WO2021010719A1 - 리바스티그민을 포함하는 장기지속형 제제 및 이의 제조방법 - Google Patents

리바스티그민을 포함하는 장기지속형 제제 및 이의 제조방법 Download PDF

Info

Publication number
WO2021010719A1
WO2021010719A1 PCT/KR2020/009221 KR2020009221W WO2021010719A1 WO 2021010719 A1 WO2021010719 A1 WO 2021010719A1 KR 2020009221 W KR2020009221 W KR 2020009221W WO 2021010719 A1 WO2021010719 A1 WO 2021010719A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
acid
rivastigmine
microspheres
release
sustained
Prior art date
Application number
PCT/KR2020/009221
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
이희용
설은영
이주한
이연경
박동현
최희경
Original Assignee
주식회사 지투지바이오
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 주식회사 지투지바이오 filed Critical 주식회사 지투지바이오
Priority to US17/625,831 priority Critical patent/US20220257518A1/en
Priority to CA3143471A priority patent/CA3143471C/en
Priority to CN202080050894.9A priority patent/CN114126592A/zh
Priority to EP20840297.4A priority patent/EP3998065A4/en
Priority to BR112022000413A priority patent/BR112022000413A2/pt
Priority to MX2022000489A priority patent/MX2022000489A/es
Priority to JP2022502172A priority patent/JP7437074B2/ja
Priority to AU2020312361A priority patent/AU2020312361B2/en
Publication of WO2021010719A1 publication Critical patent/WO2021010719A1/ko
Priority to ZA2022/01465A priority patent/ZA202201465B/en
Priority to JP2023192384A priority patent/JP2024010233A/ja

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/27—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carbamic or thiocarbamic acids, meprobamate, carbachol, neostigmine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/34—Macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyesters, polyamino acids, polysiloxanes, polyphosphazines, copolymers of polyalkylene glycol or poloxamers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1641—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, poloxamers
    • A61K9/1647—Polyesters, e.g. poly(lactide-co-glycolide)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia

