WO2024010379A1 - 세마글루타이드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 서방성 미립구 제제 및 이의 제조방법 - Google Patents

세마글루타이드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 서방성 미립구 제제 및 이의 제조방법 Download PDF

Info

Publication number
WO2024010379A1
WO2024010379A1 PCT/KR2023/009535 KR2023009535W WO2024010379A1 WO 2024010379 A1 WO2024010379 A1 WO 2024010379A1 KR 2023009535 W KR2023009535 W KR 2023009535W WO 2024010379 A1 WO2024010379 A1 WO 2024010379A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
acid
semaglutide
microspheres
pharmaceutically acceptable
acceptable salt
Prior art date
Application number
PCT/KR2023/009535
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
이주화
김혜민
문성웅
이진우
나용하
정헌
이주한
설은영
이희용
Original Assignee
주식회사 지투지바이오
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from KR1020230059478A external-priority patent/KR20240005579A/ko
Application filed by 주식회사 지투지바이오 filed Critical 주식회사 지투지바이오
Publication of WO2024010379A1 publication Critical patent/WO2024010379A1/ko

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/22—Hormones
    • A61K38/26—Glucagons
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Definitions

  • the present invention provides sustained-release microspheres containing semaglutide or a pharmaceutically acceptable salt thereof with improved bioavailability, a pharmaceutical composition containing sustained-release microspheres containing a high content of semaglutide, and preparation of the sustained-release microspheres. It's about method.
  • Glucagon-like peptide-1 (GLP-1) is derived from pre-proglucagon, a 158-amino acid precursor polypeptide that is processed in different tissues and is responsible for various physiological functions including glucose homeostasis, insulin secretion, gastric emptying and intestinal growth, as well as food
  • GLP-1 glucagon-like peptide-1
  • GLP-2 glucagon-like peptide-2
  • OXM oxyntomodulin
  • GLP-1 is produced as a 37-amino acid peptide corresponding to amino acids 72 to 108 of proglucagon (preproglucagon 92 to 128).
  • GLP-1(7-36) amide or GLP-1(7-37) acid is a biologically active form of GLP-1 that exhibits essentially equivalent activity at the GLP-1 receptor.
  • GLP-1 and GLP-1 analogues which act as agonists at the GLP-1 receptor, provide effective glycemic control, for example for treating patients with type 2 diabetes, in addition to weight loss effects, preservation of beta-cell function and hypertension. , has been found to provide relief of hypoglycemia and/or hyperlipidemia.
  • GLP-1 agonists such as semaglutide
  • GLP-1 agonists are peptides, and administration of these peptides frequently results in enzymatic degradation in the gastrointestinal tract and intestinal mucosa, insufficient absorption from the intestinal mucosa, and first pass metabolism in the liver. Due to various barriers, it is mainly administered through injection. Recently, oral administration has also been commercialized, but the bioavailability is very low compared to injection, so the dosage is considerably higher. Furthermore, preparations containing semaglutide are formulated to be administered directly by the patient (self-administration) for the continuous management of obesity or diabetes, so it is very important to manage pain and inflammatory reactions that may occur at the administration site. do.
  • Semaglutide has high bioavailability and exhibits long-term stable drug release characteristics, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, a bioavailability improver, and biodegradation.
  • a pharmaceutical composition comprising sustained-release microspheres made of a polymer and a sustained-release microsphere made of semaglutide or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a biodegradable polymer showing safe drug release characteristics with a high drug content and low initial release. The purpose is to provide a pharmaceutical composition and a method for producing the sustained-release microspheres.
  • the term “one or more types” refers to the number corresponding to one or more. In the present invention, when there is more than one type of composition, it may preferably be one type, two or more types, three or more types, 1 to 3 types, or 1 to 2 types, but is not limited thereto.
  • the present invention includes a biodegradable polymer, the semaglutide content is 8% by weight or more as semaglutide based on the total weight of microspheres, and the bioavailability improving agent is 2.5 to 250% by weight based on the weight of semaglutide.
  • a pharmaceutical composition comprising % by weight semaglutide sustained-release microspheres is provided.
  • the present invention includes sustained-release microspheres composed of semaglutide or a pharmaceutically acceptable salt thereof, an early release inhibitor, and a biodegradable polymer, wherein the semaglutide or a pharmaceutically acceptable salt thereof is , Diabetes, type 2 diabetes, preservation of beta-cell function, obesity, non-alcoholic fat, containing semaglutide at 8% by weight or more, and the early release inhibitor at 5ppm to 2000ppm, based on the total weight of microspheres.
  • a pharmaceutical composition for preventing or treating hepatitis or neurodegenerative diseases is provided.
  • the biodegradable polymer is polylactide (PLA), polyglycolide (PGA), and poly(lactide-co-glycolide), a copolymer of lactide and glycolide.
  • PLA polylactide
  • PGA polyglycolide
  • PLA poly(lactide-co-glycolide), a copolymer of lactide and glycolide.
  • the bioavailability improving agent in another aspect, the bioavailability improving agent
  • the pharmaceutically acceptable salt of semaglutide may be the sodium salt, acetate, benzoate, hydroxynaphthoate, naphadisylate, or pamoate of semaglutide.
  • poly(lactide-co-glycolide), polyglycolide, or polylactide may have an intrinsic viscosity of 0.16 to 1.7 dL/g.
  • the average particle size of the microspheres containing semaglutide or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a bioavailability improving agent may be 5 ⁇ m to 100 ⁇ m.
  • microspheres containing semaglutide or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a bioavailability improving agent may have a span value of 1.5 or less.
  • the weight of the microspheres containing semaglutide or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a bioavailability improving agent is 20 to 1000 mg, 20 mg to 800 mg, 20 mg to 600 mg, or 20 mg to 400 mg. mg, 20 mg to 200 mg, 20 mg to 100 mg, 30 mg to 1000 mg, 30 mg to 800 mg, 30 mg to 600 mg, 30 mg to 400 mg, 30 mg to 200 mg, 30 mg to 100 mg, 40 mg to 1000 mg, 40 mg to 800 mg, 40 mg to 600 mg, 40 mg to 400 mg, 40 mg to 200 mg, 40 mg to 100 mg, 50 mg to 1000 mg, 50 mg to 800 mg, 50 mg It may be from 600 mg to 600 mg, from 50 mg to 400 mg, from 50 mg to 200 mg, or from 50 mg to 100 mg.
  • the microspheres may contain 1 to 100 mg/kg of Na.
  • the microspheres may contain 10 to 500 mg/kg of P.
  • the present invention provides a method for producing sustained-release microspheres containing semaglutide or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a bioavailability improving agent.
  • the production method may use a continuous phase containing an initial release inhibitor.
  • the initial release inhibitor may be a salt that is dissolved in the continuous phase during the production of microspheres containing semaglutide and maintains the pH of the continuous phase at 7.0 or higher.
  • the initial release inhibitor is phosphate salt, phosphide salt, phosphide salt, carbonate salt, chromate salt, dichromate salt, oxide, oxalate salt, silicate salt, sulfate salt of alkali metal, alkaline earth metal or ammonium.
  • the initial release inhibitor may be one or more selected from the group consisting of disodium phosphate, dipotassium phosphate, and diammonium phosphate.
  • a pharmaceutical composition comprising sustained-release microspheres containing a biodegradable polymer and having a semaglutide content of 8% by weight or more as semaglutide based on the total weight of the microspheres and an initial release of the drug of 10% or less. and a manufacturing method thereof are provided.
  • a sustained-release pharmaceutical composition containing semaglutide, a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a bioavailability improving agent according to a preparation example of the present invention can contain a high content of drug relative to the particle size and can be administered into the body. Due to its high bioavailability, it has long-lasting effects and can reduce the dosage, thereby minimizing pain and inflammatory reactions in patients that may occur during administration.
  • Figure 1 is a graph confirming the change in blood drug concentration over time after administering microspheres containing semaglutide prepared in Preparation Example 12 to rats.
  • Figure 2 is a bar graph showing the initial release of microspheres containing semaglutide prepared in Preparation Examples 5, 6, 10, and 15.
  • Figure 3a is a scanning electron microscope (SEM) photograph confirming the cut surface of microspheres manufactured using only 0.1 (w/v)% PVA in the continuous phase.
  • Figure 3b is a scanning electron microscope photograph confirming the cut surface of microspheres prepared using 0.1 (w/v)% PVA and 2 (w/v)% Na 2 HPO 4 in the continuous phase.
  • the present invention includes semaglutide or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • Semaglutide is a GLP-1 receptor agonist N 6.26 - ⁇ 18-[N-(17-carboxy-heptadecanoyl)-L- ⁇ -glutamyl]-10-oxo3,6,12,15-tetraoxa -9,18-diazaoctadecanoyl ⁇ -[8-(2-amino-2-propanoic acid), 34-L-arginine]human glucagon-like peptide 1(7-37), and also N-epsilon26 -[2-(2- ⁇ 2-[2- (2- ⁇ 2-[(S)-4-carboxy-4-(17-carboxyheptadecanoylamino)butyrylamino]ethoxy ⁇ ethoxy)acetyl It may also be called amino]ethoxy ⁇ ethoxy)acetyl][Aib8,Arg34]GLP-1-(7-37).
  • the structure of semaglutide is shown in Chemical Formula 1 below.
  • This semaglutide can be prepared as described in Preparation Example 4 of International Patent Publication WO2006/097537, and commercially available semaglutide can also be used.
  • Semaglutide may exist in the form of salts, especially pharmaceutically acceptable salts.
  • salts commonly used in the art can be used without limitation.
  • pharmaceutically acceptable salt refers to any organic compound of the compound at a concentration that has an effective effect that is relatively non-toxic and harmless to patients, and side effects due to the salt do not reduce the beneficial efficacy of the active ingredient. Or it means an inorganic addition salt. Specific examples include, but are not limited to, the sodium salt of semaglutide, acetate, benzoate, hydroxynaphthoate, naphadisylate, or pamoate.
  • Semaglutide or a pharmaceutically acceptable salt thereof, which is an active ingredient of the present invention may be in various forms, for example, amorphous or crystalline.
  • bioavailability improving agent is a substance that improves bioavailability by being encapsulated in microspheres together with the active ingredient semaglutide or a pharmaceutically acceptable salt thereof. Specifically, when the microspheres are contained in sustained-release microspheres containing semaglutide or a pharmaceutically acceptable salt thereof and administered into the body, the area under the blood concentration-time curve (AUC) of semaglutide is “bioavailability improving agent.” ” refers to a substance that increases compared to microspheres that do not contain it.
  • the area under the blood concentration-time curve of semaglutide (AUC total /(mg/kg)) is 600 ng*day/ It refers to a substance that appears at mL or more, preferably 1,000 ng*day/mL or more, and more preferably 1,300 ng*day/mL or more.
  • the bioavailability improving agent is sodium decanoate, disodium phosphate, choline, meglumine, basic aluminum carbonate, dihyde. Dihydroxyalumium sodium carbonate,, Ammonium phosphate, Histidine, HEPES (Hydroxyethyl piperazine Ethane Sulfonicacid) HEPPS (4-(2-Hydroxyethyl)piperazine-1-propanesulfonic acid), Spermine ), Spermidine, Putrescine, Methylene blue, Proline, Sugars, Glycerol, Surfactant, Arginine, Glycine ( Glycine, Guanidine hydrochloride, Urea, Sodium chloride, Potassium chloride, Triethylamine, Ethanolamine, Triethanolamine, Ethylenediamine ), Poloxamer, Benzathine, Procaine, Lidocaine, Bupivacaine, Ropivacaine, Oxytetracycline, Sunit
  • the bioavailability improving agent is a group consisting of surfactants such as sodium decanoate, disodium phosphate, choline, histidine, HEPES, glycerol, Tween 80, and Span 80, arginine, poloxamer, benzathine, and bupivacaine. It may be one or more types selected from, but is not limited thereto.
  • the bioavailability improving agent may be one or more selected from the group consisting of sodium decanoate, disodium phosphate, poloxamer F127, and benzathine, but is not limited thereto.
  • the bioavailability improving agent may be included in an amount of 2.5 to 250% by weight, 2.5 to 200% by weight, 2.7 to 150% by weight, or 2.7 to 100% by weight based on the weight of semaglutide, but is not limited thereto.
  • the pharmaceutical composition according to the present invention has an area under the blood concentration-time curve of semaglutide (AUC 0-24hr ) up to 24 hours after administration of 20% or less compared to the area under the entire blood concentration-time curve (AUC total ), 10 % or less, 5% or less, 0.1 to 20%, 1 to 10%, or 1 to 5%.
  • AUC 0-24hr area under the blood concentration-time curve of semaglutide
  • the pharmaceutical composition according to the present invention has an area under the blood concentration-time curve of semaglutide (AUC 0-QXM ) from administration to the administration interval day of 95% or less compared to the area under the entire blood concentration-time curve (AUC total ), 90% or less, 85% or less, 0.1 to 95%, 1 to 95%, 10 to 95%, 1 to 90%, 10 to 90%, 20 to 95%, 30 to 95%, 40 to 95%, 50 to 50% It may be 95%, 60 to 95%, 70 to 95%, 80 to 95%, or 70 to 85%.
  • AUC 0-QXM area under the blood concentration-time curve of semaglutide from administration to the administration interval day of 95% or less compared to the area under the entire blood concentration-time curve (AUC total ), 90% or less, 85% or less, 0.1 to 95%, 1 to 95%, 10 to 95%, 1 to 90%, 10 to 90%, 20 to 95%, 30 to 95%, 40 to 95%, 50 to 50% It may be 95%, 60 to
  • the pharmaceutical composition according to the present invention is a pharmaceutical composition comprising sustained-release microspheres in which the semaglutide content is 12% by weight or more as semaglutide based on the total weight of microspheres and the initial release of the drug is less than 10% within 24 hours. You can.
  • the biodegradable polymer contained in the semaglutide sustained-release microspheres included in the pharmaceutical composition according to the present invention is polylactide (PLA), polyglycolide (PGA), and a copolymer of lactide and glycolide.
  • It is selected from the group consisting of a polymer selected from the group, a simple mixture of two or more types, a copolymer of the polymer and polyethylene glycol (PEG), and a polymer-sugar complex in which the polymer or copolymer and a sugar are bonded.
  • the pharmaceutical composition according to the present invention may include microspheres containing two or more types of biodegradable polymers described above.
  • the pharmaceutical composition according to the present invention may contain two or more types of microspheres each containing one or more types of two or more polymers selected from the biodegradable polymers.
  • the two or more polymers selected from the group consisting of poly-lactide-co-glycolide and polylactide polymers are not limited thereto, but have an intrinsic viscosity of 0.16 dL/g to 1.7 dL/g, 0.2 dL/g. It may be from 1.3 dL/g to 1.3 dL/g, or from 0.24 dL/g to 1.2 dL/g.
  • the intrinsic viscosity of poly-lactide-co-glycolide or polylactide used in the present invention is measured at a concentration of 0.1% (w/v) in chloroform at 25°C using an Ubbelohde viscometer. . If the intrinsic viscosity of poly-lactide-co-glycolide or polylactide is less than 0.16 dL/g, the molecular weight of the polymer is insufficient, making it difficult to exhibit the sustained-release effect of semaglutide or a pharmaceutically acceptable salt thereof. , if the intrinsic viscosity exceeds 1.7 dL/g, the release of semaglutide or a pharmaceutically acceptable salt thereof may be delayed too much.
  • the content of biodegradable polymer in sustained-release microspheres containing semaglutide or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a bioavailability improving agent according to the present invention is 60 to 95% by weight, 65 to 93% by weight, based on the total weight of the microspheres. , or 70 to 90% by weight, but is not limited thereto.
  • the content of semaglutide or a pharmaceutically acceptable salt thereof in the sustained-release microspheres containing semaglutide or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a bioavailability improving agent according to the present invention is 8 weight of semaglutide based on the total weight of the microspheres. % or more, 12% by weight or more, 14% by weight or more, 37% by weight or less, 35% by weight or less, or 33% by weight or less. If the content of semaglutide or its pharmaceutically acceptable salt in microspheres is less than 8% by weight based on semaglutide, the amount of polymer used is too large compared to the drug, and the bioavailability of semaglutide or its pharmaceutically acceptable salt is reduced. It may be lower, and if the content is excessively high, the initial release of semaglutide or a pharmaceutically acceptable salt thereof may increase, which is undesirable.
  • Microspheres containing semaglutide or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a bioavailability improving agent according to the present invention have an average particle size of 5 ⁇ m to 100 ⁇ m, 5 to 90 ⁇ m, 5 ⁇ m to 80 ⁇ m, 10 ⁇ m to 90 ⁇ m, 10 ⁇ m.
  • the average particle size of microspheres containing semaglutide or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a bioavailability improving agent is less than 5 ⁇ m, the release of semaglutide or a pharmaceutically acceptable salt thereof from the microspheres becomes too rapid, which is not desirable. . If the average particle size exceeds 100 ⁇ m, the injection needle becomes too thick when administered to the human body, which is undesirable because pain may occur during injection or the drug may leak into the injection site after injection.
  • Microspheres containing semaglutide or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a bioavailability improving agent of the present invention preferably have uniform particle distribution. Microspheres containing semaglutide or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a bioavailability improving agent with uniform particle distribution have less variation upon injection and can be administered in a more accurate amount compared to non-uniform microspheres. It is preferable that the span value of the microspheres containing semaglutide or its pharmaceutically acceptable salt and bioavailability improving agent of the present invention is 1.5 or less. More preferably, the span value is 1.2 or less.
  • the span value may be 1.5 or less, 1.2 or less, 0.1 to 1.5, 0.3 to 1.5, 0.5 to 1.5, 0.1 to 1.0, 0.4 to 1.0, 0.6 to 1.0, 0.2 to 0.8, or 0.4 to 0.8.
  • Dv0.1 is the particle size corresponding to 10% of the volume % in the particle size distribution curve of the microspheres
  • Dv0.5 is the particle size corresponding to 50% of the volume % in the particle size distribution curve of the microspheres
  • Dv0.9 is the particle size distribution of the microspheres. It refers to the particle size corresponding to 90% of the volume% in the curve.
  • sustained-release microspheres containing semaglutide or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a bioavailability improving agent of the present invention are administered by injection route, for example, subcutaneous injection, and in particular can be self-administered, so semaglutide can be administered for a relatively long period of time. It is desirable that is released.
  • the sustained-release microspheres in the pharmaceutical composition according to the present invention are, but are not limited to, semaglutide or a pharmaceutically acceptable salt thereof for 1 month or more, 2 months or more, 3 months or more, 1 month to 2 months, 1 month.
  • sustained-release microspheres containing semaglutide or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a bioavailability improving agent of the present invention are not particularly limited in this release pattern, but when administered in vivo, semaglutide or It is preferred that less than 10%, less than 15% or less than 20% of the pharmaceutically acceptable salt thereof is released.
  • the total amount of the sustained-release microsphere preparation containing semaglutide or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a bioavailability improving agent is 20 to 1000 mg, 20 mg to 800 mg, and 20 mg to 20 mg.
  • the composition according to the present invention not only minimizes inflammatory reactions at the site of administration, but also minimizes the It has the advantage of being able to be administered.
  • Microspheres containing semaglutide or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a bioavailability improving agent included in the composition of the present invention may further include a release controlling agent.
  • release-controlling agents include butyric acid, valeric acid, caproic acid, enanthic acid, caprylic acid, pelargonic acid, capric acid, undecylic acid, lauric acid, tridecylic acid, myristic acid, pentadecylic acid, and palloric acid.
  • Miticic acid heptadecylic acid, stearic acid, nonadecylic acid, behenic acid, arachidic acid, isocrotonic acid, oleic acid, elaidic acid, sorbic acid, linoleic acid, arachidonic acid, benzoic acid, hydroxynaphthoic acid, naphadicylic acid, Examples include one or more selected from naphthalene sulfonic acid and pamoic acid, but are not limited thereto.
  • the release-controlling agent may be hydroxynaphthoic acid, naphadicylic acid, or pamoic acid, but is not limited thereto.
  • the pharmaceutical composition containing microspheres containing semaglutide or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a bioavailability improving agent according to the present invention can be formulated into various forms of preparations, for example, known parenteral preparations. It may be a formulation of . Accordingly, the pharmaceutical composition according to the present invention contains a thickener, a stabilizer, an isotonic agent, an initial release inhibitor, a surfactant, an excipient and/or a carrier in addition to the semaglutide or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a bioavailability improver. More may be included.
  • Usable isotonic agents can be water-soluble excipients or sugars such as mannitol, sucrose, sorbitol, trehalose, lactose, and sodium chloride, and examples of thickening agents include sodium carmellose, sodium carboxymethyl cellulose, and povidone. Additionally, sodium monohydrogen phosphate, anhydrous citric acid, sodium hydroxide, sodium chloride, etc. can be used as buffering agents.
  • the pharmaceutical composition containing sustained-release microspheres according to the present invention may contain less than a certain amount of an initial release inhibitor among the microspheres.
  • the initial release inhibitor is a substance included in the continuous phase to suppress the rapid release of the active ingredient in the microsphere manufacturing process, and is characterized by being present in microspheres according to the present invention in less than a certain amount.
  • the initial release inhibitor may be included in an amount of 5 to 2000 ppm, preferably 10 to 1500 ppm, more preferably 20 to 1000 ppm, and most preferably 20 to 500 ppm, based on the total weight of microspheres.
  • the pH of the continuous phase is 7 or higher, more specifically, 7 or higher, 7.2 or higher, 7.4 or higher, 8.0 or higher, 8.5 or higher, 9.0 or higher, 7.0 to 9.0, or 7.0 to higher.
  • any material that can form divalent or higher anions in the continuous phase can be used.
  • the initial release inhibitors include phosphate salts, phosphide salts, phosphide salts, carbonate salts, chromate salts, dichromate salts, oxides, oxalate salts, silicate salts, sulfate salts, sulfide salts, and sulfur salts of alkali metals, alkaline earth metals or ammonium. It may be one or more selected from phite salt, tartrate salt, tetraborate salt, thiosulfate salt, arsenate salt, arsenite salt, citrate salt, ferricyanide salt, and nitride salt, but is not limited thereto.
  • the initial release inhibitor may be one or more substances selected from the group consisting of disodium phosphate, dipotassium phosphate, and diammonium phosphate, but is not limited thereto.
  • the pharmaceutical composition according to the present invention is a therapeutically effective amount of semaglutide, such as diabetes, specifically type 2 diabetes, preservation of beta-cell function, hypertension, hyperlipidemia, obesity, non-alcoholic steatohepatitis, or degenerative diseases such as Alzheimer's disease and Parkinson's disease. It can be administered in effective amounts to treat neurological diseases.
  • the therapeutically effective amount of semaglutide can be assessed by a physician.
  • the pharmaceutical composition according to the present invention containing semaglutide may be administered once a month to once a quarter.
  • the monthly dosage of the composition according to the invention is 1 mg to 100 mg, 1 mg to 80 mg, 1 mg to 60 mg, 1 mg to 30 mg, 1 mg to 20 mg, based on semaglutide.
  • the pharmaceutical composition according to the present invention comprising microspheres containing semaglutide or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to the present invention and a bioavailability improving agent may be administered through parenteral administration, for example, subcutaneous injection.
  • the pharmaceutical composition according to the present invention may be composed of a pharmaceutical portion containing microspheres containing semaglutide or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a bioavailability improving agent and a solvent portion used to suspend the microspheres, and may be placed in one chamber. It may be a double-chamber syringe in which the drug part and the solvent part are contained in another chamber, or a prefilled syringe in which the medicine part is suspended in the solvent part.
  • the solvent portion used may be an injectable oil containing medium chain oil, mineral oil, etc.
  • the sustained-release microspheres containing semaglutide or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a bioavailability improving agent included in the pharmaceutical composition according to the present invention have a high drug content compared to the content of the microspheres, but are also lethal. It suppresses the initial excessive release of the drug, which may cause side effects, and has high bioavailability, showing sufficient efficacy as a GLP-1 agonist for the desired period of time, treating diabetes, specifically type 2 diabetes, preservation of beta-cell function, hypertension, hyperlipidemia, and obesity. , It is useful for the prevention or treatment of neurodegenerative diseases such as non-alcoholic steatohepatitis or Alzheimer's disease and Parkinson's disease.
  • neurodegenerative diseases such as non-alcoholic steatohepatitis or Alzheimer's disease and Parkinson's disease.
  • the present invention provides a method for producing sustained-release microspheres containing semaglutide or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a bioavailability improving agent.
  • the present invention provides a method of producing sustained-release microspheres whose initial release is significantly suppressed despite containing a high content of semaglutide or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • sustained-release microsphere injection containing semaglutide or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a bioavailability improving agent according to the present invention may be manufactured using, for example, a “solvent extraction and evaporation method,” but the manufacturing method is not described herein. It is not limited.
  • the present invention provides a method for producing sustained-release microspheres containing semaglutide or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a bioavailability improving agent, comprising the following steps:
  • Semaglutide or a pharmaceutically acceptable salt thereof, a bioavailability improving agent, and one or more biodegradable polymers are dissolved in one or more organic solvents to produce semaglutide or a pharmaceutically acceptable salt thereof, a bioavailability improving agent, and Preparing a polymer-containing solution (disperse phase);
  • step (b) preparing an emulsion by adding semaglutide or a pharmaceutically acceptable salt thereof, a bioavailability improving agent, and a polymer-containing solution prepared in step (a) to an aqueous solution phase (continuous phase) containing a surfactant. ;
  • step (c) forming microspheres by extracting and evaporating the organic solvent from the emulsion dispersed phase prepared in step (b) into a continuous phase;
  • step (d) recovering microspheres from the continuous phase of step (c) to prepare microspheres containing semaglutide or a pharmaceutically acceptable salt thereof with improved bioavailability and a bioavailability improving agent.
  • the bioavailability improving agent in step (a) is composed of poloxamer, benzathine, procaine, lidocaine, bupivacaine, ropivacaine, oxytetracycline, sunitinib, rizolutin, and benzofuran. It may be one or more types selected from the group.
