KR20190078017A - 도네페질을 포함하는 장기지속형 미립구 및 이의 제조방법 - Google Patents

도네페질을 포함하는 장기지속형 미립구 및 이의 제조방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 도네페질을 포함하는 장기지속형 미립구, 이의 제조방법 및 상기 미립구를 포함하는 비경구용 약제학적 조성물에 관한 것으로, 도네페질을 생분해성 고분자와 함께 미립구로 제조함으로써, 초기 약물방출(initial burst) 및 지체시간(lag time) 없이 도네페질의 in-vitro 방출이 가능하고, 또한 체내 투여 시 약물이 장기간 지속적으로 방출되도록 하여 투여 빈도를 감소시키고 혈중에서 장기간 유효농도를 유지하는 효과를 기대할 수 있다.

Description

도네페질을 포함하는 장기지속형 미립구 및 이의 제조방법{LONG-ACTING MICROSPHERES CONTAINING DONEPEZIL AND PROCESS FOR PREPARING THE SAME}
본 발명은 도네페질을 포함하는 장기지속형 미립구, 이의 제조방법 및 상기 미립구를 포함하는 비경구용 약제학적 조성물에 관한 것으로, 도네페질을 생분해성 고분자와 함께 미립구로 제조함으로써, 초기 약물방출(initial burst) 및 지체시간(lag time) 없이 도네페질의 in-vitro 방출이 가능하고, 또한 체내 투여 시 약물이 장기간 지속적으로 방출되도록 하여 투여 빈도를 감소시키고 혈중에서 장기간 유효농도를 유지하는 효과를 기대할 수 있다.
치매는 중추신경계인 뇌와 관련이 있는 퇴행성 뇌신경질환으로서 중추신경계 퇴행성 질환을 유발시키는 서행적인 신경세포의 사멸에 의해 신경회로망에 비가역적인 기능장애가 초래하게 되고, 결국에는 해당 인체 기능의 영구적인 손실을 초래하게 된다.
최근, 노령 인구 증가와 함께 알츠하이머(Alzheimer) 형 치매 환자가 많아지면서 환자의 관리가 심각한 사회문제로 대두되고 있으며, 항치매 약물(anti-dementia drugs)이 급속도로 개발되고 있다.
도네페질(donepezil)은 아세틸콜린 에스테라제 억제 효과를 갖는 알츠하이머 치매 치료제로서 널리 사용되고 있으며, 대부분 정제 형태로 경구 투여되고 있다. 현재 시판되는 도네페질 경구제제의 처방 패턴을 보면, 취침 시 5㎎을 1일 1회 투여하는 것으로 시작하여 4∼6주간 사용한 후, 10㎎으로 증량시켜 1일 1회 투여하도록 하는 처방이 보통이다.
하지만 이러한 방식으로 치매 환자에게 약물을 경구 복용시킬 경우, 매일 경구투여 해야하는 것에 대한 복약 순응도가 떨어진다는 단점이 있어, 장기지속형 제제에 대한 필요성이 요구되고 있다.
한편, 도네페질-함유 경구용 정제를 경구투여시 일부 환자에서 설사, 오심, 식욕감퇴, 근경련(muscle convulsion) 등의 위장관 부작용이 발생하는 것으로 알려져 있다. 또한, 알쯔하이머 환자에게 1일 1회 취침 전 약물을 반복적으로 복용해야 하므로 복용 편이성이 떨어져 지속적인 약리효과를 나타내는데 어려움이 있다. 따라서, 경구투여에 따른 위장관 부작용을 감소시키며, 또한 환자의 복약 순응도를 개선할 수 있는 도네페질-함유 경피흡수제제 개발 연구가 시도되고 있다. 하지만, 종래에 알려져 있는 대부분의 경피흡수제제는 피부투과도가 낮아 다양한 투과촉진제를 다량으로 사용하고 있어, 투과촉진제에 의한 피부 발진 등의 피부 자극성 문제를 야기한다. 또한, 환자의 복약 순응도를 개선하기 위해 필요한 장시간 동안(예를 들어, 7일 이상)의 피부투과도를 원하는 수준으로 유지하기가 곤란하다.
대한민국 공개특허 제2009-0101667호에서는 경구제에 비하여 치매환자의 복약 순응도를 우수하게 높이면서 약물의 부작용을 최소화할 수 있는 단일층 도네페질 경피흡수제제에 대해 개시하고 있다. 하지만 상기 제제는 장기간으로 투약하기에는 저농도의 약물을 함유하고 있을 뿐만 아니라 약물을 함유하는 패치는 두께가 두꺼웠으며, 약물함유층이 직접 피부에 접촉되는 시스템으로 투약됨에도 불구하고 상기 약물함유층을 이루는 EVA 점착제가 피부 점착력이 낮은 문제점이 있어, 실질적으로 1일 이상의 장기간 부착 (및 투약)에 바람직하지 못한 단점이 있다.
