JP2012193212A - 優れた初期放出抑制特性を有する徐放性マイクロカプセルの製造方法及びこれにより製造されるマイクロカプセル - Google Patents

Abstract

【課題】 本発明は、生理活性物質を含有する長期徐放性製剤の製造方法に関し、生理活性物質、生体適合性高分子を含有するエマルションを水性溶液に添加して製造される長期徐放性マイクロカプセルの製造方法を提供する。
【解決手段】生理活性物質、生体適合性高分子を含有するエマルションを、０．０２〜０．１５Ｍの塩を含有する水性溶液に添加して製造することを特徴とする長期徐放性マイクロカプセルの製造方法とする。
【選択図】 図１

Description

本発明は、生理活性物質を含有する長期徐放性マイクロカプセルの製造方法に関し、より詳細には、優れた生理活性物質の初期放出抑制特性を有する徐放性マイクロカプセルの製造方法及びこれによって製造されるマイクロカプセルに関する。

過去数１０年間、薬物の伝達体として生分解性高分子又は生体適合性高分子を使用して生理活性物質、特に、ペプチドとその塩を含有する長期徐放性製剤の開発は飛躍的な発展を成してきた。このような長期徐放性製剤は、薬物の頻繁な投与による患者の煩わしさを最少化して患者の適応度を改善し、薬物の血中濃度を一定に維持させることによって、副作用を減少させるとともに、治療費用を軽減させることができるメリットがある。

特許文献１には、薬剤化合物が溶解されない適当な有機溶媒中に重合体担体物質を溶解させた後、過量の保護コロイドを含有する水性媒質と相誘導剤とを添加してマイクロカプセル形態の徐放性製剤を製造する方法が開示されている。しかし、このような製造方法は、複雑な工程を必要とするのみならず生産収率が非常に低いことから高コストとなる問題がある。

特許文献２には、１％未満のシリコンオイル又はヘプタンを含有する線形ポリ（ラクチド−コ−グリコリド）重合体の酢酸オクトレオチド・マイクロ粒子を製造する方法が開示されている。

特許文献３には、生理学的に活性であるポリペプチドを２ヶ月以上にかけて０（ゼロ）次放出させるためのマイクロカプセルにおいて、前記ポリペプチドの約２０〜７０％（ｗ／ｗ）を含有する内部水相および重量平均分子量が７，０００〜３０，０００であり、乳酸／グリコール酸の組成比が８０／１０〜１００／０である共重合体又は単独重合体を含有する油相からなる水中のオイルエマルションを製造した後、マイクロカプセル化させる製造方法が開示されている。

特許文献４には、水中乾燥法によってマイクロエマルションを製造した後、生体分解重合体のガラス転移温度（Ｔｇ）以上において加熱乾燥して初期放出を相当程度抑制して有機溶媒を最少化する方法が開示されている。しかし、このような製造方法は、重合体の構成成分中の乳酸の含量が５０％以上であり、ガラス転移温度が最小限４７℃以上であることを要し、かつ生理活性物質が熱によって変性される問題等を有する。

特許文献５には、塩基性基を含有するペプチドから誘導されたカチオンと、カルボキシル末端のポリエステルから誘導されたアニオンからなる新規塩及びこれらの塩の製造方法と、徐放性製剤組成物の製造におけるこれらの塩の用途に関する方法が開示されている。しかし、この方法は、薬物と高分子重合体を凍結及び小滴化し、真空下で乾燥させて透明な膜を得た後、さらにこの膜をジクロロメタン中に分散して再乾燥させ、これを圧縮、成形する過程を経て、比較的大きい直径（例えば、１６又は１８ゲージ）の注射針によって投与するので、患者に恐怖心を与えるという問題がある。

韓国特許１０−０４４２９３１ 韓国公開特許公報１０−２００５−００８６７０８ 韓国特許１０−０１９４８２７ 韓国特許１０−０４０９４１３ 韓国特許１０−０２９３８８２

本発明は、前述のような従来技術の有する問題を解決するためになされたものであって、その目的は、前記従来技術等が有する諸般問題点を解消し、優れた初期放出抑制特性を有する長期徐放性製剤の製造方法を提供することにある。
本発明の他の目的は、前記従来技術等が有する諸般問題点を解消するとともに、優れた初期放出抑制特性を有する長期徐放性製剤を提供することである。

