KR20240000406A - 엔테카비르를 포함하는 장기지속성 미립구 제제 및 이의 제조방법 - Google Patents
엔테카비르를 포함하는 장기지속성 미립구 제제 및 이의 제조방법 Download PDFInfo
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Abstract
엔테카비르, 파모산, 및 생체적합성 고분자를 포함하는 서방성 미립구, 이러한 서방성 미립구를 포함하는 B형 간염 예방, 개선 또는 치료용 약학적 조성물 및 상기 서방성 미립구의 제조방법을 제공한다.
Description
본 발명은 엔테카비르를 포함하는 장기지속형 미립구, 이를 포함하는 약학적 조성물 및 그 제조방법에 관한 것이다.
엔테카비르(Entecavir)는 B형 간염 바이러스(HBV) 감염 치료에 사용되는 항바이러스제이며, 보통 알약이나 용액으로 구성되어 구강으로 복용한다. 만성 간질환 원인의 6-70%는 B형 간염이 그 원인이며, 만성화된 B형 간염으로 간 경변 중에서 간암으로 진행되는 경우가 많다.
증상이 6개월 이상 지속되거나 만성 HBV로 발전하게 되면 B형 간염 치료제의 장기간의 치료가 필요하다. 특히 B형 간염 치료제는 복용 중 약물을 중단하거나 규칙적으로 복용하지 않으면 혈중 내 바이러스 수치가 올라가 내성이 생기거나 B형 간염이 재발할 수도 있다.
현재 B형 간염 바이러스를 치료하기 위해 나온 약물들은 대부분 경구로 1일 1회 투여 제형이며, 체내 반감기를 늘린 interferon 계열의 치료제만이 1주 1회 투여제품으로 상용화 되어있다.
현재 출시되어 있는 엔테카비르 경구제제의 처방 패턴을 보면, 초기 1-2년 동안은 약 1-3개월 단위로 처방을 내며 이후 HBV가 안정화된 이후에는 6개월 단위 처방을 하는 것이 보통이다. 이러한 방식으로 치료를 진행하는 초회 환자의 경우, 1년 투여 후 약 70%의 환자에서 HBV 미검출(undetectable), 3년 후에는 90% 환자에서 HBV 미검출(undetectable) 수준으로 치료된다. 이처럼 HBV 감염 치료에는 엔테카비르 제제의 장기간 복용이 필요한데, 매일 경구투여를 해야 하는 것에 대한 복약 순응도가 떨어진다는 단점이 있으므로, 서방성 제제에 대한 필요성이 요구되고 있다.
종래 서방성 제제로 개발하기 위해 생체적합성 고분자를 이용한 미립구 제제는 활발한 연구관심분야와 임상응용분야로 발전하였다. 그런데, 이와 같이 장기간 지속적인 투여를 위해 미립구 제제를 제조하기 위해서는 미립구 내에 포함되어야 하는 약물이 투여 기간 및 투여량을 고려 시 상당히 높은 양으로 포함되어야 한다. 그러나 엔테카비르는 약물의 특성으로 인하여 충분한 양을 생분해성 고분자 미립구 내에 봉입시키기 어려운 문제가 있다. 또한, 성공적으로 미립구 내에 약물을 높은 함량으로 봉입시키기 위해서는 분해속도가 충분히 긴 생체적합성 고분자를 사용해야한다. 하지만, 고함량 엔테카비르를 포함하는 미립구는 약물의 고함량으로 인해 방출기간이 충분히 길어지지 않아 원하는 투여 기간을 맞출 수 없거나, 혹은 방출초기에 지나치게 빠른 약물방출이 일어나는 'initial burst'가 발생하게 되는데, 이 경우 급격한 약물의 혈중 농도 상승으로 인한 다양한 부작용이 발생할 수도 있다. 한편, 이러한 문제점을 해소하기 위해서 미립구 중에 포함되는 약물의 함량을 낮추는 경우에는 치료를 위한 약물의 함량이 충분치 않기 때문에 상대적으로 1회 투여되는 미립구의 양이 과도하게 증가되어 환자의 복약순응도(compliance) 및 불편함을 초래할 수 있다는 문제점이 있다.
따라서 고함량의 엔테카비르를 봉입하고 장기간 동안 안정한 약물 방출의 특성을 갖는 엔테카비르 서방성 미립구 주사제의 개발이 요구되고 있다.
본 발명은 상기와 같은 종래 기술의 문제점을 해결하기 위해 고안된 것으로, 미립구 내에 고함량의 엔테카비르를 봉입함에도 불구하고 장기간 동안 안정한 약물 방출의 특성을 갖는 서방성 미립구 제제와 이를 제조하는 방법을 제공하는 것을 목적으로 한다.
또한, 본 발명은 고함량 약물의 과도한 초기방출을 개선하기 위한 약학적으로 사용 가능한 염 또는 첨가제로서 파모산을 사용하였으며, 특히 미립구 내에 포함되는 약물과 파모산의 비율 조절을 통해 약효지속성 서방형 주사제를 제조하는 방법을 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명의 일 측면으로, 유효성분으로서 엔테카비르 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; 파모산 및 생체적합성 고분자를 이용하여 제조되는 서방성 미립구로서, 상기 유효성분:파모산의 몰비가, 유효성분의 자유염기 형태 기준으로 1:0.01 내지 1:0.20이며, 상기 미립구는 엔테카비르로서 4일간 누적 방출량이 15% 미만인 특성을 갖는 것인 서방성 미립구를 제공할 수 있다.
본 발명의 일 측면으로, 상기 유효성분:파모산의 몰비는 1:0.01 내지 1:0.20일 수 있다.
본 발명의 일 측면으로, 상기 미립구는 엔테카비르 파모산염을 포함하는 것일 수 있다.
본 발명의 일 측면으로, 상기 자유염기 형태를 기준으로 미립구 중의 엔테카비르의 함량은 미립구 전체 중량 대비 22 중량% 이상인 것일 수 있다. 본 발명의 일 측면으로, 상기 엔테카비르는 엔테카비르 자유 염기일 수 있다.
본 발명의 일 측면으로, 상기 유효성분의 1일 방출량은 10% 미만일 수 있다.
본 발명의 일 측면으로, 미립구의 체내(in vivo) 전체 누적방출기간 대비 1일 방출시의 AUC가 0.1 내지 10% 일 수 있다.
본 발명의 일 측면으로, 상기 서방성 미립구 중의 유효성분이 1개월 내지 12개월 동안 방출되는 것일 수 있다.
본 발명의 일 측면으로, 상기 서방성 미립구는 평균입경(Dv50)이 10um 이상, 100um 이하일 수 있다.
본 발명의 일 측면으로, 상기 생체적합성 고분자는 폴리(락타이드-코-글리콜라이드), 폴리(락타이드-코-글리콜라이드)글루코스, 폴리락타이드, 폴리글리콜라이드, 폴리카프로락톤, 및 이들의 혼합물; 및 폴리글리콜라이드, 폴리락타이드 및 폴리글리콜라이드와 폴리락타이드 공중합체로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 하나일 수 있다.
본 발명의 일 측면으로, 상기 미립구는 주사용일 수 있다.
본 발명의 일 측면으로, 서방성 미립구를 포함하는 B형 간염의 예방, 개선 또는 치료용 약학적 조성물을 제공할 수 있다.
본 발명의 일 측면으로, 상기 약학적 조성물은 약학적으로 허용가능한 담체를 더 포함할 수 있다.
본 발명의 일 측면으로, 상기 약학적 조성물은 주사제제일 수 있다.