현재까지 도네페질을 장기지속형 주사제(예를 들어, 데포(depot) 주사제)로 개발한 사례는 전무하다. 도네페질의 장기지속형 제제와 관련한 예로서, 대한민국 특허 제0904602호는 도네페질 또는 그의 염 및 1종 이상의 장용성 고분자를 함유하여 이루어지는 매트릭스형 서방출성 경구용 제제의 구성을 개시하고 있다. 그러나, 본 발명자들이 상기 개시된 구성에 따라 서방출성 제제를 제조하여 40℃ 및 상대습도 75% 조건 하에서 장기 보관한 후 용출 시험을 실시한 결과 용출률이 크게 감소하는 결과를 얻었으며, 또한 음식물 공급 조건 하에서의 용출 시험 실시 결과 매트릭스 정제의 붕괴로 인하여 도네페질 염산염의 서방화가 이루어지지 못함을 확인하였다.
또 다른 예로서, Pengcheng Zhang 등이 도네페질의 서방출성 미소입자를 제조하여 평가한 예가 있다(Pengcheng Zhang, Lingli Chen, Wangwen Gu, Zhenghong Xu, Yu Gao, Yaping Li, In vitro and in vivo evaluation of donepezil-sustained release microparticles for the treatment of Alzheimer's disease, Biomaterials, 28(2007) 1882~1888). 이들은 락타이드와 글리콜라이드의 공중합체를 이용하여 도네페질을 포함하는 미립구를 제조하였는데, 미립구 중 도네페질의 함량은 13.2% 정도로 약물 봉입률이 66%에 불과하여 약물 손실이 많고, 실제 환자에게 주사제로서 적용하기 위해서는 투여량이 매우 많아져야 한다는 문제가 있다.
이에 따라, 장기간 동안 안정한 약물 방출성을 갖고 혈중 유효농도를 지속적으로 유지할 수 있는 도네페질의 장기지속형 제제의 개발이 요구되고 있다.
이에, 본 발명은 도네페질을 생분해성 고분자와 함께 미립구로 제조하여, 장기간 동안 안정한 약물 방출성을 갖고 혈중 유효농도를 지속적으로 유지할 수 있는 장기지속형 미립구, 이의 제조방법 및 상기 미립구를 포함하는 비경구용 약제학적 조성물을 제공하고자 하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은
(a) 도네페질 및 생분해성 고분자를 디클로로메탄 용매에 용해시키는 단계;
(b) 상기 도네페질 및 생분해성 고분자의 용액을 폴리비닐알코올 용액에 넣고 교반하여 액적(droplet) 형태의 분산상을 형성하는 단계;
(c) 디클로로메탄 용매를 제거하여 미립구를 형성하는 단계; 및
(d) 형성된 미립구를 동결건조하는 단계를 포함하는, 도네페질을 포함하는 장기지속형 미립구의 제조방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 상기 제조방법에 의해 수득되는 도네페질을 포함하는 장기지속형 미립구를 제공한다.
또한, 본 발명은 상기 제조방법에 의해 수득되는 도네페질을 포함하는 장기지속형 미립구 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 비경구용 약제학적 조성물을 제공한다.
이하, 본 발명을 상세히 설명한다.
본 발명의 활성성분인 "도네페질"은 화학적 명칭이 1-벤질-4-[(5,6-디메톡시-1-인다논)-2-일)메틸]피페리딘이며, 하기의 화학식을 가진다.
Figure pat00001
본 발명의 일 구체예에 따르면, 상기 도네페질은 유리 염기(free base) 형태로 존재한다.
본 발명의 장기지속형 미립구의 제조방법은 (a) 도네페질 및 생분해성 고분자를 디클로로메탄 용매에 용해시키는 단계; (b) 상기 도네페질 및 생분해성 고분자의 용액을 폴리비닐알코올 용액에 넣고 교반하여 액적 형태의 분산상을 형성하는 단계; (c) 디클로로메탄 용매를 제거하여 미립구를 형성하는 단계; 및 (d) 형성된 미립구를 동결건조하는 단계를 포함한다.
본 발명의 일 구체예에 따르면, 상기 (c) 단계는 디클로로메탄 용매의 비등점인 39.6℃ 미만의 온도에서 수행될 수 있다. 또한 상기 (c) 단계는 미립구의 고형화 단계 및 용매의 휘발 단계로 이루어질 수 있다.
