, 치료 경비를 경감시킬 수 있는 장점이 있다.
한국특허 제10-0442931에는 약제화합물이 용해되지 않는 적당한 유기용매중에 중합체 담체물질을 용해한 후, 과량의 보호콜로이드를 함유하는 수성 매질과 상 유도제를 첨가하여 마이크로캡슐 형태의 서방성 제제를 제조하는 방법이 공개되어 있다. 그러나 이러한 제조방법은 그 절차가 까다로울 뿐만 아니라 수율이 극히 낮기 때문에 제품의 단가를 상승시킬 수 있다.
한국특허 공개번호 10-2005-0086708에는 1% 미만의 실리콘 오일 또는 헵탄을 함유하는 선형 폴리(락티드-코-글리콜리드) 중합체의 옥토레오티드 아세테이트 마이크로 입자를 제조하는 방법이 개시되어 있다.
한국특허 제10-0194827호에는 생리학적으로 활성인 폴리펩티드를 2개월 이상에 걸쳐 0차 방출시키기 위한 마이크로 캡슐에 있어서, 상기 폴리펩타이드 약 20~70%(w/w)를 함유하는 내측 수성상 및 중량 평균 분자량이 7,000~30,000이고, 락트산/글리콜산의 조성비가 80/10~100/0인 공중합체 또는 단독중합체를 함유하는 오일상으로 이루어진 수중 오일에멀젼을 제조한 다음 마이크로캡슐화시키는 제조방법이 공개되어 있다.
한국특허 제10-0409413호에는 수중건조법으로 마이크로에멀젼을 제조한 후 생체분해 중합체의 유리전이온도(Tg) 이상에서 가열 건조하여 초기방출을 상당히 억제하고 유기용매를 최소화하는 방법이 공개되어 있다. 이러한 제조방법은 중합체의 구성성분 중 락트산의 함량이 50% 이상이고, 유리전이온도가 최소한 47℃ 이상이어야 하며, 생리활성물질이 열에 의해 변성될 수 있는 단점이 있다.
대한민국 특허 제10-0293882호에는 염기성기를 함유하는 펩티드로부터 유도된 양이온과 카르복시 말단 폴리에스테르로부터 유도된 음이온으로 이루어지는 신규 염 및 이들 염의 제조방법과 서방성 제제 조성물의 제조에 있어서의 이들 염의 용도에 관한 방법이 서술되어 있다. 그러나 이 방법은 약물과 고분자 중합체를 동결 소적하고 진공하에서 건조하여 투명한 필름을 얻은 후, 다시 디클로로메탄에 분산하여 재건조하고, 이를 압축, 성형하는 과정을 거쳐 직경이 비교적 큰 (예로, 16 또는 18 게이지) 주사바늘로 투여하기 때문에 환자에게 공포심을 유발하는 문제가 있다.
본 발명은 상기 종래기술이 가지는 문제를 해결하기 위해 안출된 것으로, 그 목적은 상기 종래기술들이 가지는 제반 문제점이 없으면서, 초기 방출억제 특성이 우수한 장기 서방출성 제제의 제조방법을 제공함에 있다.
본 발명의 다른 목적은 상기 종래기술들이 가지는 제반 문제점이 없으면서, 초기 방출억제 특성이 우수한 장기 서방출성 제제를 제공함에 있다.
상기한 목적을 달성하기 위하여 제 1측면에 따른 본 발명은 생리활성물질, 생체적합성 고분자 및 폴리비닐피롤리돈을 함유하는 에멀젼을 수성 용액에 첨가하여 제조되어지는 장기 서방출성 마이크로캡슐의 제조방법을 제공한다.
또한, 제 2측면에 따른 본 발명은 생리활성물질, 생체적합성 고분자를 함유하는 에멀젼을 염을 함유하는 수성 용액에 첨가하여 제조되어지는 장기 서방출성 마이크로캡슐의 제조방법을 제공한다.
이하, 본 발명의 내용을 보다 상세하게 설명하면 다음과 같다.
본 발명은 초기 방출억제 특성이 우수한 장기 서방출성 제제의 제조방법을 제공하며, 제 1측면에 의한 본 발명은 생리활성물질, 생체적합성 고분자 및 폴리비닐피롤리돈을 함유하는 에멀젼을 수성 용액에 첨가하는 과정을 통해 달성될 수 있다.