  • the present invention provides a method for producing sustained-release microspheres containing semaglutide or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a bioavailability improving agent, comprising the following steps:
  • step '(a') The primary emulsion containing semaglutide or a pharmaceutically acceptable salt thereof, a bioavailability improver, and a polymer prepared in step '(a') is added to an aqueous solution phase (continuous phase) containing a surfactant.
  • a W/O/W emulsion secondary emulsion
  • step (d') recovering microspheres from the continuous phase of step (c') and preparing microspheres containing semaglutide or a pharmaceutically acceptable salt thereof with improved bioavailability and a bioavailability improving agent.
  • the bioavailability improving agent in step (a') is sodium decanoate, disodium phosphate, choline, meglumine, basic aluminum carbonate, dihydroxyaluminum sodium carbonate, ammonium phosphate, histidine, HEPES, Consists of HEPPS, spermine, spermidine, putrescine, methylene blue, proline, saccharides, glycerol, surfactant, arginine, glycine, guanidine hydrochloride, urea, sodium chloride, potassium chloride, triethyleneamine, ethanolamine, triethanolamine and ethylenediamine. It may be one or more types selected from the group.
  • the present invention provides a method for producing sustained-release microspheres containing semaglutide or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a bioavailability improving agent, comprising the following steps:
  • step (b”) Add semaglutide or a pharmaceutically acceptable salt thereof, a bioavailability improver, and a polymer-containing suspension prepared in step (a”) to an aqueous solution phase (continuous phase) containing a surfactant to prepare an emulsion. steps;
  • step (c”) forming microspheres by extracting and evaporating the organic solvent from the dispersed phase of the emulsion state prepared in step (b”) into a continuous phase;
  • step (d”) recovering microspheres from the continuous phase of step (c”) to prepare microspheres containing semaglutide or a pharmaceutically acceptable salt thereof with improved bioavailability and a bioavailability improving agent.
  • the bioavailability improving agent in step (a”) is magnesium carbonate, magnesium hydroxide, magnesium oxide, magnesium trisilicate, zinc carbonate, zinc hydroxide, zinc phosphate, aluminum sideroxide, and aluminum phosphate. , dihydroxyaluminum aminoacetate, calcium phosphate, calcium hydroxide magaldrate, and benzofuran derivatives.
  • the pH of the continuous phase used in the above production methods may be 7 or higher.
  • the initial semaglutide It inhibits excessive release of glutide or a pharmaceutically acceptable salt thereof, has high bioavailability, and is effective for a desired long period of time, e.g., 1 month or more, 3 months or more, 1 month to 2 months, 1 month to 3 months, 1 months to 4 months, 1 month to 5 months, 1 month to 6 months, 2 months to 6 months, 2 months to 5 months, 2 months to 4 months, 2 months to 3 months, 3 months to 5 months, or 3 months.
  • biodegradable polymers such as the following can be used, but are not limited to this.
  • polylactide polylactide
  • PGA polyglycolide
  • PLGA poly(lactide-co-glycolide)
  • PCL Polydioxanone
  • PCL Polycaprolactone
  • PLGC Polylactide-co-glycolide-co-caprolactone
  • PLGMGA Polylactide- Polylactide-co-hydroxymethyl glycolide
  • PTMC Polytrimethylenecarbonate
  • PLTMC Polyhydroxybutyric acid
  • PBV Polyhydroxybutyrate-co-hydroxyvalerate
  • Polyorthoester Polyanhydride , Polyanhydride-co-imide, Polypropylene fumarate, Pseudo polyaminoacid, Polyalkyl cyanoacrylate, Polyphosphazene ), a polymer selected from the group consisting of polyphosphoester, poly
  • two or more different types of biodegradable polymers may include two or more polymers with different repeating units constituting the polymer, and when the polymers include two or more repeating units, two or more polymers with different molar ratios of the repeating units.
  • the microspheres are a mixture of microspheres containing poly-lactide-co-glycolide and microspheres containing polylactide polymer, or poly-lactide-co-glycolide and polylactide polymer together. It may be a microsphere containing.
  • the content ratio of these biodegradable polymers is 0.5:10 to 10:0.5, 0.5:8 to 8:0.5, and 1:10 to 10:1 as a weight ratio. , 1:4 to 4:1, 1:3 to 3:1, or 1:2 to 2:1, but is not limited thereto.
  • polylactide-co-glycolide is used as two or more types of biodegradable polymers.
  • at least one type of biodegradable polymer having an intrinsic viscosity of 0.16 dL/g to 0.45 dL/g may be included.
  • the organic solvent used to dissolve one or more biodegradable polymers in step (a), (a'), or (a") of the above specific manufacturing method is one or more organic solvents.
  • the organic solvent may be a mixed organic solvent of two or more organic solvents.
  • the mixed solvent may be a mixed solvent of an organic solvent that is miscible with water and an organic solvent that is immiscible with water. In this case, at least 50% (v/v) or more, 60 (v/v)% or more, 50 to 99.9 (v/v)%, 50 to 90 (v/v) of organic solvent that is immiscible with water.
  • an emulsion can be formed by homogeneously mixing the dispersed phase in the continuous phase containing the surfactant in step (b), (b'), or (b"), which will be described later.
  • the type of organic solvent that dissolves one or more biodegradable polymers is not particularly limited, but is preferably dichloromethane, chloroform, ethyl acetate, methyl ethyl ketone, acetone, acetonitrile, dimethyl sulfoxide, dimethylformamide, and enmethyl.
  • One or more organic solvents selected from enmethylpyrrolidone, methyl alcohol, and acetic acid can be used.
  • the method of homogeneously mixing the dispersed phase and the continuous phase containing the surfactant in step (b), (b'), or (b”) is not particularly limited, but may be performed using a high-speed stirrer, in-line mixer, membrane emulsion method, or microfluidics. It can be performed using an emulsion method, ultrasonic mixer, or static mixer.
  • a high-speed stirrer, in-line mixer, ultrasonic mixer, or static mixer it is difficult to obtain a uniform emulsion, so between steps (c) and (d) described later, step (c') ) and step (d'), or between step (c”) and step (d”), it is desirable to perform an additional sieving process.
  • the type of surfactant used in step (b), (b') or (b”) is not particularly limited, and the dispersed phase is any one that can help form a stable dispersed phase of droplets in the continuous phase. You can also use
  • the surfactant may be polyvinyl alcohol.
  • the content of the surfactant in the continuous phase containing the surfactant is 0.01 w/v% to 20 w based on the total volume of the continuous phase containing the surfactant. /v%, preferably 0.03 w/v% to 18 w/v%, 0.05 w/v% to 15 w/v%, 0.07 w/v% to 10 w/v% or 0.1 w/v% to 5 It may be w/v%.
  • the surfactant content is less than 0.01 w/v%, a dispersed phase or emulsion in the form of droplets may not be formed in the continuous phase, and if the surfactant content exceeds 20 w/v%, an excessive amount of surfactant may be present. Because of this, it may be difficult to remove the surfactant after fine particles are formed in the continuous phase.
  • the continuous phase used in step (b), (b') or (b”) may be water, and when a high content of drug is dissolved in water to control the initial release of the encapsulated microspheres, multivalent anions are generated.
  • the material forming may additionally contain an initial release inhibitor.
  • the type of initial release inhibitor is not particularly limited, and any basic salt that can be dissolved in the continuous phase and maintain pH above 7.0 can be used.
  • the initial release inhibitors include phosphate salts, phosphide salts, phosphide salts, carbonate salts, chromate salts, dichromate salts, oxides, oxalate salts, silicate salts, sulfate salts, sulfide salts, and sulfur salts of alkali metals, alkaline earth metals or ammonium.
  • One or more substances selected from phyte salt, tartrate salt, tetraborate salt, thiosulfate salt, arsenate salt, arsenite salt, citrate salt, ferricyanide salt, and nitride salt can be used.
  • the initial release inhibitor may be one or more substances selected from the group consisting of disodium phosphate, dipotassium phosphate, and diammonium phosphate, but is not limited thereto.
  • the content of the initial release inhibitor contained in the continuous phase used is 0.05 w/v % to 20 w based on the total volume of the continuous phase including the initial release inhibitor. /v%, preferably 0.1 w/v% to 15 w/v%, more preferably 0.2 w/v% to 12.5 w/v%, most preferably 0.3 w/v% to 10 w/v% It can be. If the content of the initial release inhibitor exceeds 20 w/v%, emulsion droplets may burst during the manufacture of microspheres. Conversely, if the content is lower than 0.05 w/v%, the initial release inhibitor content of the microspheres containing a high content of semaglutide may occur. Emissions may not be sufficiently suppressed.
  • the initial release from microspheres containing 12 (w/w)% or more of semaglutide is preferably 10% or less, more preferably 8% or less, Most preferably, it can be reduced to 5% or less.
  • the continuous phase used in steps (b), (b'), or (b") may be water, and methyl alcohol, ethyl alcohol, propyl alcohol, and ethyl may be used to control the extraction rate of the organic solvent from the dispersed phase in the emulsion state.
  • Water containing a portion of at least one selected from the group consisting of acetate can be used.
  • the pH of the continuous phase may be 7.0 or higher, 7.2 or higher, 7.4 or higher, 8.0 or higher, 8.5 or higher, 9.0 or higher, 7.0 to 9.0, or 7.0 to 8.5, but is not limited thereto.
  • the pH of the continuous phase is adjusted within the above range, the bioavailability of microspheres containing semaglutide or a pharmaceutically acceptable salt thereof can be further increased.
  • step (c), (c') or (c") the emulsion comprising a dispersed phase in the form of droplets and a continuous phase containing a surfactant is incubated at a temperature below the boiling point of the organic solvent for a certain period of time, for example 2 hours.
  • the organic solvent can be extracted from the dispersed phase droplet form of semaglutide or a pharmaceutically acceptable salt thereof, the bioavailability improving agent, and the polymer solution in the continuous phase.
  • Some of the organic solvent extracted in the continuous phase may evaporate from the surface.
  • the dispersed phase in the form of droplets may solidify to form microspheres.
  • heat may be applied to the temperature of the continuous phase for a certain period of time.
  • the heating temperature is not limited and can be appropriately adjusted by a person skilled in the art depending on the organic solvent used. For example, when dichloromethane is used as the organic solvent, heat may be applied to maintain the temperature at 30°C or higher, 40°C or higher, 45°C or higher, 30 to 50°C, 40 to 50°C, or 45°C.
  • step (d), (d') or (d”) the method of recovering microspheres containing semaglutide or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a bioavailability improving agent may be performed using various known techniques. For example, methods such as filtration or centrifugation can be used.
  • steps (c) and (d), between steps (c') and (d'), or between steps (c”) and (d”) the remaining surfactant is removed through filtration and washing.
  • the microspheres can be recovered by removing and filtering again.
  • the washing step to remove the remaining surfactant can typically be performed using water, and the washing step can be repeated several times.
  • Uniform microspheres can be obtained.
  • the sieving process can be performed using known techniques, and microspheres of uniform size can be obtained by filtering out microspheres of small and large particles using sieves of different sizes.
  • step (d) after step (d), step (d') or step (d") or after the filtration and washing steps, the obtained microspheres are dried using a conventional drying method, and finally dried. Microspheres can be obtained.
  • semaglutide or a pharmaceutically acceptable salt thereof contains highly bioavailable semaglutide or a pharmaceutically acceptable salt thereof in which the drug is maintained at an effective concentration for a desired period of time without rapid transient release.
  • Sustained-release microsphere injections can be manufactured.
  • a sustained-release microsphere injection containing semaglutide or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a bioavailability improving agent in uniform particles with good administration ability can be manufactured.
  • Preparation Example 1 (w/o/w manufacturing method): Preparation of biodegradable polymer microspheres containing semaglutide and bioavailability improving agent dissolved in the internal aqueous phase.
  • the first aqueous phase was prepared by dissolving 0.15 g of semaglutide sodium salt (manufacturer: Chengdu, China) as a drug and 0.33 g of Poloxamer F127 as a bioavailability improver in 1.66 g of tertiary distilled water.
  • the organic phase was prepared by mixing RG653H and RG753H (manufacturer: Evonik, Germany), which are biodegradable polymers, at a 1:1 weight ratio to make 1.52 g and dissolving them in 20.8 g of dichloromethane (manufacturer: J.T Baker, USA).
  • the first emulsion (dispersed phase) was prepared by dispersing the aqueous phase in the organic phase using a homogenizer.
  • a homogenizer As the continuous phase, 2,000 mL of 0.1% polyvinyl alcohol (viscosity: 4.8 ⁇ 5.8 mPa ⁇ s) aqueous solution was used.
  • the prepared dispersed phase was injected into the porous membrane together with the continuous phase, and an emulsion in which biodegradable polymer microdroplets containing semaglutide were dispersed was prepared.
  • the suspension was placed in a preparation container and stirred at a speed of 200 rpm.
  • the temperature of the preparation vessel was maintained at 25°C, and upon completion of injection of the dispersed phase, the organic solvent was removed while maintaining the suspension temperature at 40°C for 3 hours. Afterwards, the temperature was cooled to 25°C, filtered, residual polyvinyl alcohol was removed with tertiary distilled water, and freeze-dried.
  • Preparation Example 2 (w/o/w preparation method): Preparation of biodegradable polymer microspheres containing semaglutide and bioavailability improver dissolved in the internal aqueous phase and an initial release inhibitor contained in the continuous phase.
  • the first aqueous phase was prepared by dissolving 0.2 g of semaglutide sodium salt as a drug and 0.02 g of disodium phosphate as a bioavailability improver in 1.0 g of tertiary distilled water.
  • the organic phase was prepared by dissolving 0.8 g of PDL 04A (manufacturer: Corbion, Netherlands), a biodegradable polymer, in 6.65 g of dichloromethane.
  • the first emulsion (dispersed phase) was prepared by dispersing the aqueous phase in the organic phase using a homogenizer.
  • the continuous phase 2,000 mL of 0.1% polyvinyl alcohol aqueous solution containing 2% (w/w) disodium phosphate was used as an initial release inhibitor.
  • the prepared dispersed phase was injected into the porous membrane together with the continuous phase, and an emulsion in which biodegradable polymer microdroplets containing semaglutide were dispersed was prepared.
  • the suspension was placed in a preparation container and stirred at a speed of 200 rpm.
  • the temperature of the preparation vessel was maintained at 25°C, and upon completion of injection of the dispersed phase, the organic solvent was removed while maintaining the suspension temperature at 40°C for 3 hours. Afterwards, the temperature was cooled to 25°C, filtered, residual polyvinyl alcohol was removed with distilled water, and freeze-dried.
  • Preparation Example 3 (w/o/w manufacturing method): Preparation of biodegradable polymer microspheres containing semaglutide, release-controlling agent, and bioavailability improving agent dissolved in the internal aqueous phase and an initial release inhibitor contained in the continuous phase.
  • the primary aqueous phase was prepared by dissolving 0.2 g of semaglutide freebase (manufacturer: Chengdu, China) as a drug and 0.02 g each of Sodium decanoate and Disodium phosphate as a release control agent and bioavailability improver in 1.8 g of tertiary distilled water.
  • the organic phase was prepared by dissolving 0.76 g of PDLG 7504A (manufacturer: Corbion, Netherlands), a biodegradable polymer, in 14.4 g of dichloromethane.
  • a primary emulsion (dispersed phase) is prepared by dispersing the water phase into the organic phase using a homogenizer.
  • the continuous phase 2,000 mL of 0.1% polyvinyl alcohol aqueous solution containing 2% (w/w) disodium phosphate as an initial release inhibitor was used.
  • the prepared dispersed phase was injected into the porous membrane together with the continuous phase, and an emulsion in which biodegradable polymer microdroplets containing semaglutide were dispersed was prepared.
  • the suspension was placed in a preparation container and stirred at a speed of 200 rpm.
  • the temperature of the preparation vessel was maintained at 25°C, and upon completion of injection of the dispersed phase, the organic solvent was removed while maintaining the suspension temperature at 40°C for 3 hours. Afterwards, the temperature was cooled to 25°C, filtered, residual polyvinyl alcohol was removed with distilled water, and freeze-dried.
  • Preparation Example 4 (o/w preparation method): Preparation of biodegradable polymer microspheres containing semaglutide and bioavailability improver dissolved in the organic phase and an early release inhibitor contained in the continuous phase.
  • the dispersed phase consists of 0.79 g of PDLG 7504A as a biodegradable polymer, 0.2 g of semaglutide freebase as a drug, and 0.006 g of benzathine as a bioavailability improver, dichloromethane, glacial acetic acid (manufacturer: Daejeong, Korea), and methanol (manufacturer: Daejeong, Korea). It was prepared using 19.9 g of mixed solvent (weight ratio approximately 16:4:1) and thoroughly stirred for more than 30 minutes. For the continuous phase, 2,000 mL of 0.1% polyvinyl alcohol aqueous solution containing 2% (w/w) disodium phosphate as an initial release inhibitor was used.
  • the prepared dispersed phase was injected into the porous membrane together with the continuous phase, and an emulsion in which biodegradable polymer microdroplets containing semaglutide were dispersed was prepared.
  • the suspension was placed in a preparation container and stirred at a speed of 200 rpm.
  • the temperature of the preparation vessel was maintained at 25°C, and upon completion of injection of the dispersed phase, the organic solvent was removed while maintaining the suspension temperature at 40°C for 3 hours. Afterwards, the temperature was cooled to 25°C, filtered, residual polyvinyl alcohol was removed with distilled water, and freeze-dried.
  • the drug 0.125 to 0.450 g of semaglutide (manufacturer: Chengdu, China) and the bioavailability improver (see Table 1) were used in the range of 0 to 1.2 g.
  • the biodegradable polymers were R203H, RG203H, RG503H, RG653H, and RG753H.
  • PDL04A, and PDLG7504A were used in the range of 0.75 to 2.55 g and were weighed so that the batch size was 1.0 to 3.0 g (in Preparation Examples 1 to 32, Preparation Examples 16, 19, and 30 had a batch size of 3.0 g, Production examples 1, 13, 14, 15, 29, and 30 have a batch size of 2.0g, and the rest have a batch size of 1.0g.)
  • Dichloromethane was used as a solvent to prepare the dispersed phase
  • Preparation Examples 4 to 29 and Preparation Examples 31 and 32 were homogeneously dissolved using at least one of glacial acetic acid and methanol as a co-solvent.
  • the first emulsion was prepared by dispersing the aqueous phase in the organic phase using a 40 um porous emulsion membrane.
  • the continuous phase used was 0.1% polyvinyl alcohol (viscosity: 4.8-5.8 mPa.s) and 2,000 ml of 2.0% Na 2 HPO 4 (Disodium phosphate) aqueous solution in Preparation Examples 2 to 32, and polyvinyl alcohol (viscosity: 2,000 ml) was used in Preparation Example 1. 4.8 ⁇ 5.8mPa.s) and 2,000ml of 1.0% NaCl aqueous solution were used.
  • the prepared dispersed phase was injected into the porous membrane together with the continuous phase, and an emulsion in which biodegradable polymer microdroplets containing semaglutide were dispersed was prepared.
  • the suspension was placed in a preparation container and stirred at a speed of 200 to 300 rpm.
  • the temperature of the preparation vessel was maintained at 25 degrees Celsius, and after the injection of the dispersed phase was completed, the organic solvent was removed while maintaining the suspension temperature at 40 degrees Celsius for 3 hours. Afterwards, the temperature was cooled to 25°C, filtered, residual polyvinyl alcohol was removed with tertiary distilled water, and freeze-dried.
  • the bioavailability improvers were poloxamer F127, disodium phosphate, sodium decanoate + disodium phosphate, and benzathine, respectively, to determine the difference in bioavailability improvers.
  • Preparation Examples 4 to 9 show the preparation of microspheres according to the content of benzathine
  • Preparation Examples 11 to 15 show the preparation of microspheres according to the content of semaglutide
  • Preparation Examples 16 to 29 show the preparation of microspheres according to the content of the polymer. This shows the production of microspheres according to.
  • the dispersed phase used biocompatible polymers Purasorb PDLG 7502A (i.v 0.16-0.24 dl/g; manufacturer: Purac, Netherlands), RG 752H (i.v 0.14-0.22 dl/g; manufacturer: Evonik, Germany) and RG 753H (i.v. 0.14-0.22 dl/g; manufacturer: Evonik, Germany).
  • Preparation Examples 33 to 37 show the preparation of microspheres according to the type of polymer and the amount of dexamethasone acetate used.
  • Semaglutide microspheres and dexamethasone acetate microspheres were administered in combination and were shown in Preparation Examples 38 to 51 (see Table 3).
  • Semaglutide microspheres Dexamethasone microspheres Semaglutide:Dexamethasone API Ratio Semaglutide microsphere: dexamethasone microsphere ratio Semaglutide content when used in combination Production example 38
  • Production example 12 Production example 35 200:1 533:1 12.9 Production example 39
  • Production Example 13 Production example 35 200:1 457:1 16.4 Production example 40
  • Production example 14 Production example 35 200:1 400:1 17.1 Production example 41
  • Production Example 15 Production example 35 200:1 400:1 13.0 Production example
  • Production example 21 Production example 33 22:1 30:1 12.7 Production example 46
  • Production example 30 Production example 34 67:1 40:1 13.1 Production example 47
  • Production example 31 Production example 34 67:1 40:1 13.0 Production example 48
  • Experimental Example 2 In-vivo pharmacokinetic test using rats
  • Experimental Example 2-1 Changes in blood concentration of semaglutide according to bioavailability improver and release regulator
  • the concentration of semaglutide in the blood was measured after administration to rats.
  • Microspheres were measured to have 1.2 mg (4.0 mg/kg) or 3.6 mg (12.0 mg/kg) of semaglutide, dispersed in 0.5 mL suspension, and then injected into SD rats (Sprague-Dawley Rat, 300 g). 0.5 mL of blood was collected at pre-planned times, and blood semaglutide concentration was measured using HPLC. The measured AUC and Cmax are shown in Table 5.
  • the microspheres containing semaglutide prepared in Preparation Examples 1 to 4 of the present invention show a high AUC, and the cumulative amount up to 24 hours after administration allows the initial release pattern upon administration. It was confirmed that the AUC rate was less than 10%.
  • the bioavailability (%) was measured after administration to rats. Specifically, benzathine was added at a benzathine content of 0.6 (w/w)%, 1.2 (w/w)%, 2.3 (w/w)%, and 5 (w/w)%, respectively, based on the total weight of the batch. Semaglutide sustained-release microspheres and semaglutide sustained-release microspheres without benzathine were administered at 1.2 mg (4.0 mg/kg) or 3.6 mg (12.0 mg/kg) as semaglutide contained in the sustained-release microspheres.
  • Bioavailability improver Usage (g) Raw product utilization improver/semaglutide weight ratio (w/w(%)) AUCnorm. (ng*day/ml)/(mg/kg) Production example 4 benzathine 0.006 3 1815.0 Production example 6 doesn't exist N/A - 959.4 Production example 7 benzathine 0.012 6 1861.0 Production example 8 benzathine 0.023 11.5 1721.0 Production example 9 benzathine 0.050 25 2026.0
  • AUC was measured after administration to rats.
  • semaglutide sustained-release microspheres without addition were injected into rats.
  • semaglutide microspheres 3.6 mg (12.0 mg/kg) of semaglutide contained in sustained-release microspheres was dispersed in 0.5 mL suspension and then injected into SD rats (Sprague-Dawley Rat, 300 g).
  • Table 8 below is a table showing the initial release depending on whether or not an initial release inhibitor is included in the continuous phase.
  • This experiment was conducted to compare the characteristics of microspheres produced using disodium phosphate-like salts as early-release inhibitors.
  • Table 9 shows the main characteristics and initial release of Preparation Examples 55 to 58.
  • Preparation Examples 55 to 58 of Tables 1 and 9 compared to the control formulation, when Na 2 HPO 4 was added as an initial release inhibitor and when K 2 HPO 4 was added, the initial release was less than 1%. The result was confirmed to be lower. however. When NaH 2 PO 4 was added to the continuous phase as an initial release inhibitor, the initial release was 17%, which was very high compared to the control formulation, showing that not all salts similar to disodium phosphate have an effect of suppressing the initial release. Confirmed.
  • the pH of Preparation Example 55 was about 3, the pH of Preparation Examples 56 and 57 was about 7, and the pH of Preparation Example 58 was about 5.
  • This experiment was conducted to compare the characteristics of microspheres produced according to the initial release inhibitors using Na 2 CO 3 , NaHCO 3 , (NH 4 ) 2 SO 4 , and (NH 4 ) 2 HPO 4 as initial release inhibitors.
  • a control formulation (Preparation Example 66) without the addition of the initial release inhibitor in Table 1 and the addition of Na 2 CO 3 , NaHCO 3 , (NH 4 ) 2 SO 4 , and (NH 4 ) 2 HPO 4 as initial release inhibitors, respectively.
  • the formulations prepared were shown in Preparation Examples 68 to 71.
  • Table 10 shows the main characteristics and initial release of Preparation Examples 66 and 68 to 71.
  • Preparation Examples 66, 68 to 71 of Tables 1 and 10 it can be seen that the initial release was somewhat high in Preparation Examples 66 and 70.
  • Preparation Examples 66 and 70 which showed high initial release, were acidic with pH values of about 3 and 5, respectively, while Preparation Examples 68, 69, and 71, which were neutral and basic, showed initial release of less than 3%.
  • the initial release inhibitors when added to the continuous phase, the initial release of semaglutide is significantly higher when the continuous phase is made to exhibit an acidic pH, whereas when the basic pH is adjusted to pH 7 or higher (neutral or basic), the initial release of semaglutide is significantly higher.
  • control formulation in which the initial release inhibitor in Table 1 was not added and the formulation in which 2 (w/v)% disodium phosphate was added as an initial release inhibitor and the pH was not intentionally adjusted are Preparation Examples.
  • Table 11 shows the main characteristics and initial release of Preparation Examples 63 to 66.
  • Production example 63 Production example 64 Production example 65 Production example 66 Early release inhibitor 2(w/v)% Na 2 HPO 4 2(w/v)% Na 2 HPO 4 2(w/v)% Na 2 HPO 4 N/A Initial release (%) 0.86 0.7 0.8 8.2 pH ⁇ 8 ⁇ 2 ⁇ 12 ⁇ 3 note pH adjustment after adding Na 2 HPO 4 (using HCl) pH adjustment after adding Na 2 HPO 4 (using NaOH)
  • This experiment was conducted to compare the characteristics of microspheres according to the amount of disodium phosphate added as an early release inhibitor.
  • microspheres were mixed with 6 mL of an aqueous nitric acid solution mixed 1:1 with ultrapure water and 3 mL of hydrogen peroxide, and then heated above 100°C. Acid was added until the gas generated during the dissolution process changed from yellow to white. The sample obtained through this was weighed and dissolved in ultrapure water, then injected into an inductively coupled plasma emission spectrometer (ICP-OES) (Thermo Scientific Co., iCAP 6300 Duo, UK) and measured at a detection wavelength of 598.5 nm, and the results are as follows. It is shown in Experimental Examples 5-1 and 5-2.
  • ICP-OES inductively coupled plasma emission spectrometer
  • the content of residual sodium and residual phosphorus depending on the initial release inhibitor contained in the continuous phase varies depending on the manufacturing conditions of the microspheres containing semaglutide, and the content of the initial release inhibitor remaining in the microspheres is sodium
  • the standard was 50ppm to 500ppm, and it was confirmed that phosphorus was 10ppm to 100ppm.
  • Figure 3a shows microspheres prepared using only 0.1(w/v)% PVA in the continuous phase
  • Figure 3b shows microspheres prepared using 0.1(w/v)% PVA and 2(w/v)% Na 2 HPO 4 in the continuous phase. These are microspheres manufactured using

