JP2023502014A - 持続放出のためのマイクロスフェアおよびこの製造方法 - Google Patents

持続放出のためのマイクロスフェアおよびこの製造方法 Download PDF

Info

Publication number
JP2023502014A
JP2023502014A JP2022526486A JP2022526486A JP2023502014A JP 2023502014 A JP2023502014 A JP 2023502014A JP 2022526486 A JP2022526486 A JP 2022526486A JP 2022526486 A JP2022526486 A JP 2022526486A JP 2023502014 A JP2023502014 A JP 2023502014A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
microspheres
drug
continuous phase
donepezil
polymer
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP2022526486A
Other languages
English (en)
Inventor
ヒョク キム、ビョン
ウン ジュン、チャン
スン ホン、ヨン
チョル シン、ホ
フン チェ、ドン
ヨン キム、ソ
ロム チャ、セ
ジ リュ、ミン
Original Assignee
ホワン イン ファーマシューティカル カンパニー リミテッド
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by ホワン イン ファーマシューティカル カンパニー リミテッド filed Critical ホワン イン ファーマシューティカル カンパニー リミテッド
Publication of JP2023502014A publication Critical patent/JP2023502014A/ja
Pending legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1641—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, poloxamers
    • A61K9/1647—Polyesters, e.g. poly(lactide-co-glycolide)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1611—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1635—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1682—Processes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1682—Processes
    • A61K9/1694—Processes resulting in granules or microspheres of the matrix type containing more than 5% of excipient
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08J—WORKING-UP; GENERAL PROCESSES OF COMPOUNDING; AFTER-TREATMENT NOT COVERED BY SUBCLASSES C08B, C08C, C08F, C08G or C08H
    • C08J3/00—Processes of treating or compounding macromolecular substances
    • C08J3/20—Compounding polymers with additives, e.g. colouring
    • C08J3/205—Compounding polymers with additives, e.g. colouring in the presence of a continuous liquid phase
    • C08J3/21—Compounding polymers with additives, e.g. colouring in the presence of a continuous liquid phase the polymer being premixed with a liquid phase
    • C08J3/215—Compounding polymers with additives, e.g. colouring in the presence of a continuous liquid phase the polymer being premixed with a liquid phase at least one additive being also premixed with a liquid phase
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08J—WORKING-UP; GENERAL PROCESSES OF COMPOUNDING; AFTER-TREATMENT NOT COVERED BY SUBCLASSES C08B, C08C, C08F, C08G or C08H
    • C08J2367/00—Characterised by the use of polyesters obtained by reactions forming a carboxylic ester link in the main chain; Derivatives of such polymers
    • C08J2367/04—Polyesters derived from hydroxy carboxylic acids, e.g. lactones

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Polymers & Plastics (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