본 발명의 일 측면으로, (a) 유효성분으로서 엔테카비르 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; 파모산 및 생체적합성 고분자를 분산상용 용매에 용해시켜 분산상을 제조하는 단계; (b) 상기 단계 (a)에서 제조된 분산상을, 연속상으로서 계면활성제를 함유한 수용액에 첨가하여 에멀젼을 제조하는 단계; (c) 상기 단계 (b)에서 제조된 에멀젼의 분산상 중의 분산상용 용매를 연속상으로 추출하고, 상기 추출된 용매를 증발시켜 미립구를 형성시켜 미립구를 포함하는 현탁액을 제조하는 단계; 및 (d) 상기 단계 (c)의 현탁액으로부터 미립구를 회수하여 미립구를 제조하는 단계를 포함하고, 상기 유효성분:파모산의 몰비가 유효성분의 자유염기 형태 기준으로 1:0.01 내지 1:0.20인 것을 특징으로 하는, 서방성 미립구의 제조방법을 제공할 수 있다.
본 발명의 일 측면으로, 상기 유효성분의 함량이 미립구 전체 중량 대비 22 중량% 이상일 수 있다. 본 발명의 일 측면으로, 단계 (a)에서 상기 엔테카비르는 자유염기 형태일 수 있다.
본 발명의 일 측면으로, 단계 (a)에서 분산상용 용매와 유효성분이 혼합된 용액에, 파모산을 첨가하여 수행될 수 있다.
본 발명의 일 측면으로, 상기 분산상용 용매는 디클로로메탄, 에틸아세테이트, 에틸포메이트, 메틸아세테이트, 메틸포메이트, 부틸아세테이트, n-프로필아세테이트, 이소프로필아세테이트, n-프로필포메이트, 글리코퓨롤, 메틸이소프로필케톤, 디메틸카보네이트, 또는 이들의 혼합용매를 포함할 수 있다.
본 발명의 일 측면으로, 상기 분산상용 용매를 제1용매로 하고, 추가로, 클로로포름, 아세톤, 아세토니트릴, 디메틸설폭사이드, 디메틸포름아마이드, 엔메틸피롤리돈, 메틸에틸케톤, 아세트산, 메틸알콜, 에틸알콜, 프로필알콜, 벤질알콜 및 이들의 혼합용매로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상을 제2용매로 추가로 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 서방형 미립구 제제는 약물의 과도한 초기방출이 없이 장시간 동안 약물의 치료범위 농도를 유지하여 B형 간염 환자의 투약순응도를 높여 치료효과를 극대화시킬 수 있다.
도 1a는 비교예 1에 따른 엔테카비르를 포함하는 미립구의 주사전자현미경 이미지이다.
도 1b는 실시예 1에 따른 엔테카비르를 포함하는 미립구의 주사전자현미경 이미지이다.
도 2a는 실시예 1에 따른 엔테카비르를 포함하는 미립구의 광학현미경 이미지이다.
도 2b는 비교예 2에 따른 엔테카비르를 포함하는 미립구의 광학현미경 이미지이다.
도 3은 비교예 1 및 실시예 2에 따른 엔테카비르를 포함하는 미립구의 in vitro 약물방출 결과를 나타낸 그래프이다.
도 4는 비교예 및 실시예 1 및 2에 따른 엔테카비르를 포함하는 미립구를 랫드에 투여 후 시간 경과에 따른 엔테카비르 혈중 농도 변화를 나타낸 그래프이다.
도 1b는 실시예 1에 따른 엔테카비르를 포함하는 미립구의 주사전자현미경 이미지이다.
도 2a는 실시예 1에 따른 엔테카비르를 포함하는 미립구의 광학현미경 이미지이다.
도 2b는 비교예 2에 따른 엔테카비르를 포함하는 미립구의 광학현미경 이미지이다.
도 3은 비교예 1 및 실시예 2에 따른 엔테카비르를 포함하는 미립구의 in vitro 약물방출 결과를 나타낸 그래프이다.
도 4는 비교예 및 실시예 1 및 2에 따른 엔테카비르를 포함하는 미립구를 랫드에 투여 후 시간 경과에 따른 엔테카비르 혈중 농도 변화를 나타낸 그래프이다.
이하, 본 발명을 더욱 상세하게 설명한다.
하나의 양태로서, 본 발명은, 유효성분으로서 엔테카비르 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; 파모산; 및 생체적합성 고분자를 이용하여 제조되는 서방성 미립구에 관한 것이다.
또 하나의 양태로서, 본 발명은 유효성분으로서 엔테카비르 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; 파모산; 및 생체적합성 고분자를 이용하여 제조되며, 상기 엔테카비르와 파모산의 몰비는 1:0.01 내지 1:0.20인, 서방성 미립구에 관한 것이다. 바람직하게 상기 엔테카비르와 파모산의 몰비는 1:0.05 내지 1:0.1일 수 있다.
상기 미립구는 엔테카비르로서 4일간 누적 방출량이 15% 미만인 특성을 갖는 것인 주사제제용 서방성 미립구에 관한 것이다.
종래 서방성 제제로 개발하기 위해 생체적합성 고분자를 이용한 미립구 제제는 활발한 연구관심분야와 임상응용분야로 발전하였다. 이와 같이 엔테카비르가 장기간동안 지속적인 방출이 가능한 미립구 제제를 제조하기 위해서는 미립구 내에 포함되어야 하는 약물의 투여 기간 및 투여량을 고려하여 상당히 높은 양으로 포함시켜야 한다. 그러나 엔테카비르는 충분한 양의 약물을 생분해성 고분자 미립구 내에 봉입시키기 어려운 문제가 있다. 또한 성공적으로 미립구 중에 약물을 높은 함량으로 봉입시키기 위해서는 분해속도가 충분히 긴 생체적합성 고분자를 적용하여야 하고, 이러한 엔테카비르를 포함하는 미립구는 약물의 고함량으로 인해 방출기간이 충분히 길어지지 않아 원하는 투여 기간을 맞출 수 없거나, 혹은 방출초기에 지나치게 빠른 약물방출이 일어나는 'initial burst'가 발생하게 되는데, 이 경우 급격한 약물의 혈중 농도 상승으로 인한 다양한 부작용이 발생할 수 있으며, 특히 엔테카비르와 같이 치료 인덱스(therapeutic index)가 낮은 약물의 경우 심각한 문제를 발생할 수도 있다. 한편, 이러한 문제점을 해소하기 위해서 미립구 중에 포함되는 약물의 함량을 낮추는 경우에는 치료를 위한 약물의 함량이 충분치 않기 때문에 상대적으로 1회 투여되는 미립구의 양이 과도하게 증가되게 되어 환자의 복약순응도(compliance) 및 불편함을 초래할 수 있다는 문제점이 있다.
이에 본 발명자들은 엔테카비르를 포함하는 미립구 제조 시 약물과 함께 파모산을 추가하는 경우 예기치 않게 분해속도가 충분히 길거나, 특별하게 분자량이 큰 생분해성 고분자를 사용하지 않더라도 약물의 봉입률이 현저히 증가시킬 수 있고, 미립구 내에 고함량의 약물을 포함한다 하더라도, 약물의 급격한 초기 방출 문제 및 약물이 충분한 기간동안 방출되지 않는 문제를 해소할 수 있다는 점을 확인하였다.
고분자는 바람직하게는 폴리(락타이드-코-글리콜라이드), 폴리(락타이드-코-글리콜라이드)글루코스, 폴리락타이드, 폴리글리콜라이드, 폴리카프로락톤, 및 이들의 혼합물; 및 폴리글리콜라이드, 폴리락타이드 및 폴리글리콜라이드와 폴리락타이드 공중합체로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 하나일 수는 있으나 이에 제한되는 것은 아니다.