본 발명의 일 구체예에 따르면, 상기 미립구의 고형화 단계는 10 내지 20℃의 온도에서 1 내지 3시간 수행될 수 있고, 바람직하게는 20℃의 온도에서 2 내지 3시간 수행될 수 있고, 보다 바람직하게는 20℃의 온도에서 3시간 수행될 수 있다.
본 발명의 일 구체예에 따르면, 상기 용매의 휘발 단계는 30 내지 35℃의 온도에서 1 내지 3시간 수행될 수 있고, 바람직하게는 35℃의 온도에서 1 내지 2시간 수행될 수 있고, 보다 바람직하게는 35℃의 온도에서 1시간 수행될 수 있다.
본 발명의 일 구체예에 따르면, 상기 (c) 단계에서 형성된 미립구를 여과한 후, 물로 세척하여 폴리비닐알코올을 제거하는 단계를 상기 (c) 단계 이후에 추가로 포함할 수 있다.
본 발명의 일 구체예에 따르면, 상기 제조방법에서 도네페질은 유리 염기 형태로 투입될 수 있고, 미립구의 총 중량에 대하여 15 내지 50 중량%가 되도록, 바람직하게는 20 내지 40 중량%가 되도록, 보다 바람직하게는 20 내지 30 중량%가 되도록 투입될 수 있다.
본 발명의 일 구체예에 따르면, 상기 제조방법에서 도네페질과 생분해성 고분자의 투입량은 1 : 2 내지 3의 중량비 범위이다. 후술하는 실시예에서 도네페질은 1.5g 투입되고, 생분해성 고분자는 3.5g 투입되었으나, 이들이 투입량은 상기 중량비의 범위 내에서 가변적일 수 있다.
본 발명의 일 구체예에 따르면, 상기 제조방법에서 디클로로메탄 용매의 투입량은 상기 도네페질과 생분해성 고분자 용액의 농도가 30 내지 70 중량%, 보다 구체적으로는 40 내지 60 중량%의 범위가 되도록 하는 양이다. 디클로로메탄의 투입량이 과다하여 상기 도네페질과 생분해성 고분자 용액의 농도가 40 중량% 미만이 되는 경우 약물의 봉입률이 낮아질 수 있으며, 반대로 디클로로메탄의 투입량이 부족하여 상기 도네페질과 생분해성 고분자 용액의 농도가 60 중량% 초과가 되는 경우 미립구 형성이 어렵게 되는 문제가 있다.
본 발명의 일 구체예에 따르면, 상기 생분해성 고분자는 폴리락트산(polylactic acid, PLA)으로 구성된 그룹 중에서 선택되는 1종 이상의 생분해성 고분자이며, 고유점도(inherent viscosity, I.V)가 0.1 내지 1.0 dL/g인 것이 바람직하고, 보다 구체적으로는 0.2 내지 0.5 dL/g인 것이 바람직하다.
또한 상기 폴리락트산은 사슬 말단 작용기를 포함하거나 포함하지 않을 수 있으며, 포함할 경우, 카복실기(carboxylic acid terminated) 또는 에스터기(ester terminated)를 사슬 말단 작용기로 포함할 수 있고, 상대적으로 소수성이 높은 에스터기 보다는 카복실기를 사슬 말단 작용기로 포함하는 것이 바람직하다.
본 발명의 일 구체예에 따르면, 상기 폴리락트산은 Evonik 사에서 제조하여 판매하고 있는 Resomer® R203H, Resomer® R202H, Resomer® R203S 등일 수 있다. 후술하는 실시예에 기재된 바와 같이, Resomer® R202H는 Resomer® R203H 보다 고유점도가 낮고, Resomer® R203H는 사슬 말단 작용기가 카복실기인 반면, Resomer® R203S는 사슬 말단 작용기가 에스터기이다.
또한, 본 발명은 상기 제조방법에 의해 수득되는 도네페질을 포함하는 장기지속형 미립구를 제공한다. 상기 장기지속형 미립구는 도네페질이 미립구 내에 균일하게 분산되어 있는 상태로서, 도네페질이 미립구의 총 중량에 대하여 15 내지 50 중량%로 포함될 수 있으며, 바람직하게는 20 내지 40 중량%로 포함될 수 있으며, 보다 바람직하게는 20 내지 30 중량%로 포함될 수 있다. 미립구 내 도네페질의 함량이 20 중량% 미만인 경우 1회 투약 용량이 너무 많아지기 때문에 복용 편의성이 떨어지며, 도네페질의 함량이 30 중량% 이상인 경우 체내 투여 시 약물 방출이 빨라져서 1개월(4주) 장기지속성 확보가 어려운 단점이 있기 때문에, 장기지속형 미립구내 도네페질 함량은 20 내지 30 중량%인 경우가 가장 바람직하다.