생리활성물질은 특별히 한정되는 것은 아니며, 펩타이드 또는 그 염 중에서 선택되는 것이 바람직하며, 예를 들어, 옥트레오티드, 란레오티드, 고세렐린, 루프롤리드, 트립토렐린, 히스토렐린 그리고 데스모프레신 등을 들 수 있으며, 또한 이 들의 염, 예를 들어 산부가염 등이 이용될 수 있다.
생체적합성 고분자는 생분해성 고분자로도 알려져 있는 물질들로서 약제학적으로 마이크로캡슐의 제조시 사용되어지는 통상의 고분자들이 이용되어질 수도 있으며, 바람직하게는 본 발명에서는 폴리락타이드(Polylactides), 폴리글라이콜라이드(Polyglycolides), 이들의 공중합체인 폴리(락티드-코-글리코리드) 등을 들 수 있다. 바람직하게는 상기 고분자들은 글루코오즈가 결합된 상태의 것이 이용되는 것이 초기 방출억제능을 더욱 높인다는 면에서 권장된다. 이와 같이 글루코오즈가 결합되어 초기 방출억제특성을 제어한 예는 한국특허 제10-0442931호에서 개시된 바 있으며, 본 발명에서는 상기 문헌에 기재된 내용을 본 발명을 위하여 인용하기로 한다.
본 발명에 사용될 수 있는 생체적합성 고분자는 중량 평균 분자량이 60,000 이하인 것을 사용할 수도 있다. 예를 들어, 분자량 약 13,000인 폴리(락티드-코-글리코리드)(50:50), 분자량 약 33,000인 폴리(락티드-코-글리코리드)(50:50), 분자량 약 52,000인 폴리(락티드-코-글리코리드)(50:50), 분자량 약 20,000인 폴리(락티드-코-글리코리드)(75:25), 분자량 약 16,000인 폴리(락티드)(100:0) 등을 사용하는 것이 가능하다. 이와 같은 생체적합성 고분자는 베링거 잉겔하임사의 RG502H, RG503H, RG504H, RG752H, R202H 등을 들 수 있다.
제 1측면에 따른 본 발명의 제조방법에 사용되어지는 폴리비닐피롤리돈은 약물의 봉입률을 높일 뿐만 아니라, 약물의 초기 방출억제 특성을 제공한다. 약물의 봉입률과 초기방출억제 특성을 고려할 때 폴리비닐피롤리돈의 함량은 약물, 생분해 성고분자 및 폴리비닐피롤리돈의 총 중량을 기준으로 하여 0.01~5.0 w/w%로 하는 것이 좋다.
제 2측면에 따른 본 발명의 제조방법에 사용되어질 수 있는 염(salt)은 생리활성물질의 봉입률과 초기 방출억제 특성을 향상시킬 수 있는 물질로서, 예를 들어 염화나트륨(NaCl), 염화칼륨(KCl), 크롬산나트륨(NH4Cl), 황산마그네슘(MgSO4), 치아염소산나트륨(NaClO) 그리고 질산나트륨(NaNO3) 등이 사용될 수 있다. 염의 첨가량은 생리활성물질의 봉입률과 초기방출억제 특성을 고려할 때 0.02~0.15M로 하는 것이 좋다.
제 1측면에 따른 본 발명에 따른 생리활성물질의 초기 방출억제 특성이 우수한 장기 서방출성 제제의 제조방법은 다음과 같은 단계를 포함할 수 있다.
(a) 생리활성물질을 함유하는 비수성 용액 1과, 생체적합성 고분자 및 폴리비닐피롤리돈을 함유하는 비수성 용액 2를 혼합하여 에멀젼을 얻는 단계; 및
(b) 단계 (a)에서 얻은 에멀젼을 수성 용액에 첨가하여 마이크로캡슐을 제조하는 단계.
상기 단계 (a)에서 사용될 수 있는 비수성 용액 1을 구성하는 용매는 사용되어질 생리활성물질을 용해할 수 있는 한 특별히 한정되는 것은 아니며, 예를 들어 메탄올, 에탄올, 프로판올, 벤질알코올, 아세트산 그리고 염산 등을 들 수 있다.
