JP2023502014A - 持続放出のためのマイクロスフェアおよびこの製造方法 - Google Patents
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Abstract
Description
ドネペジル(ニューランド・ラボラトリーズ社製、インド)2g(マイクロスフェアのうち、ローディングされる薬物ローディング量(以下、「薬物ローディング量」とのみ表わす)は40%)および生分解性高分子であるポリD,L-ラクチド(Resomer R 203H;エボニック社製、ドイツ)3gをジクロロメタン(大井化金株式会社製、大韓民国)9gに添加しかつ攪拌して完全に溶解させて、分散相である高分子溶液を製造した。なお、ポリビニルアルコール6.25gとNaCl 12.5gを水1.25Lに溶解させて連続相を製造した。
ドネペジル(ニューランド・ラボラトリーズ社製、インド)2.25g(薬物ローディング量45%)および生分解性高分子であるポリD,L-ラクチド(Resomer R 203H;エボニック社製、ドイツ)2.75gをジクロロメタン(大井化金株式会社製、大韓民国)8.25gに添加しかつ攪拌して完全に溶解させて、分散相である高分子溶液を製造した。なお、ポリビニルアルコール6.25gとNaCl 12.5gを水1.25Lに溶解させてNaCl1%(w/v)連続相を製造した。残りの製造方法は、実施例1の方法と同様にして、マイクロスフェアを製造した。
連続相の製造に際して、NaClを5%(w/v)になるように添加するということを除いては、残りの製造方法は、実施例1の方法と同様にして、マイクロスフェアを製造した。
連続相の製造に際して、NaClを10%(w/v)になるように添加するということを除いては、残りの製造方法は、実施例1の方法と同様にして、マイクロスフェアを製造した。
連続相の製造に際して、NaClの代わりに、KClを1%(w/v)になるように添加するということを除いては、残りの製造方法は、実施例1の方法と同様にして、マイクロスフェアを製造した。
連続相の製造に際して、NaClの代わりに、KClを5%(w/v)になるように添加するということを除いては、残りの製造方法は、実施例1の方法と同様にして、マイクロスフェアを製造した。
ドネペジル(ニューランド・ラボラトリーズ社製、インド)2g(薬物ローディング量40%)および生分解性高分子であるPLGA(ポリ(D,L-ラクチド-CO-グリコリド);Resomer RG 753 H;エボニック社製、ドイツ)3gをジクロロメタン(大井化金株式会社製、大韓民国)9gに添加しかつ攪拌して完全に溶解させて、分散相である高分子溶液を製造した。残りの製造方法は、実施例1の方法と同様にするが、ただ、連続相の製造に際して、NaClを5重量%になるように添加して、マイクロスフェアを製造した。
ドネペジル(ニューランド・ラボラトリーズ社製、インド)2g(薬物ローディング量40%)および生分解性高分子であるポリD,L-ラクチド(Resomer R 203 H;エボニック社製、ドイツ)3gをジクロロメタン(大井化金株式会社製、大韓民国)9gに添加しかつ攪拌して完全に溶解させて、分散相である高分子溶液を製造した。なお、ポリビニルアルコール6.25gを水1.25Lに溶解させて連続相を製造した(NaClやKClなどの塩は添加しなかった。)。
ドネペジル(ニューランド・ラボラトリーズ社製、インド)2.25g(薬物ローディング量45%)および生分解性高分子であるポリD,L-ラクチド(Resomer R 203 H;エボニック社製、ドイツ)2.75gをジクロロメタン(大井化金株式会社製、大韓民国)8.25gに添加しかつ攪拌して完全に溶解させて、分散相である高分子溶液を製造した。残りの製造方法は、比較例1の方法と同様にして、マイクロスフェアを製造した。
ドネペジル(ニューランド・ラボラトリーズ社製、インド)2gおよび生分解性高分子であるポリD,L-ラクチド(Resomer R 203 H;エボニック社製、ドイツ)3gをジクロロメタン(大井化金株式会社製、大韓民国)9gに添加しかつ攪拌して完全に溶解させて、分散相である高分子溶液を製造した。なお、ポリビニルアルコール6.25gを水1.25Lに溶解させて連続相を製造した(NaClやKClなどの塩は添加しなかった。)。
ドネペジル・マイクロスフェアを1次的に得るまで比較例2の方法と同様にした。