본 발명의 일 구체예에 따르면, 상기 미립구는 크기(D50)가 1 내지 300 ㎛일 수 있으며, 보다 구체적으로는 1 내지 150 ㎛일 수 있다.
본 발명에 따른 도네페질 장기지속형 미립구는 체내에서 도네페질 방출이 1개월(4주) 이상 지속될 수 있다.
또한, 본 발명은 상기 도네페질을 포함하는 장기지속형 미립구 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 비경구 투여용 약제학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 일 구체예에 따르면, 상기 비경구 투여용 약제학적 조성물은 주사제일 수 있다.
본 발명에 따른 도네페질을 포함하는 약제학적 조성물은 알츠하이머 형태의 치매 증상 치료제로서 사용될 수 있으며, 투여 용량은 환자의 연령, 증상, 투여 제형 등에 따라 다양하게 조절 가능하며, 도네페질 유리 염기로서 5.0 내지 23.0 ㎎/일, 구체적으로는 5.0 내지 15.0 ㎎/일, 보다 구체적으로는 5.0 내지 10.0 ㎎/일의 용량으로 투여할 수 있다.
본 발명에 따른 도네페질 장기지속형 미립구는 최종 투여시 주사 가능한 현탁용제에 현탁하여 투여되는 제제로 제공될 수 있다. 주사 가능한 현탁용제는 수용성 유기 담체로서, 예를 들어, 등장화제, 점증제, 계면활성제, 완충제 등을 포함할 수 있다. 사용 가능한 등장화제는 만니톨, 수크로스, 소르비톨, 트레할로스, 락토스, 염화나트륨 등의 수용성 부형제 또는 당류가 될 수 있고, 점증제로는 카르멜로스 나트륨, 카르복시메틸 셀룰로오스 나트륨, 포비돈 등을 예로 들 수 있다. 계면활성제는 폴리옥시에틸렌 소르비탄 종류로 폴리소르베이트 80, 폴리소르베이트 20 등을 사용할 수 있고, 소르비탄 에스터 종류로 스판 80, 스판 20 등이 가능하다. 또한 완충제로는 인산일수소나트륨, 구연산, 수산화나트륨, 염화나트륨 등을 사용할 수 있다.
본 발명에 따른 제조방법에 의해 수득되는 도네페질을 포함하는 장기지속형 미립구는 약물의 방출 속도를 효과적으로 제어할 수 있어 체내에서 장기간 약물을 지속적으로 방출되도록 하여 투여 빈도를 감소시키고 혈중에서 장기간 유효 농도를 유지하는 효과를 기대할 수 있다.
따라서 주사제 등 비경구 투여용 제제로 제조할 경우 안전하고 지속적으로 효과를 발휘할 수 있어 투약 횟수를 줄여 환자의 투약 순응도를 개선할 수 있으므로 알츠하이머 형태의 치매를 포함한 대상 질환의 개선된 치료 또는 예방효과를 나타낼 수 있다.
도 1a 내지 1i는 각각 실시예 1 내지 9에 따라 제조된 도네페질 장기지속형 미립구의 형태를 측정한 SEM 분석 결과를 보여주는 사진이다.
도 2a 내지 2f는 실시예 1 내지 9에 따라 제조된 도네페질 장기지속형 미립구의 장기방출 시험 결과를 나타낸 그래프이다.
도 2a는 실시예 1 내지 3에 따라 제조된 도네페질 장기지속형 미립구에 대해 디클로로메탄 용매의 휘발 시점에 따른 도네페질의 누적 방출률을 비교하여 나타낸 그래프이다.
도 2b는 실시예 1 및 4에 따라 제조된 도네페질 장기지속형 미립구에 대해 디클로로메탄 용매의 휘발 온도에 따른 도네페질의 누적 방출률을 비교하여 나타낸 그래프이다.
도 2c는 실시예 1 및 5에 따라 제조된 도네페질 장기지속형 미립구에 대해 고형화 온도에 따른 도네페질의 누적 방출률을 비교하여 나타낸 그래프이다.
도 2d는 실시예 1 및 6에 따라 제조된 도네페질 장기지속형 미립구에 대해 생분해성 고분자의 말단 작용기에 따른 도네페질의 누적 방출률을 비교하여 나타낸 그래프이다.
도 2e는 실시예 1 및 7에 따라 제조된 도네페질 장기지속형 미립구에 대해 생분해성 고분자의 고유점도에 따른 도네페질의 누적 방출률을 비교하여 나타낸 그래프이다.