前述の目的を達成するために、本願第１の発明は、生理活性物質、生体適合性高分子及びポリビニルピロリドンを含有するエマルションを水性溶液に添加して製造される長期徐放性マイクロカプセルの製造方法を提供する。

また、本願第２の発明は、生理活性物質、生体適合性高分子を含有するエマルションを、塩を含有する水性溶液に添加して製造される長期徐放性マイクロカプセルの製造方法を提供する。

以下、本発明の内容をより詳細に説明する。
本発明は、優れた初期の放出抑制特性を有する長期徐放性製剤の製造方法を提供するものであり、また第１の発明は、生理活性物質、生体適合性高分子及びポリビニルピロリドンを含有するエマルションを水性溶液に添加する過程を通じて達成されることができる。

ここで、前記生理活性物質は特に限定されないが、ペプチド又はその塩の中から選択されることが好ましく、例えば、オクトレオチド（ｏｃｔｒｅｏｔｉｄｅ）、ランレオチド（ｌａｎｒｅｏｔｉｄｅ）、ゴセレリン（ｇｏｓｅｒｅｌｉｎ）、ロイプロリド（ｌｅｕｐｒｏｌｉｄｅ）、トリプトレリン（ｔｒｉｐｔｏｒｅｌｉｎ）、ヒストレリン（ｈｉｓｔｏｒｅｌｉｎ）、及び、デスモプレシン（ｄｅｓｍｏｐｒｅｓｓｉｎ）等を挙げることができ、また、これらの塩、例えば酸付加塩等を利用することができる。

前記の生体適合性高分子は、生分解性高分子としても知られている物質であって、薬剤学的にマイクロカプセルを製造する際に使用される通常の高分子等を利用することもでき、本発明においては、例えば、ポリラクチド（Ｐｏｌｙｌａｃｔｉｄｅｓ）、ポリグリコリド（Ｐｏｌｙｇｌｙｃｏｌｉｄｅｓ）、これらの共重合体であるポリ（ラクチド−コ−グリコリド）等を挙げることができる。また、前記高分子等は、グルコースが結合された状態のものを利用することが初期放出抑制能をさらに高めるという点から推奨される。このようにグルコースが結合されて初期放出抑制の特性を制御する例は、前記特許文献１に開示されており、その全体の内容は参照することにより本発明に組み込まれることとする。

本発明に使用される生体適合性高分子は、好ましくは、重量平均分子量が６０，０００以下のものを使用することもできる。より具体的には、例えば、分子量が１３，０００であるポリ（ラクチド−コ−グリコリド）（５０：５０）、分子量が３３，０００であるポリ（ラクチド−コ−グリコリド）（５０：５０）、分子量が５２，０００であるポリ（ラクチド−コ−グリコリド）（５０：５０）、分子量が２０，０００であるポリ（ラクチド−コ−グリコリド）（７５：２５）、分子量が１６，０００であるポリ（ラクチド）（１００：０）等を使用することができる。このような生体適合性高分子は、例えば、ベーリンガーインゲルハイム社のＲＧ５０２Ｈ、ＲＧ５０３Ｈ、ＲＧ５０４Ｈ、ＲＧ７５２Ｈ、Ｒ２０２Ｈ等を挙げることができる。

前述の本願第１発明の製造方法に使用されるポリビニルピロリドンは、薬物の封入率を向上させるだけなく、薬物の初期放出を抑制する特性を提供する。薬物の封入率と初期放出抑制の特性を考慮するとき、ポリビニルピロリドンの含量は、薬物、生分解性高分子及びポリビニルピロリドンの総重量を基準にして０．０１〜５．０ｗ／ｗ％にすることが好ましい。

本願第２発明の製造方法に使用されることのできる塩は、生理活性物質の封入率と初期放出抑制の特性を向上させることのできる物質であって、例えば、塩化ナトリウム（ＮａＣｌ）、塩化カリウム（ＫＣｌ）、塩化アンモニウム（ＮＨ_４Ｃｌ）、硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ_４）、次亜塩素酸ナトリウム（ＮａＣｌＯ）、又は、硝酸ナトリウム（ＮａＮＯ_３）等を使用することができる。塩の添加量は、生理活性物質の封入率と初期放出抑制特性を考慮するとき、０．０２〜０．１５Ｍにすることが好ましい。