엔테카비르(entecavir), 즉 하기 화학식 1에 나타낸 바와 같은 화합물 2-아미노-9-[(1S,3R,4S)-4-하이드록시-3-(하이드록시메틸)-2-메틸렌사이클로펜틸]-1H-퓨린-6(9H)-온은 뉴클레오사이드 유형의 항바이러스제이다.
[화학식 1]
상기 엔테카비르는 시중에서 시판 중인 항-HBV (B형 간염 바이러스) 약물 중에 최고의 항-HBV 활성을 나타내는 약물이다. 엔테카비르의 항-HBV 활성은 라미뷰딘 및 아데포비어 디피복실보다 각각 100배 및 30배 이상 높은 것으로 알려져 있다. 또한 부작용이 적고, 라미뷰딘에 내성을 나타내는 환자에서 치료효과를 나타낸다. 따라서 엔테카비르는 B형 간염에 유용한 치료제로 사용되고 있다.
일 실시 양태에서, 본 발명에 따른 미립구에는 유효성분이 엔테카비르의 약학적으로 허용 가능한 염 형태로 존재할 수 있다. 상기 염으로는 약학적으로 허용가능한 유리산(free acid)에 의해 형성된 산부가염이 유용하다. 본 발명의 용어 "약학적으로 허용가능한 염"이란 환자에게 비교적 비독성이고 무해한 유효작용을 갖는 농도로서 이 염에 기인한 부작용이 본 발명에 따른 화합물의 이로운 효능을 저하시키지 않는 상기 화합물의 임의의 모든 유기 또는 무기 부가염을 의미한다.
일 실시 양태로, 상기 생체적합성 고분자의 함량은 미립구 전체 중량 대비 50 중량% 이상, 50 내지 76중량%, 55 내지 70중량%, 또는 60 내지 70중량%일 수 있으나 이에 제한되는 것은 아니다.
상기 생체적합성 고분자는 폴리(락타이드-코-글리콜라이드), 폴리(락타이드-코-글리콜라이드)글루코스, 폴리락타이드, 폴리글리콜라이드, 폴리카프로락톤, 및 이들의 혼합물; 및 폴리글리콜라이드, 폴리락타이드 및 폴리글리콜라이드와 폴리락타이드 공중합체로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 하나일 수는 있으나 이에 제한되는 것은 아니다.
바람직한 일 양태에서, 본 발명에 따른 생체적합성 고분자는 폴리(락타이드-코-글리콜라이드) 및 폴리락타이드의 조합일 수 있다.
바람직한 일 양태에서, 폴리글리콜라이드와 폴리락타이드 공중합체의 경우에는 상기 공중합체 내의 락타이드 대 글리콜라이드의 몰 비가 40:60 내지 90:10, 45:55 내지 85:15 또는 50:50 내지 75:25, 예를 들어 45:55, 50:50, 75:25, 또는 85:15일 수 있다.
상기 생체적합성 고분자가 2종 이상으로 포함되는 경우, 상기 예시된 고분자들의 종류가 서로 상이한 고분자들의 조합 또는 블렌드일 수도 있으나, 동일한 종류의 고분자들이 서로 다른 고유점도 및/또는 단량체의 비율을 가지는 고분자들의 조합(예를 들어 서로 다른 고유점도를 갖는 폴리(락타이드-코-글리콜라이드) 둘 이상의 조합 또는 블렌드), 또는 말단기가 서로 다른(예를 들어 말단기가 에스터이거나 말단기가 산인 동일 종류의 고분자일 수도 있다. 본 발명에서 사용될 수 있는, 시판 중인 생체적합성 고분자의 예로는, 에보닉 롬 게엠베하(Evonik Rohm GmbH)사의 Resomer 계열인 RG 502H, RG 503H, RG 504H, RG 502, RG 503, RG 504, RG 653H, RG 752H, RG 753H, RG 752S, RG 755S, RG 756S, RG 858S, R 202H, R 203H, R 205H, R 202S, R 203S, R 205S, 코비온사의 PDL 02A, PDL 02, PDL 04, PDL 05, PDLG 7502A, PDLG 7502, PDLG 7507 PDLG 7510, PLG 8218, PDLG 5002A, PDLG 5002, PDLG 5004A, PDLG 5004, PDLG 5010, PL 10, PL 18, PL 24, PL 32, PL 38, PDL 20, PDL 45, PC 02, PC 04, PC 12, PC 17, PC 24를 단독으로 또는 조합 또는 블렌드한 것 등을 들 수 있으나 이에 제한되는 것은 아니다.
상기 서방성 미립구는 추가로 엔테카비르 파모산염을 포함하는 것일 수 있다.
일 실시 양태로, 본 발명에 따른 서방성 미립구 중에는 엔테카비르와 함께, 엔테카비르의 파모산염 형태 및/또는 파모산이 존재할 수 있다.
상기 서방성 미립구에 엔테카비르와 함께 파모산을 첨가함으로써 미립구 내에 포함된 엔테카비르 함량을 높이고, 봉입률을 증가시킬 수 있다. 이에 더해, 미립구에 파모산을 첨가함으로써, 약물 방출률 개선(특정 시기에 집중되어 방출되는 것이 아니라 고르게 방출)시킬 수 있고, 저점도 고분자의 사용가능성 또는 적용가능성을 증가시킬 수 있다. 고점도 고분자 단독 사용 시, 미립구 제조가 어려우므로 수율이 저하될 수 있을 뿐 아니라, 특정 기간동안 방출농도를 유지하기 어려울 수 있다. 저점도 고분자 사용 또는 적용 시, 이를 해결하여 미립구의 제조가 수월하고 수율을 높일 수 있으며, 방출특성 조절이 용이한 장점이 있다.
일 실시 양태로, 상기 엔테카비르는 엔테카비르 자유 염기일 수 있다.
일 실시 양태로, 상기 엔테카비르의 함량이, 엔테카비르 자유염기로서 미립구 전체 중량 대비 22 중량% 이상, 22 내지 46중량%, 22 내지 40중량%, 또는 25 내지 40중량%일 수 있으나 이에 제한되는 것은 아니다.
일 실시 양태로, 상기 파모산의 함량이 미립구 전체 중량 대비 1 중량% 이상, 1 내지 18중량%, 1.5 내지 15중량%, 또는 1.5 내지 10중량%일 수 있으나 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 미립구는 균일한 입자분포도를 갖는 것이 바람직하다. 균일한 입자분포도를 갖는 미립구는 불균일한 미립구에 비해 주사 시 편차가 작고 보다 정확한 양으로 투여가 가능하다.
본 발명의 미립구의 스팬값(Span value)이 1.2 이하인 것이 바람직하다.
본 발명에서 사용하는 용어 "스팬값(Span value)"이라 함은 미립구의 입자크기의 균일성을 나타내는 지표로서, 스팬값은 하기 수학식 1로 구한 값을 의미한다.
[수학식 1]
스팬값(Span Value) = (Dv0.9 - Dv0.1)/Dv0.5
여기에서 Dv0.1은 미립구의 입도분포곡선에서 부피%의 10%에 해당하는 입도, Dv0.5는 미립구의 입도분포곡선에서 부피%의 50%에 해당하는 입도, Dv0.9는 미립구의 입도분포곡선에서 부피%의 90%에 해당하는 입도를 의미한다.