도 2f는 실시예 1, 8 및 9에 따라 제조된 도네페질 장기지속형 미립구에 대해 도네페질과 생분해성 고분자의 용액에 대한 디클로로메탄 용매의 투입량에 따른 도네페질의 누적 방출률을 비교하여 나타낸 그래프이다.
도 3a는 실시예 1 및 4에 따라 제조된 도네페질 장기지속형 미립구를 랫트에 투여한 후 얻어진 혈중농도 추이를 나타낸 그래프이다.
도 3b는 실시예 1 및 7에 따라 제조된 도네페질 장기지속형 미립구를 랫트에 투여한 후 얻어진 혈중농도 추이를 나타낸 그래프이다.
이하, 본 발명을 실시예에 의해 상세히 설명한다. 단, 하기 실시예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명이 하기 실시예에 의해 한정되는 것은 아니다.
실시예 1: 도네페질 장기지속형 미립구 제조
생분해성 고분자로서 3.5g의 폴리락트산(Resomer® R203H, I.V: 0.25~0.35 dL/g, 제조원: Evonik) 및 약물로서 1.5g의 도네페질(제조원: Megafine, India)을 4.9㎖의 디클로로메탄(비등점: 39.6) 용매에 용해시켜 도네페질 함유 생분해성 고분자 용액을 제조하였다. 또한 폴리비닐알코올을 물에 용해하여 1.25L의 폴리비닐알코올 수용액(농도: 0.25 w/v%)을 제조하였다. 이어서, 상기 도네페질 함유 생분해성 고분자 용액을 상기 폴리비닐알코올 수용액에 혼합한 후 고속 교반하여 액적 형태의 분산상을 형성하고, 20℃ 온도에서 3시간 동안 고형화 후 35℃ 온도에서 1시간 동안 교반하면서 디클로로메탄 용매를 제거하여 미립구를 형성하였다. 형성된 미립구를 여과한 후 상기 미립구를 물로 3회 세척하여 폴리비닐알코올을 제거하였다. 이어서, 다시 여과를 통해 상기 세척된 미립구를 수득한 후, 동결 건조시켜 도네페질 (27 중량% 함유) 장기지속형 미립구를 최종 수득하였다.
실시예 2 내지 9: 도네페질 장기지속형 미립구 제조
실시예 2 내지 실시예 9는 조성 및 제조방법을 달리하여 실시예 1에 예시한 방법에 따라 제조하였다. 표 1은 실시예 2 내지 실시예 9의 조성 및 제조방법을 나타낸다.
[표 1] 실시예 1 내지 9의 조성 및 제조방법
Figure pat00002
실험예 1: 미립구 형태 측정
상기 실시예 1 내지 9에서 제조한 미립구 약 10 ㎎을 알루미늄 스터브에 고정시키고 진공도 0.1 torr 및 고전압(10 kV) 하에서 3분 간 백금 코팅을 한 후, SEM (장비명: Hitachi S-4800 FE-SEM) 분체에 장착하고 이미지 분석 프로그램을 사용하여 미립구의 표면을 관찰하였다.
각각 실시예에 따른 도네페질 장기지속형 미립구의 형태를 측정한 SEM 분석 결과를 도 1에 나타내었다.
도 1a 내지 1i에서 확인되듯이, 각각의 실시예에서 제조된 도네페질 장기지속형 미립구는 크기가 1 내지 150 ㎛ 범위의 매끈한 구형의 형태로, 생분해성 고분자의 점도, 디클로로메탄 용매의 투입량, 휘발 시점 및 휘발 온도 차이에 따른 변수에도 안정적인 미립구 제조가 가능한 것을 알 수 있다.
실험예 2: 도네페질 장기지속형 미립구 내 도네페질 함유량 및 봉입률 측정
상기 실시예 1 내지 9에서 제조한 미립구 약 100 ㎎을 아세토니트릴과 용액A를 이용하여 순차적으로 완전히 용해시킨 후, 0.45 ㎛ 시린지 필터로 여과하여 검액으로 하고, HPLC를 이용하여 미립구 내에 봉입되어 있는 도네페질의 함량을 측정하였다. 이때 사용 된 컬럼은 Luna phenyl-Hexyl, C18 5㎛, 4.6 × 250㎜ 이고, 주입량은 20 ㎕, 검출파장은 318 ㎚ 이었다. 이동상은 pH 2.0 테트라하이드로푸란, 트리에틸아민 용액(용액A)과 메탄올, 테트라하이드로푸란 용액(용액B)의 혼합 용액을 (용액A : 용액B = 3:1) 사용하여 측정하였다.