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

본 발명은 세마글루타이드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 생체이용률개선제 및 생분해성 고분자로 이루어진 서방형 미립구를 포함하여, 약물의 급격한 초기방출(initial burst)이 없고, 입자 크기에 대비하여 높은 함량의 약물을 포함하고, 생체이용률이 높아 인체에 투여 시 발생할 수 있는 환자의 고통 및 염증반응을 최소화할 수 있어 당뇨, 베타-세포 기능 보존, 고혈압, 고지혈증, 비만, 비알코올성 지방간염 또는 알츠하이머병 및 파킨슨병 등 퇴행성신경질환의 예방 또는 치료에 유용한 약학적 조성물에 관한 것이다.

Description

세마글루타이드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 서방성 미립구 제제 및 이의 제조방법
본 발명은 생체이용률이 향상된 세마글루타이드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 서방형 미립구 및 고함량의 세마글루타이드를 포함하는 서방형 미립구를 포함하는 약학적 조성물 및 상기 서방형 미립구의 제조방법에 관한 것이다.
글루카곤-유사 펩타이드-1(GLP-1)은 상이한 조직에서 가공되는 158 아미노산 전구체 폴리펩타이드인 프리-프로 글루카곤으로부터 유래하여, 글루코스 항상성, 인슐린 분비, 위 배출 및 장내 성장을 비롯한 다양한 생리적 기능뿐만 아니라 음식 섭취의 조절에 관여하는 글루카곤, 글루카곤-유사 펩타이드-1(GLP-1), 글루카곤-유사 펩타이드-2(GLP-2) 및 옥신토모둘린(OXM)을 포함하는, 수많은 상이한 프로글루카곤-유도된 펩타이드를 형성한다. 　GLP-1은 프로글루카곤의 아미노산 72 ~ 108(프리프로글루카곤 92 ~ 128)에 해당하는 37-아미노산 펩타이드로 생산된다. 　GLP-1(7-36) 아미드 또는 GLP-1(7-37) 산은 GLP-1 수용체에서 본질적으로 동등한 활성을 나타내는 GLP-1의 생물학적 활성 형태이다. 　GLP-1 수용체에서 효능제로서 작용하는 GLP-1 및 GLP-1 유사체는 예를 들어 2형 당뇨병 환자를 치료하기 위한 효과적인 혈당 조절을 제공하고, 그 외에도 체중 감소효과, 베타-세포 기능 보존 및 고혈압, 저혈당증 및/또는 고지혈증의 경감을 제공하는 것으로 밝혀졌다. 　Byetta® Bydureon® & Bydurepn PEN® & Bydureon BCise®(엑세나타이드), Ozempic® & Wegovy®(세마글루타이드), Victoza® & Saxenda®(리라글루타이드), Adlyxin®(릭시세나타이드); Tanzeum®(알비글루타이드), 및 Trulicity®(둘라글루타이드)를 포함하는, 특정 GLP-1 유사체가 시판되거나, 개발 중에 있다.
이러한 세마글루타이드와 같은 GLP-1 아고니스트는 펩타이드로서, 이러한 펩타이드의 투여는 자주 위장관 및 장점막에서의 효소적 분해, 장점막으로부터의 불충분한 흡수, 그 외에도 간에서의 초회 통과 대사(first pass metabolism)와 같은 여러 장벽으로 인해 주로 주사를 통해 투여되고 있으며 최근 경구 투여제도 상업화되었으나 주사제에 비해 생체이용률이 매우 낮아 투여량이 상당히 많다. 　나아가, 세마글루타이드를 포함하는 제제는 비만이나 당뇨병의 지속적인 관리를 위해 환자 자신이 직접 투여(자가 투여)하는 형태로 제제화되고 있어 투여 부위에서 발생할 수 있는 통증, 염증 반응 등을 관리하는 것이 매우 중요하다.
한편, 세마글루타이드의 장기간 용출을 위해 생분해성 고분자로 이루어진 미립구에 세마글루타이드를 봉입시키는 기술이 공지되어 있는데, 이 경우 미립구에 봉입된 세마글루타이드의 생체이용률이 낮거나 미립구내에 포함된 약물의 함량이 낮아 장기간 유효한 약리효과를 나타내기 위해서는 많은 양의 미립구를 투여해야 한다. 그러나 많은 양의 미립구를 생체내에 투여할 경우 피하주사가 어려워 환자 자신이 직접 투여(자가 투여)하기도 어렵고, 투여부위의 통증, 염증 반응도 매우 높아지는 문제점이 있다.
본 발명은 상기와 같은 문제를 해결하기 위해 제안된 것으로서, 세마글루타이드의 생체이용률이 높고, 장기간 안정한 약물 방출의 특성을 보이는 세마글루타이드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 생체이용률개선제, 및 생분해성 고분자로 이루어진 서방형 미립구를 포함하는 약학적 조성물 및 약물함량이 높으면서 초기방출이 낮은 안전한 약물 방출특성을 보이는 세마글루타이드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 생분해성 고분자로 이루어진 서방형 미립구를 포함하는 약학적 조성물 및 상기 서방형 미립구의 제조방법을 제공하는 것을 목적으로 한다.　
본 발명을 이하 상세하게 설명한다.
본 발명의 용어 “1종 이상”은 하나 또는 그 이상에 해당하는 수를 의미하는 것이다. 본 발명에서 어떠한 구성이 1종 이상인 경우, 바람직하게 1종, 2종 이상, 3종 이상, 1 내지 3종, 1 내지 2종일 수 있으나 이에 제한되는 것은 아니다.
상기의 목적을 달성하기 위하여,
본 발명은 일 측면으로, 생분해성 고분자를 포함하고, 세마글루타이드 함량이 전체 미립구 중량에 대해, 세마글루타이드로서 8 중량% 이상이고, 생체이용률개선제가 세마글루타이드 중량에 대해 2.5 중량% 내지 250 중량%인 세마글루타이드 서방형 미립구를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명은 또 다른 일 측면으로서, 세마글루타이드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 초기방출 억제제 및 생분해성 고분자로 이루어진 서방성 미립구를 포함하며, 상기 세마글루타이드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은, 미립구의 전체 중량에 대해, 세마글루타이드로서 8 중량% 이상으로 포함되고, 상기 초기방출 억제제는 5ppm 내지 2000ppm 로 포함되는, 당뇨병, 제2형 당뇨병, 베타-세포 기능 보존, 비만, 비알코올성 지방간염 또는 퇴행성 신경질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
또 다른 일 측면으로, 상기 생분해성 고분자는 폴리락타이드(Polylactide, PLA), 폴리글라이콜라이드(Polyglycolide, PGA), 락타이드와 글라이콜라이드의 공중합체인 폴리(락타이드-코-글라이콜라이드)(Polylactide-co-glycolide, PLGA), 폴리다이옥사논(Polydioxanone), 폴리카프로락톤(Polycaprolactone, PCL), 폴리락타이드-코-글리콜라이드-코-카프로락톤(Polylactide-co-glycolide-co-caprolactone, PLGC), 폴리락타이드-코-하이드록시메틸글리콜라이드(Polylactide-co-hydroxymethyl glycolide, PLGMGA), 폴리알킬카보네이트(Polyalkylcarbonate), 폴리트리메틸렌카보네이트(Polytrimethylenecarbonate, PTMC), 폴리락타이드-코-트리메틸렌카보네이트(Polylactide-co-trimethylenecarbonate, PLTMC), 폴리하이드록시부티르산(Polyhydroxybutyric acid, PHB), 폴리하이드록시부티레이트-코-하이드록시발레르산 (Polyhydroxybutyrate-co-hydroxyvalerate, PHBV), 폴리오르토에스테르(Polyorthoester), 폴리안하이드라이드(Polyanhydride), 폴리안하이드라이드-코-이미드(Polyanhydride-co-imide), 폴리프로필렌푸마르산(Polypropylene fumarate), 수도폴리아미노산(Pseudo polyaminoacid), 폴리알킬사이아노아크릴레이트(Polyalkyl cyanoacrylate), 폴리포스파젠(Polyphosphazene), 폴리포스포에스터(Polyphosphoester) 폴리사카라이드(Polysaccharide) 및 폴리(부틸렌 숙시네이트 락타이드)(PBSLA)의 블록 공중합체로 이루어진 군 중에서 선택된 고분자; 이들의 2종 이상의 단순 혼합물; 상기 고분자와 폴리에틸렌글리콜(Polyethylenglycol, PEG)과의 공중합체; 및 상기 고분자 또는 공중합체와 당이 결합된 고분자-당 복합체로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상인 것일 수 있다.
또 다른 일 측면으로, 상기 생체이용률개선제는
소듐데카노에이트(Sodium decanoate), 다이소듐 포스페이트(Disodium phosphate), 콜린(Choline), 메글루민(Meglumine), 염기성 알루미늄 카보네이트(Basic aluminum carbonate), 다이하이드록시알루미늄 소듐 카보네이트(Dihydroxyalumium sodium carbonate), 암모늄 포스페이트(Ammonium phosphate), 히스티딘(Histidine), HEPES, HEPPS, 스퍼민(Spermine), 스퍼미딘(Spermidine), 푸트레신(Putrescine), 메틸렌블루(Methylene blue), 프롤린(Proline), 당(Sugar), 글리세롤(Glycerol), 계면활성제(Detergent), Arginine, 글라이신(Glycine), 구아니딘 염산염(Guanidine hydrochloride), 우레아(Urea), 염화나트륨(Sodium chloride), 염화칼륨(Potassium chloride), 트리에틸아민(Triethylamine), 에탄올아민(Ethanolamine), 트리에탄올아민(Triethanolamine), 에틸렌디아민(Ethylenediamine), 폴록사머(Poloxamer), 벤자틴(Benzathine), 프로카인(Procaine), 리도카인(Lidocaine), 부피바카인(Bupivacaine), 로피바카인(Ropivacaine), 옥시테트라사이클린(Oxytetracycline), 수니티닙(Sunitinib), 리졸루틴(Rhizolutin), 벤조퓨란(Benzofuran), 마그네슘 카보네이트(Magnesium carbonate), 마그네슘 하이드록사이드(Magnesium hydroxide), 마그네슘 옥사이드(Magensium oxide), 마그네슘 트리실리케이트(Magnesium trisilicate), 징크 카보네이트(Zinc carbonate), 징크 하이드록사이드(Zinc hydroxide), 징크 포스페이트(Zinc phosphate), 알루미늄 하이드록사이드(Aluminum hydroxide), 알루미늄 포스페이트(Aluminum phosphate), 다이하이드록시알루미늄 아미노아세테이트(Dihydrxyaluminum aminoacetate), 칼슘 포스페이트(Calcium phosphate), 칼슘 하이드록사이드(Calcium hydroxide), 마갈드레이트(Magaldrate), 및 벤조퓨란 유도체(Benzofuran derivatives)로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상인 것일 수 있다.
또 다른 일 측면으로, 상기 세마글루타이드의 약학적으로 허용가능한 염은 세마글루타이드의 소듐염, 아세트산염, 벤조산염, 히드록시나프토산염, 나파디실산염 또는 파모산염인 것일 수 있다.
또 다른 일 측면으로, 상기 생분해성 고분자 중 폴리(락타이드-코-글라이콜라이드), 폴리글라이콜라이드 또는 폴리락타이드의 고유점도가 0.16~1.7 dL/g인 것을 특징으로 하는 것일 수 있다.
또 다른 일 측면으로, 상기 세마글루타이드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 생체이용률개선제를 함유하는 미립구의 평균입도가 5 μm 내지 100 μm인 것일 수 있다.
또 다른 일 측면으로, 상기 세마글루타이드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 생체이용률개선제를 함유하는 미립구의 스팬값이 1.5 이하인 것을 특징으로 하는 것일 수 있다.
또 다른 일 측면으로, 상기 세마글루타이드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 생체이용률개선제를 함유하는 미립구의 중량이 20 내지 1000 mg, 20 mg 내지 800 mg, 20 mg 내지 600 mg, 20 mg 내지 400 mg, 20 mg 내지 200 mg, 20 mg 내지 100 mg, 30 mg내지 1000 mg, 30 mg 내지 800 mg, 30 mg 내지 600 mg, 30 mg 내지 400 mg, 30 mg 내지 200 mg, 30 mg 내지 100 mg, 40 mg 내지 1000 mg, 40 mg 내지 800 mg, 40 mg 내지 600 mg, 40 mg 내지 400 mg, 40 mg 내지 200 mg, 40 mg 내지 100 mg, 50 mg 내지 1000 mg, 50 mg 내지 800 mg, 50 mg 내지 600 mg, 50 mg 내지 400 mg, 50 mg 내지 200 mg, 또는 50 mg 내지 100 mg인 것일 수 있다.
또 다른 일 측면으로, 부티르산, 발레르산, 카프로산, 에난트산, 카프릴산, 펠라르곤산, 카프르산, 운데실산, 라우르산, 트리데실산, 미리스트산, 펜타데실산, 팔미트산, 헵타데실산, 스테아르산, 노나데실산, 베헨산, 아라키드산, 이소크로톤산, 올레산, 엘라이드산, 소르브산, 리놀레산, 아라키돈산, 벤조산, 히드록시나프토산, 나파디실산, 나프탈렌 술폰산 및 파모산으로부터 선택되는 1종 이상의 방출조절제를 추가적으로 포함하는 것일 수 있다.
또 다른 일 측면으로, 상기 미립구는 1 내지 100mg/kg의 Na를 포함할 수 있다.
또 다른 일 측면으로, 상기 미립구는 10 내지 500mg/kg의 P를 포함할 수 있다.
또 다른 일 측면으로, 본 발명은 세마글루타이드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 생체이용률개선제를 함유하는 서방형 미립구의 제조방법을 제공한다.
또 다른 일 측면으로, 상기 제조방법은 초기방출 억제제를 포함하는 연속상을 사용하는 것일 수 있다.
또 다른 일 측면으로, 상기 초기방출 억제제는 상기 세마글루타이드를 포함하는 미립구의 제조시 연속상에 용해되어 연속상의 pH를 7.0이상으로 유지시켜 주는 염일 수 있다.
또 다른 일 측면으로, 상기 초기방출 억제제는 알칼리 금속, 알칼리 토금속 또는 암모늄의 포스페이트염, 포스파이드염, 포스파이드염, 카보네이트염, 크로메이트염, 디크로메이트염, 옥사이드, 옥살레이트염, 실리케이트염, 설페이트염, 설파이드염, 설파이트염, 타르트레이트염, 테트라보레이트염, 티오설페이트염, 아르세네이트염, 아르세나이트염, 구연산염, 페리시아나이드염 및 나이트라이드염 중 선택되는 1종 이상의 음이온을 형성하는 물질을 사용할 수 있다. 또 다른 일 측면으로, 상기 초기방출 억제제는 다이소듐 포스페이트, 다이포타슘 포스페이트 및 다이암모늄 포스페이트로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상일 수 있다.
또 다른 일 측면으로, 생분해성 고분자를 포함하고, 세마글루타이드 함량이 전체 미립구 중량에 대해, 세마글루타이드로서 8 중량% 이상이면서 약물의 초기방출이 10% 이하인 서방형 미립구를 포함하는 약학적 조성물 및 이의 제조방법을 제공한다.
본 발명의 일 제조예에 따른 세마글루타이드, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 생체이용률개선제를 포함하는 서방형 약학적 조성물은, 입자 크기에 대비하여 높은 함량의 약물을 포함시킬 수 있고 체내에 투여 시 생체이용률이 높아 장기 지속 효과를 나타내면서도 투여량을 줄일 수가 있어 투여 시 발생할 수 있는 환자의 고통 및 염증반응을 최소화할 수 있다는 효과가 있다.
도 1은 제조예 12에서 제조된 세마글루타이드를 포함하는 미립구를 랫드에 투여하고 시간의 경과에 따른 혈중약물농도의 변화를 확인한 그래프이다.
도 2는 제조예 5, 6, 10, 및 15에서 제조된 세마글루타이드를 포함하는 미립구의 초기방출을 나타낸 막대그래프이다.
도 3a는 연속상에 0.1(w/v)% PVA만 사용하여 제조한 미립구의 절단면을 확인한 주사전자현미경(SEM) 사진이다.
도 3b는 연속상에 0.1(w/v)% PVA와 2(w/v)%의 Na2HPO4를 사용하여 제조한 미립구의 절단면을 확인한 주사전자현미경 사진이다.
이하 본 발명을 상세하게 설명한다.
본 발명은 유효성분으로서, 세마글루타이드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다.
세마글루타이드는 GLP-1 수용체 아고니스트 N6.26-{18-[N-(17-카르복시-헵타데카노일)-L-γ-글루타밀]-10-옥소3,6,12,15-테트라옥사-9,18-디아자옥타데카노일}-[8-(2-아미노-2-프로판산), 34-L-아르기닌]인간 글루카곤-유사 펩타이드 1(7-37)이며, 또한 N-엡실론26-[2-(2-{2-[2- (2-{2-[(S)-4-카르복시-4-(17-카르복시헵타데카노일아미노)부티릴아미노]에톡시} 에톡시)아세틸아미노]에톡시}에톡시)아세틸][Aib8,Arg34]GLP-1-(7-37)이라고 불릴 수도 있다. 세마글루타이드의 구조는 하기 화학식 1에 나타낸 바와 같다.　
[화학식 1]
Figure PCTKR2023009535-appb-img-000001
　
이러한 세마글루타이드는 국제특허공개공보 WO2006/097537의 제조예 4에서 기술된 바와 같이 제조될 수 있으며, 시판중인 세마글루타이드를 사용할 수도 있다.
세마글루타이드는 염, 특히 약학적으로 허용 가능한 염의 형태로 존재할 수 있다. 염으로는 당업계에서 통상적으로 사용되는 염을 제한 없이 사용할 수 있다. 본 발명의 용어 “약학적으로 허용되는 염”은, 환자에게 비교적 비독성이고 무해한 유효작용을 갖는 농도로서 이 염에 기인한 부작용이 유효성분의 이로운 효능을 저하시키지 않는 상기 화합물의 임의의 모든 유기 또는 무기 부가염을 의미한다. 구체적인 예로는 세마글루타이드의 소듐염, 아세트산염, 벤조산염, 히드록시나프토산염, 나파디실레이트 또는 파모에이트 등을 들 수 있으나 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 유효성분인 세마글루타이드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 다양한 형태, 예를 들어 무정형 또는 결정형일 수 있다.
본 발명에서 “생체이용률개선제”라 함은, 유효성분인 세마글루타이드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염과 함께 미립구 내에 봉입되어 생체이용률을 개선하는 물질이다. 구체적으로, 세마글루타이드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 서방형 미립구 내에 포함되어 미립구를 체 내에 투여할 경우, 세마글루타이드의 혈중농도-시간 곡선하 면적(AUC)이 “생체이용률개선제”가 포함되지 않은 미립구 대비해서 높아지는 물질을 말한다. 보다 구체적으로 서방형 미립구를 랫드에 투여할 경우, 세마글루타이드로서 1 mg/kg 투여 시 세마글루타이드의 혈중농도-시간 곡선하 면적(AUCtotal/(mg/kg))이 600 ng*day/mL 이상, 바람직하게 1,000 ng*day/mL 이상, 더욱 바람직하게는 1,300 ng*day/mL 이상으로 나타나게 하는 물질을 말한다.
구체적인 일 양태에서, 상기 생체이용률개선제는 소듐데카노에이트(Sodium decanoate), 다이소듐 포스페이트(Disodium phosphate), 콜린(Choline), 메글루민(Meglumine), 염기성 알루미늄 카보네이트(Basic aluminum carbonate), 다이하이드록시알루미늄 소듐 카보네이트(Dihydroxyalumium sodium carbonate),, 암모늄 포스페이트(Ammonium phosphate), 히스티딘(Histidine), HEPES(Hydroxyethyl piperazine Ethane Sulfonicacid) HEPPS(4-(2-Hydroxyethyl)piperazine-1-propanesulfonic acid), 스퍼민(Spermine), 스퍼미딘(Spermidine), 푸트레신(Putrescine), 메틸렌블루(Methylene blue), 프롤린(Proline), 당류(Sugars), 글리세롤(Glycerol), 계면활성제(Detergent), 아르기닌(Arginine), 글라이신(Glycine), 구아니딘 염산염(Guanidine hydrochloride), 우레아(Urea), 염화나트륨(Sodium chloride), 염화칼륨(Potassium chloride), 트리에틸아민(Triethylamine), 에탄올아민(Ethanolamine), 트리에탄올아민(Triethanolamine), 에틸렌디아민(Ethylenediamine), 폴록사머(Poloxamer), 벤자틴(Benzathine), 프로카인(Procaine), 리도카인(Lidocaine), 부피바카인(Bupivacaine), 로피바카인(Ropivacaine), 옥시테트라사이클린(Oxytetracycline), 수니티닙(Sunitinib), 리졸루틴(Rhizolutin), 벤조퓨란(Benzofuran), 마그네슘 카보네이트(Magnesium carbonate), 마그네슘 하이드록사이드(Magnesium hydroxide), 마그네슘 옥사이드(Magensium oxide), 마그네슘 트리실리케이트(Magnesium trisilicate), 징크 카보네이트(Zinc carbonate), 징크 하이드록사이드(Zinc hydroxide), 징크 포스페이트(Zinc phosphate), 알루미늄 하이드록사이드(Aluminum hydroxide), 알루미늄 포스페이트(Aluminum phosphate), 다이하이드록시알루미늄 아미노아세테이트(Dihydrxyaluminum aminoacetate), 칼슘 포스페이트(Calcium phosphate), 칼슘 하이드록사이드(Calcium hydroxide), 마갈드레이트(Magaldrate), 및 벤조퓨란 유도체(Benzofuran derivatives)로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상인 것일 수 있다.
보다 구체적으로, 상기 생체이용률 개선제는 소듐 데카노에이트, 다이소듐 포스페이트, 콜린, 히스티딘, HEPES, 글리세롤, 트윈 80, 스팬 80과 같은 계면활성제, 아르기닌, 폴록사머, 벤자틴 및 부피바카인으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상일 수 있으나 이에 제한되는 것은 아니다.
보다 더 구체적으로, 상기 생체이용률 개선제는 소듐 데카노에이트, 다이소듐 포스페이트, 폴록사머 F127 및 벤자틴으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상일 수 있으나 이에 제한되는 것은 아니다.
구체적인 양태에서, 상기 생체이용률개선제는 세마글루타이드 중량에 대해 2.5 중량 내지 250 중량%, 2.5 내지 200 중량%, 2.7 내지 150 중량%, 또는 2.7 내지 100 중량% 포함될 수 있으나 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명에 따른 약학적 조성물은 투여 후 24시간까지의 세마글루타이드의 혈중농도-시간 곡선하 면적(AUC0-24hr)이 전체 혈중농도-시간 곡선하 면적(AUCtotal) 대비 20% 이하, 10% 이하, 5% 이하, 0.1 내지 20%, 1 내지 10%, 또는 1 내지 5%일 수 있다.
본 발명에 따른 약학적 조성물은 투여 후 투여간격일까지의 세마글루타이드의 혈중농도-시간 곡선하 면적(AUC0-QXM)이 전체 혈중 농도-시간 곡선하 면적(AUCtotal) 대비 95% 이하, 90%이하, 85% 이하, 0.1 내지 95%, 1 내지 95%, 10 내지 95%, 1 내지 90%, 10 내지 90%, 20 내지 95%, 30 내지 95%, 40 내지 95%, 50 내지 95%, 60 내지 95%, 70 내지 95%, 80 내지 95%, 또는 70 내지 85%일 수 있다.
또한 본 발명에 따른 약학적 조성물은 세마글루타이드 함량이 전체 미립구 중량에 대해, 세마글루타이드로서 12 중량% 이상이면서 약물의 초기방출이 24시간 이내에 10% 미만인 서방형 미립구를 포함하는 약학적 조성물일 수 있다.
본 발명에 따른 약학적 조성물에 포함되는 세마글루타이드 서방형 미립구에 포함되는 생분해성 고분자는 폴리락타이드(Polylactide, PLA), 폴리글라이콜라이드(Polyglycolide, PGA), 락타이드와 글라이콜라이드의 공중합체인 폴리(락타이드-코-글라이콜라이드)(Polylactide-co-glycolide, PLGA), 폴리다이옥사논(Polydioxanone), 폴리카프로락톤(Polycaprolactone, PCL), 폴리락타이드-코-글리콜라이드-코-카프로락톤(Polylactide-co-glycolide-co-caprolactone, PLGC), 폴리락타이드-코-하이드록시메틸글리콜라이드(Polylactide-co-hydroxymethyl glycolide, PLGMGA), 폴리알킬카보네이트(Polyalkylcarbonate), 폴리트리메틸렌카보네이트(Polytrimethylenecarbonate, PTMC), 폴리락타이드-코-트리메틸렌카보네이트(Polylactide-co-trimethylenecarbonate, PLTMC), 폴리하이드록시부티르산(Polyhydroxybutyric acid, PHB), 폴리하이드록시부티레이트-코-하이드록시발레르산 (Polyhydroxybutyrate-co-hydroxyvalerate, PHBV), 폴리오르토에스테르(Polyorthoester), 폴리안하이드라이드(Polyanhydride), 폴리안하이드라이드-코-이미드(Polyanhydride-co-imide), 폴리프로필렌푸마르산(Polypropylene fumarate), 수도폴리아미노산(Pseudo polyaminoacid), 폴리알킬사이아노아크릴레이트(Polyalkyl cyanoacrylate), 폴리포스파젠(Polyphosphazene), 폴리포스포에스터(Polyphosphoester) 폴리사카라이드(Polysaccharide) 및 폴리(부틸렌 숙시네이트 락타이드)(PBSLA)로 이루어진 군 중에서 선택된 고분자, 2종 이상의 단순 혼합물, 상기 고분자와 폴리에틸렌글리콜(Polyethylenglycol, PEG)과의 공중합체, 및 상기 고분자 또는 공중합체와 당이 결합된 고분자-당 복합체로 이루어진 군 중에서 선택된 것이다.