구체적인 일 실시 양태에서, 본 발명에 따른 미립구의 평균입경(Dv50)은 10um 이상, 15um 이상, 20 um 이상, 30 um 이상, 또는 10 내지 100um 일 수 있으나, 바람직하게는 40 내지 90um, 45 내지 90um, 45 내지 85um, 50 내지 90um, 50 내지 85um, 또는 55 내지 85um일 수 있고, 더욱 바람직하게는 60 내지 80um일 수 있다.
본 발명에 따르면, 미립구 중의 상기 약물은 1일 초기 방출률이 10% 미만일 수 있다. 바람직하게, 상기 초기 방출률은 9% 미만, 8% 미만, 또는 7% 미만일 수 있으나 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명에 따르면, 미립구의 체내(in vivo) 1일 방출시의 AUC가 전체 AUC의 0.1% 내지 10% 일 수 있다. 바람직하게, 상기 1일 방출시의 AUC는 0.1% 내지 9%, 0.3% 내지 9%, 0.3% 내지 8%, 0.5% 내지 8%, 0.5% 내지 7%, 0.8% 내지 7%, 0.8% 내지 6%, 1.0% 내지 6%, 1.0% 내지 5%, 또는 1.2% 내지 5% 일 수 있으며, 보다 바람직하게, 상기 1일 방출시의 AUC는 1.5% 내지 4% 일 수 있으나 이에 제한되는 것은 아니다.
구체적인 일 실시 양태에서, 본 발명에 따른 서방성 미립구 중의 엔테카비르 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 1개월 내지 12개월 동안 방출되는 것일 수 있다.
구체적인 일 실시 양태에서, 본 발명에 따른 서방성 미립구는 주사용인 것일 수 있다.
또 다른 양태로서, 본 발명은 상기 서방성 미립구를 포함하는 B형 간염의 예방, 개선 또는 치료용 약학적 조성물에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 상기 약학적 조성물은 약학적으로 허용가능한 담체를 더 포함할 수 있다. 바람직하게, 상기 약학적 조성물은 주사제제일 수 있다.
구체적인 일 실시 양태에서, 본 발명에 따른 미립구는 엔테카비르 대비 파모산의 몰 비율이 0.01 내지 0.20이며 함량이 22 중량% 이상의 엔테카비르를 포함하는 서방성 미립구일 수 있다.
구체적인 일 실시 양태에서, 본 발명에 따른 서방성 미립구 중의 엔테카비르 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 1개월 내지 12개월 동안 방출되는 것일 수 있다.
구체적인 일 실시 양태에서, 본 발명에 따른 서방성 미립구는 주사용인 것일 수 있다.
또 다른 양태로서, 본 발명은 상기 서방성 미립구를 포함하는 B형 간염의 예방, 개선 또는 치료용 약학적 조성물에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 상기 약학적 조성물은 약학적으로 허용가능한 담체를 더 포함할 수 있다. 바람직하게, 상기 약학적 조성물은 주사제제일 수 있다.
이하, 본 발명의 서방형 미립구 주사제의 제조 방법을 구체적으로 설명한다.
본 발명에 따른 서방형 미립구는 예를 들어, "용매 추출 및 증발법"을 사용하여 제조될 수 있으나, 제조방법은 이에 국한되지 않는다.
본 발명에 따른 서방형 미립구 제조방법의 구체적인 일례로, 다음의 단계를 포함하는 서방성 미립구의 제조방법을 제공한다:
(a) 유효성분으로서 엔테카비르 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; 파모산 및 생체적합성 고분자를 분산상용 용매에 용해시켜 분산상을 제조하는 단계;
(b) 상기 단계 (a)에서 제조된 분산상을, 연속상으로서 계면활성제를 함유한 수용액에 첨가하여 에멀젼을 제조하는 단계;
(c) 상기 단계 (b)에서 제조된 에멀젼의 분산상 중의 분산상용 용매를 연속상으로 추출하고, 상기 추출된 용매를 증발시켜 미립구를 형성시켜 미립구를 포함하는 현탁액을 제조하는 단계; 및
(d) 상기 단계 (c)의 현탁액으로부터 미립구를 회수하여 미립구를 제조하는 단계를 포함하고,
상기 유효성분:파모산의 몰비가 유효성분의 자유염기 형태 기준으로 1 : 0.01 내지 1 : 0.20인 것을 특징으로 한다.
상기 제조방법에서, 달리 언급이 없다면 엔테카비르 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 파모산 및 생체적합성 고분자 등에 관한 사항은 상기 미립구에서 기재된 사항을 그대로 적용할 수 있다.
구체적인 일 실시 양태에서, 상기 유효성분의 함량이 미립구 전체 중량 대비 22 중량% 이상인 것일 수 있다.
구체적인 일 실시 양태에서, 상기 생체적합성 고분자의 함량은 미립구 전체 중량 대비 50 중량% 이상인 것일 수 있다.
구체적인 일 실시 양태에서, 상기 파모산의 함량은 미립구 전체 중량 대비 4 중량% 이상인 것일 수 있다.
또한 구체적인 일 실시 양태에서, 단계 (a)에서 상기 유효성분은 자유염기 형태이고, 상기 파모산은 분말 형태일 수 있다.
구체적인 일 실시 양태로서, 단계 (a)에서 분산상용 용매에 용해된 유효성분의 용액에, 파모산을 첨가하여 수행될 수 있다.
상기 분산상용 용매 중 물과 혼화되지 않는 성질의 용매를 전체 분산상용 용매 중량 대비 10 내지 55(w/w)%, 바람직하게는 15 내지 53(w/w)%, 더욱 바람직하게는 20 내지 50(w/w)%, 가장 바람직하게는 25 내지 50(w/w)%를 포함하는 것일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
이러한 분산상용 용매에 제한은 없으나, 디클로로메탄, 에틸아세테이트, 에틸포메이트, 메틸아세테이트, 메틸포메이트, 부틸아세테이트, n-프로필아세테이트, 이소프로필아세테이트, n-프로필포메이트, 글리코퓨롤, 메틸이소프로필케톤, 디메틸카보네이트, 및 이들의 혼합용매로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상인 제1용매를 포함하는 것일 수 있다.
또한, 상기 분산상용 용매는 제1용매와 클로로포름, 아세톤, 아세토니트릴, 디메틸설폭사이드, 디메틸포름아마이드, 엔메틸피롤리돈, 메틸에틸케톤, 아세트산, 메틸알콜, 에틸알콜, 프로필알콜, 벤질알콜 및 이들의 혼합용매로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상을 제2용매로 추가로 포함할 수 있다.
상기 단계 (b)에서 분산상과 계면활성제를 함유한 연속상을 균질하게 혼합하는 방법은 특별히 제한되지 않으나, 고속 교반기, 인라인 믹서기, 멤브레인 에멀젼법, 마이크로플루이딕스 에멀젼법 등을 이용하여 수행할 수 있다. 고속 교반기, 인라인 믹서기를 이용하여 에멀젼을 형성하는 경우, 균일한 에멀젼을 얻기가 어렵기 때문에 후술하는 단계 (c)와 단계 (d)사이에서 추가적으로 체과 공정 등을 수행하는 것이 바람직하다. 멤브레인 에멀젼법과 마이크로플루이딕스 에멀젼법을 이용할 경우 균일한 크기의 에멀젼을 얻을 수가 있어 후술하는 단계 (c)와 단계 (d)사이에서 추가적으로 체과 공정 등이 필요하지 않으므로 보다 바람직하다.