각각 실시예에서 제조된 도네페질 장기지속형 미립구에서 도네페질의 함유량 및 봉입률 결과를 표 2에 나타내었다.
[표 2] 실시예 1 내지 9의 도네페질 함유량 및 봉입률
Figure pat00003
일반적으로 다수의 선행연구에서 미립구 제조시 고분자의 점도가 높을수록 약물 봉입률 및 함유량이 증가하는 것으로 알려져 있는데, 표 2에서도 폴리락트산의 고유점도가 낮은 실시예 7보다 폴리락트산의 고유점도가 높은 실시예 1 내지 3에서 도네페질의 함유량 및 봉입률이 높은 결과를 나타내는 것을 알 수 있다.
또한, 동일한 폴리락트산에서 디클로로메탄의 투입량에 따른 도네페질의 함유량 및 봉입률을 살펴본 결과, 디클로로메탄의 투입량이 낮은 실시예 9가 디클로로메탄의 투입량이 높은 실시예 8보다 높은 도네페질의 함유량 및 봉입률을 나타내는 것을 알 수 있다.
또한, 실시예 1 및 6의 결과로부터, 폴리락트산의 말단 작용기에 따른 도네페질의 함유량 및 봉입률은 큰 차이를 보이지 않는 것을 알 수 있다.
한편, 본 발명의 장기지속형 미립구 내 도네페질의 함량이 20 중량% 미만인 경우 1회 투약 용량이 너무 많아지기 때문에 복용 편의성이 떨어지며, 도네페질의 함량이 30 중량% 이상인 경우 체내 투여시 약물 방출이 빨라져서 1개월(4주) 장기지속성 확보가 어려운 단점이 있기 때문에, 본 발명에서는 장기지속형 미립구내 도네페질 함량은 20 내지 30 중량%에서 실시하였다.
실험예 3: 도네페질 장기지속형 미립구의 in-vitro 장기 방출시험
실시예 1 내지 9에서 제조한 미립구 약 20 ㎎을 넣은 240 ㎖ 고밀도폴리에틸렌 병에 pH 7.4 HEPES 용액을 240㎖ 넣고 37.0 ℃ 수욕상에 유지하면서, 일정 시간 간격을 두고 상등액을 취해 HPLC로 도네페질의 방출량을 측정하였다.
이때 사용된 컬럼은 Inertsil ODS-2, C18 5㎛, 4.5 × 150㎜이고, 주입량은 20 ㎕, 검출파장은 271 ㎚ 이었다. 이동상은 pH 5.0 인산완충액, 아세토니트릴 용액을 (인산완충액:아세토니트릴=60:40) 사용하여 측정하였다.
각각 실시예에서 제조된 도네페질 장기지속형 미립구의 장기 방출시험 결과를 표 3 및 도 2에 나타내었다.
[표 3] 실시예 1 내지 9의 도네페질 누적 방출률
Figure pat00004
표 3은 실시예 1 내지 실시예 9에서 제조한 도네페질 장기지속형 미립구의 누적 방출률을 나타낸 것이다.
실시예 1과 실시예 7에서 제조한 도네페질 장기지속형 미립구의 경우 고분자의 고유 점도가 낮은 실시예 7에서 약물의 방출 속도가 증가하는 것을 알 수 있다(도 2e 참조).
또한, 실시예 1과 실시예 8, 9에서 제조한 도네페질 장기지속형 미립구의 경우 디클로로메탄 투입량에 따른 고분자 농도가 낮은 실시예 8에서 약물의 방출 속도가 증가하는 것을 알 수 있다(도 2f 참조).
또한, 실시예 1과 실시예 6에서 제조한 도네페질 장기지속형 미립구의 경우 고분자의 말단 작용기에 따라 약물이 방출 속도가 달라지는데, 상대적으로 소수성이 높은 말단 작용기인 에스터기를 갖는 고분자를 사용한 실시예 6에서 약물의 방출 속도가 지연되는 것을 알 수 있다(도 2d 참조).
한편, 제조과정에서 디클로로메탄 용매의 비등점(39.6℃) 미만의 온도에서 용매를 휘발한 실시예 1과 비등점 이상의 온도에서 용매를 휘발한 실시예 4는 디클로로메탄 용매의 휘발 온도에 따라 미립구 표면에서 생성되는 쉘(shell)의 두께 및 밀도와 약물의 이동(migration)에 영향을 주기 때문에 약물 방출 속도가 상이한 결과를 나타낸다(도 2b 참조).