薬物が持続的に放出可能なマイクロスフェアおよびこの製造方法を開示する。【選択図】図１５

Description

本発明は、徐放性注射剤に用いられる薬物含有マイクロスフェアおよびこの製造方法に関する。
徐放性注射剤は、一般に、薬物を封じ込めたマイクロスフェアを製造してこれを注射剤内に含有させて製造し、ここで、前記マイクロスフェアは、その中に薬物が封じ込められているように製造する。前記含マイクロスフェア注射剤が体内に注射されれば、体内に注入されたマイクロスフェア内から薬物が徐々に放出されるようにして、薬理効果が持続的に現れるようにすることができる。
したがって、持続放出用マイクロスフェアを含む注射液を体内に注射した場合、体内において薬物がマイクロスフェアから徐々に放出されるようにすることで、薬物の薬理効果が長期にわたって現れるようにすることができる。
このような徐放性注射剤によって体内侵襲回数を減らすことができ、患者の服薬順応度を向上させることができる。例えば、１日１回もしくは２回経口投与したり、１日１回注射投与したりしなければならない薬物を上述したような含マイクロスフェア持続放出型注射剤として製造するならば、１回注射投与した後に薬効が３０日間続くように剤型化することができる。
したがって、毎日経口服用をしなければならないか、または毎日注射を打たなければならないという不便さを解消して、患者の服薬順応度を向上させることができる。
とりわけ、認知症またはアルツハイマー患者、パーキンソン病患者またはうつ病障害患者などのように、中枢神経系に作用する治療剤または精神病治療剤を服用しなければならないものの、これを規則的に服用し難い患者の場合、含マイクロスフェア注射剤のように持続放出型製剤に剤型化して、例えば、１ヶ月に１回ずつ投与することができれば、患者の服薬順応度面からみて、非常に大きなメリットを与えることができる。
現時点で、マイクロスフェアは、一般に、溶媒蒸発法によって製造されている。溶媒蒸発法は、揮発性の有機溶媒に高分子物質および薬物を溶解させた後、有機溶媒を蒸発させてマイクロスフェア内に薬物が封じ込められるように製造する方法である。
しかしながら、このようにして製造されたマイクロスフェアは、マイクロスフェアの表面に薬物が存在してしまうが故に、体内に注射したときに初期に薬物が急速に放出されてしまうという不都合がある。このように、注射の初期に薬物が急速に放出されてしまう場合、薬物の血中濃度が急速に上がってしまう結果、患者に副作用を招いてしまうおそれがある。特に、中枢神経系に作用する薬物の血中濃度が急速に上がってしまうと、振戦または縮瞳などの副作用が突然出てしまう虞がある。
この理由から、このようなマイクロスフェアの薬物の初期放出を抑制することが肝要である。
マイクロスフェアの薬物の初期放出を抑制するために、表面を洗浄する方法が一般的に用いられる。例えば、マイクロスフェアの表面に析出された薬物をエタノール水溶液にて洗浄したり、Ｔｗｅｅｎ系もしくはＳｐａｎ系の界面活性剤にて洗浄したりすることにより、溶媒蒸発法などにより製造されたマイクロスフェアの表面に析出された薬物を除去することができる。
しかしながら、このような方法を用いてマイクロスフェアの表面を洗浄する場合、洗浄工程が複雑であり、工程時間が長引く他、しかも、エタノールや界面活性剤にて処理する工程がマイクロスフェアまたは薬物それ自体に悪い影響を及ぼす虞があるが故に、決して望ましいとは言えない。
したがって、マイクロスフェアまたはここに封じ込められた薬物にあまり影響を与えないつつも、工程が単純であり、短い工程時間の間にマイクロスフェアの初期の薬物放出を抑制することのできる新規なマイクロスフェアの製造方法の開発が切望される。
そこで、本発明者らは、マイクロスフェアの初期の薬物放出が抑制できる方法について鋭意研究を重ねた結果、連続相に塩を添加してマイクロスフェアを製造する場合にマイクロスフェアの表面に薬物が形成されることを防止し、かつ、マイクロスフェアの表面に気孔が形成されることを防止して、体内への注射に際して薬物が初期に過剰に放出されてしまうことを防止することができるということを知見した。
したがって、本発明は、マイクロスフェアまたはここに封じ込められた薬物にあまり影響を与えないつつも、工程が単純であり、しかも、工程時間を短縮させて、初期の薬物放出が抑制されたマイクロスフェアを製造する方法を提供することを目的としている。
本発明は、薬物が含有された持続放出型マイクロスフェアを製造する方法に関する。
具体的に、本発明に係るマイクロスフェアの製造方法は、活性成分および生分解性高分子を有機溶媒に溶解させて分散相を製造するステップと、塩を水に溶解させて連続相を製造するステップと、分散相と連続相とを混合しかつ攪拌してエマルジョンを形成するステップと、有機溶媒を除去するステップと、乾燥ステップと、を含む。
本発明によれば、マイクロスフェアの周りまたは表面に薬物の結晶が生成されないので、別途にエタノールまたは界面活性剤にてマイクロスフェアを洗浄する必要がない。
本発明において、連続相に含有させる塩としては、例えば、塩化ナトリウム（ＮａＣｌ）、塩化カリウム（ＫＣｌ）、塩化カルシウム（ＣａＣｌ２）、硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ４）、硫酸ナトリウム（Ｎａ２ＳＯ４）、マンニトール、アンモニウム、硫酸カリウム、リン酸二ナトリウム、リン酸二カリウム、リン酸三ナトリウム、クエン酸二ナトリウム、クエン酸三ナトリウムまたはコハク酸ナトリウムなどの塩を用いることができ、連続相における濃度が１～１０％（ｗ／ｖ）、好ましくは、２～８％（ｗ／ｖ）になるように用いる。
本発明に係るマイクロスフェアは、薬物を封じ込めたままで体内に注射されるので、例えば、ポリラクチド、ポリ（ラクチド－ＣＯ－グリコリド）、ポリグリコラクチドおよびポリ（ラクチド－ＣＯ－グリコリド）グルコースなどの生分解性高分子を用いることができる。