前記本願第１の発明による生理活性物質の優れた初期放出抑制特性を有する長期徐放性製剤の製造方法は、下記のような工程段階を包含することができる。
（ａ）生理活性物質を含有する非水性溶液１と、生体適合性高分子及びポリビニルピロリドンを含有する非水性溶液２を混合してエマルションを得る段階
（ｂ）前記（ａ）段階から得られたエマルションを、水性溶液に添加してマイクロカプセルを製造する段階

前記段階（ａ）で使用されることのできる非水性溶液１を構成する溶媒は、使用される生理活性物質を溶解することができる場合、特に限定されなく、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、ベンジルアルコール、酢酸、及び、塩酸等を挙げることができる。

また、前記段階（ａ）で使用されることのできる非水性溶液２を構成する溶媒は、使用される生体適合性高分子とポリビニルピロリドンを溶解することができる場合、特に限定されなく、例えば、塩化メチレン、クロロホルム、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、及び、酢酸エチル等を挙げることができる。

前記の非水性溶液１と非水性溶液２とを数分〜数十分間強力に撹拌させて混合すると、透明状のエマルションを得ることができる。

前記段階（ｂ）は、マイクロカプセルを得るための工程であって、水性溶液は、前記得られたエマルションを加えるための連続相であり、ここには所定の界面活性剤が包含されても良い。このような界面活性剤としては、例えば、ポリビニルアルコール、ポロキサマー（Ｐｏｌｏｘａｍｅｒ）４０７、ポリエチレングリコール４０００、アラセル（Ａｒｌａｃｅｌ）１６５、及び、グリセリン、又は、プロピレングリコール等を挙げることができる。このような界面活性剤は、生理活性物質の封入率を増加させる。水性溶液に添加される界面活性剤の添加量は、水性溶液の体積対比５．０％（ｗ／ｖ）程度までが好ましく、これ以上の添加はかえって薬物の封入率を減少させることがある。

前記の工程を経て製造されるマイクロカプセルは、薬物である生理活性物質の封入率を増加させると共に、使用される生体適合性高分子の分子量及びラクチドの含有比とは関係なしに薬物の初期放出のない０（ゼロ）次放出の特性が付与される。

前記本願第２の発明による生理活性物質の優れた初期放出抑制特性を有する長期徐放性製剤の製造方法は、下記のような工程段階を含めることができる。
（ａ’）生理活性物質を含有する非水性溶液１と、生体適合性高分子を含有する非水性溶液２とを混合してエマルションを得る段階
（ｂ’）前記段階（ａ’）から得られたエマルションを、塩を含有する水性溶液に添加して長期徐放性マイクロカプセルを製造する段階

前記段階（ａ’）で使用されることのできる非水性溶液１を構成する溶媒は、使用される生理活性物質を溶解することができる場合、特に限定されなく、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、ベンジルアルコール、酢酸、及び、塩酸等を挙げることができる。

また、前記段階（ａ’）で使用されることのできる非水性溶液２を構成する溶媒は、使用される生体適合性高分子を溶解することができる場合、特に限定されなく、例えば、塩化メチレン、クロロホルム、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、及び、酢酸エチル等を挙げることができる。

前記非水性溶液１と非水性溶液２を数分〜数十分間強力に撹拌させて混合すると、透明状のエマルションを得ることができる。

前記段階（ｂ’）は、マイクロカプセルを得るための工程であって、水性溶液は前記得られたエマルションを加えるための連続相であり、ここには所定の界面活性剤が包含されても良い。このような界面活性剤としては、例えば、ポリビニルアルコール、ポロキサマー（Ｐｏｌｏｘａｍｅｒ）４０７、ポリエチレングリコール４０００、アラセル（Ａｒｌａｃｅｌ）１６５、及び、グリセリン、又は、プロピレングリコール等を挙げることができる。このような界面活性剤は、生理活性物質の封入率を増加させる。水性溶液に添加される界面活性剤の添加量は、水性溶液の体積対比５．０％（ｗ／ｖ）程度までが好ましく、これ以上の添加はかえって薬物の封入率を減少させることがある。