구체적인 하나의 양태로서, 본 발명에 따른 약학적 조성물은 상기한 생분해성 고분자가 2종 이상 포함된 미립구를 포함할 수 있다. 또 다른 구체적인 실시양태로서, 본 발명에 따른 약학적 조성물에는 상기 생분해성 고분자로부터 선택된 두 가지 이상의 고분자를 각각 1종 이상 포함하는 미립구들을 2종 이상 포함하는 것일 수 있다.
상기 폴리-락타이드-코-글라이콜라이드 및 폴리락타이드 고분자로 이루어진 군으로부터 선택된 2종 이상의 고분자들은, 이에 제한되는 것은 아니나, 고유점도가 0.16dL/g 내지 1.7dL/g, 0.2dL/g 내지 1.3dL/g, 또는 0.24dL/g 내지 1.2dL/g일 수 있다.
본 발명에서 사용한 폴리-락타이드-코-글라이콜라이드 또는 폴리락타이드의 고유점도는 우벨로데(Ubbelohde) 점도계를 이용하여 25℃에서 클로로포름 중에서 0.1％(w/v) 농도로 측정된 것을 말한다. 폴리-락타이드-코-글라이콜라이드 또는 폴리락타이드의 고유점도가 0.16dL/g 미만일 경우에는 고분자의 분자량이 충분하지 못하여 세마글루타이드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 서방형 효과를 나타내기 어려우며, 고유점도가 1.7dL/g을 초과할 경우에는 세마글루타이드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 방출이 너무 지연되는 효과가 나타날 수 있다. 또한, 고유점도가 높은 고분자를 사용하여 미립구 제조 시 고분자의 높은 점도로 인해 제조 용매를 과량 사용하여야 하는 문제가 있으며 재현성 있는 미립구를 제조하기가 어렵다. 상기한 특성을 갖는 시판 중인 고분자의 예로는, Evonik사의 Resomer® 계열인 RG502H, RG503H, RG504H, RG502, RG503, RG504, RG653H, RG752H, RG752S, RG755S, RG750S, RG757S, RG858S, R202H, R203H, R205H, R202S, R203S, R205S, R206S, 및 R207S, Corbion사의 PDL 02A, PDL 02, PDL 04, PDL 05, PDLG 7502A, PDLG 7502, PDLG 7507, PDLG 5002A, PDLG 5002, PDLG 5004A 및 PDLG 5004 등을 들 수 있다.
본 발명에 따른 세마글루타이드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 생체이용률개선제를 함유하는 서방형 미립구 중의 생분해성 고분자의 함량은 미립구 전체 중량에 대해 60 중량% 내지 95중량%, 65 내지 93 중량%, 또는 70 내지 90중량%일 수 있으나 이에 한정된 것은 아니다.
본 발명에 따른 세마글루타이드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 생체이용률개선제를 함유하는 서방형 미립구 중의 세마글루타이드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 함량은 미립구 전체 중량에 대해 세마글루타이드로서 8중량% 이상, 12중량% 이상, 14중량% 이상, 37 중량% 이하, 35 중량% 이하, 또는 33 중량 % 이하 인 것이 바람직하다. 미립구 중 세마글루타이드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 함량이 세마글루타이드 기준으로 8중량% 미만일 경우에는 약물대비 사용되는 고분자의 양이 너무 많아 세마글루타이드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 생체이용률이 낮아질 수 있으며, 함량이 과도하게 높으면 세마글루타이드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 초기 방출이 높아지는 문제가 있어 바람직하지 않다.
본 발명에 따른 세마글루타이드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 생체이용률개선제를 함유하는 미립구는 평균입도가 5 μm 내지 100 μm, 5 내지 90 μm, 5 μm 내지 80 μm, 10μm 내지 90 μm, 10 μm 내지 80 μm, 15 μm 내지 100 μm, 15 μm 내지 90 μm, 15 μm 내지 80μm, 70 μm 내지 100 μm, 70 μm 내지 90 μm, 70 μm 내지 80 μm, 60 μm 내지 100 μm, 60 μm 내지 80 μm, 60 μm 내지 70 μm, 20 μm 내지 90 μm, 20 μm 내지 70 μm, 20 μm 내지 60 μm, 30 μm 내지 80 μm, 30 μm 내지 60 μm, 40 μm 내지 70 μm, 40 μm 내지 50 μm, 30 μm 내지 40 μm, 20 μm 내지 30 μm, 5 μm 내지 30 μm, 5 μm 내지 20 μm, 10 μm 내지 20 μm, 또는 5 μm 내지 10 μm의 균일한 입자분포도를 갖는 것이 바람직하다. 본 발명에서 사용되는 용어 “평균입도”라 함은 입도분포곡선에서 부피%의 50%에 해당하는 입도로서, 메디안경(Median Diameter)을 의미하는 것으로 D50 또는 D(v, 0.5)로 표시한다.
세마글루타이드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 생체이용률개선제를 함유하는 미립구의 평균입도가 5 μm 미만일 경우에는 미립구로부터 세마글루타이드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 약물의 방출이 너무 빨라져서 바람직하지 못하다. 평균입도가 100 μm를 초과할 경우에는 인체 투여 시 주사바늘이 너무 두꺼워지게 되어 주사 시 통증을 나타내거나 주사 후 주사 부위로 약물이 새어 나올 수 있어 바람직하지 못하다.
본 발명의 세마글루타이드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 생체이용률개선제를 함유하는 미립구는 균일한 입자분포도를 갖는 것이 바람직하다. 균일한 입자분포도를 갖는 세마글루타이드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 생체이용률개선제를 함유하는 미립구는 불균일한 미립구에 비해 주사 시 편차가 작고 보다 정확한 양으로 투여가 가능하다. 본 발명의 세마글루타이드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 생체이용률개선제를 함유하는 미립구의 스팬값(Span value)이 1.5 이하인 것이 바람직하다. 보다 바람직하게는 스팬값이 1.2 이하인 것이 바람직하다. 보다 구체적으로, 스팬값이 1.5 이하, 1.2이하, 0.1 내지 1.5, 0.3 내지 1.5, 0.5 내지 1.5, 0.1 내지 1.0, 0.4 내지 1.0, 0.6 내지 1.0, 0.2 내지 0.8, 0.4 내지 0.8일 수 있다. 본 발명에서 사용하는 용어 “스팬값(Span value)”이라 함은 미립구의 입자크기의 균일성을 나타내는 지표로서, 스팬값(Span value)=(Dv0.9-Dv0.1)/Dv0.5의 수식으로 구한 값을 의미한다. 여기에서 Dv0.1은 미립구의 입도분포곡선에서 부피%의 10%에 해당하는 입도, Dv0.5는 미립구의 입도분포곡선에서 부피%의 50%에 해당하는 입도, Dv0.9는 미립구의 입도분포곡선에서 부피%의 90%에 해당하는 입도를 의미한다.
본 발명의 세마글루타이드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 생체이용률개선제를 함유하는 서방성 미립구는 주사경로, 예를 들어 피하주사에 의해 투여되고, 특히 자가 투여 가능하기 때문에 상대적으로 장기간 세마글루타이드가 방출되는 것이 바람직하다. 바람직하게 본 발명에 따른 약학적 조성물 중의 서방성 미립구는 이에 제한되는 것은 아니나 세마글루타이드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 1개월 이상, 2개월 이상, 3개월 이상, 1개월 내지 2개월, 1개월 내지 3개월, 1개월 내지 4개월, 1개월 내지 5개월, 1개월 내지 6개월, 2개월 내지 6개월, 2개월 내지 5개월, 2개월 내지 4개월, 2개월 내지 3개월, 3개월 내지 5개월, 또는 3개월 내지 4개월 방출할 수 있다. 또한, 본 발명의 세마글루타이드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 생체이용률개선제를 함유하는 서방성 미립구는, 특히 이러한 방출 양상이 제한되지는 않으나, 생체 내에 투여되었을 때 24시간 이내에 세마글루타이드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 10% 미만, 15% 미만 또는 20% 미만으로 방출되는 것이 바람직하다.
또한, 본 발명의 약학적 조성물에서 상기 세마글루타이드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 생체이용률개선제를 포함하는 서방형 미립구 제제의 총량은, 20 내지 1000 mg, 20 mg 내지 800 mg, 20 mg 내지 600 mg, 20 mg 내지 400 mg, 20 mg 내지 200 mg, 20 mg 내지 100 mg, 30 mg내지 1000 mg, 30 mg 내지 800 mg, 30 mg 내지 600 mg, 30 mg 내지 400 mg, 30 mg 내지 200 mg, 30 mg 내지 100 mg, 40 mg 내지 1000 mg, 40 mg 내지 800 mg, 40 mg 내지 600 mg, 40 mg 내지 400 mg, 40 mg 내지 200 mg, 40 mg 내지 100 mg, 50 mg 내지 1000 mg, 50 mg 내지 800 mg, 50 mg 내지 600 mg, 50 mg 내지 400 mg, 50 mg 내지 200 mg, 50 mg 내지 100 mg인 것일 수 있다. 조성물 중 세마글루타이드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 생체이용률개선제를 포함하는 서방성 미립구를 상기 범위로 포함하여, 본 발명에 따른 조성물은 투여 부위에서 염증 반응을 최소화시킬 뿐 아니라, 환자의 자가투약이 가능하다는 장점을 갖는다.
본 발명의 조성물에 포함되는 세마글루타이드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 생체이용률개선제를 포함하는 미립구는 방출조절제를 추가로 포함할 수 있다. 방출조절제로 사용되는 물질은 부티르산, 발레르산, 카프로산, 에난트산, 카프릴산, 펠라르곤산, 카프르산, 운데실산, 라우르산, 트리데실산, 미리스트산, 펜타데실산, 팔미트산, 헵타데실산, 스테아르산, 노나데실산, 베헨산, 아라키드산, 이소크로톤산, 올레산, 엘라이드산, 소르브산, 리놀레산, 아라키돈산, 벤조산, 히드록시나프토산, 나파디실산, 나프탈렌 술폰산 및 파모산으로부터 선택되는 1종 이상을 예로 들 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 바람직하게 상기 방출조절제는, 히드록시나프토산, 나파디실산 또는 파모산일 수 있으나 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명에 따른 세마글루타이드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 생체이용률개선제를 포함하는 미립구를 포함하는 약학적 조성물은 다양한 형태의 제제로 제형화 될 수 있고, 예를 들어 공지의 비경구투여 제제의 제형일 수 있다. 이에 따라, 본 발명에 따른 약학적 조성물은 상기 세마글루타이드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 생체이용률개선제 이외에 점증제, 안정화제, 등장화제, 초기방출 억제제, 계면활성제, 부형제 및/또는 담체를 더 포함할 수 있다. 사용 가능한 등장화제는 만니톨, 수크로스, 소르비톨, 트레할로스, 락토스, 염화나트륨 등의 수용성 부형제 또는 당류가 될 수 있고, 점증제로는 카멜로오스 나트륨, 카르복시메틸 셀룰로오스 나트륨, 포비돈 등을 예로 들 수 있다. 또한 완충제로는 인산일수소나트륨, 무수구연산, 수산화나트륨, 염화나트륨 등을 사용할 수 있다.
본 발명에 따른 서방형 미립구를 포함하는 약학적 조성물은 미립구 중 초기방출 억제제가 일정량 미만으로 포함되는 것일 수 있다.
본 발명에서 상기 초기방출 억제제란, 미립구 제조공정에서 유효성분의 급격한 방출 억제를 위해 연속상에 포함되는 물질이며, 본 발명에 따른 미립구에 일정량 미만으로 존재하는 것을 특징으로 한다.
구체적인 양태로서, 상기 초기방출 억제제는 전체 미립구 중량 대비 5 내지 2000ppm, 바람직하게는 10 내지 1500ppm, 더욱 바람직하게는 20 내지 1000 ppm, 가장 바람직하게는 20 내지 500ppm 으로 포함될 수 있다.
구체적인 양태로서, 상기 초기방출 억제제는 연속상에 용해시 연속상의 pH를 7 이상, 보다 구체적으로, 7 이상, 7.2 이상, 7.4 이상, 8.0 이상, 8.5 이상, 9.0 이상, 7.0 내지 9.0, 또는 7.0 내지 8.5으로 유지할 수 있게 하는 물질로서, 연속상 내에서 2가 이상의 음이온을 형성할 수 있는 물질이라면 어느 것이라도 사용할 수 있다. 상기 초기방출 억제제는 알칼리 금속, 알칼리 토금속 또는 암모늄의 포스페이트염, 포스파이드염, 포스파이드염, 카보네이트염, 크로메이트염, 디크로메이트염, 옥사이드, 옥살레이트염, 실리케이트염, 설페이트염, 설파이드염, 설파이트염, 타르트레이트염, 테트라보레이트염, 티오설페이트염, 아르세네이트염, 아르세나이트염, 구연산염, 페리시아나이드염 및 나이트라이드염 중 선택되는 1종 이상일 수 있으나 이에 제한되는 것은 아니다.
구체적인 양태로서, 상기 초기방출 억제제는 다이소듐 포스페이트, 다이포타슘 포스페이트 및 다이암모늄 포스페이트로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 물질일 수 있으나 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명에 따른 약학적 조성물은 세마글루타이드의 치료적 유효량, 예컨대 당뇨, 구체적으로 2형 당뇨, 베타-세포 기능 보존, 고혈압, 고지혈증, 비만, 비알코올성 지방간염, 또는 알츠하이머병 및 파킨슨병 등 퇴행성 신경질환을 치료하기 위해 효과적인 양으로 투여될 수 있다. 세마글루타이드의 치료적 유효량은 의사에 의해 평가될 수 있다. 세마글루타이드를 포함하는 본 발명에 따른 약학적 조성물은 월 1회 내지 분기 1회 투여될 수도 있다. 일부 구체예에서 본 발명에 따른 조성물의 1개월 투여량은 세마글루타이드를 기준으로, 1 mg 내지 100 mg, 1 mg 내지 80 mg, 1 mg 내지 60 mg, 1 mg 내지 30 mg, 1 mg 내지 20 mg, 1 mg 내지 10 mg, 1 mg 내지 8 mg, 1 mg 내지 6 mg, 2 mg 내지 100 mg, 2 mg 내지 80 mg, 2 mg 내지 60 mg, 2 mg 내지 30 mg, 2 mg 내지 20 mg, 2 mg 내지 10 mg, 2 mg 내지 8 mg, 2 mg 내지 6 mg, 4 mg 내지 100 mg, 4 mg 내지 80 mg, 4 mg 내지 60 mg, 4 mg 내지 30 mg, 4 mg 내지 20 mg, 8 mg 내지 100 mg, 8 mg 내지 80 mg, 8 mg 내지 60 mg, 8 mg 내지 30 mg, 10 mg 내지 100 mg, 10 mg 내지 80 mg, 10 mg 내지 60 mg, 10 mg 내지 30 mg, 20 mg 내지 100 mg, 20 mg 내지 80 mg, 20 mg 내지 60 mg, 20 mg 내지 30 mg일 수 있다. 본 발명에 따른 세마글루타이드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 생체이용률개선제를 포함하는 미립구를 포함하는 본 발명에 따른 약학적 조성물은 비경구 투여, 예를 들어 피하 주사를 통해 투여될 수도 있다. 본 발명에 따른 약학적 조성물은, 세마글루타이드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 생체이용률개선제를 포함하는 미립구가 포함된 약제부와 미립구를 현탁시키기 위해 사용되는 용제부로 구성될 수도 있으며, 한 챔버에 약제부, 다른 챔버에 용제부가 들어있는 이중챔버시린지 또는 약제부가 용제부에 현탁되어 있는 프리필드시린지 형태일 수도 있다. 이렇게 약제부가 용제부에 현탁되어 있는 프리필드시린지 형태로 구성될 경우 사용되는 용제부는 중쇄오일, 미네랄오일 등을 포함하는 주사가능한 오일일 수 있다.
구체적인 일 실시양태에서, 본 발명에 따른 약학적 조성물에 포함되는 세마글루타이드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 생체이용률개선제를 함유하는 서방성 미립구는 미립구의 함량 대비 높은 약물 함량을 가지면서도, 치명적인 부작용을 초래할 수 있는 약물의 초기 과도한 방출을 억제하고 생체이용률이 높아 원하는 기간 동안 충분히 GLP-1 효능제로서의 약효를 나타내어, 당뇨, 구체적으로 2형 당뇨, 베타-세포 기능 보존, 고혈압, 고지혈증, 비만, 비알코올성 지방간염 또는 알츠하이머병 및 파킨슨병 등 퇴행성신경질환의 예방 또는 치료에 유용하다.
또 다른 일양태로서, 본 발명은 세마글루타이드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 생체이용률개선제를 함유하는 서방형 미립구를 제조하는 방법을 제공한다.
또 다른 일양태로서, 본 발명은 고함량의 세마글루타이드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함함에도 불구하고 초기방출이 현저하게 억제된 서방형 미립구를 제조하는 방법을 제공한다.
이하, 본 발명의 세마글루타이드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 생체이용률개선제를 함유하는 서방형 미립구 주사제의 제조 방법을 구체적으로 설명한다.
본 발명에 따른 세마글루타이드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 생체이용률개선제를 함유하는 서방형 미립구 주사제는 예를 들어, “용매 추출 및 증발법”을 사용하여 제조될 수 있으나, 제조방법은 이에 국한되지 않는다.
구체적인 제조방법의 일양태로서, 본 발명은 아래의 단계들을 포함하는 세마글루타이드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 생체이용률개선제를 함유하는 서방형 미립구의 제조방법을 제공한다:
(a) 세마글루타이드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 생체이용률개선제 및 1종 이상의 생분해성 고분자를 1종 이상의 유기용매에 용해시켜 세마글루타이드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 생체이용률개선제 및 고분자 함유 용액(분산상)을 제조하는 단계;
(b) 상기 단계 (a)에서 제조된 세마글루타이드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 생체이용률개선제 및 고분자 함유 용액을 계면활성제를 함유한 수용액상(연속상)에 첨가하여 에멀젼을 제조하는 단계;
(c) 상기 단계 (b)에서 제조된 에멀젼 상태의 분산상으로부터 유기용매를 연속상으로 추출 및 증발시켜 미립구를 형성시키는 단계; 및
(d) 상기 단계 (c)의 연속상으로부터 미립구를 회수하여 생체이용률이 개선된 세마글루타이드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 생체이용률개선제를 포함하는 미립구를 제조하는 단계.
또 다른 일 측면으로, 상기 단계 (a)에서 생체이용률개선제는 폴록사머, 벤자틴, 프로카인, 리도카인, 부피바카인, 로피바카인, 옥시테트라사이클린, 수니티닙, 리졸루틴 및 벤조퓨란으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상일 수 있다.
또 다른 일 측면으로, 본 발명은 아래의 단계들을 포함하는 세마글루타이드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 생체이용률개선제를 함유하는 서방형 미립구의 제조방법을 제공한다:
(a’) 세마글루타이드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염과 생체이용률개선제를 수용액에 용해시켜 1차 수용액상을 만들고 1종 이상의 생분해성 고분자를 유기 용매에 용해시켜 오일상을 만든 후 1차 수용액과 오일상을 혼합하여 세마글루타이드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 생체이용률개선제 및 고분자가 함유된 W/O 에멀젼(1차 에멀젼)을 제조하는 단계;
(b’) 상기 단계’(a’)에서 제조된 세마글루타이드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 생체이용률개선제 및 고분자가 함유된 1차 에멀젼을 계면활성제를 함유한 수용액상(연속상)에 첨가하여 W/O/W 에멀젼 (2차 에멀젼)을 제조하는 단계;
(c’) 상기 단계’(b’)에서 제조된 2차 에멀젼 상태의 오일상으로부터 유기용매를 연속상으로 추출 및 증발시켜 미립구를 형성시키는 단계;
(d’) 상기 단계’(c’)의 연속상으로부터 미립구를 회수하여 생체이용률이 개선된 세마글루타이드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 생체이용률개선제를 포함하는 미립구를 제조하는 단계.
또 다른 일 측면으로, 상기 단계 (a’)에서 생체이용률개선제는 소듐 데카노에이트, 다이소듐 포스페이트, 콜린, 메글루민, 염기성 알루미늄 카보네이트, 다이하이드록시알루미늄 소듐 카보네이트, 암모늄 포스페이트, 히스티딘, HEPES, HEPPS, 스퍼민, 스퍼미딘, 푸트레신, 메틸렌블루, 프롤린, 당류, 글리세롤, 계면활성제, 아르기닌, 글라이신, 구아니딘 염산염, 우레아, 염화나트륨, 염화칼륨, 트리에틸렌아민, 에탄올아민, 트리에탄올아민 및 에틸렌디아민으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상일 수 있다.
또 다른 일 측면으로, 본 발명은 아래의 단계들을 포함하는 세마글루타이드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 생체이용률개선제를 함유하는 서방형 미립구의 제조방법을 제공한다:
(a”) 세마글루타이드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 1종 이상의 생분해성 고분자를 유기용매에 용해시키고 생체이용률개선제를 이 용액에 현탁시켜 세마글루타이드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 생체이용률개선제 및 고분자 함유 현탁액(분산상)을 제조하는 단계;
(b”) 상기 단계 (a”)에서 제조된 세마글루타이드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 생체이용률개선제 및 고분자 함유 현탁액을 계면활성제를 함유한 수용액상(연속상)에 첨가하여 에멀젼을 제조하는 단계;
(c”) 상기 단계 (b”)에서 제조된 에멀젼 상태의 분산상으로부터 유기용매를 연속상으로 추출 및 증발시켜 미립구를 형성시키는 단계; 및
(d”) 상기 단계 (c”)의 연속상으로부터 미립구를 회수하여 생체이용률이 개선된 세마글루타이드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 생체이용률개선제를 포함하는 미립구를 제조하는 단계.
또 다른 일 측면으로, 상기 단계 (a”)에서 생체이용률개선제는 마그네슘 카보네이트, 마그네슘 하이드록사이드, 마그네슘 옥사이드, 마그네슘 트리실리케이트, 징크 카보네이트, 징크 하이드록사이드, 징크 포스페이트, 알루미늄 사이드록사이드, 알루미늄 포스페이트, 다이하이드록시알루미늄 아미노아세테이트, 칼슘 포스페이트, 칼슘 하이드록사이드 마갈드레이트 및 벤조퓨란유도체로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상일 수 있다.
또 다른 일 측면으로, 상기 제조방법들에서 사용되는 연속상의 pH는 7 이상일 수 있다.