상기 단계 (a)에서 사용될 수 있는 비수성 용액 2를 구성하는 용매는 사용되어질 생체적합성 고분자와 폴리비닐피롤리돈을 용해할 수 있는 것인 한 특별히 한정되는 것은 아니며, 예를 들어 메틸렌클로라이드, 클로로포름, 아세토니트릴, 디메틸설폭시드, 디메틸포름아마이드 그리고 에틸아세테이트 등을 들 수 있다.
비수성 용액 1과 비수성 용액 2을 수분에서 수십 분간 격렬히 혼합하면 투명한 상태의 에멀젼을 얻을 수 있다.
상기 단계 (b)는 마이크로 캡슐을 얻기 위한 과정으로 수성 용액은 상기 얻어진 에멀젼을 적가하기 위한 연속상이며, 여기에는 소정의 계면활성제를 포함하여도 좋다. 이와 같은 계면활성제로는 폴리비닐알콜, 폴록사머(Poloxamer) 407, 폴리에틸렌글리콜 4000, 아락셀(Arlacel) 165 그리고 글리세린 또는 프로필렌글리콜 등을 들 수 있다. 이와 같은 계면활성제는 생리활성물질의 봉입률을 증가시킨다. 수성 용액에 첨가되는 계면활성제의 첨가량은 수성용액의 부피대비 5.0 w/v% 정도까지가 바람직하며, 이 이상의 첨가는 오히려 약물의 봉입률을 감소시킬 수 있다.
상기 과정을 거쳐 제조되는 마이크로 캡슐은 약물인 생리활성물질의 봉입률을 증가시키고, 사용되는 생체적합성 고분자의 분자량 및 락타이드의 함유비와 상관없이 약물의 초기 방출이 없는 0차 방출특성을 부여한다.
제 2측면에 따른 본 발명에 따른 생리활성물질의 초기 방출억제 특성이 우수한 장기 서방출성 제제의 제조방법은 다음과 같은 단계를 포함할 수 있다.
(a') 생리활성물질을 함유하는 비수성 용액 1과, 생체적합성 고분자를 함유하는 비수성 용액 2가 혼합되어 얻어진 에멀젼을 얻는 단계;
(b') 단계 (a')에서 얻은 에멀젼을 염을 함유하는 수성 용액에 첨가하여 제조되어지는 장기 서방출성 마이크로 캡슐의 제조 방법
상기 단계 (a')에서 사용될 수 있는 비수성 용액 1을 구성하는 용매는 사용되어질 생리활성물질을 용해할 수 있는 한 특별히 한정되는 것은 아니며, 예를 들어 메탄올, 에탄올, 프로판올, 벤질알코올, 아세트산 그리고 염산 등을 들 수 있다.
상기 단계 (a')에서 사용될 수 있는 비수성 용액 2를 구성하는 용매는 사용되어질 생체적합성 고분자를 용해할 수 있는 것인 한 특별히 한정되는 것은 아니며, 예를 들어 메틸렌클로라이드, 클로로포름, 아세토니트릴, 디메틸설폭시드, 디메틸포름아마이드 그리고 에틸아세테이트 등을 들 수 있다.
비수성 용액 1과 비수성 용액 2을 수분에서 수십 분간 격렬히 혼합하면 투명한 상태의 에멀젼을 얻을 수 있다.
상기 단계 (b')는 마이크로캡슐을 얻기 위한 과정으로 수성 용액은 상기 얻어진 에멀젼을 적가하기 위한 연속상이며, 여기에는 소정의 계면활성제를 포함하여도 좋다. 이와 같은 계면활성제로는 폴리비닐알콜, 폴록사머(Poloxamer) 407, 폴리에틸렌글리콜 4000, 아락셀(Arlacel) 165 그리고 글리세린 또는 프로필렌글리콜 등을 들 수 있다. 이와 같은 계면활성제는 생리활성물질의 봉입률을 증가시킨다. 수성 용액에 첨가되는 계면활성제의 첨가량은 5.0% 정도까지가 바람직하며, 이 이상의 첨가는 오히려 약물의 봉입률을 감소시킬 수 있다.
상기 단계 (b')의 수성 용액에 함유되어질 염은 약물의 봉입률을 증가시키고, 약물의 초기 방출률을 효과적으로 억제한다.