또한, 실시예 1과 실시예 2, 3에서 제조한 도네페질 장기지속형 미립구의 경우 제조과정에서 동일한 휘발 온도라 할지라도 휘발 시점에 따라서도 미립구 표면에서 생성되는 쉘의 두께 및 밀도와 약물의 이동에 영향을 주기 때문에 약물 방출 속도가 상이한 결과를 나타낸다(도 2a 참조).
또한, 실시예 1과 실시예 5에서 제조한 도네페질 장기지속형 미립구의 경우, 제조과정에서 고형화 단계의 온도 차이에 의한 디클로로메탄 용매의 확산 속도에 따른 약물 방출 속도를 평가할 수 있다. 디클로로메탄 용매의 온도에 따른 물에 대한 용해도는 25℃를 기준으로 25℃ 미만은 온도에서는 온도가 낮을수록, 25℃ 이상의 온도에서는 온도가 높을수록 증가하는 것으로 알려져 있다. 미립구 생성 초기 액적(droplet) 상태에서 디클로로메탄 용매의 확산 속도에 따라 미립구 표면에서 생성되는 쉘의 두께 및 밀도와 약물의 이동에 영향을 주기 때문에 약물 방출 속도가 상이한 결과를 나타낸다(도 2c 참조).
따라서, 본 발명을 통해 생분해성 고분자의 점도 및 말단 작용기 특성 뿐만 아니라 제조과정에서 디클로로메탄 용매의 휘발 시점과 온도를 조절하여 도네페질 장기지속형 미립구의 in-vitro 장기 방출을 일정한 속도(zero order release)로 제어할 수 있음을 확인하였다.
실험예 4: 도네페질 장기지속형 미립구내 디클로로메탄 잔류량 시험
도네페질 장기지속형 미립구 약 100 ㎎을 GC 바이알에 담고 내부표준액 10 mL에 넣어 용해시킨 후 GC를 이용하여 미립구 내에 디클로로메탄 잔류량을 측정하였다. 이때 사용된 컬럼은 G25 계열로 충진되고 내부직경이 25m × 0.32㎜, 필름두께 0.5 ㎛이며, 주입량은 1 ㎕, 온도는 250 ℃에서 불꽃이온화검출기를 사용하여 측정하였다.
다음 표 4는 각각의 실시예에서 제조한 도네페질 장기지속형 미립구내 디클로로메탄 잔류량을 측정한 결과를 나타낸 것이다.
[표 4] 실시예 1 내지 9의 도네페질 장기지속형 미립구내 디클로로메탄 잔류량 시험
Figure pat00005
표 4에서는 본 발명에 따라 제조된 도네페질 장기지속형 미립구내 디클로로메탄 잔류량 결과를 나타내었다. 디클로로메탄 용액의 비등점 이하의 온도에서 제조한 실시예 1 내지 9(실시예 4 제외)는 디클로로메탄의 잔류량이 기준치인 600 ppm 이하로서 제조과정에서 충분히 디클로로메탄의 제거가 가능한 것을 확인할 수 있다.
실험예 5: 약물동태(pharmacokinetic) 평가
본 발명에 따라 제조된 도네페질 장기지속형 미립구의 약물동태 평가를 수행하였으며, 도네페질 장기지속형 미립구를 현탁 용액에 희석하여 랫트에 근육주사(I.M.)하고, 정해진 시간에 혈액 시료 약 0.5 mL을 채취하여 전처리 한 후 LC/MS/MS를 이용하여 도네페질의 농도를 분석하였다. 분석 결과를 도 3에 나타내었다.
도 3a에 나타난 바와 같이, 제조과정 중 디클로로메탄 용매의 비등점 미만에서 디클로로메탄 용매를 휘발하여 제조한 실시예 1의 경우 체내 투여시 혈중 농도가 4주 동안 안정적으로 일정하게 유지되는 것을 확인할 수 있다. 반면, 제조과정 중 디클로로메탄 용매의 비등점 초과에서 디클로로메탄 용매를 휘발하여 제조한 실시예 4의 경우 체내 투여시 혈중 농도가 안정적으로 일정하게 유지되지 않는 것을 확인할 수 있다. 상기 결과는, 디클로로메탄 용매의 휘발 시점과 온도가 미립구 표면에서 생성되는 쉘의 두께 및 밀도와 약물 분포에 영향을 주기 때문인 것으로 확인된다.