前記段階（ｂ’）の水性溶液に含有される塩は、薬物の封入率を増加させ、薬物の初期放出率を効果的に抑制する。すなわち、前記工程を経て製造されるマイクロカプセルは、薬物である生理活性物質の封入率を増加させると共に、使用される生体適合性高分子の分子量及びラクチドの含有比とは関係なしに薬物の初期放出のない０（ゼロ）次放出特性が付与される。

前述のように製造される第１及び第２に係る本発明のマイクロカプセルは、動物に投与されるとき、薬物の血中濃度パターンは異なるが、２８日間まで３ｎｇ／ｍｌ以上の薬物血中濃度を維持することができるので１ヶ月以上の長期徐放性製剤として製剤化が可能である。

本発明によると、生理活性物質、特にペプチドとその塩を含有する長期徐放性製剤の製造方法を提供し、特に、優れた初期放出抑制特性を有する徐放性製剤を提供することができる。

本発明によって製造されたマイクロカプセルの粒子分布を測定した実験結果を示す図である。 本発明によって製造されたマイクロカプセルの粒子形態を測定した実験結果を示す図である。 本発明によって製造されたマイクロカプセルの粒子のオクトレオチドの封入率を測定した実験結果を示す図である。 本発明によって製造されたマイクロカプセルの粒子のインビトロ（ｉｎ ｖｉｔｒｏ）長期溶出実験の結果を示す図である。 本発明によって製造されたマイクロカプセルの粒子のインビボ（ｉｎ ｖｉｖｏ）薬物動態プロファイル実験の結果を示す図である。

以下、本発明の内容を実施例を通じてより詳細に説明する。ただし、これらの実施例は、本発明の内容を理解するために提示されるだけであり、本発明の権利範囲がこれらの実施例に限定されないことは勿論のことである。

＜比較例＞ 一般的な水中油型乳化法（ｏｉｌ−ｉｎ−ｗａｔｅｒ ｅｍｕｌｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｍｅｔｈｏｄ）によるマイクロカプセルの調剤
酢酸オクトレオチド（ＧＭＰ級）０．１５ｇを表１及び表２に提示されている含量に従ってメタノールに溶解させ、生体適合性高分子１．８５ｇを塩化メチレンに溶解させた後、２つの有機溶媒相を約１０分間強力に撹拌及び混合して透明なエマルションを作製した（ＤＰ：分散層（Ｄｉｓｐｅｒｓｉｏｎ ｐｈａｓｅ））。このエマルション溶液を、Ｌ４Ｒミキサ（Ｓｉｌｖｅｒｓｏｎ社）によって強力に攪拌しながら、２５℃で０．５％ポリビニルアルコール（Ｍｗ＝３０，０００〜７０，０００、シグマ）水溶液中に徐々に滴下した。１０分後、温度を４１℃に上昇させて攪拌速度を落して有機溶媒を２時間揮発させた。その後、マイクロカプセルを硬化させるために、温度を２５℃に維持しながら３０分間冷却させた。次いで５．０μｍのセルロース膜で真空ろ過して蒸留水で３回洗浄した後、常温下で４８時間真空乾燥した。

＜比較例１＞ 固有粘度の異なる生体適合性高分子を利用するオクトレオチド含有マイクロカプセルの調剤

＜比較例２＞ ラクチド／グリコリドの組成が異なる生体適合性高分子を利用する調剤

＜実施例１＞ 生体適合性高分子と賦形剤の有機溶媒相（ＤＰ）の混合によるマイクロカプセルの調剤
（ｉ）ＲＧ５０２ＨとＰＶＰ−１７ＰＦの混合による調剤（Ｌｏｔ．ｓｉｚｅが２．０ｇであるとき、ＰＶＰ−１７ＰＦの添加比率：０．５〜５．０％）
酢酸オクトレオチド０．１５ｇをメタノール１．０８ｇに溶解させて、下記表３に提示された含量によって生体適合性高分子と、ポリビニルピロリドンを塩化メチレン４．３２ｇに溶解させた後、２つの有機溶媒相を約１０分間強力に撹拌及び混合して透明なエマルションを作製した。以下の製造過程は比較例と同様に実施した。