즉, 상기 과정을 거쳐 제조되는 마이크로캡슐은 약물인 생리활성물질의 봉입률을 증가시키고, 사용되는 생체적합성 고분자의 분자량 및 락타이드의 함유비와 상관없이 약물의 초기 방출이 없는 0차 방출특성을 부여한다.
상기와 같이 제조되는 제 1 및 제 2 측면에 따른 본 발명의 마이크로 캡슐은 동물에 투여되었을 때 약물의 혈중농도 패턴은 다르지만, 28일까지 3ng/ml 이상의 약물농도를 유지하므로 1개월 이상의 장기 서방출성 제제로서 제형화가 가능하다.
이하 본 발명의 내용을 실시예에 의해 보다 상세하게 설명하기로 한다. 다만 이들 실시예는 본 발명의 내용을 이해하기 위해 제시되는 것일 뿐 본 발명의 권리범위가 이들 실시예에 한정되어지는 것으로 해석되어져서는 아니된다.
<비교예> 일반적인 수중유화법에 의한 미립구의 제조
옥트레오티드 아세테이트(GMP 급) 0.15g을 표 1 및 표 2에 제시된 함량에 따라 메탄올에 용해시키고 생체적합성 고분자 1.85g을 메틸렌클로라이드에 용해시킨 후, 두 유기용매상을 약 10분간 격렬하게 혼합하여 투명한 에멀젼을 제조하였다(DP, Dispersion phase). 이 용액을 25℃에서 L4R 믹서(Silverson)로 격렬히 교반되는 0.5% 폴리비닐알코올(Mw=30,000~70,000, 시그마) 수용액에 서서히 적가하였다. 10분 후 온도를 41℃로 승온하고 교반속도를 낮춰 2시간 동안 유기용매를 휘발시켰다. 이후 유기용매를 경화시키기 위하여 온도를 25℃로 유지하면서 30분간 냉각시켰다. 미립구를 수득하기 위하여 5.0㎛의 셀룰로오스 필터를 진공여과하고, 증류수로 3회 세척한 후 48시간 동안 상온에서 진공 건조하였다.
<비교예 1> 고유점도가 다른 생체적합성 고분자를 이용한 옥트레오티드 함유 미립구의 제조
<표 1>
제제 생체적합성 고분자 메탄올 (g) 메틸렌클로라이드(g) 약물봉입률 (%)
A RG502H1) 1.08 4.32 4.5
B RG503H2) 1.63 7.40 4.7
C RG504H3) 2.14 9.71 4.9
1) 락타이드:글리콜리드=50:50, 베링거잉겔하임사, i.v.=0.20dl/g, ResomerTM
2) 락타이드:글리콜리드=50:50, 베링거잉겔하임사, i.v.=0.39dl/g, ResomerTM
3) 락타이드:글리콜리드=50:50, 베링거잉겔하임사, i.v.=0.52dl/g, ResomerTM
<비교예 2> 락타이드/글리콜라이드의 조성이 다른 생체적합성 고분자를 이용한 제제설계
<표 2>
제제 생체적합성 고분자 메탄올 (g) 메틸렌클로라이드(g) 약물봉입률 (%)
A RG502H1) 1.08 4.32 4.5
D RG752H2) 1.39 5.50 4.2
E R202H3) 1.64 6.56 4.1
1) 락타이드:글리콜리드=50:50, 베링거잉겔하임사, i.v.=0.20dl/g, ResomerTM
2) 락타이드:글리콜리드=75:25, 베링거잉겔하임사, i.v.=0.20dl/g, ResomerTM
3) 락타이드:글리콜리드=100:0, 베링거잉겔하임사, i.v.=0.20dl/g, ResomerTM
<실시예 1> 생체적합성 고분자와 부형제의 유기용매상(DP) 혼합에 의한 미립구의 제조
(ⅰ) RG502H와 PVP-17PF의 혼합에 의한 제제설계 (Lot. size가 2.0g일 때 PVP-17PF의 첨가비율: 0.5-5.0%)
옥트레오티드 아세테이트 0.15g을 메탄올 1.08g에 용해시키고 하기 표 3에 제시된 함량에 따라 생체적합성 고분자와 폴리비닐피롤리돈을 메틸렌클로라이드 4.32g에 용해시킨 후, 두 유기용매상을 약 10분간 격렬하게 혼합하여 투명한 에멀젼을 제조하였다. 이하의 제조과정은 비교예에서와 동일하게 실시하였다.