본 발명에 따른 세마글루타이드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 생체이용률개선제를 함유하는 서방형 미립구의 제조에 있어 미립구 중량 대비 높은 세마글루타이드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하면서도, 초기 세마글루타이드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 과도한 방출을 억제시키고, 생체이용률이 높고, 원하는 장기간 동안, 예를 들어, 1개월 이상, 3개월 이상, 1개월 내지 2개월, 1개월 내지 3개월, 1개월 내지 4개월, 1개월 내지 5개월, 1개월 내지 6개월, 2개월 내지 6개월, 2개월 내지 5개월, 2개월 내지 4개월, 2개월 내지 3개월, 3개월 내지 5개월, 또는 3개월 내지 4개월의 일정한 농도로 방출되기 위해서 하기와 같은 생분해성 고분자를 사용할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다. 구체적으로, 폴리락타이드(Polylactide, PLA), 폴리글라이콜라이드(Polyglycolide, PGA), 락타이드와 글라이콜라이드의 공중합체인 폴리(락타이드-코-글라이콜라이드)(Polylactide-co-glycolide, PLGA), 폴리다이옥사논(Polydioxanone), 폴리카프로락톤(Polycaprolactone, PCL), 폴리락타이드-코-글리콜라이드-코-카프로락톤(Polylactide-co-glycolide-co-caprolactone, PLGC), 폴리락타이드-코-하이드록시메틸글리콜라이드(Polylactide-co-hydroxymethyl glycolide, PLGMGA), 폴리알킬카보네이트(Polyalkylcarbonate), 폴리트리메틸렌카보네이트(Polytrimethylenecarbonate, PTMC), 폴리락타이드-코-트리메틸렌카보네이트(Polylactide-co-trimethylenecarbonate, PLTMC), 폴리하이드록시부티르산(Polyhydroxybutyric acid, PHB), 폴리하이드록시부티레이트-코-하이드록시발레르산 (Polyhydroxybutyrate-co-hydroxyvalerate, PHBV), 폴리오르토에스테르(Polyorthoester), 폴리안하이드라이드(Polyanhydride), 폴리안하이드라이드-코-이미드(Polyanhydride-co-imide), 폴리프로필렌푸마르산(Polypropylene fumarate), 수도폴리아미노산(Pseudo polyaminoacid), 폴리알킬사이아노아크릴레이트(Polyalkyl cyanoacrylate), 폴리포스파젠(Polyphosphazene), 폴리포스포에스터(Polyphosphoester) 폴리사카라이드(Polysaccharide) 및 폴리(부틸렌 숙시네이트 락타이드)(PBSLA)로 이루어진 군 중에서 선택된 고분자, 2종 이상의 단순 혼합물, 상기 고분자와 폴리에틸렌글리콜(Polyethylenglycol, PEG)과의 공중합체, 및 상기 고분자 또는 공중합체와 당이 결합된 고분자-당 복합체로 이루어진 군 중에서 선택된 1종 이상의 고분자, 바람직하게는 2종 이상의 고분자를 사용하는 것이 바람직하다. 구체적인 일 실시양태로, 본 발명에 따른 제조방법에서는 생분해성 고분자로서, 폴리(락타이드-코-글리콜라이드) 및/또는 폴리락타이드 고분자를 사용할 수 있다.
본 발명에 있어서, 서로 상이한 2종 이상의 생분해성 고분자는, 고분자를 구성하는 반복단위가 상이한 2 이상의 고분자 및 2 이상의 반복단위를 포함하는 경우 반복단위의 몰 비율이 상이한 2 이상의 고분자를 포함할 수 있다. 일례로서, 상기 미립구는 폴리-락타이드-코-글라이콜라이드를 포함하는 미립구와 폴리락타이드 고분자를 포함하는 미립구의 혼합물이거나, 폴리-락타이드-코-글라이콜라이드와 폴리락타이드 고분자를 함께 포함하는 미립구일 수 있다.
또한, 구체적인 일례로서, 상기 서로 상이한 생분해성 고분자가 2종인 경우, 이들 생분해성 고분자들의 함량비는 중량비로서 0.5:10 내지 10:0.5, 0.5:8 내지 8:0.5, 1:10 내지 10:1, 1:4 내지 4:1, 1:3 내지 3:1 또는 1:2 내지 2:1일 수 있으나 이에 제한되는 것은 아니다.
보다 구체적인 양태로서, 본 발명에 따른 세마글루타이드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 생체이용률개선제를 함유하는 서방형 미립구를 만들기 위하여 2종 이상의 생분해성 고분자로서 폴리 락타이드-코-글라이콜라이드를 사용할 때, 고유점도가 0.16dL/g 내지 0.45 dL/g인 생분해성 고분자가 최소한 1종 이상 포함될 수 있다.
상기 구체적인 제조방법의 단계 (a), (a’) 또는 (a”)에서 1종 이상의 생분해성 고분자를 용해시키는 데 사용되는 유기용매는 1종 이상의 유기용매이다. 또한 상기 유기용매는 2종 이상의 유기용매를 혼합한 혼합 유기용매를 사용할 수도 있다. 구체적인 일 양태로서, 상기 혼합용매는 물과 혼화되는 유기용매 및 물과 혼화되지 않는 유기용매의 혼합용매일 수 있다. 이 경우, 물과 혼화되지 않는 성질의 유기용매를 최소한 50%(v/v) 이상, 60(v/v)% 이상, 50 내지 99.9(v/v)%, 50 내지 90(v/v)%, 50 내지 80(v/v)%, 50 내지 70(v/v)%, 60 내지 90(v/v)%, 또는 60 내지 80(v/v)%으로 사용하는 것이 바람직하다. 유기용매의 물과 혼화되지 않는 성질을 이용함으로써, 후술하는 단계 (b), (b’) 또는 (b”)에서 계면활성제를 함유한 연속상에서 분산상을 균질하게 혼합하여 에멀젼을 형성할 수 있다. 이러한 1종 이상의 생분해성 고분자를 용해시키는 유기용매의 종류는 특별히 제한되지 않지만, 바람직하게는 디클로로메탄, 클로로포름, 에틸아세테이트, 메틸에틸케톤, 아세톤, 아세토니트릴, 디메틸설폭사이드, 디메틸포름아마이드, 엔메틸피롤리돈, 아세트산, 메틸알콜, 에틸알콜, 프로필알콜 및 벤질알콜로 이루어진 군에서 중에서 선택된 1종 이상의 용매의 혼합 용매, 더욱 바람직하게는 디클로로메탄, 에틸아세테이트 중에서 선택된 하나의 용매 및 디메틸설폭사이드, 엔메틸피롤리돈, 메틸알콜 및 아세트산 중에서 선택된 1종 이상의 유기용매를 사용할 수 있다.
상기 단계 (b), (b’) 또는 (b”)에서 분산상과 계면활성제를 함유한 연속상을 균질하게 혼합하는 방법은 특별히 제한되지 않으나, 고속 교반기, 인라인 믹서기, 멤브레인 에멀젼법, 마이크로플루이딕스 에멀젼법, 초음파 혼합기 또는 스태틱 믹서(static mixer) 등을 이용하여 수행할 수 있다. 고속 교반기, 인라인 믹서기, 초음파 혼합기 또는 스태틱 믹서(static mixer)를 이용하여 에멀젼을 형성하는 경우, 균일한 에멀젼을 얻기가 어렵기 때문에 후술하는 단계 (c)와 단계 (d) 사이, 단계 (c’)와 단계 (d’)사이, 또는 단계 (c”)와 단계 (d”)사이에서 추가적으로 체과 공정 등을 수행하는 것이 바람직하다.
상기 단계 (b), (b’) 또는 (b”)에서 사용되는 계면활성제의 종류는 특별히 제한되지 않고, 분산상이 연속상 내에서 안정한 액적의 분산상을 형성할 수 있도록 도와줄 수 있는 것이라면 어느 것이라도 사용할 수 있다. 상기 계면활성제는 폴리비닐알코올을 사용할 수 있다.
상기 단계 (b), (b’) 또는 (b”)에서, 계면활성제를 함유한 연속상 중의 계면활성제의 함량은 계면활성제를 포함한 연속상의 전체 부피를 기준으로, 0.01 w/v% 내지 20 w/v%, 바람직하게는 0.03 w/v% 내지 18 w/v%, 0.05 w/v% 내지 15 w/v%, 0.07 w/v% 내지 10 w/v% 또는 0.1 w/v% 내지 5 w/v% 일 수 있다. 계면활성제의 함량이 0.01 w/v% 미만일 경우에는, 연속상 내에 액적 형태의 분산상 또는 에멀젼이 형성되지 않을 수 있고, 계면활성제의 함량이 20 w/v%를 초과할 경우에는, 과량의 계면활성제로 인해 연속상 내에 미립자가 형성된 후, 계면활성제를 제거하는데 어려움이 있을 수 있다.
상기 단계 (b), (b’) 또는 (b”)에서 사용되는 연속상은 물을 사용할 수 있으며, 고함량의 약물이 봉입된 미립구의 초기방출을 제어하기 위하여 물에 용해될 때, 다가의 음이온을 형성하는 물질을 초기방출 억제제를 추가로 포함한 것일 수 있다.
상기 단계 (b), (b’) 또는 (b”)에서, 초기방출 억제제의 종류는 특별히 제한되지 않고, 연속상에 용해되어 pH 7.0 이상으로 유지할 수 있는 염기성 염이라면 어느 것이라도 사용할 수 있다. 상기 초기방출 억제제는 알칼리 금속, 알칼리 토금속 또는 암모늄의 포스페이트염, 포스파이드염, 포스파이드염, 카보네이트염, 크로메이트염, 디크로메이트염, 옥사이드, 옥살레이트염, 실리케이트염, 설페이트염, 설파이드염, 설파이트염, 타르트레이트염, 테트라보레이트염, 티오설페이트염, 아르세네이트염, 아르세나이트염, 구연산염, 페리시아나이드염 및 나이트라이드염 중 선택되는 1종 이상의 물질을 사용할 수 있다.
구체적인 양태로서, 상기 초기방출 억제제는 다이소듐 포스페이트, 다이포타슘 포스페이트 및 다이암모늄 포스페이트로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 물질일 수 있으나 이에 한정되는 것은 아니다.
상기 단계 (b), (b’) 또는 (b”)에서, 사용되는 연속상에 포함되는 초기방출 억제제의 함량은 초기방출 억제제를 포함한 연속상의 전체 부피를 기준으로 0.05 w/v % 내지 20 w/v%, 바람직하게는 0.1 w/v% 내지 15 w/v%, 더욱 바람직하게는 0.2 w/v% 내지 12.5 w/v%, 가장 바람직하게는 0.3 w/v% 내지 10 w/v%일 수 있다. 초기방출 억제제의 함량이 20 w/v%를 초과할 경우 미립구 제조시 에멀젼 액적이 터지는 현상이 발생할 수 있으며, 반대로 0.05 w/v%보다 낮을 경우, 고함량의 세마글루타이드를 포함하는 미립구의 초기방출이 충분히 억제가 되지 않을 수 있다.
상기 초기방출 억제제를 미립구 제조시 연속상에 포함할 경우, 12(w/w)% 이상의 세마글루타이드를 포함하는 미립구에서의 초기방출을 바람직하게는 10%이하, 더욱 바람직하게는 8% 이하, 가장 바람직하게는 5% 이하로 감소시킬 수 있다.
상기 단계 (b), (b’) 또는 (b”)에서 사용되는 연속상은 물을 사용할 수 있으며, 에멀젼 상태의 분산상으로부터 유기용매의 추출 속도를 조절하기 위하여 메틸알콜, 에틸알콜, 프로필알콜 및 에틸아세테이트로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상이 일부 함유된 물을 사용할 수 있다.
또한, 상기 연속상의 pH는, 7.0 이상, 7.2 이상, 7.4 이상, 8.0 이상, 8.5 이상, 9.0 이상, 7.0 내지 9.0, 또는 7.0 내지 8.5일 수 있으나 이에 제한되는 것은 아니다. 연속상의 pH를 상기 범위 내로 조절하는 경우, 세마글루타이드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 미립구의 생체이용률이 더 높아질 수 있다.
상기 단계 (c), (c’) 또는 (c”)에서, 액적 형태의 분산상 및 계면활성제를 함유한 연속상을 포함하는 에멀젼을 유기 용매의 비등점 미만의 온도에서 일정 시간, 예를 들어 2 시간 내지 48 시간 동안 유지 또는 교반하면, 분산상인 액적 형태의 세마글루타이드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 생체이용률개선제, 및 고분자 용액으로부터 연속상으로 유기 용매가 추출될 수 있다. 연속상으로 추출된 유기 용매의 일부는 표면으로부터 증발될 수 있다. 액적 형태의 세마글루타이드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 생체이용률개선제 및 고분자 용액으로부터 유기 용매가 추출 및 증발되면서, 상기 액적 형태의 분산상은 고형화되어 미립구를 형성할 수 있다.
상기 단계 (c), (c’) 또는 (c”)에서 유기 용매를 추가적으로 효율적으로 제거하기 위해서 연속상의 온도를 일정 시간 동안 열을 가할 수 있다. 가온 온도는 제한되지는 않으며 사용하는 유기 용매에 따라 당업계의 통상의 기술자가 적절히 조절할 수 있다. 예를 들어, 유기용매를 디클로로메탄을 사용하는 경우에는, 30℃ 이상, 40℃ 이상, 45℃ 이상, 30 내지 50℃, 40 내지 50℃, 또는 45℃로 유지되도록 열을 가할 수 있다.
상기 단계 (d), (d’) 또는 (d”)에서, 세마글루타이드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 생체이용률개선제를 함유하는 미립구를 회수하는 방법은 여러 가지 공지 기술을 사용하여 수행될 수 있으며, 예를 들어 여과 또는 원심분리 등의 방법을 이용할 수 있다.
상기 단계 (c) 및 단계 (d) 사이, 단계 (c’) 및 단계 (d’) 사이, 또는 단계 (c”) 및 단계 (d”) 사이에, 여과 및 세척을 통해 잔류하는 계면활성제를 제거하고, 다시 여과시켜 미립구를 회수할 수 있다.
잔존하는 계면활성제를 제거하기 위한 세척 단계는 통상적으로 물을 이용하여 수행할 수 있으며, 상기 세척 단계는 수회에 걸쳐 반복할 수 있다.
또한, 전술한 바와 같이 상기 단계 (c) 및 단계 (d) 사이 단계 (c’) 및 단계 (d’) 또는 단계 (c”) 및 단계 (d”) 사이 사이에, 체과 공정을 추가적으로 사용함으로 균일한 미립구를 얻을 수 있다. 공지 기술을 사용하여 체과 공정을 수행할 수 있으며 크기가 서로 다른 체를 이용하여 작은 입자와 큰 입자의 미립구를 걸러내서 균일한 크기의 미립구를 얻을 수 있다.
본 발명의 제조 방법은, 상기 단계 (d), 단계 (d’) 또는 단계 (d”)이후 또는 상기 여과 및 세척 단계 이후, 수득된 미립구를 통상의 건조 방법을 이용하여 건조시켜 최종적으로 건조된 미립구를 얻을 수 있다.
상기한 사항 외에 별도로 정의되지 않은 세마글루타이드, 생체이용률개선제, 생분해성 고분자 및 이들을 함량을 비롯한 사항들은 모두 상기 약학적 조성물에서 정의된 사항이 그대로 적용될 수 있다.
본 발명의 제조 방법에 따라 세마글루타이드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 약물이 급격한 일시적인 방출없이 원하는 기간 동안 유효 농도로 유지되는 생체이용률이 높은 세마글루타이드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 함유하는 서방형 미립구 주사제를 제조할 수 있다. 또한, 투여능이 좋은 균일한 입자의 세마글루타이드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 생체이용률개선제를 함유하는 서방형 미립구 주사제를 제조할 수 있다.
[실시예]
이하, 본 발명을 하기의 제조예에 의하여 더욱 상세히 설명한다. 단, 하기의 제조예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 내용이 하기의 제조예에 의해 한정되는 것은 아니다.
제조예
세마글루타이드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 생체이용률개선제를 함유하는 생분해성 고분자 미립구의 제조
제조예 1 (w/o/w 제법): 내부 수상에 용해되는 세마글루타이드 및 생체이용률개선제를 포함한 생분해성 고분자 미립구의 제조
약물로서 세마글루타이드 소듐염(제조사: Chengdu, 중국) 0.15 g 및 생체이용률개선제로서 Poloxamer F127 0.33 g을 3차 증류수 1.66 g에 용해시켜 1차 수상을 제조하였다. 유기상은 생분해성 고분자로 RG653H와 RG753H(제조사: Evonik, 독일)를 1:1 무게비로 1.52 g이 되도록 혼합하여 디클로로메탄(제조사: J.T Baker, 미국) 20.8 g에 용해시켜 제조하였다. Homogenizer를 이용해 유기상에 수상을 분산시켜 1차 에멀젼(분산상)을 제조하였다. 연속상으로는 0.1% 폴리비닐알콜(점도: 4.8~5.8mPa·s) 수용액 2,000 mL를 사용하였다. 연속상을 직경 40 μm의 다공성 멤브레인을 장착한 유화장치에 연결한 후 준비된 분산상을 상기의 다공성 멤브레인에 연속상과 함께 주입했으며, 세마글루타이드를 포함하는 생분해성 고분자 미세액적이 분산된 에멀젼을 제조, 현탁액은 조제용기에 담아 200 rpm 속도로 교반하였다.
조제용기 온도는 25℃를 유지하였으며, 분산상 주입이 끝나면 현탁액 온도를 40℃로 3시간 유지하면서 유기용매를 제거하였다. 이후 온도를 25℃로 냉각 후 여과하여 3차 증류수로 잔여 폴리비닐알콜을 제거하고 동결건조하였다.
제조예 2 (w/o/w 제법): 내부 수상에 용해되는 세마글루타이드 및 생체이용률개선제와 연속상에 함유된 초기방출 억제제를 포함한 생분해성 고분자 미립구의 제조
약물로서 세마글루타이드 소듐염 0.2g과 생체이용률개선제로서 Disodium phosphate 0.02 g을 3차 증류수 1.0 g에 용해시켜 1차 수상을 제조하였다. 유기상은 생분해성 고분자로 PDL 04A(제조사: Corbion, 네덜란드) 0.8 g을 디클로로메탄 6.65 g에 용해시켜 제조하였다. Homogenizer를 이용해 유기상에 수상을 분산시켜 1차 에멀젼(분산상)을 제조하였다. 연속상은 초기방출 억제제 로서 2%(w/w) Disodium phosphate가 함유된 0.1% 폴리비닐알콜 수용액 2,000 mL를 사용하였다. 연속상을 직경 40 μm의 다공성 멤브레인을 장착한 유화장치에 연결한 후 준비된 분산상을 상기의 다공성 멤브레인에 연속상과 함께 주입했으며, 세마글루타이드를 포함하는 생분해성 고분자 미세액적이 분산된 에멀젼을 제조, 현탁액은 조제용기에 담아 200 rpm 속도로 교반하였다.
조제용기 온도는 25℃를 유지하였으며, 분산상 주입이 끝나면 현탁액 온도를 40℃로 3시간 유지하면서 유기용매를 제거하였다. 이후 온도를 25℃로 냉각 후 여과하여 3차증류수로 잔여 폴리비닐알콜을 제거하고 동결건조하였다.
제조예 3 (w/o/w 제법): 내부 수상에 용해되는 세마글루타이드, 방출조절제 및 생체이용률개선제와 연속상에 함유된 초기방출 억제제를 포함한 생분해성 고분자 미립구의 제조
약물로서 세마글루타이드 프리베이스(제조사: Chengdu, 중국) 0.2g과 방출조절제와 생체이용률개선제로서 Sodium decanoate 및 Disodium phosphate 각각 0.02 g을 3차 증류수 1.8 g에 용해시켜 1차 수상을 제조하였다. 유기상은 생분해성 고분자로 PDLG 7504A(제조사: Corbion, 네덜란드) 0.76 g을 디클로로메탄 14.4 g에 용해시켜 제조하였다. Homogenizer를 이용해 유기상에 수상을 분산시켜 1차 에멀젼(분산상)을 제조한다. 연속상은 초기방출 억제제로서 2%(w/w) Disodium phosphate가 함유된 0.1% 폴리비닐알콜 수용액 2,000 mL를 사용하였다. 연속상을 직경 40 μm의 다공성 멤브레인을 장착한 유화장치에 연결한 후 준비된 분산상을 상기의 다공성 멤브레인에 연속상과 함께 주입했으며, 세마글루타이드를 포함하는 생분해성 고분자 미세액적이 분산된 에멀젼을 제조, 현탁액은 조제용기에 담아 200 rpm 속도로 교반하였다.
조제용기 온도는 25℃를 유지하였으며, 분산상 주입이 끝나면 현탁액 온도를 40℃로 3시간 유지하면서 유기용매를 제거하였다. 이후 온도를 25℃로 냉각 후 여과하여 3차증류수로 잔여 폴리비닐알콜을 제거하고 동결건조하였다.
제조예 4 (o/w 제법): 유기상에 용해되는 세마글루타이드 및 생체이용률개선제와 연속상에 함유된 초기방출 억제제를 포함한 생분해성 고분자 미립구의 제조
분산상은 생분해성 고분자로서 PDLG 7504A 0.79 g, 약물로서 세마글루타이드 프리베이스 0.2 g 및 생체이용률개선제로서 벤자틴 0.006 g을 디클로로메탄과 빙초산(제조사: Daejeong, 대한민국), 메탄올(제조사: Daejeong, 대한민국)의 혼합용매(중량비 약 16:4:1) 19.9 g를 사용하여 30분 이상 충분히 교반하여 제조하였다. 연속상은 초기방출 억제제로서 2%(w/w) Disodium phosphate가 함유된 0.1% 폴리비닐알콜 수용액 2,000 mL를 사용하였다. 연속상을 직경 40 μm의 다공성 멤브레인을 장착한 유화장치에 연결한 후 준비된 분산상을 상기의 다공성 멤브레인에 연속상과 함께 주입했으며, 세마글루타이드를 포함하는 생분해성 고분자 미세액적이 분산된 에멀젼을 제조, 현탁액은 조제용기에 담아 200 rpm 속도로 교반하였다.
조제용기 온도는 25℃를 유지하였으며, 분산상 주입이 끝나면 현탁액 온도를 40℃로 3시간 유지하면서 유기용매를 제거하였다. 이후 온도를 25℃로 냉각 후 여과하여 3차증류수로 잔여 폴리비닐알콜을 제거하고 동결건조하였다.
제조예 5 내지 32: 세마글루타이드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 생분해성 고분자 미립구의 제조
약물로서 세마글루타이드(제조사: Chengdu, 중국) 0.125 내지 0.450g 및 생체이용률 개선제(표 1 참조)를 0 내지 1.2g 범위에서 사용하였으며, 마지막으로 생분해성 고분자는 R203H, RG203H, RG503H, RG653H, RG753H, PDL04A, 및 PDLG7504A 중 적어도 하나를 0.75 내지 2.55g 범위에서 사용하여 배치 사이즈가 1.0 내지 3.0g이 되도록 칭량을 하였다(제조예 1 내지 32에서, 제조예 16, 19, 30은 배치사이즈 3.0g, 제조예 1, 13, 14, 15, 29, 30은 배치사이즈 2.0g, 나머지는 배치사이즈 1.0g이다.). 분산상을 제조하기 위한 용매로 디클로로메탄을 사용하였고, 제조예 4 내지 29 및 제조예 31 및 32는 빙초산 및 메탄올 중 적어도 하나를 공용매로 사용하여 균질하게 용해하였다. 40 um 다공성 유화막을 사용하여 유기상에 수상을 분산시켜 1차 에멀젼을 제조하였다. 연속상은 제조예 2 내지 32에서 0.1% 폴리비닐알코올 (점도:4.8~5.8mPa.s)과 2.0% Na2HPO4 (Disodium phosphate) 수용액 2,000ml을 사용하였고 제조예 1에서 폴리비닐알코올 (점도:4.8~5.8mPa.s)과 1.0% NaCl 수용액 2,000ml을 사용하였다. 연속상을 직경 40 um 다공성 멤브레인을 장착한 유화장치에 연결한 후 준비된 분산상을 상기의 다공성 멤브레인에 연속상과 함께 주입했으며, 세마글루타이드를 포함하는 생분해성 고분자 미세액적이 분산된 에멀젼을 제조, 현탁액은 조제용기에 담아 200 내지 300rpm 속도로 교반하였다.
조제용기 온도는 25도씨를 유지하였으며, 분산상 주입이 끝나면 현탁액 온도를 40°C로 3시간 유지하면서 유기용매를 제거하였다. 이후 온도를 25°C 로 냉각 후 여과하여 3차 증류수로 잔여 폴리비닐알콜을 제거하고 동결건조 하였다.
제조예 5 및 10은 초기방출 억제제를 연속상에 포함하지 않았다.
제조예 No. 고분자 종류 고분자 사용량 (g) 세마글루타이드 사용량 (g) 생체이용률 개선제 종류/ 사용량(g) 용매 공용매 초기방출억제제 및 농도
제조예 1 a) d) RG653H:RG753H=1:1 1.52 0.150 Poloxamer F127 / 0.33 DCM - 1% NaCl
제조예 2 a) d) PDL04A 0.78 0.200 Disodium phosphate / 0.02 DCM - 2% Na2HPO4
제조예 3 b) d) PDLG7504A 0.76 0.200 Sodium Decanoate / 0.02 , Disodium phosphate / 0.02 DCM - 2% Na2HPO4
제조예 4 b) c) PDLG7504A 0.79 0.200 벤자틴 / 0.006 DCM DCM:초산:메탄올=16:4:1 2% Na2HPO4
제조예 5 b) c) PDLG7504A 0.80 0.200 N/A DCM DCM:초산:메탄올
=16:4:1		 2.5% NaCl
제조예 6 b) c) PDLG7504A 0.80 0.200 N/A DCM DCM:초산:메탄올=16:4:1 2% Na2HPO4
제조예 7 b) c) PDLG7504A 0.79 0.200 벤자틴 / 0.012 DCM DCM:초산:메탄올
=16:4:1		 2% Na2HPO4
제조예 8 b) c) PDLG7504A 0.78 0.200 벤자틴 / 0.023 DCM DCM:초산:메탄올=16:4:1 2% Na2HPO4
제조예 9 b) c) PDLG7504A 0.75 0.200 벤자틴 / 0.05 DCM DCM:초산:메탄올=16:4:1 2% Na2HPO4
제조예 10 b) c) RG653H:RG753H=1:1 0.80 0.200 N/A DCM 빙초산 (acetic acid) 2.5% NaCl
제조예 11 b) c) RG503H:RG653H=1:1 0.86 0.125 벤자틴 / 0.012 DCM 빙초산 (acetic acid) 2% Na2HPO4
제조예 12 b) c) RG653H:RG753H=1:1 0.84 0.150 벤자틴 / 0.012 DCM 빙초산 (acetic acid) 2% Na2HPO4
제조예 13 b) c) RG653H:RG753H=1:1 1.63 0.350 벤자틴 / 0.024 DCM 빙초산 (acetic acid) 2% Na2HPO4
제조예 14 b) c) RG653H:RG753H=1:1 1.58 0.400 벤자틴 / 0.024 DCM 빙초산 (acetic acid) 2% Na2HPO4
제조예 15 b) c) RG653H:RG753H=1:1 1.60 0.400 N/A DCM 빙초산 (acetic acid) 2% Na2HPO4
제조예 16 b) c) R203H 2.55 0.450 N/A DCM 빙초산 (acetic acid) 2% Na2HPO4
제조예 17 b) c) RG653H:RG203H=1:2 0.85 0.150 N/A DCM 빙초산 (acetic acid) 2% Na2HPO4
제조예 18 b) c) RG503H 0.84 0.150 벤자틴 / 0.012 DCM 빙초산 (acetic acid) 2% Na2HPO4
제조예 19 b) c) RG653H 2.51 0.450 벤자틴 / 0.036 DCM 빙초산 (acetic acid) 2% Na2HPO4
제조예 20 b) c) RG753H 0.84 0.150 벤자틴 / 0.012 DCM 빙초산 (acetic acid) 2% Na2HPO4
제조예 21 b) c) RG653H:RG203H=1:2 0.84 0.150 벤자틴 / 0.012 DCM 빙초산 (acetic acid) 2% Na2HPO4
제조예 22 b) c) RG653H:R203H=3:1 0.84 0.150 벤자틴 / 0.012 DCM 빙초산 (acetic acid) 2% Na2HPO4
제조예 23 b) c) RG653H:R203H=1:1 0.84 0.150 벤자틴 / 0.012 DCM 빙초산 (acetic acid) 2% Na2HPO4
제조예 24 b) c) RG653H:R203H=1:3 0.84 0.150 벤자틴 / 0.012 DCM 빙초산 (acetic acid) 2% Na2HPO4
제조예 25 b) c) RG653H:R203H=3:1 0.80 0.200 N/A DCM 빙초산 (acetic acid) 2% Na2HPO4
제조예 26 b) c) RG653H:R203H=1:1 0.80 0.200 N/A DCM 빙초산 (acetic acid) 2% Na2HPO4