（ｉｉ）ＲＧ７５２ＨとＰＶＰ−１７ＰＦの混合による調剤（Ｌｏｔ．ｓｉｚｅが２．０ｇであるとき、ＰＶＰ−１７ＰＦの添加比率：０．５〜５．０％）
酢酸オクトレオチド０．１５ｇをメタノール１．３９ｇに溶解させて下記表４に提示された含量に従って生体適合性高分子とポリビニルピロリドンを塩化メチレン５．５０ｇに溶解させた後、２つの有機溶媒相を約１０分間強力に撹拌及び混合して透明なエマルションを作製した。以下の製造過程は比較例と同様に実施した。

＜実施例２＞ 水溶液相（ＣＰ）のポリビニルアルコールの濃度変化によるマイクロカプセルの調剤
（ｉ）ＲＧ５０２ＨとＰＶＰ−１７ＰＦの混合による調剤
酢酸オクトレオチド０．１５ｇをメタノール１．０８ｇに溶解させてＲＧ５０２Ｈ １．８３ｇとポリビニルピロリドン０．０２ｇを塩化メチレン４．３２ｇに溶解させた後、２つの有機溶媒相を約１０分間強力に撹拌及び混合して透明なエマルションを作製した。以下の製造過程は、比較例と同様に実施し、水溶液相のポリビニルアルコールの濃度は次の表５のようにした。

（ｉｉ）ＲＧ７５２ＨとＰＶＰ−１７ＰＦの混合による調剤
酢酸オクトレオチド０．１５ｇをメタノール１．３９ｇに溶解させてＲＧ７５２Ｈ １．８３ｇとポリビニルピロリドン０．０２ｇを塩化メチレン５．５０ｇに溶解させた後、２つの有機溶媒相を約１０分間強力に撹拌及び混合して透明なエマルションを作製した。以下の製造過程は比較例と同様に実施し、水溶液相のポリビニルアルコールの濃度は下記の表６のようにした。

＜実施例３＞ 水溶液相（ＣＰ）の添加剤としての塩を利用するマイクロカプセルの調剤
（ｉ）ＲＧ５０２Ｈによる調剤
酢酸オクトレオチド０．１５ｇをメタノール１．０８ｇに溶解させてＲＧ５０２Ｈ １．８３ｇを塩化メチレン４．３２ｇに溶解させた後、２つの有機溶媒相を約１０分間強力に撹拌及び混合して透明なエマルションを作製した。以下の製造過程は比較例と同様に実施し、水溶液相の塩化ナトリウムの濃度は次の表７のようにした。

（ｉｉ）ＲＧ７５２Ｈによる調剤
酢酸オクトレオチド０．１５ｇをメタノール１．０８ｇに溶解させてＲＧ７５２Ｈ １．８３ｇを塩化メチレン４．３２ｇに溶解させた後、２つの有機溶媒相を約１０分間強力に撹拌及び混合して透明なエマルションを作製した。以下の製造過程は比較例と同様に実施し、水溶液相の塩化ナトリウムの濃度は次の表８のようにした。

＜実験例＞ マイクロカプセルの調剤
（ｉ）粒子分布
製造されたマイクロカプセルの約１００ｍｇを蒸留水５０ｍｌに懸濁し、沈殿防止のために攪拌しながら６３２ｎｍのＨｅ−Ｎｅレーザ源によって回転パターンを検出した後、粒子分布を測定した。
図１に測定結果を示した。これによって、ポリビニルピロリドンの含量が増加するほど、約２０μｍより小さい直径を有するマイクロカプセルの分布が減少することを確認することができる。

（ｉｉ）マイクロカプセルの調剤
マイクロカプセルの外観を観察するために、約５０ｍｇのマイクロカプセルをアルミニウムスタブに固定させて、真空度０．１ｔｏｒｒ及び高電圧（１０ｋＶ）下で１５分間白金コーティングした後、ＳＥＭ本体に装着してイメージ分析プログラムによってマイクロカプセルの形態を観察した。
測定結果を図２に示した。これによれば、ポリビニルピロリドンの含量が増加するほど、製造されたマイクロカプセルの多孔性が減少されていることを確認することができる。