<표 3>
제제 RG502H1 )(g) PVP-17PF2 )(g) 약물봉입률(%)
F 1.84 0.01 5.1
G 1.83 0.02 5.7
H 1.80 0.05 5.3
I 1.75 0.10 4.7
1) 락타이드:글리콜리드=50:50, 베링거잉겔하임사, i.v.=0.20dl/g, ResomerTM
2) BASF, KollidonTM
(ⅱ) RG752H와 PVP-17PF의 혼합에 의한 제제설계 (Lot. size가 2.0g일 때 PVP-17PF의 첨가비율: 0.5-5.0%)
옥트레오티드 아세테이트 0.15g을 메탄올 1.39g에 용해시키고 하기 표 3에 제시된 함량에 따라 생체적합성 고분자와 폴리비닐피롤리돈을 메틸렌클로라이드 5.50g에 용해시킨 후, 두 유기용매상을 약 10분간 격렬하게 혼합하여 투명한 에멀젼을 제조하였다. 이하의 제조과정은 비교예에서와 동일하게 실시하였다.
<표 4>
제제 RG752H(g) PVP-17PF(g) 약물봉입률(%)
J 1.84 0.01 5.3
K 1.83 0.02 5.7
L 1.80 0.05 5.5
M 1.75 0.10 5.0
<실시예 2> 수용액상(CP)의 폴리비닐알코올의 농도변화에 의한 미립구의 제조
(ⅰ) RG502H와 PVP-17PF의 혼합에 의한 제제설계
옥트레오티드 아세테이트 0.15g을 메탄올 1.08g에 용해시키고 RG502H 1.83g과 폴리비닐피롤리돈 0.02g을 메틸렌클로라이드 4.32g에 용해시킨 후, 두 유기용매상을 약 10분간 격렬하게 혼합하여 투명한 에멀젼을 제조하였다. 이하의 제조과정은 비교예에서와 동일하게 실시하였고, 수용액상의 폴리비닐알코올의 농도는 다음 에 따랐다.
<표 5>
제제 폴리비닐알코올의 농도(%) 약물봉입률(%)
N 0.1 5.0
G 0.5 5.7
O 1.0 5.6
P 5.0 4.9
(ⅱ) RG752H와 PVP-17PF의 혼합에 의한 제제설계
옥트레오티드 아세테이트 0.15g을 메탄올 1.39g에 용해시키고 RG752H 1.83g과 폴리비닐피롤리돈 0.02g을 메틸렌클로라이드 5.50g에 용해시킨 후, 두 유기용매상을 약 10분간 격렬하게 혼합하여 투명한 에멀젼을 제조하였다. 이하의 제조과정은 비교예에서와 동일하게 실시하였고, 수용액상의 폴리비닐알코올의 농도는 다음에 따랐다.
<표 6>
제제 폴리비닐알코올의 농도(%) 약물봉입률(%)
Q 0.1 5.2
K 0.5 5.7
R 1.0 5.6
S 5.0 5.0
<실시예 3> 수용액상(CP)의 첨가제로서 염을 이용한 미립구의 제조
(ⅰ) RG502H에 의한 제제설계
옥트레오티드 아세테이트 0.15g을 메탄올 1.08g에 용해시키고 RG502H 1.83g을 메틸렌클로라이드 4.32g에 용해시킨 후, 두 유기용매상을 약 10분간 격렬하게 혼합하여 투명한 에멀젼을 제조하였다. 이하의 제조과정은 비교예에서와 동일하게 실시하였고, 수용액상의 염화나트륨의 농도는 다음에 따랐다.
<표 7>
제제 염화나트륨(몰) 약물봉입률(%)
A 0 4.5
T 0.02 5.2
U 0.15 5.6
V 0.5 3.9
(ⅱ) RG752H에 의한 제제설계
옥트레오티드 아세테이트 0.15g을 메탄올 1.08g에 용해시키고 RG752H 1.83g을 메틸렌클로라이드 4.32g에 용해시킨 후, 두 유기용매상을 약 10분간 격렬하게 혼합하여 투명한 에멀젼을 제조하였다. 이하의 제조과정은 비교예에서와 동일하게 실시하였고, 수용액상의 염화나트륨의 농도는 다음에 따랐다.