本発明において、前記連続相は、さらに水溶性高分子を含むように製造して用いてもよい。例えば、ポリビニルアルコール、ポリソルベート、ポロキサマー、ポリビニルピロリドン、ポリビニルメチルエーテル、ポリビニルエーテルなどよるなる群から一種以上選んで用いてもよい。前記水溶性高分子によってエマルジョンの分散性が保持できる。
本発明に使用可能な活性成分としては、中枢神経系に作用する物質を用いる場合に、患者の服薬順応度の面からみてなお一層効果的である。前記活性成分としては、例えば、ドネペジルなどの認知症治療活性のある物質、プラミペキソール、ロチゴチン、ロピニロールなどのパーキンソン病治療剤、リスペリドン、ブロナンセリン、ルラシドンなどの抗精神病薬物、ナルトレキソンなどのアルコール中毒治療薬物などを用いることができる。
本発明のマイクロスフェアにおいて、薬物は、マイクロスフェアの総重量に対して約３０～５０％、好ましくは、４０～５０％にて存在してもよい。
本発明の他の局面によれば、本発明は、上記のような製造方法によって製造されたマイクロスフェアに関する。
本発明のさらに他の局面によれば、本発明は、上記のようなマイクロスフェアを含有する持続放出型注射剤に関する。
本発明に係る徐放性マイクロスフェアを含有する注射剤は、マイクロスフェアの周りまたは表面に薬物結晶が形成されることを防止し、マイクロスフェア内への薬物の封じ込め率を向上させるので、投与に際して初期に過剰に薬物が放出されてしまうことを防止することができる。なお、薬物が持続的に放出されるので、患者の服薬順応度を高め、用量ダンピング（ｄｏｓｅ ｄｕｍｐｉｎｇ）による副作用を低減することができる。
それぞれの実施例と比較例によるドネペジル・マイクロスフェアの形態（ｍｏｒｐｈｏｌｏｇｙ）を確認するための走査電子顕微鏡（ＳＥＭ）画像を示す写真である。 それぞれの実施例と比較例によるドネペジル・マイクロスフェアの形態（ｍｏｒｐｈｏｌｏｇｙ）を確認するための走査電子顕微鏡（ＳＥＭ）画像を示す写真である。 それぞれの実施例と比較例によるドネペジル・マイクロスフェアの形態（ｍｏｒｐｈｏｌｏｇｙ）を確認するための走査電子顕微鏡（ＳＥＭ）画像を示す写真である。 それぞれの実施例と比較例によるドネペジル・マイクロスフェアの形態（ｍｏｒｐｈｏｌｏｇｙ）を確認するための走査電子顕微鏡（ＳＥＭ）画像を示す写真である。 それぞれの実施例と比較例によるドネペジル・マイクロスフェアの形態（ｍｏｒｐｈｏｌｏｇｙ）を確認するための走査電子顕微鏡（ＳＥＭ）画像を示す写真である。 それぞれの実施例と比較例によるドネペジル・マイクロスフェアの形態（ｍｏｒｐｈｏｌｏｇｙ）を確認するための走査電子顕微鏡（ＳＥＭ）画像を示す写真である。 それぞれの実施例と比較例によるドネペジル・マイクロスフェアの形態（ｍｏｒｐｈｏｌｏｇｙ）を確認するための走査電子顕微鏡（ＳＥＭ）画像を示す写真である。 それぞれの実施例と比較例によるドネペジル・マイクロスフェアの形態（ｍｏｒｐｈｏｌｏｇｙ）を確認するための走査電子顕微鏡（ＳＥＭ）画像を示す写真である。 それぞれの実施例と比較例によるドネペジル・マイクロスフェアの形態（ｍｏｒｐｈｏｌｏｇｙ）を確認するための走査電子顕微鏡（ＳＥＭ）画像を示す写真である。 それぞれの実施例と比較例によるドネペジル・マイクロスフェアの形態（ｍｏｒｐｈｏｌｏｇｙ）を確認するための走査電子顕微鏡（ＳＥＭ）画像を示す写真である。 それぞれの実施例と比較例によるドネペジル・マイクロスフェアの形態（ｍｏｒｐｈｏｌｏｇｙ）を確認するための走査電子顕微鏡（ＳＥＭ）画像を示す写真である。 それぞれの実施例と比較例によるドネペジル・マイクロスフェアの形態（ｍｏｒｐｈｏｌｏｇｙ）を確認するための走査電子顕微鏡（ＳＥＭ）画像を示す写真である。 比較例１において製造されたマイクロスフェアの表面を拡大した走査電子顕微鏡（ＳＥＭ）画像を示す写真である。 実施例１において製造されたマイクロスフェアの表面を拡大した走査電子顕微鏡（ＳＥＭ）画像を示す写真である。 実施例１、比較例１、比較例２、比較例２－１に従い製造されたマイクロスフェアをスプラーグドーリー（ＳＤ）ラットに投与した後、２４時間の間に得られた血中濃度を示すグラフである。
以下、本発明の理解への一助となるために実施例を挙げて詳述する。しかしながら、下記の実施例は、単に本発明の内容を例示するものに過ぎず、本発明の範囲が下記の実施例によって限定されることはない。本発明の実施例は、当業界において平均的な知識を有する者に本発明をより完全に説明するために提供されるものである。
実施例１：ポリラクチド高分子をＮａＣｌ １％（ｗ／ｖ）連続相に添加してマイクロスフェアを製造
ドネペジル（ニューランド・ラボラトリーズ社製、インド）２ｇ（マイクロスフェアのうち、ローディングされる薬物ローディング量（以下、「薬物ローディング量」とのみ表わす）は４０％）および生分解性高分子であるポリＤ，Ｌ－ラクチド（Ｒｅｓｏｍｅｒ Ｒ ２０３Ｈ；エボニック社製、ドイツ）３ｇをジクロロメタン（大井化金株式会社製、大韓民国）９ｇに添加しかつ攪拌して完全に溶解させて、分散相である高分子溶液を製造した。なお、ポリビニルアルコール６．２５ｇとＮａＣｌ １２．５ｇを水１．２５Ｌに溶解させて連続相を製造した。
二重ジャケットビーカーに連続相を仕込み、恒温循環水槽を用いて１０℃以下の温度を保持させた後、分散相（すなわち、含ドネペジル高分子溶液）を連続相（すなわち、ポリビニルアルコールおよびＮａＣｌ水溶液）に仕込みながら高速にて攪拌してエマルジョンを形成した。
次いで、有機溶媒を除去し、固形化されたマイクロスフェアを得るために、４７℃の温度において２時間かけて有機溶媒を揮発させ、１時間かけて１０℃まで徐々に冷却させた。硬化されたマイクロスフェアを注射用水にて数回洗浄した後、ふるい網を用いてウェットろ過し、凍結乾燥させてドネペジルが含有されたマイクロスフェアを最終的に得た。