제조예 27 b) c) RG653H:R203H=1:3 0.80 0.200 N/A DCM 빙초산 (acetic acid) 2% Na2HPO4
제조예 28 b) c) RG653H:R203H=1:1 0.80 0.200 N/A DCM 빙초산 (acetic acid) 2% Na2HPO4
제조예 29 b) c) RG653H:R203H=1:1 0.85 0.150 N/A DCM 빙초산 (acetic acid) 2% Na2HPO4
제조예 30 b) c) RG653H:RG753H=1:1 2.55 0.450 N/A DCM - 2% Na2HPO4
제조예 31 b) c) RG653H:RG753H=1:1 1.69 0.300 벤자틴 / 0.006 DCM 빙초산 (acetic acid) 2% Na2HPO4
제조예 32 b) c) RG653H:RG753H=1:1 1.68 0.300 벤자틴 / 0.024 DCM 빙초산 (acetic acid) 2% Na2HPO4
제조예 52 a) d) 653H:753H=1:1 0.4 0.150 N/A DCM - 2.5% NaCl
제조예 53 a) d) 653H:753H=1:1 0.4 0.150 HPbCD / 0.15 DCM - 2.5% NaCl
제조예 54 a) d) 653H:753H=1:1 0.4 0.150 Sucrose / 0.04 DCM - 2.5% NaCl
제조예 55 b) c) 653H:753H=1:1 0.42 0.150 벤자틴 / 0.006 DCM 빙초산 (acetic acid) -
제조예 56 b) c) 653H:753H=1:1 0.42 0.150 벤자틴 / 0.006 및2% Na2HPO4 DCM 빙초산 (acetic acid) 2% Na2HPO4
제조예 57 b) c) 653H:753H=1:1 0.85 0.150 2% K2HPO4 DCM 빙초산 (acetic acid) 2% K2HPO4
제조예 58 b) c) 653H:753H=1:1 0.43 0.150 2% NaH2PO4 DCM 빙초산 (acetic acid) 2% NaH2PO4
제조예 59 b) c) 653H:753H=1:1 0.43 0.150 0.5% Na2HPO4 DCM 빙초산 (acetic acid) 0.5% Na2HPO4
제조예 60 b) c) 653H:753H=1:1 0.43 0.150 1% Na2HPO4 DCM 빙초산 (acetic acid) 1.0% Na2HPO4
제조예 61 b) c) 653H:753H=1:1 0.43 0.150 벤3% Na2HPO4 DCM 빙초산 (acetic acid) 3.0% Na2HPO4
제조예 62 b) c) 653H:753H=1:1 0.43 0.150 4% Na2HPO4 DCM 빙초산 (acetic acid) 4.0% Na2HPO4
제조예 63 b) c) 653H:753H=1:1 0.43 0.075 2% Na2HPO4 DCM 빙초산 (acetic acid) 2% Na2HPO4
제조예 64 b) c) 653H:753H=1:1 0.85 0.15 2% Na2HPO4 DCM 빙초산 (acetic acid) 2% Na2HPO4
제조예 65 b) c) 653H:753H=1:1 0.85 0.15 2% Na2HPO4 DCM 빙초산 (acetic acid) 2% Na2HPO4
제조예 66 b) c) 653H:753H=1:1 0.85 0.15 - DCM 빙초산 (acetic acid) -
제조예 67 b) c) 653H:753H=1:1 46.1 8.25 벤자틴 / 0.66 및2% NaH2PO4 DCM 빙초산 (acetic acid) 2% Na2HPO4
제조예 68 b) c) 653H:753H=1:1 3.4 0.6 2% Na2CO3 DCM 빙초산 (acetic acid) 2% Na2CO3
제조예 69 b) c) 653H:753H=1:1 0.85 0.15 2% NaHCO3 DCM 빙초산 (acetic acid) 2% NaHCO3
제조예 70 b) c) 653H:753H=1:1 0.85 0.15 2% (NH4)2SO4 DCM 빙초산 (acetic acid) 2% (NH4)2SO4
제조예 71 b) c) 653H:753H=1:1 0.85 0.15 2% (NH4)2HPO4 DCM 빙초산 (acetic acid) 2% (NH4)2HPO4
a) 세마글루타이드 소듐염b) 세마글루타이드 프리베이스c) O/W 제법
d) W/O/W 제법
제조예 1 내지 4는 생체이용률 개선제를 각각 폴록사머 F127, 다이소듐 포스페이트(Disodium phosphate), 소듐 데카노에이트+다이소듐 포스페이트(Sodium Decanoate + Disodium phosphate), 및 벤자틴으로 하여 생체이용률 개선제의 차이에 따른 미립구 제조를 나타낸 것이고, 제조예 4 내지 9는 벤자틴의 함량에 따른 미립구 제조를 나타낸 것이고, 제조예 11 내지 15는 세마글루타이드 함량에 따른 미립구 제조를 나타낸 것이며, 제조예 16 내지 29는 고분자에 따른 미립구 제조를 나타낸 것이다.
제조예 33 내지 37(O/W 제조방법): 덱사메타손 아세테이트 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 생분해성 고분자 미립구의 제조
덱사메타손 미립구 제조에는 분산상은 생체 적합성 고분자인 Purasorb PDLG 7502A(i.v 0.16-0.24 dl/g; 제조사: Purac, 네덜란드), RG 752H(i.v 0.14-0.22 dl/g; 제조사: Evonik, 독일) 및 RG 753H(i.v 0.32-0.44 dl/g; 제조사: Evonik, 독일), PDL04A, PDL02, PDLG 7504A(제조사: Corbion, 네덜란드) 중 적어도 하나를 포함하고, 덱사메타손 아세테이트(제조사: Pfizer, 미국) 0.200 내지 0.400g를 디클로로메탄(제조사: J.T Baker, 미국), 디메틸설폭사이드(제조사: J.T Baker, 미국), 및 벤질알코올(제조사: Junsei, 일본)과 혼합하여 제조하였다. 연속상은 제조예 33 내지 37에서 0.5% 폴리비닐알코올 (점도:4.8~5.8mPa.s)과 2.5% NaCl 수용액 2,000ml을 사용하였다.
제조예 No. 고분자 종류 고분자 사용량(g) 덱사메타손 사용량(g) 용매 공용매
제조예 33 7502A:PDL04A=1:4 0.80 0.200 DCM 벤질 알코올
제조예 34 7502A:RG752H:RG753H =44:9:20 0.73 0.268 DCM 벤질 알코올
제조예 35 7502A:7504A=1:1 0.60 0.400 DCM 벤질 알코올
제조예 36 PDL02 0.60 0.400 DCM 벤질 알코올
제조예 37 PDL04A 0.60 0.400 DCM 벤질 알코올
제조예 33 내지 37는 고분자 종류 및 덱사메타손 아세테이트 사용량에 따른 미립구 제조를 나타낸 것이다.
제조예 38 내지 51
세마글루타이드 미립구와 덱사메타손 아세테이트 미립구를 병용 투여하여 제조예 38 내지 51로 나타내었다(표 3 참조).
세마글루타이드 미립구 덱사메타손 미립구 세마글루타이드: 덱사메타손 API 비율 세마글루타이드 미립구 : 덱사메타손 미립구 비율 병용시의 세마글루타이드 함량
제조예 38 제조예 12 제조예 35 200 : 1 533 : 1 12.9
제조예 39 제조예 13 제조예 35 200 : 1 457 : 1 16.4
제조예 40 제조예 14 제조예 35 200 : 1 400 : 1 17.1
제조예 41 제조예 15 제조예 35 200 : 1 400 : 1 13.0
제조예 42 제조예 28 제조예 36 200 : 1 400 : 1 -
제조예 43 제조예 29 제조예 36 200 : 1 533:1 -
제조예 44 제조예 16 제조예 37 22 : 1 59 : 1 10.4
제조예 45 제조예 21 제조예 33 22 : 1 30 : 1 12.7
제조예 46 제조예 30 제조예 34 67 : 1 40 : 1 13.1
제조예 47 제조예 31 제조예 34 67 : 1 40 : 1 13.0
제조예 48 제조예 32 제조예 34 67 : 1 40 : 1 14.0
제조예 49 제조예 15 제조예 34 67 : 1 30 : 1 15.7
제조예 50 제조예 22 : 제조예 24 = 1:1 제조예 36 200 : 1 533 : 1 -
제조예 51 제조예 25 : 제조예 27 = 1:1 제조예 36 200 : 1 400 : 1 -
실험예 1: 미립구 내 세마글루타이드 봉입량 측정
제조예 1 내지 32에서 제조된 미립구의 세마글루타이드 봉입량 및 제조예 33 내지 37에서 제조된 미립구의 덱사메타손 봉입량을 측정하기 위하여, 미립구 10 mg을 DMSO로 완전히 용해시킨 후, 이동상으로 희석하였다. 희석된 용액 20 μL를 HPLC에 주입하여 검출파장 214 nm에서 측정하였다. 본 실험예에서 활용한 컬럼은 ZORBAX 300SB-C18, 5μm, 4.6x150 mm이고 이동상은 45% 0.1% TFA 아세토니트릴, 55% 0.1% TFA 수용액 isocratic mode에서 사용하였다. 측정된 봉입량을 아래 표 4에 나타내었다.
Formulation Target loading (% w/w) 약물 함량 (% w/w)
제조예 1 7.5 6.67
제조예 2 20 14.50
제조예 3 20 17.90
제조예 4 20 18.20
제조예 5 20.0 18.0
제조예 6 20.0 20.1
제조예 7 20.0 17.1
제조예 8 20.0 17.7
제조예 9 20.0 18.0
제조예 10 20.0 19.7
제조예 11 12.5 11.6
제조예 12 15.0 12.9
제조예 13 17.5 16.5
제조예 14 20.0 17.1
제조예 15 20.0 16.0
제조예 16 15.0 10.5
제조예 17 15.0 13.1
제조예 18 15.0 13.1
제조예 19 15.0 13.6
제조예 20 15.0 13.1
제조예 21 15.0 13.1
제조예 30 15.0 13.3
제조예 31 15.0 13.3
제조예 32 15.0 14.2
제조예 33 20.0 22.1
제조예 34 26.8 25.2
제조예 35 40.0 37.1
제조예 36 40.0 43.9
제조예 37 40.0 40.1
제조예 52 7.5 6.89
제조예 53 7.5 7.53
제조예 54 7.5 7.01
제조예 55 15.0 14.6
제조예 56 15.0 13.4
제조예 57 15.0 12.4
제조예 58 15.0 12.9
제조예 59 15.0 12.0
제조예 60 15.0 12.1
제조예 61 15.0 12.3
제조예 62 15.0 11.3
제조예 63 15.0 11.7
제조예 64 15.0 12.6
제조예 65 15.0 12.8
제조예 66 15.0 13.8
제조예 67 15.0 13.5
제조예 68 15.0 12.0
제조예 69 15.0 11.8
제조예 70 15.0 13.6
제조예 71 15.0 12.5
실험예 2: 랫드를 이용한 체내(in-vivo) 약물동태 시험 실험예 2-1: 생체이용를 개선제 및 방출조절제에 따른 세마글루타이드 혈중 농도 변화
본 발명에 따른 세마글루타이드 서방성 미립구의 체내 약물 방출양상을 평가하기 위하여 랫드에 투약 후 혈중의 세마글루타이드 농도를 측정하였다.
세마글루타이드로서 1.2 mg(4.0 mg/kg) 또는 3.6 mg(12.0 mg/kg)이 되도록 미립구를 계측하고 0.5 mL 현탁액에 분산시킨 후 SD 랫드(Sprague-Dawley Rat, 300 g)에 주사하였다. 미리 계획된 시간마다 0.5 mL 혈액을 채취하고 HPLC를 이용하여 혈중 세마글루타이드 농도를 측정하였다. 측정된 AUC 및 Cmax를 표 5에 나타내었다.
Figure PCTKR2023009535-appb-img-000002
상기 표 5에서 확인할 수 있는 바와 같이 본원발명의 제조예 1 내지 4에서 제조된 세마글루타이드를 포함하는 미립구의 경우 높은 AUC를 나타내면서도 투여 시 초기방출 양상을 확인할 수 있는 투여 후 24시간까지의 누적 AUC의 비율이 10% 미만임을 확인할 수 있었다.
실험예 2-2. 벤자틴 함량에 따른 세마글루타이드 생체이용률 개선
본 발명에 따른 세마글루타이드 서방성 미립구의 체내 약물 방출양상을 평가하기 위하여 랫드에 투약 후 생체이용률(%)을 측정하였다. 구체적으로, 배치 전체 중량 대비 벤자틴 함량을 각각 0.6(w/w)%, 1.2(w/w)%, 2.3(w/w)%, 및 5(w/w)%로 하여 벤자틴을 첨가한 세마글루타이드 서방성 미립구와 벤자틴이 첨가되지 않은 세마글루타이드 서방성 미립구를 서방성 미립구에 포함된 세마글루타이드로서, 1.2 mg(4.0 mg/kg) 또는 3.6 mg(12.0 mg/kg)를 0.5 mL 현탁액에 분산시킨 후 SD 랫드(Sprague-Dawley Rat, 300 g)에 주사하였다. 이후 랫드에서의 생체이용률 개선을 비교하기 위해 약동학 파라미터를 분석한 결과, 제조예 6에 비해서 제조예 4, 7, 8, 및 9는 AUC가 약 2배 이상 증가하였음을 확인하였다. 전반적으로 AUC는 유사하였으며, 40% 이상 높은 생체이용률을 확인하였다.
구분 생체이용률
개선제		 생체이용률개선제
사용량 (g)		 생제이용률개선제/세마글루타이드 중량비(w/w(%)) AUCnorm.
(ng*day/ml)/(mg/kg)
제조예 4 벤자틴 0.006 3 1815.0
제조예 6 없음 N/A - 959.4
제조예 7 벤자틴 0.012 6 1861.0
제조예 8 벤자틴 0.023 11.5 1721.0
제조예 9 벤자틴 0.050 25 2026.0
실험예 2-3. 세마글루타이드 함량에 따른 AUC 개선
본 발명에 따른 세마글루타이드 서방성 미립구의 체내 약물 방출양상을 평가하기 위하여 랫드에 투약 후 AUC를 측정하였다.
실험은 세마글루타이드가 각각 0.125, 0.150, 0.350, 0.400g이 첨가되고, 생체이용률 개선제로서 벤자틴이 1.2g 포함된 세마글루타이드 서방성 미립구와 세마글루타이드가 0.400g 첨가되고, 생체이용률 개선제가 미첨가된 세마글루타이드 서방성 미립구를 랫드에 주사하였다. 세마글루타이드 미립구의 주사는 서방성 미립구에 포함된 세마글루타이드로서, 3.6 mg(12.0 mg/kg)를 0.5 mL 현탁액에 분산시킨 후 SD 랫드(Sprague-Dawley Rat, 300 g)에 주사하였다.
구분 생체이용률 개선제 세마글루타이드 사용량 (g) 세마글루타이드 함량
(w/w)%		 AUCnorm. (ng*day/ml)/(mg/kg) AUCnorm. 0-28d (ng*day/mL)/(mg/kg)
제조예 12 벤자틴 0.150 15.0 1379.6 1016.0
제조예 14 벤자틴 0.400 20.0 3572.8 3296.6
약물함량이 증가할수록 AUC가 증가함을 확인하였다. 특히, 제조예 12의 미립구를 실험동물에 투여하고, 혈중 약물변화를 확인한 도 1의 결과 및 약동학 파라미터를 통해, 투여 후 28일 까지의 누적 약물 방출률이 전체 약물 방출량의 62.28%임을 확인할 수 있었다. 이는 전체 약물 방출량 대비 제제 투여기간까지의 약물방출률이 80% 이하로 바람직한 약물방출 양상을 보임을 확인할 수 있었다.
실험예 2-4. 초기방출 억제제 사용 여부에 따른 초기방출
하기 표 8은 연속상 내에 초기방출 억제제의 포함여부에 따른 초기방출을 나타낸 표이다.
초기방출 억제제 초기방출
제조예 10 N/A 9.1
제조예 15 Disodium phosphate 1.5
제조예 5 N/A 40.8
제조예 6 Disodium phosphate 1.9
상기 실험결과로 미립구 제조시 연속상에 초기방출 억제제가 포함됨에 따라 고함량의 세마글루타이드를 포함하는 미립구에서의 약물의 초기방출이 현저하게 감소됨을 확인할 수 있었다.
실험예 3-1. 다이소듐 포스페이트(Disodium phosphate) 첨가 및 유사 염류 사용에 따른 미립구 특성 비교
초기방출 억제제를 다이소듐 포스페이트(Disodium phosphate) 유사 염류들로 하여 미립구 제조 시의 특성을 비교해보고자 본 실험을 진행하였다.
표 1의 초기방출 억제제를 첨가하지 않은 대조군(control) 제형(제조예 55)과 초기방출 억제제로 각각 Na2HPO4, K2HPO4, 및 NaH2PO4를 첨가하여 제조한 제형을 제조예 56 내지 58로 나타내었다. 표 9는 제조예 55 내지 58의 주요 특징과 초기방출을 나타낸 것이다.
제조예 No. 제조예 55 제조예 56 제조예 57 제조예 58
초기방출 억제제 N/A 2% Na2HPO4 2% K2HPO4 2% NaH2PO4
초기방출(%) 4.6 0.4 0.9 17.0
pH ≒ 3 ≒ 7 ≒ 7 ≒ 5
상기 표 1 및 9의 제조예 55 내지 58을 참조하면, 대조군(control) 제형과 비교하여 초기방출 억제제로 Na2HPO4를 첨가하였을 때와 K2HPO4를 첨가하였을 때 초기방출이 1% 미만으로 낮아지는 결과를 확인하였다. 그러나. 초기방출 억제제로서 NaH2PO4를 연속상에 첨가하였을 때에는 초기방출이 17%로 control 제형과 비교하여 매우 높게 나타나, Disodium phosphate 유사 염류들이라고 하여 모두 초기방출을 억제하는 효과를 나타내지는 않는다는 점을 확인하였다. 제조예 55의 pH 가 약 3이었고, 제조예 56 및 57은 pH가 약 7이었으며, 제조예 58은 pH가 약 5였다. 선형적인 데이터를 나타내지는 않으나, 제조예 55와 58에서 초기방출이 높게 나온 것은 pH로 인한 요인일 수 있다고 판단하였으며, SEM 으로 단면이미지까지 확인하였을 때 pH가 산성인 제형에서는 내부 Pore 가 다수 분포하였으며, 반대로 pH가 중성 혹은 염기성일 때는 내부 pore가 줄어드는 것을 확인하였다. 해당 결과가 초기방출이 억제되는 이유로 판단하였다.
실험예 3-2. 첨가되는 초기방출 억제제 종류에 따른 미립구 특성 비교
초기방출 억제제를 Na2CO3, NaHCO3, (NH4)2SO4, 및 (NH4)2HPO4로 하여 초기방출 억제제에 따른 미립구 제조 시의 특성을 비교해보고자 본 실험을 진행하였다.
표 1의 초기방출 억제제를 첨가하지 않은 control 제형(제조예 66)과 초기방출 억제제로 각각 Na2CO3, NaHCO3, (NH4)2SO4, 및 (NH4)2HPO4를 각각 첨가하여 제조한 제형을 제조예 68 내지 71로 나타내었다. 표 10는 제조예 66 및 68 내지 71의 주요 특징과 초기방출을 나타낸 것이다.
제조예 No. 제조예 66 제조예 68 제조예 69 제조예 70 제조예 71
초기방출 억제제 N/A 2(w/v)% Na2CO3 2(w/v)% NaHCO3 2(w/v)% (NH4)2SO4 2(w/v)% (NH4)2HPO4
초기방출(%) 8.2 1.4 1.0 8.1 2.5
pH ≒ 3 ≒ 12 ≒ 8 ≒ 5 ≒ 7
상기 표 1 및 10의 제조예 66, 68 내지 71을 참조하면, 제조예 66 및 70에서 초기방출이 다소 높게 나타남을 확인할 수 있다. 초기방출이 높게 나타난 제조예 66 및 70은 pH가 각각 약 3과 약 5를 나타내어 산성이었으며, 중성 및 염기성인 제조예 68, 69, 및 71은 초기방출이 3% 미만으로 나타났다. 이러한 결과에 기초하면, 초기방출 억제제 중에서도 연속상에 추가시 연속상이 산성의 pH를 나타내게 하는 경우 상당히 높은 세마글루타이드의 초기방출을 나타내게 하는 반면, 염기성의 pH를 pH 7 이상(중성 또는 염기성)으로 나타내게 하는 초기방출 억제제를 사용하는 경우, 세마글루타이드의 초기방출이 확연히 억제되는 것을 확인할 수 있었다. 여기서 제조예 68, 69, 및 71의 초기방출을 보면, 중성일때보다는 염기성일 때 초기방출이 억제되나, 염기성의 정도에 따라 초기방출의 억제가 선형적으로 증가하지는 않는 것을 확인하였다.
실험예 3-3. 다이소듐 포스페이트(Disodium phosphate) 첨가 후 pH 조절에 따른 미립구 특성 비교
초기방출 억제제로 2(w/v)% 다이소듐 포스페이트를 첨가한 후, pH를 의도적으로 조절하여, 초기방출 억제제를 사용한 이후에 pH가 변화되더라도 미립구에 대한 초기방출 억제 효과가 유지되는지 여부를 초기방출의 변화 관찰을 통해 확인하였다.
구체적으로, 표 1의 초기방출 억제제를 첨가하지 않은 control 제형(제조예 66)과 초기방출 억제제로 2(w/v)% 다이소듐 포스페이트를 첨가하고, pH를 의도적으로 조정하지 않는 제형은 제조예 63, HCl을 사용하여 pH를 2(산성)으로 조정한 제형은 제조예 64, NaOH를 사용하여 pH를 12로 조정한 제형을 제조예 65로 각각 나타내었다.
표 11은 제조예 63 내지 66의 주요 특징과 초기방출을 나타낸 것이다.
제조예 No. 제조예 63 제조예 64 제조예 65 제조예 66
초기방출 억제제 2(w/v)% Na2HPO4 2(w/v)% Na2HPO4 2(w/v)% Na2HPO4 N/A
초기방출(%) 0.86 0.7 0.8 8.2
pH ≒ 8 ≒ 2 ≒ 12 ≒ 3
비고 Na2HPO4 투입 이후 pH 조절 (HCl 사용) Na2HPO4 투입 이후 pH 조절 (NaOH 사용)
표 11에서 알 수 있는 바와 같이, 초기방출 억제제로 2(w/v)% Na2HPO4를 포함하는 연속상을 사용하여 미립구를 제조하면, 이후 의도적으로 연속상의 pH를 산성으로 조정한다 하여도 세마글루타이드의 초기방출 억제 효과가 유지되는 것을 확인할 수 있었다. 실험예 4. 다이소듐 포스페이트의 첨가량에 따른 미립구 특성 비교
초기방출 억제제로 첨가되는 다이소듐 포스페이트의 첨가량에 따른 미립구의 특성을 비교해보고자 본 실험을 진행하였다.
표 1의 Na2HPO4를 첨가하지 않은 control 제형(제조예 55)과 Na2HPO4를 0.5(w/v)%, 1(w/v)%, 2(w/v)%, 3(w/v)%, 및 4(w/v)% 첨가한 제형들을 각각 제조예 59, 60, 56, 61, 및 62로 나타내었다. 표 12는 제조예 55, 56, 59 내지 62의 주요 특징과 초기방출을 나타낸 것이다.
제조예 No. 제조예 55 제조예 59 제조예 60 제조예 56 제조예 61 제조예 62
초기방출 억제제 N/A 0.5(w/v)% Na2HPO4 1(w/v)% Na2HPO4 2(w/v)% Na2HPO4 3(w/v)% Na2HPO4 4(w/v)% Na2HPO4
초기방출(%) 4.6 0.64 0.56 0.4 0.77 0.86
상기 표 1 및 표 12의 제조예 55, 56, 및 59 내지 62를 참조하면, control 제형의 초기방출 4.6%에 대비하여, Na2HPO4를 0.5(w/v)% 첨가한 제형의 경우, 초기방출이 0.64%로 낮아진 것을 확인하였다. Na2HPO4의 농도가 1(w/v)%와 2(w/v)%인 경우의 초기방출률은 각각 0.56%, 0.4%를 나타내었다. 그러나, Na2HPO4를 3(w/v)%와 4(w/v)% 첨가하였을 때에는 초기방출이 각각 0.77% 및 0.86%로 Na2HPO4를 2%를 첨가하였을 때보다 오히려 증가하는 경향을 나타내었다. Na2HPO4를 4(w/v)% 이상으로 사용하였을 때에는 미립구 제조 중 고분자의 뭉침 현상이 다량 발생하였는데, Na2HPO4의 함량이 2(w/v)%를 기점으로 증가함에 따라 초기방출이 증가하는 경향은 위와 같은 고분자 뭉침 현상 때문인 것으로 판단하였다.
실험예 5. 나트륨 및 인의 잔류량 측정방법
상기 실시예 및 비교예에서 사용된 미립구 중의 나트륨 및 인의 함량을 측정하기 위하여, 미립구 300 mg을 초순수와 1:1로 혼합한 질산 수용액 6mL 및 과산화 수소 3mL과 혼합한 후 100℃이상에서 가열하였고, 용해 과정 중 발생하는 기체가 황색에서 백색으로 바뀔 때까지 산을 첨가하였다. 이를 통해 획득한 검체를 칭량하여 초순수에 녹인 후 유도결합 플라즈마 방출분광분석기(ICP-OES)(Thermo Scientific Co., iCAP 6300 Duo, 영국)에 주입하여 검출파장 598.5 nm에서 측정하였으며 그 결과를 다음의 실험예 5-1 및 5-2에 나타내었다.
실험예 5-1. 다이소듐 포스페이트 첨가량에 따른 미립구 내 나트륨의 잔류량과 인의 잔류량 비교
제조예 59 내지 61, 및 63에 따른 미립구의 나트륨 및 인의 잔류량을 확인하여 표 13에 나타내었다.
제조예 No. 제조예 59 제조예 60 제조예 63 제조예 61
C.P Exipients 0.5(w/v)% Na2HPO4 1(w/v)% Na2HPO4 2(w/v)% Na2HPO4 3(w/v)% Na2HPO4
잔류 나트륨 (mg/kg) 21 67 103 166
잔류 인 (mg/kg) 6 14 32 55
표 13을 참조하면, Na2HPO4의 첨가량이 증가할수록 나트륨과 인의 잔류량이 유의미하게 증가하였으며, 미립구에 잔류하는 초기방출억제제의 함량은 나트륨을 기준으로 10ppm 내지 200ppm, 인을 기준으로 5ppm 내지 100ppm임을 확인하였다.
실험예 5-2. 생분해성 고분자의 변화 및 벤자틴의 첨가에 따른 미립구 내 나트륨의 잔류량과 인의 잔류량 비교
제조예 16, 63, 및 67에서의 Na 및 P의 잔류량을 확인하여 표 14에 나타내었다.
제조예 No. 제조예 16 제조예 67 제조예 63
C.P Exipients 2(w/v)% Na2HPO4 2(w/v)% Na2HPO4 2(w/v)% Na2HPO4
첨가제 N/A 1.2% 벤자틴 N/A
고분자 203H 653H:753H 653H:753H
잔류 나트륨 (mg/kg) 397 154 103
잔류 인 (mg/kg) 80 16 32
표 14를 참조하면, 세마글루타이드를 포함하는 미립구의 제조조건에 따라 연속상에 포함된 초기방출억제제에 따른 잔류 나트륨 및 잔류 인의 함량은 차이가 있으며 미립구에 잔류하는 초기방출억제제의 함량은 나트륨을 기준을 50ppm 내지 500ppm이고, 인을 기준으로 10ppm 내지 100ppm임을 확인하였다.
실험예 6. 연속상 중 다이소듐 포스페이트 사용 유무에 따른 미립구의 SEM 관찰 결과 비교
도 3a는 연속상에 0.1(w/v)% PVA만 사용하여 제조한 미립구이고, 도 3b는 연속상에 0.1(w/v)% PVA와 2(w/v)%의 Na2HPO4를 사용하여 제조한 미립구이다.
도 3a 및 도 3b를 참조하면, 연속상에 0.1% PVA만 사용하여 제조한 미립구의 경우, 미립구 단면에 포어(pore)가 다수 존재하는 것을 확인하였으며, 연속상에 0.1(w/v)% PVA와 2(w/v)%의 Na2HPO4를 사용하여 제조한 미립구의 경우, 대부분의 포어가 사라지거나 포어가 존재하더라도 포어의 개수 및 크기가 현저하게 감소한 것을 확인하였으며 이는 약물의 초기방출에 영향을 줄 수 있는 채널을 감소시키는 효과를 나타낸 것으로 판단된다.