상기 단계 (b)에서 사용되는 계면활성제의 종류는 특별히 제한되지 않고, 분산상이 연속상 내에서 안정한 액적의 분산상을 형성할 수 있도록 도와줄 수 있는 것이라면 어느 것이라도 사용할 수 있다. 상기 계면활성제는 바람직하게는, 메틸셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 카르복시메틸셀룰로오스, 레시틴, 젤라틴, 폴리비닐알코올, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르 및 폴리옥시에틸렌 피마자유 유도체 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있고, 가장 바람직하게는 폴리비닐알코올을 사용할 수 있다.
상기 연속상은 분산상 용매 대비 5,000%(v/w) 내지 50,000%(v/w)로 사용될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
상기 단계 (b)에서, 계면활성제를 함유한 연속상 중의 계면활성제의 함량은 계면활성제를 포함한 연속상의 전체 부피를 기준으로, 0.01 w/v% 내지 20 w/v%, 바람직하게는 0.1 w/v% 내지 5 w/v%일 수 있다. 계면활성제의 함량이 0.01 w/v% 미만일 경우에는, 연속상 내에 액적 형태의 분산상 또는 에멀젼이 형성되지 않을 수 있고, 계면활성제의 함량이 20 w/v%를 초과할 경우에는, 과량의 계면활성제로 인해 연속상 내에 미립자가 형성된 후, 계면활성제를 제거하는데 어려움이 있을 수 있다.
상기 단계 (b)에서 사용되는 연속상의 용매로 물을 사용할 수 있으며, 에멀젼 상태의 분산상으로부터 유기용매의 추출 속도를 조절하기 위하여 메틸알콜, 에틸알콜, 프로필알콜 및 에틸아세테이트로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상이 일부 함유된 물을 사용할 수 있다.
상기 단계 (c)에서, 액적 형태의 분산상 및 계면활성제를 함유한 연속상을 포함하는 에멀젼을 유기 용매의 비등점 미만의 온도에서 일정 시간, 예를 들면, 2 시간 내지 48 시간 동안 유지 또는 교반하면, 액적형태의 분산상으로부터 연속상으로 유기 용매가 추출될 수 있다. 연속상으로 추출된 유기 용매의 일부는 표면으로부터 증발될 수 있다. 액적 형태의 분산상으로부터 유기 용매가 추출되면서, 상기 액적 형태의 분산상은 고형화되어 미립구를 형성할 수 있다.
상기 단계 (c)에서 유기 용매를 추가적으로 효율적으로 제거하기 위해서 연속상의 온도를 일정 시간 동안 열을 가할 수 있다.
상기 단계 (d)에서, 본 발명에 따른 미립구를 회수하는 방법은 여러 가지 공지 기술을 사용하여 수행될 수 있으며, 예를 들어 여과 또는 원심분리 등의 방법을 이용할 수 있다.
상기 단계 (c) 및 단계 (d) 사이에, 여과 및 세척을 통해 잔류하는 계면활성제를 제거하고, 다시 여과시켜 미립구를 회수할 수 있다.
잔존하는 계면활성제를 제거하기 위한 세척 단계는 통상적으로 물을 이용하여 수행할 수 있으며, 상기 세척 단계는 수회에 걸쳐 반복할 수 있다.
또한, 전술한 바와 같이 상기 단계 (b)에서 고속교반기, 인라인 믹서기를 이용하여 에멀젼을 형성한 경우, 상기 단계 (c) 및 단계 (d) 사이에, 체과 공정을 추가적으로 사용함으로 균일한 미립구를 얻을 수 있다. 공지 기술을 사용하여 체과 공정을 수행할 수 있으며 크기가 서로 다른 체막을 이용하여 작은 입자와 큰 입자의 미립구를 걸러내서 균일한 크기의 미립구를 얻을 수 있다.
본 발명의 제조 방법은, 상기 단계 (d) 이후 또는 상기 여과 및 세척 단계 이후, 수득된 미립구를 통상의 건조 방법을 이용하여 건조시켜 최종적으로 건조된 미립구를 얻을 수 있다.
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 바람직한 실시예를 제시하나, 하기 실시예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐 본 발명의 범주 및 기술사상 범위 내에서 다양한 변경 및 수정이 가능함은 당업자에게 있어서 명백한 것이며, 이러한 변형 및 수정이 첨부된 특허청구범위에 속하는 것도 당연한 것이다.
[실시예]
이하, 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명하기로 한다. 이들 실시예는 단지 본 발명을 예시하기 위한 것이므로, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 제한되는 것으로 해석되지는 않는다.
실시예 1 내지 13. 파모산이 첨가된 엔테카비르 서방성 미립구의 제조
분산상은 생체 적합성 고분자인 ResomerRG 858S(제조사: Evonik, 독일), ResomerR 203H(제조사: Evonik, 독일)를 7:3 비율로 혼합한 고분자 0.715g에 디클로로메탄(제조사: J.T Baker, 미국) 3.7g을 넣고 충분히 녹을 때까지 교반하였다. 이후 엔테카비르(제조사: 경보제약, 한국) 0.25g, Pamoic acid 0.035g에 디메틸설폭사이드(제조사: J.T Baker, 미국) 4.2g을 투입 후 교반하여 용해시킨 다음 두 용액을 혼합하여 사용하였다. 연속상은 5% w/w의 NaCl이 첨가된 0.5% 폴리비닐알콜 수용액을 사용하였다. 연속상에 분산상을 주입하여 엔테카비르를 포함하는 생분해성 고분자가 분산된 에멀젼을 제조하였으며, 제조 직후 체망으로 회수하여 충분히 세척을 진행하였다. 이후 다시 조제용기로 옮겨 현탁액을 교반, 45℃에서 3시간을 유지하며 잔류한 유기용매를 제거하였다. 이후 미립구 현탁액 온도를 상온으로 낮춘 후 여과하여 3차 증류수로 잔여 폴리비닐알콜을 제거하고 동결건조 하였다.
상기 제조방법은 실시예 1의 제조방법을 나타낸 것이며, 나머지 실시예의 경우, 실시예 1의 제조방법과 동일한 제조방법을 사용하되 고분자 종류, 사용량, 약물의 사용량, 파모산의 사용량, 사용되는 용매, 분산상 용매의 사용량 및 연속상의 사용량은 표 1에 나타낸 바와 같이 하였다. 하기 표 1에서 약물:파모산의 몰비는 약물 자유염기 형태를 기준으로 나타낸 것이다.
비교예 1 및 2. 파모산이 첨가되지 않은 엔테카비르 서방성 미립구의 제조
분산상은 생체 적합성 고분자인 ResomerRG 858S (제조사: Evonik, 독일)와 ResomerR 502H (제조사: Evonik, 독일)를 7:3 비율로 섞은 고분자에 디클로로메탄(제조사: J.T Baker, 미국)을 넣고 충분히 녹을 때까지 교반하였다. 이후 엔테카비르 (제조사: 경보제약, 한국)에 디메틸설폭사이드 (제조사: J.T Baker, 미국)을 투입 후 교반하여 용해시킨 다음 두 용액을 혼합하여 사용하였다. 연속상은 0.5(w/w)% 폴리비닐알콜 수용액을 사용하였다. 연속상에 분산상을 주입하여 엔테카비르를 포함하는 생분해성 고분자가 분산된 에멀젼을 제조하였으며, 제조 직후 체망으로 회수하여 충분히 세척을 진행하였다. 이후 다시 조제용기로 옮겨 현탁액을 교반, 45℃에서 3시간을 유지하며 잔류한 유기용매를 제거하였다. 이후 미립구 현탁액 온도를 상온으로 낮춘 후 여과하여 3차 증류수로 잔여 폴리비닐알콜을 제거하고 동결건조 하였다.