実施例１－１：ポリラクチド高分子をＮａＣｌ １％（ｗ／ｖ）連続相に添加してマイクロスフェアを製造
ドネペジル（ニューランド・ラボラトリーズ社製、インド）２．２５ｇ（薬物ローディング量４５％）および生分解性高分子であるポリＤ，Ｌ－ラクチド（Ｒｅｓｏｍｅｒ Ｒ ２０３Ｈ；エボニック社製、ドイツ）２．７５ｇをジクロロメタン（大井化金株式会社製、大韓民国）８．２５ｇに添加しかつ攪拌して完全に溶解させて、分散相である高分子溶液を製造した。なお、ポリビニルアルコール６．２５ｇとＮａＣｌ １２．５ｇを水１．２５Ｌに溶解させてＮａＣｌ１％（ｗ／ｖ）連続相を製造した。残りの製造方法は、実施例１の方法と同様にして、マイクロスフェアを製造した。
実施例２：ポリラクチド高分子をＮａＣｌ ５％（ｗ／ｖ）連続相に添加してマイクロスフェアを製造
連続相の製造に際して、ＮａＣｌを５％（ｗ／ｖ）になるように添加するということを除いては、残りの製造方法は、実施例１の方法と同様にして、マイクロスフェアを製造した。
実施例２－１：ポリラクチド高分子をＮａＣｌ １０％（ｗ／ｖ）連続相に添加してマイクロスフェアを製造
連続相の製造に際して、ＮａＣｌを１０％（ｗ／ｖ）になるように添加するということを除いては、残りの製造方法は、実施例１の方法と同様にして、マイクロスフェアを製造した。
実施例３：ポリラクチド高分子をＫＣｌ １％（ｗ／ｖ）連続相に添加してマイクロスフェアを製造
連続相の製造に際して、ＮａＣｌの代わりに、ＫＣｌを１％（ｗ／ｖ）になるように添加するということを除いては、残りの製造方法は、実施例１の方法と同様にして、マイクロスフェアを製造した。
実施例３－１：ポリラクチド高分子をＫＣｌ ５％（ｗ／ｖ）連続相に添加してマイクロスフェアを製造
連続相の製造に際して、ＮａＣｌの代わりに、ＫＣｌを５％（ｗ／ｖ）になるように添加するということを除いては、残りの製造方法は、実施例１の方法と同様にして、マイクロスフェアを製造した。
実施例４：ポリ（Ｄ，Ｌ－ラクチド－ＣＯ－グリコリド）高分子をＮａＣｌ ５％（ｗ／ｖ）連続相に添加してマイクロスフェアを製造
ドネペジル（ニューランド・ラボラトリーズ社製、インド）２ｇ（薬物ローディング量４０％）および生分解性高分子であるＰＬＧＡ（ポリ（Ｄ，Ｌ－ラクチド－ＣＯ－グリコリド）；Ｒｅｓｏｍｅｒ ＲＧ ７５３ Ｈ；エボニック社製、ドイツ）３ｇをジクロロメタン（大井化金株式会社製、大韓民国）９ｇに添加しかつ攪拌して完全に溶解させて、分散相である高分子溶液を製造した。残りの製造方法は、実施例１の方法と同様にするが、ただ、連続相の製造に際して、ＮａＣｌを５重量％になるように添加して、マイクロスフェアを製造した。
比較例１：ポリラクチド高分子を塩無添加の連続相に添加してマイクロスフェアを製造
ドネペジル（ニューランド・ラボラトリーズ社製、インド）２ｇ（薬物ローディング量４０％）および生分解性高分子であるポリＤ，Ｌ－ラクチド（Ｒｅｓｏｍｅｒ Ｒ ２０３ Ｈ；エボニック社製、ドイツ）３ｇをジクロロメタン（大井化金株式会社製、大韓民国）９ｇに添加しかつ攪拌して完全に溶解させて、分散相である高分子溶液を製造した。なお、ポリビニルアルコール６．２５ｇを水１．２５Ｌに溶解させて連続相を製造した（ＮａＣｌやＫＣｌなどの塩は添加しなかった。）。
二重ジャケットビーカーに連続相を仕込み、恒温循環水槽を用いて１０℃以下の温度に保持させた後、分散相（すなわち、含ドネペジル高分子溶液）を連続相（すなわち、ポリビニルアルコール水溶液）に仕込みながら高速にて攪拌してエマルジョンを形成した。
次いで、有機溶媒を除去し、固形化されたマイクロスフェアを得るために、４７℃の温度において２時間かけて有機溶媒を揮発させ、１時間かけて１０℃まで徐々に冷却させた。硬化されたマイクロスフェアを注射用水にて数回洗浄した後、ふるい網を用いてウェットろ過し、凍結乾燥させてドネペジルが含有されたマイクロスフェアを最終的に得た。
比較例１－１：ポリラクチド高分子を塩無添加の連続相に添加してマイクロスフェアを製造
ドネペジル（ニューランド・ラボラトリーズ社製、インド）２．２５ｇ（薬物ローディング量４５％）および生分解性高分子であるポリＤ，Ｌ－ラクチド（Ｒｅｓｏｍｅｒ Ｒ ２０３ Ｈ；エボニック社製、ドイツ）２．７５ｇをジクロロメタン（大井化金株式会社製、大韓民国）８．２５ｇに添加しかつ攪拌して完全に溶解させて、分散相である高分子溶液を製造した。残りの製造方法は、比較例１の方法と同様にして、マイクロスフェアを製造した。
比較例２：塩無添加の連続相を用いてマイクロスフェアを製造した後、ＥｔＯＨ水溶液にて洗浄
ドネペジル（ニューランド・ラボラトリーズ社製、インド）２ｇおよび生分解性高分子であるポリＤ，Ｌ－ラクチド（Ｒｅｓｏｍｅｒ Ｒ ２０３ Ｈ；エボニック社製、ドイツ）３ｇをジクロロメタン（大井化金株式会社製、大韓民国）９ｇに添加しかつ攪拌して完全に溶解させて、分散相である高分子溶液を製造した。なお、ポリビニルアルコール６．２５ｇを水１．２５Ｌに溶解させて連続相を製造した（ＮａＣｌやＫＣｌなどの塩は添加しなかった。）。
二重ジャケットに連続相を仕込み、恒温循環水槽を用いて１０℃以下の温度に保持させた後、分散相（すなわち、含ドネペジル高分子溶液）を連続相（すなわち、ポリビニルアルコール水溶液）に仕込みながら高速にて攪拌してエマルジョンを形成した。
次いで、有機溶媒を除去し、固形化されたマイクロスフェアを得るために、４７℃の温度において２時間かけて有機溶媒を揮発させ、１時間かけて１０℃まで徐々に冷却させた。硬化されたマイクロスフェアは注射用水にて数回洗浄した後、ふるい網を用いて１次的にウェットろ過して、１次的にマイクロスフェアを得た。