（ｉｉｉ）オクトレオチドの封入率測定
約１００ｍｇのマイクロカプセルをテトラヒドロフラン２５ｍｌに入れて完全溶解させた後、０．１Ｍアセテート緩衝液（ｐＨ４．０）７５ｍｌを加えて水相に抽出した後、０．４５μｍシリンジフィルタでろ過した後、ＨＰＬＣでマイクロカプセル内に封入されているオクトレオチドの含量を測定した。このとき、使用されたカラムはＹＭＣ Ｃ−１８ ＯＤＳ（４．６×１５０ｍｍ）で、注入量は２０μｌで、検出波長は２１０ｎｍであった。移動相としては０．１％ＴＦＡが含有された水（ａ）と、０．１％ＴＦＡが含有されたアセトニトリル（ｂ）を使用した。濃度勾配は、０−２０分；１５％ → ７０％（Ｂ）、２０．１−３０分；１５％（Ｂ）である。
測定結果を図３に示した。これによれば、水溶液相の塩化ナトリウム濃度が増加するほど、薬物の封入率が増加するが、塩の濃度が０．５Ｍではかえって減少していることを確認することができる。

（ｉｖ）インビトロ（ｉｎ ｖｉｔｒｏ）長期溶出試験
製造されたマイクロカプセルの約５０ｍｇを内容量１２ｍｌの試験管に入れて、１０ｍｌの０．０３３Ｍリン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ、ｐＨ７．０）で２５ｒｐｍで回転させた。以後、３７℃で培養し、所望の測定時間で上澄液を取って遠心分離し、ＨＰＬＣによって溶出されたオクトレオチドの溶出量を測定した。
測定結果を図４に示した。これによれば、初期の溶出率が非常に少ないながら１ヶ月以上の間０（ゼロ）次放出特性を示していることを確認することができる。

（ｖ）インビボ（ｉｎ ｖｉｖｏ）薬物動態プロファイル
１．試験材料
ウサギ、マンニトール、ベンジルアルコール、カルボキシルメチル・セルロース・ナトリウム、ヘパリン、遠心分離機、マイクロピペット、シリンジ
２．オクトレオチドの血中濃度
製剤化されたマイクロカプセルを懸濁溶液１．５ｍｌに希釈してオクトレオチドとして５ｍｇ／ｋｇの容量を８匹のウサギに筋肉注射（ｉ．ｍ．）で投与した。その後、１、３、６、１２時間、１、２、４、７、１４、２１、２８、３５、４２、４９日間、血液試料の約２ｍｌを採取した。採取した血液をヘパリン化して４℃で１０分間遠心分離し、上澄液を分離した。以後、血漿中のタンパク質等を除去してＬＣ／ＭＳ／ＭＳを利用して血中オクトレオチドの濃度を測定した。
図５に測定結果を示した。これによれば本発明によって製造されたマイクロカプセルは血中に放出される薬物の最大血中濃度を適切に調節することができることを確認することができた。

本発明によると、生理活性物質、特に、ペプチドとその塩を含有する長期徐放性製剤の製造方法を提供し、特に、優れた初期放出抑制特性を有する徐放性製剤を提供することができる。

Claims (8)

1. 生理活性物質、生体適合性高分子を含有するエマルションを、０．０２〜０．１５Ｍの塩を含有する水性溶液に添加して製造することを特徴とする長期徐放性マイクロカプセルの製造方法。
2. 前記エマルションは、生理活性物質を含有する非水性溶液１と、生体適合性高分子を含有する非水性溶液２とを混合して得られることを特徴とする請求項１に記載の長期徐放性マイクロカプセルの製造方法。
3. 前記生体適合性高分子が、ポリラクチド−コ−グリコリド又はポリ（ラクチド−コ−グリコリド）グルコースであることを特徴とする請求項１又は２に記載の長期徐放性マイクロカプセルの製造方法。
4. 前記生体適合性高分子が分子量約６０，０００以下であることを特徴とする請求項１又は２に記載の長期徐放性マイクロカプセルの製造方法。
5. 前記塩が塩化ナトリウムであることを特徴とする請求項１に記載の長期徐放性マイクロカプセルの製造方法。
6. 前記非水性溶液１を構成する溶媒がメタノールであることを特徴とする請求項２に記載の長期徐放性マイクロカプセルの製造方法。
7. 前記非水性溶液２を構成する溶媒が塩化メチレンであることを特徴とする請求項２に記載の長期徐放性マイクロカプセルの製造方法。
8. 前記生理活性物質がオクトレオチド又はこれらの塩であることを特徴とする請求項１又は２に記載の長期徐放性マイクロカプセルの製造方法。