상기 제조방법은 비교예 1의 제조방법을 나타낸 것이며, 비교예 2의 경우, 비교예 1과 동일한 제조방법을 사용하되, 고분자 종류, 사용량, 약물의 사용량, 파모산의 사용량, 사용되는 용매, 분산상 용매의 사용량 및 연속상의 사용량은 표 1에 나타낸 바와 같다. 하기 표 1에서 약물:파모산의 몰비는 약물 자유염기 형태를 기준으로 나타낸 것이다.
비교예 3 및 4. 파모산이 첨가된 엔테카비르 서방성 미립구의 제조
분산상은 생체 적합성 고분자인 ResomerRG 858S (제조사: Evonik, 독일), ResomerR 202H (제조사: Evonik, 독일)를 7:3 비율로 섞은 고분자에 디클로로메탄(제조사: J.T Baker, 미국)을 넣고 충분히 녹을 때까지 교반하였다. 이후 엔테카비르 (제조사: 경보제약, 한국), Pamoic acid에 디메틸설폭사이드 (제조사: J.T Baker, 미국)을 투입 후 교반하여 용해시킨 다음 두 용액을 혼합하여 사용하였다. 연속상은 5% w/w의 NaCl 이 첨가된 0.5% 폴리비닐알콜 수용액을 사용하였다. 연속상에 분산상을 주입하여 엔테카비르를 포함하는 생분해성 고분자가 분산된 에멀젼을 제조하였으며, 제조 직후 체망으로 회수하여 충분히 세척을 진행하였다. 이후 다시 조제용기로 옮겨 현탁액을 교반, 45℃에서 3시간을 유지하며 잔류한 유기용매를 제거하였다. 이후 미립구 현탁액 온도를 상온으로 낮춘 후 여과하여 3차 증류수로 잔여 폴리비닐알콜을 제거하고 동결건조 하였다.
상기 제조방법은 비교예 3의 제조방법을 나타낸 것이며, 비교예 4의 경우 비교예 3과 동일하게 제조하되, 고분자 종류, 사용량, 약물의 사용량, 파모산의 사용량, 사용되는 용매, 분산상 용매의 사용량 및 연속상의 사용량은 표 1에 나타낸 바와 같이 하였다. 하기 표 1에서 약물:파모산의 몰비는 약물 자유염기 형태를 기준으로 나타낸 것이다.
실시예 14 내지 20. 파모산이 첨가된 엔테카비르 서방성 미립구의 제조
분산상은 생체 적합성 고분자인 Purac 7510(제조사:Corbion, 네델란드), ResomerR 202H(제조사: Evonik, 독일)를 8:2 비율로 혼합한 고분자에 디클로로메탄(제조사: J.T Baker, 미국) 을 넣고 충분히 녹을 때까지 교반하였다. 이후 엔테카비르(제조사: 경보제약, 한국), Pamoic acid에 디메틸설폭사이드(제조사: J.T Baker, 미국)을 투입 후 교반하여 용해시킨 다음 두 용액을 혼합하여 사용하였다. 연속상은 5% w/w의 NaCl이 첨가된 0.5% 폴리비닐알콜 수용액을 사용하였다. 연속상에 분산상을 주입하여 엔테카비르를 포함하는 생분해성 고분자가 분산된 에멀젼을 제조하였으며, 제조 직후 체망으로 회수하여 충분히 세척을 진행하였다. 이후 다시 조제용기로 옮겨 현탁액을 교반, 45℃에서 3시간을 유지하며 잔류한 유기용매를 제거하였다. 이후 미립구 현탁액 온도를 상온으로 낮춘 후 여과하여 3차 증류수로 잔여 폴리비닐알콜을 제거하고 동결건조 하였다.
상기 제조방법은 실시예 14의 제조방법을 나타낸 것이며, 나머지 실시예의 경우, 실시예 14의 제조방법에서 고분자 종류, 사용량, 약물의 사용량, 파모산의 사용량, 사용되는 용매, 분산상 용매의 사용량 및 연속상의 사용량은 표 1에 나타낸 바와 같다. 하기 표 1에서 약물:파모산의 몰비는 약물 자유염기 형태를 기준으로 나타낸 것이다.
| 구분 | 고분자 종류 |
약물사용량
(g) |
파모산 사용량(g) | 약물:파모산 비율 |
고분자 사용량
(g) |
용매(DCM:DMSO) | 분산상 용매 사용량(g) |
연속상 사용량
(ml) |
| 실시예 1 | RG858S:203H(7:3) | 0.25 | 0.035 | 1:0.1 | 0.715 | 1:1.13 | 7.90 | 1,000 |
| 실시예 2 | RG858S:203H(7:3) | 0.30 | 0.042 | 1:0.1 | 0.658 | 1:1.13 | 7.90 | 1,000 |
| 실시예 3 | RG858S:202H(5:5) | 0.25 | 0.035 | 1:0.1 | 0.715 | 1:1.40 | 6.96 | 1,000 |
| 실시예 4 | RG858S:203H(5:5) | 0.25 | 0.035 | 1:0.1 | 0.715 | 1:1.42 | 7.01 | 1,000 |
| 실시예5 | 7510:PDL02A(8:2) | 0.60 | 0.084 | 1:0.1 | 1.316 | 1:1.74 | 12.78 | 1,500 |
| 실시예6 | 7510:PDL04A(8:2) | 0.60 | 0.084 | 1:0.1 | 1.316 | 1:1.54 | 13.37 | 1,500 |
| 실시예7 | 7510 | 0.30 | 0.042 | 1:0.1 | 0.544 | 1:1.70 | 6.20 | 1,000 |
| 실시예8 | 7510:PDL06(5:5) |
0.35 | 0.049 | 1:0.1 | 0.601 | 1:1.77 | 6.66 | 1,500 |
| 실시예9 | 7510:PDL06(6:4) | 0.40 | 0.056 | 1:0.1 | 0.544 | 1:1.91 | 6.40 | 1,500 |
| 실시예10 | 7510 | 0.40 | 0.056 | 1:0.1 | 0.544 | 1:2.13 | 5.94 | 1,500 |
| 실시예11 | 8218:PDL02A(5:5) | 0.25 | 0.035 | 1:0.1 | 0.715 | 1:1.54 | 7.37 | 1,000 |
| 실시예12 | 8218:PDL02(5:5) | 0.25 | 0.035 | 1:0.1 | 0.715 | 1:1.65 | 9.55 | 1,000 |
| 실시예13 | 8218:PDL04A(5:5) | 0.25 | 0.035 | 1:0.1 | 0.715 | 1:1.40 | 6.96 | 1,000 |
| 비교예 1 | RG858S:502H(7:3) | 0.30 | - | - | 0.700 | 1:1.50 | 8.51 | 1,000 |
| 비교예 2 | RG858S:504H(7:3) | 0.25 | - | - |
0.750 | 1:1.48 | 9.73 | 1,000 |
| 비교예3 | RG858S:202H(7:3) | 0.025 | 0.018 | 1:0.5 | 0.057 | 1:1.85 | 0.57 | 100 |
| 비교예4 | RG858S:202H(7:3) | 0.025 | 0.009 | 1:0.25 | 0.066 | 1:1.24 | 0.76 | 100 |
| 실시예 14 | 7510:202H(8:2) | 0.25 | 0.035 | 1:0.1 | 0.715 | 1:1:27 | 8.40 | 1,000 |
| 실시예 15 | 7510:203H(8:2) | 0.25 | 0.035 | 1:0.1 | 0.715 | 1:1.32 | 8.61 | 1,000 |
| 실시예 16 | RG858S:202H(7:3) | 0.35 | 0.049 | 1:0.1 | 0.601 | 1:1.41 | 10.16 | 1,000 |
| 실시예 17 | RG858S:203H(7:3) | 0.040 | 0.004 | 1:0.0.075 | 0.056 | 1:1.74 | 0.74 | 100 |
| 실시예 18 | RG858S:5004A(7:3) | 0.040 | 0.005 | 1:0.0.09 | 0.055 | 1:1.81 | 0.76 | 100 |
| 실시예 19 | RG858S:203H(7:3) | 0.040 | 0.005 | 1:0.09 | 0.055 | 1:1.81 | 0.76 | 100 |
| 실시예 20 | RG858S:5004A(7:3) | 0.35 | 0.049 | 1:0.1 | 0.601 | 1:1.42 | 10.22 | 1,000 |
실험예 1. 엔테카비르 서방성 미립구의 약물 함량 측정
상기 실시예, 비교예 및 제조예에서 제조된 미립구의 약물 함량을 측정하기 위하여, 미립구 10mg을 디메틸설폭사이드 5mL로 초음파처리하여 완전히 용해시킨다. 초기 HPLC 이동상 용매 (pH7.0인 10mM 인산염 완충용액과 아세토니트릴을 90:10(v/v) 비율로 혼합)로 50배 희석한 용액을 검액으로 하였다. 희석된 용액 20uL를 HPLC에 주입하여 검출파장 254nm에서 정하였다. 본 측정에서 활용한 컬럼은 Inertsil ODS-3, 5 um, 4.6x150 mm이며, 이동상은 pH 7.0인 10mM 인산염 완충용액과 아세토니트릴을 사용하였다.