前記１次的に得たマイクロスフェアを１０℃において２０％ ＥｔＯＨ水溶液にて１時間かけて洗浄した後、ふるい網を用いて再びウェットろ過し、凍結乾燥させてドネペジルが含有されたマイクロスフェアを最終的に得た。
比較例２－１：連続相に塩を添加しなかったマイクロスフェアを製造した後、Ｔｗｅｅｎ水溶液にて洗浄
ドネペジル・マイクロスフェアを１次的に得るまで比較例２の方法と同様にした。
次いで、前記１次的に得られたマイクロスフェアを１０℃において３％ Ｔｗｅｅｎ ２０水溶液にて１時間かけて洗浄した後、ふるい網を用いて再びウェットろ過した後、凍結乾燥させてドネペジルが含有されたマイクロスフェアを最終的に得た。
比較例３：ポリ（Ｄ，Ｌ－ラクチド－ＣＯ－グリコリド）高分子を塩無添加の連続相に添加してマイクロスフェアを製造
ドネペジル（ニューランド・ラボラトリーズ社製、インド）２ｇ（理論薬物ローディング量４０％）および生分解性高分子であるポリ（Ｄ，Ｌ－ラクチド－ＣＯ－グリコリド）（Ｒｅｓｏｍｅｒ ＲＧ ７５３ Ｈ；エボニック社製、ドイツ）３ｇをジクロロメタン（大井化金株式会社製、大韓民国）９ｇに添加しかつ攪拌して完全に溶解させて、分散相である高分子溶液を製造した。なお、ポリビニルアルコール６．２５ｇを水１．２５Ｌに溶解させて連続相を製造した（ＮａＣｌやＫＣｌなどの塩は含んでいない。）。
二重ジャケットビーカーに連続相を仕込み、恒温循環水槽を用いて１０℃以下の温度に保持させた後、分散相（すなわち、含ドネペジル高分子溶液）を前記ポリビニルアルコール水溶液（連続相）に仕込みながら高速にて攪拌してエマルジョンを形成した。
次いで、有機溶媒を除去し、固形化されたマイクロスフェアを得るために、４７℃の温度において２時間かけて有機溶媒を揮発させ、１時間かけて１０℃まで徐々に冷却させた。硬化されたマイクロスフェアは注射用水にて数回洗浄した後、ふるい網を用いてウェットろ過し、凍結乾燥させてドネペジルが含有されたマイクロスフェアを最終的に得た。
実験例１：走査電子顕微鏡（ＳＥＭ）を用いたマイクロスフェア形態（ｍｏｒｐｈｏｌｏｇｙ）の観察
実施例および比較例において得た各マイクロスフェア約２０ｍｇをカーボンテープを用いてアルミニウムスタブ（ｓｔｕｂ）に固定し、真空度０．１ｔｏｒｒおよび高電圧（１０ｋＶ）の条件下で３分間白金コーティングを施した後、走査電子顕微鏡（ＳＥＭ）（装備名：ＳＥＣ－ＳＮＥ ４５００Ｍ Ｐｌｕｓ Ａ、大韓民国）本体（ＳＥＭステージ）に取り付け、画像解析プログラム（ｍｉｎｉ－ＳＥＭ）を用いてマイクロスフェアの表面の形態を観察した。
図１から図１４は、それぞれ実施例１、実施例１－１、実施例２、実施例２－１、実施例３、実施例３－１、実施例４、比較例１、比較例１－１、比較例２、比較例２－１、比較例３において製造したマイクロスフェアの走査電子顕微鏡（ＳＥＭ）画像である。
図１乃至図７から確認できるように、実施例において製造されたマイクロスフェアは、ほとんどその周辺部に薬物結晶が見られなかった。なお、図１０および図１１から確認できるように、既存の薬物結晶の除去工程（すなわち、エタノール洗浄工程または界面活性剤洗浄工程）を適用した比較例２と比較例２－１に従い製造されたマイクロスフェアもまた、周辺部に薬物結晶が見られなかった。
しかしながら、図８、図９および図１２から確認できるように、比較例１、比較例１－１、比較例３に従い製造されたマイクロスフェアの周辺部には多量の薬物結晶が見られた。
図１３から確認できるように、比較例１において製造されたマイクロスフェアは表面に気孔が形成されているということを観察することができるものの、図１４から確認できるように、本発明に従い連続相に塩を添加して製造した実施例１のマイクロスフェアは、表面に気孔が形成されなかった。
実験例２：マイクロスフェアの表面の薬物結晶の除去
走査電子顕微鏡（ＳＥＭ）の撮影画像から薬物結晶の存否を大まかに確認することができたが、実際にマイクロスフェアの製造に際してマイクロスフェア内に封じ込められずに外部に生成される薬物結晶の量を定量的に確認するために、各実施例および比較例１、比較例１－１、比較例３において製造したマイクロスフェアを２０％ ＥｔＯＨ水溶液にて１０℃において１時間かけて洗浄した後に凍結乾燥させて、マイクロスフェアの表面と周辺部の薬物結晶を除去した。
実験例３：マイクロスフェア内のドネペジルの実際の含有量、封じ込め率およびマイクロスフェアの外部に存在する薬物結晶の量の測定
前記実施例１～４および比較例１～３において製造したそれぞれのマイクロスフェア１００ｍｇをアセトニトリルに完全に溶かした後、移動相にて希釈した。希釈された溶液２０μＬを高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）に注入して検出波長３１８ｎｍにおいて測定した。
また、前記実施例１～４および比較例１、比較例１－１、比較例３において製造し、上記の実験例２においてエタノール水溶液にて洗浄したそれぞれのマイクロスフェア１００ｍｇをアセトニトリルに完全に溶かした後、移動相にて希釈した。希釈された溶液２０μＬを高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）に注入して検出波長３１８ｎｍにおいて測定した。
カラム：Ｌｕｎａ フェニルへキシル、Ｃ１８ ５μｍ、４．６Ｘ２５０ｍｍ
移動相：ｐＨ ２．０テトラヒドロフラン、トリエチルアミン溶液（溶液Ａ）とメタノールテトラヒドロフラン溶液（溶液Ｂ）との３：１混合溶液
各測定された薬物の封じ込め率（％）、エタノール洗浄後のマイクロスフェア内への薬物の封じ込め率を表１に示す。
Figure 2023502014000002
＜上記の表において用いられた用語の説明＞
理論薬物ローディング量（％）＝マイクロスフェアの製造に際して投入された薬物の量／（マイクロスフェアの製造に際して投入された薬物の量＋マイクロスフェアの製造に際して投入された高分子の量）×１００％