또한 도 3b에 나타난 바와 같이, Resomer® R203H (I.V: 0.25 내지 0.35 dl/g) 생분해성 고분자를 사용하여 제조한 실시예 1은 체내 투여시 혈중 농도가 4주 동안 안정적으로 일정하게 유지되는 것을 확인할 수 있다. 반면, Resomer® R202H (I.V: 0.16 내지 0.24 dl/g) 생분해성 고분자를 사용하여 실시예 1과 동일한 제조방법으로 제조한 실시예 7은 실시예 1에 비해 상대적으로 낮은 생분해성 고분자의 점도로 인해 초기 급격한 혈중 농도 상승을 나타낸 후 혈중 농도 변동(fluctuation)이 크게 나타나는 것을 확인할 수 있다.
따라서, 본 발명에 따라 생분해성 고분자의 고유 점도 및 디클로로메탄 용매의 휘발 시점과 온도를 조절하여 다양한 방출 패턴의 장기지속형 미립구 제조가 가능할 것임을 알 수 있다.
제조 실시예 1: 주사제 제조
희석액 조제: 카르멜로스나트륨 2250㎎, 폴리소르베이트 20 100 ㎎, 인산일수소나트륨 99㎎, 구연산 109㎎, 염화나트륨 600㎎, 수산화나트륨 54㎎을 주사용 정제수에 녹여 200 mL으로 제조하였다.
환자 투여시에는 상기 실시예 1에서 제조한 도네페질 장기지속형 미립구 1,030∼1,080㎎이 충전된 바이알에 상기 희석액 2 mL을 넣고 현탁시켜 주사한다.

Claims (21)

  1. (a) 도네페질 및 생분해성 고분자를 디클로로메탄 용매에 용해시키는 단계;
    (b) 상기 도네페질 및 생분해성 고분자의 용액을 폴리비닐알코올 용액에 넣고 교반하여 액적(droplet) 형태의 분산상을 형성하는 단계;
    (c) 디클로로메탄 용매를 제거하여 미립구를 형성하는 단계; 및
    (d) 형성된 미립구를 동결건조하는 단계를 포함하는, 도네페질을 포함하는 장기지속형 미립구의 제조방법.
  2. 제1항에 있어서, (c) 단계가 디클로로메탄 용매의 비등점인 39.6℃ 미만의 온도에서 수행되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  3. 제2항에 있어서, (c) 단계가 미립구의 고형화 단계 및 용매의 휘발 단계로 이루어지는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  4. 제3항에 있어서, 미립구의 고형화 단계가 10 내지 20℃의 온도에서 1 내지 3시간 수행되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  5. 제3항에 있어서, 용매의 휘발 단계가 30 내지 35℃의 온도에서 1 내지 3시간 수행되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  6. 제1항에 있어서, (c) 단계에서 형성된 미립구를 여과한 후, 물로 세척하여 폴리비닐알코올을 제거하는 단계를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  7. 제1항에 있어서, 도네페질이 유리 염기(free base) 형태인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  8. 제1항에 있어서, 도네페질의 함량이 미립구의 총 중량에 대하여 20 내지 30 중량%인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  9. 제1항에 있어서, 도네페질과 생분해성 고분자의 투입량이 1 : 2 내지 3의 중량비 범위인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  10. 제1항에 있어서, 디클로로메탄 용매의 투입량이 도네페질과 생분해성 고분자 용액의 농도가 40 내지 60 중량%가 되도록 하는 양인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  11. 제1항에 있어서, 생분해성 고분자가 폴리락트산(polylactic acid, PLA)으로 구성된 그룹 중에서 선택되는 1종 이상의 생분해성 고분자인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  12. 제11항에 있어서, 폴리락트산의 고유점도(inherent viscosity, I.V)가 0.1 내지 1.0 dL/g인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  13. 제12항에 있어서, 폴리락트산의 고유점도가 0.2 내지 0.5 dL/g인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  14. 제11항에 있어서, 폴리락트산의 사슬 말단 작용기가 카복실기(carboxylic acid terminated) 또는 에스터기(ester terminated)인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  15. 제14항에 있어서, 폴리락트산의 사슬 말단 작용기가 카복실기인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항의 제조방법에 의해 수득되는 도네페질을 포함하는 장기지속형 미립구.
  17. 제16항에 있어서, 도네페질의 함량이 미립구의 총 중량에 대하여 20 내지 30 중량%인 것을 특징으로 하는 장기지속형 미립구.
  18. 제16항에 있어서, 크기(D50)가 1 내지 150 ㎛인 것을 특징으로 하는 장기지속형 미립구.
  19. 제16항에 있어서, 체내에서 도네페질 방출이 4주 이상 지속되는 것을 특징으로 하는 장기지속형 미립구.
  20. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항의 제조방법에 의해 수득되는 도네페질을 포함하는 장기지속형 미립구 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 비경구용 약제학적 조성물.
  21. 제20항에 있어서, 주사제인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
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