<표 8>
제제 염화나트륨(몰) 약물봉입률(%)
D 0 4.2
W 0.02 4.9
X 0.15 5.9
Y 0.5 4.1
<실험예> 미립구의 특성평가
(ⅰ) 입자분포
제조된 미립구 약 100mg을 증류수 50ml에 현탁하여 침전방지를 위해 교반하면서 632nm의 He-Ne 레이저원으로 회전패턴을 검출한 후, 입자분포를 측정하였다.
측정결과를 도 1에 제시하였으며, 이에 의하면 폴리비닐피롤리돈의 함량이 증가할수록 약 20um보다 작은 직경을 갖는 미립구의 분포가 감소함을 확인할 수 있다.
(ⅱ) 입자의 형태측정
미립자의 외관을 관찰하기 위하여 미립구 약 50mg을 알루미늄 스터브에 고정시키고 진공도 0.1torr 및 고전압(10kV)하에서 15분간 백금으로 코팅한 후, SEM 본체에 장착하고 이미지 분석프로그램을 사용하여 미립구의 모폴로지를 관찰하였다.
측정결과를 도 2에 제시하였으며, 이에 의하면 이에 의하면 폴리비닐피롤리돈의 함량이 증가할수록 제조된 미립구의 다공성이 감소함을 확인할 수 있다.
(ⅲ) 옥트레오티드의 봉입률 측정
미립구 약 100mg을 테트라히드로푸란 25ml에 넣어 완전히 용해시킨 후, 0.1M 아세테이트 완충액(pH 4.0) 75ml를 가하여 수층으로 추출한 다음 0.45㎛ 시린지 필터로 여과한 후, HPLC로 미립구내에 봉입되어 있는 옥트레오티드의 함량을 측정하였다. 이때 사용된 컬럼은 YMC C-18 ODS (4.6×150mm)이며, 주입량은 20㎕이고 검출파장은 210nm이었다. 이동상으로는 0.1% TFA가 함유된 물(a)과 0.1% TFA가 함유된 아세토니트릴(b)을 사용하였으며 농도구배는 다음과 같다. 0-20분; 15%→70%(B), 20.1-30분; 15%(B).
측정결과를 도 3에 제시하였으며, 이에 의하면 수용액상의 염화나트륨 농도가 증가할수록 약물의 봉입률이 증가하나, 염의 농도가 0.5M에서는 오히려 감소함을 알 수 있다.
(ⅳ) 인비트로(in vitro) 장기 용출시험
제조된 미립구 약 50mg을 내용량 12ml의 시험관에 넣고 10ml의 0.033M 인산완충식염수 (PBS, pH 7.0)에서 25rpm으로 회전시켰다. 이후 37℃에서 인큐베이션하여 측정시간에 상등액을 취하여 원심분리하고 HPLC로 용출된 옥트레오티드의 용출 량을 측정하였다.
측정결과를 도 4에 제시하였으며, 이에 의하면 초기 용출률이 상당히 작으면서 1개월 이상 0차 방출 특성을 나타내고 있음을 알 수 있다.
(ⅴ) 인비보(in vivo) 약동학 프로파일
① 시험재료
래빗, 만니톨, 벤질알콜, 소디움카르복실메틸셀룰로오스, 헤파린, 원심분리기, 마이크로 피펫, 시린지
② 방출 특성
제제화된 미립구를 현탁용액 1.5ml에 희석하여 옥트레오티드로서 5mg/kg의 용량을 8마리의 래빗에 근육주사(i.m.)하여 투여 후, 1, 3, 6, 12 시간, 1, 2, 4, 7, 14, 21, 28, 35, 42, 49일에 혈액 시료 약 2ml를 채취하였다. 채취한 혈액을 헤파린화 하고 4℃에서 10분 동안 원심분리하여 상층액을 분리하였다. 이후 혈장중의 단백질 등을 제거하고 LC/MS/MS를 이용하여 혈중 옥트레오티드의 농도를 측정하였다.