測定された薬物の封じ込め率（％）Ａ＝比較例および実施例において製造された直後における、マイクロスフェア１００ｍｇ当たりに含有されている実際の薬物の測定量（ｍｇ）／（マイクロスフェア１００ｍｇ×理論薬物ローディング量（％））×１００％
エタノール洗浄後の薬物の封じ込め率（％）Ｂ＝実験例２において洗浄した後、マイクロスフェア１００ｍｇ当たりに含有されている実際の薬物の測定量（ｍｇ）／（マイクロスフェア１００ｍｇ×理論薬物ローディング量（％））×１００％
マイクロスフェアの外部に存在する薬物結晶の計算された量（％）＝Ａ－Ｂ
比較例１と比較例１－１から確認できるように、さらにエタノールや界面活性剤にて洗浄する工程を適用せずに製造したマイクロスフェアは、その外部に存在する薬物結晶量が２％を超えていた。
しかしながら、連続相に塩を添加して製造した実施例の場合、マイクロスフェアの外部に存在すると確認された薬物結晶の量は極く少量であった。
したがって、連続相にＮａＣｌなどの塩を添加してマイクロスフェアを製造する場合、マイクロスフェアの外部に存在し得る薬物結晶の量を最小化させることができ、これにより、薬物のマイクロスフェア内への実際の封じ込め率を最大化させることができる。
実験例４：マイクロスフェアの試験管内（Ｉｎ－ｖｉｔｒｏ）での初期放出試験
実施例および比較例において製造したマイクロスフェア１０ｍｇをそれぞれｐＨ ７．４ ＨＥＰＥＳ（ヒドロキシエチルピペラジンエタンスルホン酸）溶液１００ｍＬに仕込み、３７．０℃に保たれる恒温震盪水槽に仕込んだ後、２４時間が経ってから上澄み液を取って０．４５μｍシリンジフィルターにてろ過した。
マイクロスフェアから放出されたドネペジルの１日における初期溶出量を高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を用いて測定した。このときに用いられたカラムは、ＸＴｅｒｒａ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８ ｃｏｌｕｍｎ ５μｍ、４．６×１５０ｍｍであり、注入量は２０μｌであり、検出波長は２７１ｎｍであった。なお、移動相としては、ｐＨ ５．０リン酸緩衝液、アセトニトリル溶液（リン酸緩衝液：アセトニトリル＝６０：４０）を用いた。
次の表２は、各実施例と比較例によるドネペジル・マイクロスフェアの１日溶出率を示すものである。
Figure 2023502014000003
表２から明らかなように、実施例１（連続相にＮａＣｌ １％を添加）と実施例２（連続相にＮａＣｌ ５％を添加）は、比較例１（連続相にＮａＣｌを添加せず）と比べたときに相対的に低い溶出率を示している。
実験例３のように、マイクロスフェアの外部に存在する薬物結晶の量が少なければ少ないほど、１日溶出率が低かった。
実施例３および実施例３－１から明らかなように、ＫＣｌを用いる場合、ＮａＣｌと同等の効果を奏するということを確認することができた。
また、分散相の高分子がＰＬＧＡ（Ｒｅｓｏｍｅｒ ＲＧ ７５３ Ｈ）である場合にも、実施例４のマイクロスフェアの初期の溶出率が比較例３の初期の溶出率よりも低かった。
実験例５：ＳＤラットを用いたマイクロスフェア薬物の動態試験
連続相に塩を添加して製造したマイクロスフェアの初期放出の抑制効果を確認するために、ラットの頸背部に皮下投与した後、血中ドネペジルの濃度を測定した。
実施例１、比較例１、比較例２および比較例２－１において製造されたマイクロスフェアを対象として、ラット１匹当たりのマイクロスフェア内へのドネペジルの投与容量が２５．２ｍｇ／ｋｇになるようにマイクロスフェアを秤量して、０．３ｍＬ懸濁液に分散させた後、ＳＤラットに皮下注射した。
一定の時間おきにラットの頸静脈から０．３ｍＬの血液を採取して氷冷状態に保ち、遠心分離して１００μＬの血漿を分離した。液体クロマトグラフィー質量分析法（ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ）を用いて、分離された血漿中のドネペジルの濃度を分析した。
測定の結果を図１５に示す。
図１５に示すように、エタノールまたは界面活性剤にて洗浄する工程を適用しなかった比較例１のマイクロスフェアは、Ｃｍａｘが２２０．５ｎｇ／ｍＬと最も高かったものの、エタノールにて洗浄した比較例２のマイクロスフェアおよび界面活性剤にて洗浄した比較例２－１のマイクロスフェアは洗浄によって薬物結晶が除去されるため、Ｃｍａｘがそれぞれ１４１．０３ｎｇ／ｍＬおよび９０．２ｎｇ／ｍＬまで低くなったということを確認することができた。
連続相にＮａＣｌを１％の含量にて添加して製造した実施例１のマイクロスフェアは、マイクロスフェアの周りの薬物結晶が除去され、かつ、表面気孔もまた除去されるので、Ｃｍａｘが５８．９ｎｇ／ｍＬと最も低かった。すなわち、初期に過量の薬物が放出されてしまうことを防止することができた。この結果は、試験管内（Ｉｎ ｖｉｔｒｏ）での結果とほぼ同様であった。
本発明に従い連続相にＮａＣｌを添加してマイクロスフェアを製造する場合、マイクロスフェアの周りに薬物結晶が形成されることが抑制されるので、別途に薬物結晶を除去する工程をさらに導入しなくても済み、しかも、マイクロスフェア内への薬物の封じ込め率を向上させることができる。なお、マイクロスフェアの周りに薬物結晶が形成されないので、マイクロスフェアを体内に注射したときに、薬物の初期放出を抑制することができる。
本発明によれば、マイクロスフェアの周りに薬物結晶が形成されないので、マイクロスフェアを体内に注射したときに、薬物の初期放出を抑制することができる。なお、薬物が持続的に放出されるので、１回の注射によりかなり長い時間の間に薬効が発揮されることが可能になる。