Claims (31)

  1. 세마글루타이드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 생체이용율개선제 및 생분해성 고분자로 이루어진 서방성 미립구를 포함하며,
    상기 세마글루타이드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은, 미립구의 전체 중량에 대해, 세마글루타이드로서 8 중량% 이상으로 포함되고, 상기 생체이용률개선제는 세마글루타이드 중량에 대해 2.5 중량% 내지 250 중량%로 포함되는, 당뇨병, 제2형 당뇨병, 베타-세포 기능 보존, 비만, 비알코올성 지방간염 또는 퇴행성 신경질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  2. 세마글루타이드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 초기방출 억제제 및 생분해성 고분자로 이루어진 서방성 미립구를 포함하며,
    상기 세마글루타이드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은, 미립구의 전체 중량에 대해, 세마글루타이드로서 8 중량% 이상으로 포함되고, 상기 초기방출 억제제는 5ppm 내지 2000ppm 로 포함되는, 당뇨병, 제2형 당뇨병, 베타-세포 기능 보존, 비만, 비알코올성 지방간염 또는 퇴행성 신경질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 서방성 미립구는 생체 내에 투여되었을 때 24시간 이내에 세마글루타이드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 20% 미만으로 방출되는 것인 약학적 조성물.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 서방성 미립구는 생체 내에 투여되었을 때 24시간 이내에 세마글루타이드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 15% 미만으로 방출되는 것인 약학적 조성물.
  5. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 서방성 미립구는 생체 내에 투여되었을 때 24시간 이내에 세마글루타이드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 10% 미만으로 방출되는 것인 약학적 조성물.
  6. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 생분해성 고분자는
    폴리락타이드(Polylactide, PLA), 폴리글라이콜라이드(Polyglycolide, PGA), 락타이드와 글라이콜라이드의 공중합체인 폴리(락타이드-코-글라이콜라이드)(Polylactide-co-glycolide, PLGA), 폴리다이옥사논(Polydioxanone), 폴리카프로락톤(Polycaprolactone, PCL), 폴리락타이드-코-글리콜라이드-코-카프로락톤(Polylactide-co-glycolide-co-caprolactone, PLGC), 폴리락타이드-코-하이드록시메틸글리콜라이드(Polylactide-co-hydroxymethyl glycolide, PLGMGA), 폴리알킬카보네이트(Polyalkylcarbonate), 폴리트리메틸렌카보네이트(Polytrimethylenecarbonate, PTMC), 폴리락타이드-코-트리메틸렌카보네이트(Polylactide-co-trimethylenecarbonate, PLTMC), 폴리하이드록시부티르산(Polyhydroxybutyric acid, PHB), 폴리하이드록시부티레이트-코-하이드록시발레르산 (Polyhydroxybutyrate-co-hydroxyvalerate, PHBV), 폴리오르토에스테르(Polyorthoester), 폴리안하이드라이드(Polyanhydride), 폴리안하이드라이드-코-이미드(Polyanhydride-co-imide), 폴리프로필렌푸마르산(Polypropylene fumarate), 수도폴리아미노산(Pseudo polyaminoacid), 폴리알킬사이아노아크릴레이트(Polyalkyl cyanoacrylate), 폴리포스파젠(Polyphosphazene), 폴리포스포에스터(Polyphosphoester) 폴리사카라이드(Polysaccharide) 및 폴리(부틸렌 숙시네이트 락타이드)(PBSLA)로 이루어진 군 중에서 선택된 고분자; 이들의 2종 이상의 공중합체 또는 단순 혼합물; 상기 고분자와 폴리에틸렌글리콜(Polyethylenglycol, PEG)과의 공중합체; 및 상기 고분자 또는 공중합체와 당이 결합된 고분자-당 복합체로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상인 것인, 약학적 조성물.
  7. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 세마글루타이드의 약학적으로 허용가능한 염은 세마글루타이드의 소듐염, 아세트산염, 벤조산염, 히드록시나프토산염, 나파디실레이트 또는 파모에이트인 것인, 약학적 조성물.
  8. 제1항에 있어서, 상기 생체이용률개선제는 소듐데카노에이트(Sodium decanoate), 다이소듐 포스페이트(Disodium phosphate), 콜린(Choline), 메글루민(Meglumine), 염기성 알루미늄 카보네이트(Basic aluminum carbonate), 다이하이드록시알루미늄 소듐 포스페이트(Dihydroxyalumium sodium carbonate), 암모늄 포스페이트(Ammonium phosphate), 히스티딘(Histidine), HEPES, HEPPS, 스퍼민(Spermine), 스퍼미딘(Spermidine),푸트레신(Putrescine), 메틸렌블루(Methylene blue), 프롤린(Proline), 당(Sugar), 글리세롤(Glycerol), 계면활성제(Detergent), Arginine, 글라이신(Glycine), 구아니딘 염산염(Guanidine hydrochloride), 우레아(Urea), 염화나트륨(Sodium chloride), 염화칼륨(Potassium chloride), 트리에틸아민(Triethylamine), 에탄올아민(Ethanolamine), 트리에탄올아민(Triethanolamine), 에틸렌디아민(Ethylenediamine), 폴록사머(Poloxamer), 벤자틴(Benzathine), 프로카인(Procaine), 리도카인(Lidocaine), 부피바카인(Bupivacaine), 로피바카인(Ropivacaine), 옥시테트라사이클린(Oxytetracycline), 수니티닙(Sunitinib), 리졸루틴(Rhizolutin), 벤조퓨란(Benzofuran), 마그네슘 카보네이트(Magnesium carbonate), 마그네슘 하이드록사이드(Magnesium hydroxide), 마그네슘 옥사이드(Magensium oxide), 마그네슘 트리실리케이트(Magnesium trisilicate), 징크 카보네이트(Zinc carbonate), 징크 하이드록사이드(Zinc hydroxide), 징크 포스페이트(Zinc phosphate), 알루미늄 하이드록사이드(Aluminum hydroxide), 알루미늄 포스페이트(Aluminum phosphate), 다이하이드록시알루미늄 아미노아세테이트(Dihydrxyaluminum aminoacetate), 칼슘 포스페이트(Calcium phosphate), 칼슘 하이드록사이드(Calcium hydroxide), 마갈드레이트(Magaldrate), 및 벤조퓨란 유도체(Benzofuran derivatives)로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상인 것인, 약학적 조성물.
  9. 제1항에 있어서, 초기방출 억제제 5ppm 내지 2000ppm을 더 포함하는 것인, 약학적 조성물.
  10. 제2항 또는 제9항에 있어서, 상기 초기방출 억제제는 알칼리 금속, 알칼리 토금속 또는 암모늄의 포스페이트염, 포스파이드염, 포스파이드염, 카보네이트염, 크로메이트염, 디크로메이트염, 옥사이드, 옥살레이트염, 실리케이트염, 설페이트염, 설파이드염, 설파이트염, 타르트레이트염, 테트라보레이트염, 티오설페이트염, 아르세네이트염, 아르세나이트염, 구연산염, 페리시아나이드염 및 나이트라이드염 중 선택되는 1종 이상의 물질인 것인, 약학적 조성물.
  11. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 서방성 미립구의 평균입도가 5 μm 내지 100 μm인 것인, 약학적 조성물.
  12. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 서방성 미립구의 중량이 20 내지 1000 mg인 것인, 약학적 조성물.
  13. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 생분해성 고분자의 고유점도가 0.16dL/g 내지 1.7dL/g인 것인, 약학적 조성물.
  14. 제1항 또는 제2항에 있어서, 부티르산, 발레르산, 카프로산, 에난트산, 카프릴산, 펠라르곤산, 카프르산, 운데실산, 라우르산, 트리데실산, 미리스트산, 펜타데실산, 팔미트산, 헵타데실산, 스테아르산, 노나데실산, 베헨산, 아라키드산, 이소크로톤산, 올레산, 엘라이드산, 소르브산, 리놀레산, 아라키돈산, 벤조산, 히드록시나프토산, 나파디실산, 나프탈렌 술폰산 및 파모산으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 방출 조절제를 포함하는 것인, 약학적 조성물.
  15. (a) 세마글루타이드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 생체이용률개선제 및 1종 이상의 생분해성 고분자를 유기용매에 용해시켜 세마글루타이드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 생체이용률개선제 및 고분자 함유 용액(분산상)을 제조하는 단계;
    (b) 상기 단계 (a)에서 제조된 세마글루타이드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 생체이용률개선제 및 고분자 함유 용액을 계면활성제를 함유한 수용액상(연속상)에 첨가하여 에멀젼을 제조하는 단계;
    (c) 상기 단계 (b)에서 제조된 에멀젼 상태의 분산상으로부터 유기용매를 연속상으로 추출 및 증발시켜 미립구를 형성시키는 단계; 및
    (d) 상기 단계 (c)의 연속상으로부터 미립구를 회수하는 단계를 포함하는, 세마글루타이드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 생체이용률개선제 및 생분해성 고분자로 이루어진 미립구를 제조하는 방법.
  16. 제15항에 있어서, 상기 생체이용률개선제는 폴록사머, 벤자틴, 프로카인, 리도카인, 부피바카인, 로피바카인, 옥시테트라사이클린, 수니티닙, 리졸루틴 및 벤조퓨란으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상인 것인, 제조방법.
  17. (a’) 세마글루타이드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염과 생체이용률개선제를 수용액에 용해시켜 1차 수용액상을 만들고 1종 이상의 생분해성 고분자를 유기 용매에 용해시켜 오일상을 만든 후 1차 수용액과 오일상을 혼합하여 세마글루타이드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 생체이용률개선제 및 고분자가 함유된 W/O 에멀젼(1차 에멀젼)을 제조하는 단계;
    (b’) 상기 단계 (a’)에서 제조된 세마글루타이드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 생체이용률개선제 및 고분자가 함유된 1차 에멀젼을 계면활성제를 함유한 수용액상(연속상)에 첨가하여 W/O/W 에멀젼(2차 에멀젼)을 제조하는 단계;
    (c’) 상기 단계 (b’)에서 제조된 2차 에멀젼 상태의 오일상으로부터 유기용매를 연속상으로 추출 및 증발시켜 미립구를 형성시키는 단계;
    (d’) 상기 단계 (c’)의 연속상으로부터 미립구를 회수하는 단계를 포함하는, 세마글루타이드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 생체이용률개선제 및 생분해성고분자로 이루어진 미립구를 제조하는 방법.
  18. 제17항에 있어서, 상기 생체이용률개선제는 소듐 데카노에이트, 다이소듐 포스페이트, 콜린, 메글루민, 염기성 알루미늄 카보네이트, 다이하이드록시알루미늄 소듐 카보네이트, 암모늄 포스페이트, 히스티딘, HEPES, HEPPS, 스퍼민, 스퍼미딘, 푸트레신, 메틸렌블루, 프롤린, 당, 글리세롤, 계면활성제, 아르기닌, 글라이신, 구아니딘 염산염, 우레아, 염화나트륨, 염화칼륨, 트리에틸렌아민, 에탄올아민, 트리에탄올아민 및 에틸렌디아민으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상인 것인, 제조방법.
  19. (a”) 세마글루타이드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 1종 이상의 생분해성 고분자를 유기용매에 용해시키고 생체이용률개선제를 이 용액에 현탁시켜 세마글루타이드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 생체이용률개선제 및 고분자 함유 현탁액(분산상)을 제조하는 단계;
    (b”) 상기 단계 (a”)에서 제조된 세마글루타이드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 생체이용률개선제 및 고분자 함유 현탁액을 계면활성제를 함유한 수용액상(연속상)에 첨가하여 에멀젼을 제조하는 단계;
    (c”) 상기 단계 (b”)에서 제조된 에멀젼 상태의 분산상으로부터 유기용매를 연속상으로 추출 및 증발시켜 미립구를 형성시키는 단계; 및
    (d”) 상기 단계 (c”)의 연속상으로부터 미립구를 회수하는 단계를 포함하는, 세마글루타이드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 생체이용률개선제 및 생분해성 고분자로 이루어진 미립구를 제조하는 방법.
  20. 제19항에 있어서, 상기 생체이용률개선제는 마그네슘 카보네이트, 마그네슘 하이드록사이드, 마그네슘 옥사이드, 마그네슘 트리실리케이트, 징크 카보네이트, 징크 하이드록사이드, 징크 포스페이트, 알루미늄 사이드록사이드, 알루미늄 포스페이트, 다이하이드록시알루미늄 아미노아세테이트, 칼슘 포스페이트, 칼슘 하이드록사이드 마갈드레이트 및 벤조퓨란유도체로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상인 것인, 제조방법.
  21. 제15항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 생분해성 고분자는 폴리락타이드(Polylactide, PLA), 폴리글라이콜라이드(Polyglycolide, PGA), 락타이드와 글라이콜라이드의 공중합체인 폴리(락타이드-코-글라이콜라이드)(Polylactide-co-glycolide, PLGA), 폴리다이옥사논(Polydioxanone), 폴리카프로락톤(Polycaprolactone, PCL), 폴리락타이드-코-글리콜라이드-코-카프로락톤(Polylactide-co-glycolide-co-caprolactone, PLGC), 폴리락타이드-코-하이드록시메틸글리콜라이드(Polylactide-co-hydroxymethyl glycolide, PLGMGA), 폴리알킬카보네이트(Polyalkylcarbonate), 폴리트리메틸렌카보네이트(Polytrimethylenecarbonate, PTMC), 폴리락타이드-코-트리메틸렌카보네이트(Polylactide-co-trimethylenecarbonate, PLTMC), 폴리하이드록시부티르산(Polyhydroxybutyric acid, PHB), 폴리하이드록시부티레이트-코-하이드록시발레르산 (Polyhydroxybutyrate-co-hydroxyvalerate, PHBV), 폴리오르토에스테르(Polyorthoester), 폴리안하이드라이드(Polyanhydride), 폴리안하이드라이드-코-이미드(Polyanhydride-co-imide), 폴리프로필렌푸마르산(Polypropylene fumarate), 수도폴리아미노산(Pseudo polyaminoacid), 폴리알킬사이아노아크릴레이트(Polyalkyl cyanoacrylate), 폴리포스파젠(Polyphosphazene), 폴리포스포에스터(Polyphosphoester) 폴리사카라이드(Polysaccharide) 및 폴리(부틸렌 숙시네이트 락타이드)(PBSLA)로 이루어진 군 중에서 선택된 고분자; 이들의 2종 이상의 공중합체 또는 단순 혼합물; 상기 고분자와 폴리에틸렌글리콜(Polyethylenglycol, PEG)과의 공중합체; 및 상기 고분자 또는 공중합체와 당이 결합된 고분자-당 복합체로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상인 것인, 제조방법.
  22. 제15항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 부티르산, 발레르산, 카프로산, 에난트산, 카프릴산, 펠라르곤산, 카프르산, 운데실산, 라우르산, 트리데실산, 미리스트산, 펜타데실산, 팔미트산, 헵타데실산, 스테아르산, 노나데실산, 아라키드산, 이소크로톤산, 올레산, 엘라이드산, 소르브산, 리놀레산, 아라키돈산, 히드록시나프토산, 나파디실산 및 파모산으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 방출 조절제를 추가적으로 포함하여 미립구를 제조하는 것인, 제조방법.
  23. 제15항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 단계 (a) 또는 (a’) 또는 (a”)의 유기 용매는 디클로로메탄, 클로로포름, 에틸아세테이트, 메틸에틸케톤, 아세톤, 아세토니트릴, 디메틸설폭사이드, 디메틸포름아마이드, 엔메틸피롤리돈, 아세트산, 메틸알콜, 에틸알콜, 프로필알콜 및 벤질알콜로 이루어진 군에서 중에서 선택된 1종 이상의 유기용매인 것인, 제조방법.
  24. 제15항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 단계 (b) 또는 (b’) 또는 (b”)의 계면활성제는 폴리비닐알코올인 제조방법.
  25. 제15항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 단계 (b) 또는 (b’) 또는 (b”)의 연속상은 물, 또는 물 및 메틸알콜, 에틸알콜, 프로필알콜 및 에틸아세테이트로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 혼합용매인 것인, 제조방법.
  26. 제15항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 단계 (b) 또는 (b’) 또는 (b”)의 연속상은 초기방출 억제제를 포함하는 것인, 제조방법.
  27. 제26항에 있어서, 상기 초기방출 억제제는 연속상의 전체 부피를 기준으로 0.05 w/v % 내지 20 w/v%로 포함하는 것인, 제조방법.
  28. 제26항에 있어서, 상기 초기방출 억제제는 다이소듐 포스페이트, 다이포타슘 포스페이트 및 다이암모늄 포스페이트로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상인, 제조방법.
  29. 제15항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 단계 (b) 또는 (b’) 또는 (b”)의 연속상의 pH는 7 이상인 것인, 제조방법.
  30. 제15항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 제조된 세마글루타이드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 생체이용률개선제를 함유하는 서방성 미립구의 생체 내에 투여시 24시간 이내 세마글루타이드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 방출률이 15% 미만인 것인 제조방법.
  31. 제15항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 제조된 세마글루타이드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 생체이용률개선제를 함유하는 서방성 미립구의 생체 내에 투여시 24시간 이내 세마글루타이드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 방출률이 10% 미만인 것인 제조방법.
PCT/KR2023/009535 2022-07-05 2023-07-05 세마글루타이드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 서방성 미립구 제제 및 이의 제조방법 WO2024010379A1 (ko)