측정결과를 도 5에 제시하였으며, 이에 의하면 본 발명에 의해 제조된 미립구는 혈중에서 방출되는 약물의 최대 혈중농도를 적절히 조절할 수 있음을 확인할 수 있다.
본 발명에 의하면 생리활성물질 특히 펩타이드와 그의 염을 함유하는 장기 서방출성 제제의 제조방법을 제공하며, 특히 초기 방출억제 특성이 우수한 서방출성 제제를 제공한다.

Claims (16)

  1. 생리활성물질, 생체적합성 고분자 및 폴리비닐피롤리돈을 함유하는 에멀젼을 수성 용액에 첨가하여 제조되어지는 장기 서방출성 마이크로캡슐의 제조 방법.
  2. 생리활성물질을 함유하는 비수성 용액 1과, 생체적합성 고분자 및 폴리비닐피롤리돈을 함유하는 비수성 용액 2가 혼합되어 얻어진 에멀젼을 수성 용액에 첨가하여 제조되어지는 장기 서방출성 마이크로캡슐의 제조 방법.
  3. 제 1항 또는 제 2항에 있어서, 생체적합성 고분자는 폴리락티드-코-글리코리드 또는 폴리(락티드-코-글리코리드)글루코즈인 것을 특징으로 하는 마이크로캡슐의 제조방법.
  4. 제 1항 또는 제 2항에 있어서, 생체적합성 고분자는 수평균분자량이 60,000 이하인 것을 특징으로 하는 마이크로캡슐의 제조방법.
  5. 제 1항 또는 제 2항에 있어서, 수성 용액은 염을 포함하는 것을 특징으로 하는 마이크로캡슐의 제조방법.
  6. 제 2항에 있어서, 비수성 용액 1을 구성하는 용매는 메탄올인 것을 특징으로 하는 마이크로캡슐의 제조방법.
  7. 제 2항에 있어서, 비수성 용액 2를 구성하는 용매는 메틸렌클로라이드인 것을 특징으로 하는 마이크로캡슐의 제조방법.
  8. 제 1항 또는 제 2항에 있어서, 생리활성물질은 옥트레오티드, 란레오티드, 고세렐린, 루프롤리드, 트립토렐린, 히스토렐린 및 데스모프레신에서 선택되는 1종 또는 이들의 염인 것을 특징으로 하는 마이크로캡슐의 제조방법.
  9. 생리활성물질, 생체적합성 고분자를 함유하는 에멀젼을 염을 함유하는 수성 용액에 첨가하여 제조되어지는 장기 서방출성 마이크로캡슐의 제조 방법.
  10. 생리활성물질을 함유하는 비수성 용액 1과, 생체적합성 고분자를 함유하는 비수성 용액 2가 혼합되어 얻어진 에멀젼을 염을 함유하는 수성 용액에 첨가하여 제조되어지는 장기 서방출성 마이크로캡슐의 제조 방법.
  11. 제 9항 또는 제 10항에 있어서, 생체적합성 고분자는 폴리락티드-코-글리코리드 또는 폴리(락티드-코-글리코리드)글루코즈인 것을 특징으로 하는 마이크로캡슐의 제조방법.
  12. 제 9항 또는 제 10항에 있어서, 생체적합성 고분자는 수평균분자량이 60,000 이하인 것을 특징으로 하는 마이크로캡슐의 제조방법.
  13. 제 9항 또는 제 10항에 있어서, 염은 염화나트륨인 것을 특징으로 하는 마이크로캡슐의 제조방법.
  14. 제 10항에 있어서, 비수성 용액 1을 구성하는 용매는 메탄올인 것을 특징으로 하는 마이크로캡슐의 제조방법.
  15. 제 10항에 있어서, 비수성 용액 2를 구성하는 용매는 메틸렌클로라이드인 것을 특징으로 하는 마이크로캡슐의 제조방법.
  16. 제 9항 또는 제 10항에 있어서, 생리활성물질은 옥트레오티드, 란레오티드, 고세렐린, 루프롤리드, 트립토렐린, 히스토렐린 및 데스모프레신에서 선택되는 1종 또는 이들의 염인 것을 특징으로 하는 마이크로캡슐의 제조방법.
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