Claims (10)

  1. 活性成分および生分解性高分子を有機溶媒に溶解させて分散相を製造するステップと、
    塩を水に溶解させて連続相を製造するステップと、
    分散相と連続相とを混合しかつ攪拌してエマルジョンを形成するステップと、
    有機溶媒を除去するステップと、
    乾燥ステップと、
    を含むマイクロスフェアの製造方法。
  2. 前記塩は、塩化ナトリウム（ＮａＣｌ）、塩化カリウム（ＫＣｌ）、塩化カルシウム（ＣａＣｌ２）、硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ４）、硫酸ナトリウム（Ｎａ２ＳＯ４）、マンニトール、アンモニウム、硫酸カリウム、リン酸二ナトリウム、リン酸二カリウム、リン酸三ナトリウム、クエン酸二ナトリウム、クエン酸三ナトリウムまたはコハク酸ナトリウムよるなる群から一種以上選ばれることを特徴とする請求項１に記載のマイクロスフェアの製造方法。
  3. 前記塩は、連続相における濃度が１～１０％（ｗ／ｖ）であることを特徴とする請求項２に記載のマイクロスフェアの製造方法。
  4. 生分解性高分子は、ポリラクチド、ポリ（ラクチド－ＣＯ－グリコリド）、ポリグリコラクチドおよびポリ（ラクチド－ＣＯ－グリコリド）グルコースよるなる群から一種以上選ばれることを特徴とする請求項１に記載のマイクロスフェアの製造方法。
  5. 前記連続相は、さらに水溶性高分子を含むことを特徴とする請求項１に記載のマイクロスフェアの製造方法。
  6. 前記水溶性高分子は、ポリビニルアルコール、ポリソルベート、ポロキサマー、ポリビニルピロリドン、ポリビニルメチルエーテル、ポリビニルエーテルよるなる群から一種以上選ばれることを特徴とする請求項５に記載のマイクロスフェアの製造方法。
  7. 前記活性成分は、中枢神経系に作用する物質であることを特徴とする請求項１に記載のマイクロスフェアの製造方法。
  8. 前記活性成分は、認知症治療活性またはアルツハイマー治療活性のある物質であることを特徴とする請求項７に記載のマイクロスフェアの製造方法。
  9. 請求項１乃至請求項８のいずれか一項に記載の製造方法に従って製造されたマイクロスフェア。
  10. 請求項９に記載のマイクロスフェアを含有する持続放出型注射剤。
JP2022526486A 2019-11-08 2020-11-08 持続放出のためのマイクロスフェアおよびこの製造方法 Pending JP2023502014A (ja)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR10-2019-0142635 2019-11-08
KR1020190142635A KR102212717B1 (ko) 2019-11-08 2019-11-08 지속 방출을 위한 마이크로스피어 및 이의 제조 방법
PCT/KR2020/015565 WO2021091333A1 (ko) 2019-11-08 2020-11-08 지속 방출을 위한 마이크로스피어 및 이의 제조 방법