Applications Claiming Priority (8)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR10-2022-0082383 2022-07-05
KR20220082383 2022-07-05
KR20220110883 2022-09-01
KR10-2022-0110883 2022-09-01
KR20230012166 2023-01-30
KR10-2023-0012166 2023-01-30
KR1020230059478A KR20240005579A (ko) 2022-07-05 2023-05-08 세마글루타이드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 서방성 미립구 제제 및 이의 제조방법
KR10-2023-0059478 2023-05-08

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2024010379A1 true WO2024010379A1 (ko) 2024-01-11

Family

ID=89453851

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/KR2023/009535 WO2024010379A1 (ko) 2022-07-05 2023-07-05 세마글루타이드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 서방성 미립구 제제 및 이의 제조방법

Country Status (1)

Country Link
WO (1) WO2024010379A1 (ko)

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20090116494A (ko) * 2008-05-07 2009-11-11 가톨릭대학교 산학협력단 폴리-락티드-코-글리콜라이드 미립구, 그 제조방법, 및그것을 포함하는 단백질 또는 펩티드 약물 제제
KR20160031308A (ko) * 2014-09-12 2016-03-22 주식회사 고려비엔피 불화퀴놀론계 항생제를 담지한 생분해성 고분자 미립구형 서방출 제제의 제조방법
KR101651101B1 (ko) * 2014-07-23 2016-08-26 동국제약 주식회사 서방성 미립구 및 이의 제조방법
KR102212717B1 (ko) * 2019-11-08 2021-02-08 환인제약 주식회사 지속 방출을 위한 마이크로스피어 및 이의 제조 방법
KR20210100986A (ko) * 2020-02-07 2021-08-18 동국제약 주식회사 고밀도 서방출성 미립구의 제조방법
KR20220035361A (ko) * 2020-02-14 2022-03-22 주식회사 지투지바이오 Glp-1 유사체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 서방형 미립구를 포함하는 약학적 조성물

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20090116494A (ko) * 2008-05-07 2009-11-11 가톨릭대학교 산학협력단 폴리-락티드-코-글리콜라이드 미립구, 그 제조방법, 및그것을 포함하는 단백질 또는 펩티드 약물 제제
KR101651101B1 (ko) * 2014-07-23 2016-08-26 동국제약 주식회사 서방성 미립구 및 이의 제조방법
KR20160031308A (ko) * 2014-09-12 2016-03-22 주식회사 고려비엔피 불화퀴놀론계 항생제를 담지한 생분해성 고분자 미립구형 서방출 제제의 제조방법
KR102212717B1 (ko) * 2019-11-08 2021-02-08 환인제약 주식회사 지속 방출을 위한 마이크로스피어 및 이의 제조 방법
KR20210100986A (ko) * 2020-02-07 2021-08-18 동국제약 주식회사 고밀도 서방출성 미립구의 제조방법
KR20220035361A (ko) * 2020-02-14 2022-03-22 주식회사 지투지바이오 Glp-1 유사체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 서방형 미립구를 포함하는 약학적 조성물

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
GE YUXUAN, HU ZHENHUA, CHEN JILI, QIN YUJIE, WU FEI, JIN TUO: "Exenatide Microspheres for Monthly Controlled-Release Aided by Magnesium Hydroxide", PHARMACEUTICS, MDPI AG, CH, vol. 13, no. 6, CH , pages 816, XP093126522, ISSN: 1999-4923, DOI: 10.3390/pharmaceutics13060816 *

Similar Documents

Publication Publication Date Title
WO2021162532A2 (ko) Glp-1 유사체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 서방형 미립구를 포함하는 약학적 조성물
WO2020197185A1 (en) Compositions of dispersed phase for preparation of apixaban-loaded microspheres and biocompatible polymer-based apixaban-loaded microspheres prepared therefrom
KR101034888B1 (ko) 지속제어 방출 양상을 갖는 당조절 펩타이드 함유 생분해성고분자 미립구 및 그 제조방법
WO2014017845A2 (en) A liquid formulation of long acting insulinotropic peptide conjugate
WO2011081406A2 (ko) 단백질, 폴리펩타이드 또는 펩타이드 약물 전달용 고분자 및 그 제조방법, 및 단백질, 폴리펩타이드 또는 펩타이드 약물의 서방형 조성물 및 그 제조 방법
WO2020197190A1 (en) Method for preparing biocompatible polymer-based apixaban-loaded microspheres
WO2021010719A1 (ko) 리바스티그민을 포함하는 장기지속형 제제 및 이의 제조방법
WO2019221473A1 (ko) Sglt-2 억제제 및 dpp-iv 억제제를 포함하는 약제학적 조성물
WO2024010379A1 (ko) 세마글루타이드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 서방성 미립구 제제 및 이의 제조방법
WO2020242234A1 (ko) 캐스파제 저해제 프로드럭을 함유하는 주사용 조성물 및 이의 제조 방법
WO2019059479A1 (ko) 레바미피드를 함유하는 새로운 안구건조증 치료용 점안 조성물 및 이의 가용화 및 안정화 방법
WO2023038202A1 (ko) 생분해성 고분자를 이용한 서방형 미립구 및 이의 제조방법
FR3070264A1 (fr) Solution injectable a ph 7 comprenant au moins une insuline basale dont le pi est compris de 5,8 a 8,5 et un co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes
KR20240005579A (ko) 세마글루타이드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 서방성 미립구 제제 및 이의 제조방법
WO2022163966A1 (ko) 초기 방출 제어된 데포 조성물 및 이의 제조방법
WO2020141825A1 (ko) 정제 및 이의 제조방법
WO2021242021A1 (ko) 글루카곤 유사 펩타이드 1 작용제 함유 제어방출 미립구 및 이의 제조방법
WO2022270956A1 (ko) 세마글루타이드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 서방형 제제 조성물
WO2024049279A2 (ko) 루프롤라이드를 포함하는 서방형 미립구, 이를 포함하는 주사제제 및 이의 제조방법
KR102451185B1 (ko) 도네페질 함유 지속방출형 미립구
WO2018044020A1 (ko) 에페리손 서방성 미립구의 제조방법 및 에페리손 서방성 미립구와 아세클로페낙 복합제제
WO2023146187A1 (ko) 초기 방출 제어된 지질 융합 데포 조성물 및 이의 제조방법
WO2023163470A1 (ko) 이소옥사졸린 유도체를 포함하는 주사용 제제 및 이의 제조방법
WO2023249464A1 (ko) 약물과 파모산을 함유하는 서방성 미립구
WO2023172065A1 (ko) 니클로사마이드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 항 바이러스용 또는 항암용 조성물 및 이의 제조방법

Legal Events

Date Code Title Description
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 23835845

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1