ドネペジル(ニューランド・ラボラトリーズ社製、インド)2g(理論薬物ローディング量40%)および生分解性高分子であるポリ(D,L-ラクチド-CO-グリコリド)(Resomer RG 753 H;エボニック社製、ドイツ)3gをジクロロメタン(大井化金株式会社製、大韓民国)9gに添加しかつ攪拌して完全に溶解させて、分散相である高分子溶液を製造した。なお、ポリビニルアルコール6.25gを水1.25Lに溶解させて連続相を製造した(NaClやKClなどの塩は含んでいない。)。
実施例および比較例において得た各マイクロスフェア約20mgをカーボンテープを用いてアルミニウムスタブ(stub)に固定し、真空度0.1torrおよび高電圧(10kV)の条件下で3分間白金コーティングを施した後、走査電子顕微鏡(SEM)(装備名:SEC-SNE 4500M Plus A、大韓民国)本体(SEMステージ)に取り付け、画像解析プログラム(mini-SEM)を用いてマイクロスフェアの表面の形態を観察した。
走査電子顕微鏡(SEM)の撮影画像から薬物結晶の存否を大まかに確認することができたが、実際にマイクロスフェアの製造に際してマイクロスフェア内に封じ込められずに外部に生成される薬物結晶の量を定量的に確認するために、各実施例および比較例1、比較例1-1、比較例3において製造したマイクロスフェアを20% EtOH水溶液にて10℃において1時間かけて洗浄した後に凍結乾燥させて、マイクロスフェアの表面と周辺部の薬物結晶を除去した。
前記実施例1~4および比較例1~3において製造したそれぞれのマイクロスフェア100mgをアセトニトリルに完全に溶かした後、移動相にて希釈した。希釈された溶液20μLを高速液体クロマトグラフィー(HPLC)に注入して検出波長318nmにおいて測定した。
移動相:pH 2.0テトラヒドロフラン、トリエチルアミン溶液(溶液A)とメタノールテトラヒドロフラン溶液(溶液B)との3:1混合溶液
理論薬物ローディング量(%)=マイクロスフェアの製造に際して投入された薬物の量/(マイクロスフェアの製造に際して投入された薬物の量+マイクロスフェアの製造に際して投入された高分子の量)×100%
実施例および比較例において製造したマイクロスフェア10mgをそれぞれpH 7.4 HEPES(ヒドロキシエチルピペラジンエタンスルホン酸)溶液100mLに仕込み、37.0℃に保たれる恒温震盪水槽に仕込んだ後、24時間が経ってから上澄み液を取って0.45μmシリンジフィルターにてろ過した。
連続相に塩を添加して製造したマイクロスフェアの初期放出の抑制効果を確認するために、ラットの頸背部に皮下投与した後、血中ドネペジルの濃度を測定した。
Claims (10)
- 活性成分および生分解性高分子を有機溶媒に溶解させて分散相を製造するステップと、
塩を水に溶解させて連続相を製造するステップと、
分散相と連続相とを混合しかつ攪拌してエマルジョンを形成するステップと、
有機溶媒を除去するステップと、
乾燥ステップと、
を含むマイクロスフェアの製造方法。 - 前記塩は、塩化ナトリウム(NaCl)、塩化カリウム(KCl)、塩化カルシウム(CaCl2)、硫酸マグネシウム(MgSO4)、硫酸ナトリウム(Na2SO4)、マンニトール、アンモニウム、硫酸カリウム、リン酸二ナトリウム、リン酸二カリウム、リン酸三ナトリウム、クエン酸二ナトリウム、クエン酸三ナトリウムまたはコハク酸ナトリウムよるなる群から一種以上選ばれることを特徴とする請求項1に記載のマイクロスフェアの製造方法。
- 前記塩は、連続相における濃度が1~10%(w/v)であることを特徴とする請求項2に記載のマイクロスフェアの製造方法。
- 生分解性高分子は、ポリラクチド、ポリ(ラクチド-CO-グリコリド)、ポリグリコラクチドおよびポリ(ラクチド-CO-グリコリド)グルコースよるなる群から一種以上選ばれることを特徴とする請求項1に記載のマイクロスフェアの製造方法。
- 前記連続相は、さらに水溶性高分子を含むことを特徴とする請求項1に記載のマイクロスフェアの製造方法。
- 前記水溶性高分子は、ポリビニルアルコール、ポリソルベート、ポロキサマー、ポリビニルピロリドン、ポリビニルメチルエーテル、ポリビニルエーテルよるなる群から一種以上選ばれることを特徴とする請求項5に記載のマイクロスフェアの製造方法。
- 前記活性成分は、中枢神経系に作用する物質であることを特徴とする請求項1に記載のマイクロスフェアの製造方法。
- 前記活性成分は、認知症治療活性またはアルツハイマー治療活性のある物質であることを特徴とする請求項7に記載のマイクロスフェアの製造方法。
- 請求項1乃至請求項8のいずれか一項に記載の製造方法に従って製造されたマイクロスフェア。
- 請求項9に記載のマイクロスフェアを含有する持続放出型注射剤。
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