실험예 2. 주사전자현미경을 통한 엔테카비르 서방성 미립구 형태분석
상기 실시예 1 및 비교예 1에서 제조된 미립구의 형태학적 특성을 분석하기 위하여 주사전자현미경 관찰을 실시하였다. 미립구 5mg을 카본테이프가 부착된 알루미늄 스터브에 올려놓고 ION-COATER(SPT-20, 제조사: COXEM, Korea)를 이용하여 백금 코팅하였다. 알루미늄 스터브를 주사전자 현미경(EM-30, 제조사: COXEM, Korea)에 장착하고 가속전압 15kV로 미립구의 형태학적 특성을 관찰하였다. 그 결과를 도 1a 및 1b에 나타내었다. 도 1a 내지 1b에서 확인할 수 있는 바와 같이, 파모산을 첨가하지 않은 엔테카비르를 포함하는 미립구인 비교예 1은 미립구들의 크기가 일정하지 않으며 상당수 미립구가 구형의 형태를 유지하지 못하는데 반해, 파모산을 첨가한 실시예 1의 엔테카비르 미립구의 경우 구형의 형태를 잘 유지하는 것을 확인할 수 있었다.
실험예 3. 광학 현미경을 통한 엔테카비르 서방성 미립구 형태분석
상기 실시예 1 및 비교예 3에서 제조된 미립구의 형태학적 특성을 분석하기 위하여 광학현미경 관찰을 실시하였고, 그 결과를 도 2a 및 2b에 나타내었다. 도 2a 내지 2b에서 확인할 수 있는 바와 같이, 파모산을 첨가하여 엔테카비르를 포함하는 미립구인 실시예 1에 따른 미립구들은 크기가 일정하고, 미립구가 구형의 형태를 유지하는데 반해, 파모산의 첨가비율을 높여 제조한 비교예 3에 따른 엔테카비르를 포함하는 미립구의 경우 미립구가 제대로 형성되지 못함을 확인할 수 있었다.
실험예 4. 서방성 미립구의 입도분석
미립구의 평균 입도, 분포 및 균일성을 정량적으로 측정하기 위하여 레이저 회절법을 이용하여 시험을 실시하였다. 실시예에서 제조된 미립구 약 100mg을 9%(w/v) Tween 20 용액에 넣고 파이펫팅 또는 볼텍싱하여 혼합하였다. 이 미립구 분산액을 입도분석장치(Anton Paar, PSA 900L, 오스트리아)에 넣고 10초간 입도를 측정하였다.
상기 실시예에서 제조된 엔테카비르 함유 서방성 미립구의 입도 측정 결과를 하기 표 2에 나타내었다.
| 구분 |
약물함량
(% w/w) |
약물의 봉입률
(%) |
미립구 크기
(D50, μm) |
Span value |
| 실시예 1 | 24.4 | 97.6 | 64.06 | 1.13 |
| 실시예 2 | 28.1 | 93.7 | 68.05 | 1.05 |
| 비교예 1 | 22.2 | 74.0 | 75.91 | 1.07 |
표 2를 참조하면, 실시예 1 및 2에 따른 엔테카비르를 포함하는 서방성 미립구에서의 약물의 봉입률은 각각 97.6% 및 93.7%를 나타내어 상당히 높은 봉입률을 나타낸 반면, 비교예 1에 따른 미립구에 대한 약물의 봉입률은 74.0% 로 상당히 낮았다. 이로 인하여 엔테카비르를 포함하는 서방성 미립구의 제조단계에서 파모산을 포함함에 따라 약물의 봉입률이 현저하게 증가시킬 수 있음을 확인할 수 있었다.
실험예 5: 엔테카비르와 파모산의 함량비에 따른 미립구의 시험관 내(in vitro) 약물 초기방출 측정
상기 실시예 및 비교예에서 제조된 미립구에 사용된 엔테카비르 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염과 파모산의 함량비에 따른 미립구의 약물 방출을 확인하기 위하여 다음의 실험을 수행하였다.
미립구 10 mg을 HDPE 광구병에 넣고 방출시험액(pH 7.4인 인산완충생리식염수) 25 mL을 채운 후 37℃배양기에 보관한다. 이 액 1 mL을 취하여 확보하고, 새로운 방출시험액 1mL를 광구병에 추가하였다.
정해진 시간에 검체를 채취하고 실험예 1과 동일한 분석조건으로 HPLC를 이용하여 방출률을 분석하였다. 그 결과를 표 3에 나타내었다.
| 구분 | 약물의 1일차 방출량(%) | 약물의 4일차 누적 방출량(%) |
| 실시예 1 | 0.00 | 0.3 |
| 실시예 2 | 1.11 | 2.1 |
| 실시예 3 | 0.6 | 1.4 |
| 실시예 4 | 0.4 | 3.2 |
| 실시예 7 | 1.5 | 3.7 |
| 실시예 8 | 3.6 | 7.0 |
| 실시예 9 | 2.2 | 4.7 |
| 실시예 10 | 4.6 | 9.1 |
| 비교예 1 | 10.9 | - |
도 3은 실시예 2 및 비교예 1의 시간에 따른 초기 방출률(%)을 나타낸 그래프이다.
도 3을 참조하면, 1일 경과 시, 비교예 1은 약물의 방출률이 10.9%로 상당히 높은 수준의 초기방출을 나타낸 반면, 실시예 2는 initial burst를 나타내지 않는 양상을 나타내었다. 이러한 결과를 토대로 엔테카비르를 포함하는 미립구 제조시 파모산을 첨가하면, 약물의 과도한 초기 방출 문제없이 장기간에 걸쳐 약물이 서서히 방출되어 약물 방출면에서 바람직한 것을 확인할 수 있었다.