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JP2023502014A true JP2023502014A (ja) 2023-01-20

Family

ID=74560017

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2022526486A Pending JP2023502014A (ja) 2019-11-08 2020-11-08 持続放出のためのマイクロスフェアおよびこの製造方法

Country Status (7)

Country Link
US (1) US20220387321A1 (ja)
EP (1) EP4056170A4 (ja)
JP (1) JP2023502014A (ja)
KR (1) KR102212717B1 (ja)
CN (1) CN114867470A (ja)
CA (1) CA3157581A1 (ja)
WO (1) WO2021091333A1 (ja)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR102451185B1 (ko) * 2021-08-05 2022-10-07 환인제약 주식회사 도네페질 함유 지속방출형 미립구
WO2024010379A1 (ko) * 2022-07-05 2024-01-11 주식회사 지투지바이오 세마글루타이드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 서방성 미립구 제제 및 이의 제조방법

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6531154B1 (en) * 1997-06-10 2003-03-11 Brown University Research Foundation Modulated release from biocompatible polymers
KR100268038B1 (ko) 1998-07-22 2000-11-01 김윤 잔류 유기 용매량 및 약물 방출 속도를 조절할 수 있는 마이크로스피어 조성물 및 이로부터 제조된 마이크로스피어
CN1620285A (zh) * 2001-12-26 2005-05-25 武田药品工业株式会社 新微球和其生产方法
CA2497723A1 (en) * 2002-09-11 2004-03-25 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Method for preparation of microspheres and apparatus therefor
CN1166360C (zh) * 2002-11-07 2004-09-15 上海医药工业研究院 一种纳曲酮长效注射微球组合物及制备方法和应用
KR20040066548A (ko) * 2003-01-20 2004-07-27 코오롱제약주식회사 생리활성펩타이드의 국소투여용 서방성 마이크로스피어 및그 제조방법
CN1965809A (zh) * 2005-11-16 2007-05-23 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 Lhrh拮抗剂类物质的注射用缓释微球及其制备方法
KR100908517B1 (ko) * 2006-07-04 2009-07-20 (주)아모레퍼시픽 호흡기계 약제 전달을 위한 서방형 다공성 미세입자 및 그제조 방법
CN102370624A (zh) * 2010-08-17 2012-03-14 东莞太力生物工程有限公司 Exendin-4缓释微球及其注射剂和该缓释微球的制备方法
WO2012110886A1 (en) * 2011-02-16 2012-08-23 Sanzyme Limited Controlled-release formulation comprising hcg
CN107198765A (zh) * 2016-03-25 2017-09-26 中国医学科学院药物研究所 一种胸腺五肽缓释微球及其制备方法和用途
CN106822039A (zh) * 2017-01-24 2017-06-13 广州帝奇医药技术有限公司 水难溶或微溶性药物缓释组合物及其制备方法
KR102142026B1 (ko) * 2017-05-31 2020-08-06 주식회사 대웅제약 방출제어가 용이한 서방성 약물 미립자의 제조방법
CN107335048B (zh) * 2017-06-27 2021-02-19 中国科学院过程工程研究所 载促性腺激素释放激素类化合物缓释微球及其制备方法
CN108703960A (zh) * 2018-07-25 2018-10-26 无锡鑫连鑫生物医药科技有限公司 一种帕洛诺司琼缓释微球及其制备方法和使用方法

Also Published As

Publication number Publication date
EP4056170A4 (en) 2023-11-22
WO2021091333A1 (ko) 2021-05-14
CN114867470A (zh) 2022-08-05
CA3157581A1 (en) 2021-05-14
US20220387321A1 (en) 2022-12-08
EP4056170A1 (en) 2022-09-14
KR102212717B1 (ko) 2021-02-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE69829286T2 (de) Neues verfahren zur herstellung von paroxetin enthaltenden festen dispersionen
EP2982367B1 (en) Pharmaceutical composition for parenteral administration, containing donepezil
US20100151035A1 (en) Pharmaceutical compositions of poorly soluble drugs
JP2023502014A (ja) 持続放出のためのマイクロスフェアおよびこの製造方法
US20220183976A1 (en) Compositions of dispersed phase for preparation of apixaban-loaded microspheres and biocompatible polymer-based apixaban-loaded microspheres prepared therefrom
CN113950322B (zh) 制备基于生物相容性聚合物的负载阿哌沙班的微球的方法
JP7437074B2 (ja) リバスチグミンを含む長期持続型製剤およびその製造方法
KR20190027349A (ko) 목시덱틴을 포함하는 마이크로 입자 및 이의 제조 방법
KR102281252B1 (ko) 두타스테라이드를 포함하는 마이크로 입자 및 이의 제조 방법
JP2016527308A (ja) エンテカビル微小球及びこれを含む非経口投与用医薬組成物
CN107149595B (zh) 一种载有石杉碱甲明胶纳米粒微球的制备方法和用途
KR20100092581A (ko) 균일한 서방출성 미립구의 제조방법
EP3970698A1 (en) Injectable composition containing prodrug of caspase inhibitors, and preparation method therefor
KR102235011B1 (ko) 약물 함유 plga 미립구 및 그의 제조방법
KR102212722B1 (ko) 로피니롤을 포함하는 마이크로스피어 및 이를 함유하는 주사제 조성물
CN112190553B (zh) 甲磺酸雷沙吉兰微球制剂及其制备方法
KR20190078017A (ko) 도네페질을 포함하는 장기지속형 미립구 및 이의 제조방법
KR102451185B1 (ko) 도네페질 함유 지속방출형 미립구
WO2007091059A1 (en) Preparation and composition of a solid dosage form containing tacrolimus and/or sirolimus
KR20240000406A (ko) 엔테카비르를 포함하는 장기지속성 미립구 제제 및 이의 제조방법
JPH0834732A (ja) 抗痴呆薬含有徐放性マイクロスフェア

Legal Events

Date Code Title Description
A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20230921

RD03 Notification of appointment of power of attorney

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7423

Effective date: 20240404

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A821

Effective date: 20240404

RD04 Notification of resignation of power of attorney

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7424

Effective date: 20240502