실험예 6: 랫드를 이용한 체내(in-vivo) 약물 동태 시험
본 발명의 시료에서 제조된 엔테카비르 함유 서방성 미립구 주사제제의 약물동태를 평가하기 위하여 랫드에 투약 후 시간의 경과에 따른 혈중 엔테카비르 농도를 측정하였다.
설정한 엔테카비르 투여용량에 맞추어 미립구를 계측하고 0.3 mL 분산 용제에 현탁시킨 후 SD 랫드에 피하 주사 (subcutaneous injection)하였다.
미리 계획된 시간마다 0.25~0.5mL 혈액을 채취하고, HPLC 분석을 수행하여, 혈중 내 엔테카비르 농도를 측정하였다.
상기 랫트의 혈액채취는 투여 후 0.04일, 0.25일, 1일, 4일, 7일, 10일, 14일, 17일, 21일, 28일, 35일, 42일, 49일, 56일, 63일, 70일, 77일, 84일, 91일, 98일, 105일, 112일 경과 후에 각각 수행하였다.
| 구분 | 약물의 1일차 AUC % |
| 실시예 1 | 0.4 |
| 실시예 2 | 3.7 |
| 실시예 3 | 2.7 |
| 실시예 4 | 1.6 |
| 실시예 5 | 1.9 |
| 실시예 6 | 1.5 |
| 실시예 7 | 1.3 |
| 실시예 8 | 3.2 |
| 실시예 9 | 2.6 |
| 실시예 10 | 3.7 |
| 실시예 11 | 0.3 |
| 실시예 12 | 1.2 |
| 실시예 13 | 0.4 |
| 비교예 1 | 16.3 |
랫드에 투여 후 시간 경과에 따른 엔테카비르 혈중 농도 변화를 도 4에 나타낸다. 도 4에서 알 수 있는 바와 같이, 비교예 1의 경우 투여 초반에 약물이 매우 높은 수준으로 방출될뿐 아니라 이로 인해 대부분의 엔테카비르가 약 한달 내에 모두 방출되어 원하는 약효 유지기간을 충족하지 못하는 것에 반해, 본 발명에 따른 실시예 1 및 2는 투여 초반의 약물의 급격한 방출 현상이 나타나지 않으면서, 유효한 농도로 약물이 112일까지 유지되는 것을 확인할 수 있었다.
따라서, 본 발명의 엔테카비르 서방성 미립구를 투여한 경우 목표기간동안 약물이 지속적으로 방출됨을 확인할 수 있다.
Claims (21)
- 유효성분으로서 엔테카비르 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; 파모산 및 생체적합성 고분자를 이용하여 제조되는 서방성 미립구로서,
상기 유효성분:파모산의 몰비가, 엔테카비르의 자유염기 형태 기준으로 1 : 0.01 내지 1 : 0.20이며,
상기 미립구는 엔테카비르로서 4일간 누적 방출량이 15% 미만인 특성을 갖는 것인 주사제제용 서방성 미립구. - 제1항에 있어서, 상기 유효성분:파모산의 몰비는 1:0.05 내지 1:0.1인 주사제제용 서방성 미립구.
- 제1항에 있어서, 상기 미립구는 엔테카비르 파모산염을 포함하는 것인, 서방성 미립구.
- 제1항에 있어서, 상기 엔테카비르의 함량이, 엔테카비르 자유염기 형태로서 미립구 전체 중량 대비 22 중량% 이상인 것인, 서방성 미립구.
- 제1항에 있어서, 상기 엔테카비르는 엔테카비르 자유 염기인 것인, 서방성 미립구.
- 제1항에 있어서, 상기 유효성분의 1일 방출량이 10% 미만인 것인, 서방성 미립구.
- 제1항에 있어서, 미립구의 체내(in vivo) 1일 방출시의 AUC가 전체 AUC 대비 0.1 내지 10% 인 것인, 서방성 미립구.
- 제1항에 있어서, 상기 서방성 미립구 중의 약물이 1개월 내지 12개월 동안 방출되는 것인, 서방성 미립구.
- 제1항에 있어서, 평균입경(Dv50)이 10um 이상, 100um 이하인 것인, 서방성 미립구.
- 제1항에 있어서, 상기 생체적합성 고분자는 폴리(락타이드-코-글리콜라이드), 폴리(락타이드-코-글리콜라이드)글루코스, 폴리락타이드, 폴리글리콜라이드, 폴리카프로락톤, 및 이들의 혼합물; 및 폴리글리콜라이드, 폴리락타이드 및 폴리글리콜라이드와 폴리락타이드 공중합체로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 하나인, 서방성 미립구.
- 제1항에 있어서, 주사용인 것인 서방성 미립구.
- 제1항에 따른 서방성 미립구를 포함하는 B형 간염의 예방, 개선 또는 치료용 약학적 조성물.
- 제12항에 있어서, 약학적으로 허용가능한 담체를 더 포함하는 것인, 약학적 조성물.
- 제12항에 있어서, 주사제제인 것인, 약학적 조성물.
- (a) 유효성분으로서 엔테카비르 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; 파모산 및 생체적합성 고분자를 분산상용 용매에 용해시켜 분산상을 제조하는 단계;
(b) 상기 단계 (a)에서 제조된 분산상을, 연속상으로서 계면활성제를 함유한 수용액에 첨가하여 에멀젼을 제조하는 단계;
(c) 상기 단계 (b)에서 제조된 에멀젼의 분산상 중의 분산상용 용매를 연속상으로 추출하고, 상기 추출된 용매를 증발시켜 미립구를 형성시켜 미립구를 포함하는 현탁액을 제조하는 단계; 및
(d) 상기 단계 (c)의 현탁액으로부터 미립구를 회수하여 미립구를 제조하는 단계를 포함하고,
상기 유효성분:파모산의 몰비가 유효성분의 자유염기 형태 기준으로 1 : 0.01 내지 1 : 0.20인 것을 특징으로 하는, 제1항에 따른 서방성 미립구의 제조방법. - 제15항에 있어서, 상기 유효성분의 함량이 미립구 전체 중량 대비 22 중량% 이상인 것인, 제조방법.
- 제15항에 있어서, 단계 (a)에서 상기 엔테카비르는 자유염기 형태인 것인, 제조방법.
- 제15항에 있어서, 단계 (a)에서 분산상용 용매와 약물이 혼합된 용액에, 파모산을 첨가하여 수행되는 것인 제조방법.
- 제15항에 있어서, 상기 분산상용 용매는 디클로로메탄, 에틸아세테이트, 에틸포메이트, 메틸아세테이트, 메틸포메이트, 부틸아세테이트, n-프로필아세테이트, 이소프로필아세테이트, n-프로필포메이트, 글리코퓨롤, 메틸이소프로필케톤, 디메틸카보네이트, 또는 이들의 혼합용매를 포함하는 것인, 제조방법.
- 제15항에 있어서, 상기 분산상용 용매는 클로로포름, 아세톤, 아세토니트릴, 디메틸설폭사이드, 디메틸포름아마이드, 엔메틸피롤리돈, 메틸에틸케톤, 아세트산, 메틸알콜, 에틸알콜, 프로필알콜, 벤질알콜 및 이들의 혼합용매로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상을 추가로 포함하는 것인, 제조방법.
- 제15항에 있어서, 상기 생체적합성 고분자는 폴리(락타이드-코-글리콜라이드), 폴리(락타이드-코-글리콜라이드)글루코스, 폴리락타이드, 폴리글리콜라이드, 폴리카프로락톤, 및 이들의 혼합물; 및 폴리글리콜라이드, 폴리락타이드 및 폴리글리콜라이드와 폴리락타이드 공중합체로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 하나인, 제조방법.
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