Definitions

  • the present invention relates to a long-lasting composition for the prevention or treatment of Alzheimer's disease and a method for preparing the same, and more specifically, a biodegradable polymer carrier and a high content of rivastigmine, while showing a long duration of drug efficacy.
  • sustained-release microspheres for injection formulations that can effectively control the initial release of rivastigmine to minimize problems caused by rapid initial release, long-lasting Alzheimer's disease therapeutic agents including these sustained-release microspheres for injections, and a method of manufacturing the same It is about.
  • Dementia is a syndrome characterized by complex cognitive impairment characterized by memory loss, deterioration of intelligence, change of personality, and behavioral abnormalities.
  • This symptom is a degenerative cranial nerve disease related to the brain, which is the central nervous system, and an irreversible dysfunction in the neural network is caused by the slow death of nerve cells that cause the central nervous system degenerative disease.
  • the cause of dementia has not yet been clearly identified, and since it has various etiological and pathophysiological factors, there is no cure that can fundamentally treat dementia.
  • Alzheimer's dementia treatments currently used as indirect treatments are mostly inhibitors of acetylcholinesterase, an acetylcholine-degrading enzyme, donepezil (trade name: Aricept), tacrine (trade name: Cognex), This includes rivastigmine (trade name: excelon) and galantamine (trade name: reminil).
  • Rivastigmine is an acetylcholinesterase (AChE) inhibitor and is widely used in the treatment of mild and moderate Alzheimer's disease.
  • rivastigmine a commercially used formulation of rivastigmine is prescribed to patients with Alzheimer's disease in the form of an oral drug twice a day or a patch once a day.
  • rivastigmine preparations as oral drugs have a lot of poor adherence to medication, and the half-life of rivastigmine drugs in blood is short, so the fluctuations between the highest and lowest concentrations are large, resulting in nausea, vomiting, abdominal pain, diarrhea, and digestion.
  • side effects such as poor appetite, dizziness, anxiety, depression, headache, insomnia, confusion, paralysis, sweating, tremor, boredom, and mutual inhalation and reproductive system infections occur.
  • Rivastigmine currently used as a transdermal absorber, is administered in a dose of 4.6 mg to 13.3 mg once a day. Rivastigmine transdermal absorption drug has relatively few gastrointestinal side effects compared to oral drugs, but has side effects such as skin irritation, and has various technical problems, such as a decrease in adhesion and non-uniformity in skin penetration rate. Therefore, a study to develop a sustained-release injection containing rivastigmine using a biodegradable polymer was proposed.
  • microspheres containing rivastigmine tartrate were prepared and evaluated using a copolymer or polylactide of a biodegradable polymer of lactide and glycolide.
  • the patent did not disclose the results of the in vivo experiment of rivastigmine microspheres, and also showed the result that more than 80% of the rivastigmine drug was released for one week to two weeks in the in vitro release results, so it is suitable as a formulation showing long-term efficacy. There is a problem of not doing it.
  • the amount of rivastigmine in the microspheres is very low at a maximum of 9.11% by weight as rivastigmine tartrate and 5.69% by weight as rivastigmine, so there is a difficulty in administering a very large amount of microspheres when administered to a patient.
  • the present invention has been devised to solve the problems of the conventional rivastigmine formulation as described above, and while the drug content of rivastigmine in the microspheres is high, it has the characteristics of stable drug release for a long time without initial rapid release, and has excellent administration capability. It is an object of the present invention to provide a sustained-release injection formulation for preventing or treating Alzheimer's disease containing the rivastigmine-containing injection formulation, which has a uniform particle size distribution, and a method of preparing the granule.
  • the present invention is a sustained-release microsphere for injection containing a poorly soluble active ingredient and a biodegradable polymer, the active ingredient is at least one active ingredient selected from the group consisting of rivastigmine and a pharmaceutically acceptable poorly soluble salt thereof, the The active ingredient is rivastigmine, which contains 7% by weight or more of the total microspheres, and has excellent administration ability and uniform particle size, and has an excellent administration ability and a uniform particle size, and a sustained-release injection preparation for the prevention or treatment of Alzheimer's disease containing the microspheres and the Provides a manufacturing method.
  • the sustained-release microspheres for rivastigmine-containing injection formulations according to the present invention contain rivastigmine in a high content, unlike conventional rivastigmine-containing microspheres, and have excellent administration ability and uniform particle size, so that rivastigmine injections for long-term administration While allowing the formulation to be prepared, the release of rivastigmine is effectively controlled to prevent the initial rapid release of rivastigmine. Therefore, the sustained-release injection formulation containing the microspheres can maintain an effective concentration of rivastigmine in the blood of a dementia patient for a long period of more than 1 week to 3 months with a single administration, thereby increasing the medication compliance of dementia patients. Rather, side effects can be minimized, maximizing the treatment effect.
  • 1A, 1B, and 1C are scanning electron micrographs of rivastigmine-containing microspheres according to Samples 2-3, 3-3, and 3-4, respectively.
  • FIG. 2 is a graph showing the results of measuring the in vitro drug release rate of rivastigmine-containing microspheres according to Sample 2-3, Sample 3-3, and Sample 3-4 by time (day 0-49) .
  • 3A is a graph showing the pharmacokinetic results measured for each time after the microspheres according to sample 3-7 were intramuscularly administered to rats once.
  • 3B is a graph showing the pharmacokinetic results measured for each time after intramuscular administration of the microspheres according to sample 3-8 to rats once.
  • 3C is a graph showing the pharmacokinetic results measured for each time after the microspheres according to sample 3-9 were intramuscularly administered to rats once.
  • the sustained-release microspheres for injection formulations of the present invention are selected from the group consisting of poorly soluble drugs and poorly soluble salts thereof as an active ingredient, and in detail, selected from the group consisting of rivastigmine and pharmaceutically acceptable poorly soluble salts thereof.
  • the content of the active ingredient in the particulate matter is rivastigmine, which is contained in at least 7% by weight, 9% by weight or more, or 10% by weight or more, 35% by weight or less, or 30% by weight or less based on the total weight of the microspheres.
  • the present invention is characterized in that it contains poorly soluble rivastigmine or a poorly soluble salt of rivastigmine as an active ingredient, unlike rivastigmine-containing microspheres containing water-soluble rivastigmine tartrate.
  • Rivastigmine that can be included as an active ingredient is a liquid at room temperature and a poorly soluble drug with a solubility in water of 5 mg/mL or less.
  • the pharmaceutically acceptable poorly soluble salt of rivastigmine means that the salt formed when forming a salt as an organic acid addition salt has a solubility in water of 10 mg/mL or less at room temperature, for example , Xinafoate, napadicylate, and pamoate may be one or more poorly soluble salts selected from the group consisting of. Preferably it is rivastigmine pamoate.
  • the organic acid portion (i.e., xinafoic acid, napadicylic acid, pamoic acid) in the poorly soluble salt allows the release of rivastigmine to be well controlled while increasing the inclusion rate of rivastigmine in the microspheres according to the present invention. can do.
  • the molar ratio of rivastigmine and pamoic acid is 1:0.3 to 1:1, 1:0.3 to 1:0.8, or 1:0.4 to 1 :0.7, but is not limited thereto. It may be more preferable that the molar ratio of rivastigmine and pamoic acid exhibits the above range in terms of increasing the inclusion rate of rivastigmine and controlling the release of the drug well.
  • the sustained-release microspheres for injections according to the present invention contain a pharmaceutically acceptable poorly soluble salt of rivastigmine, such as rivastigmine pamoate, in the microspheres, the content as rivastigmine is 7% by weight or more based on the total weight of the microspheres. , 9% by weight or more, or 10% by weight or more, it is possible to prepare microspheres containing rivastigmine in a high content.
  • rivastigmine such as rivastigmine pamoate
  • the sustained-release microspheres for injection formulations according to the present invention solved the problem of such conventional rivastigmine-containing microspheres formulations.
  • the sustained-release microspheres for injection formulations containing rivastigmine of the present invention may further contain fatty acids or pamoic acid having 4 or more carbon atoms in the carbon chain as a release controlling agent.
  • fatty acids used as the release controlling agent include butyric acid, valeric acid, caproic acid, enanthic acid, caprylic acid, pelargonic acid, capric acid, undecyl acid, lauric acid, tridecyl acid, myristic acid, pentade It may be at least one selected from the group consisting of silicic acid, palmitic acid, margaric acid, stearic acid, nonadecylic acid, arachidic acid, isocrotonic acid, oleic acid, elaidic acid, sorbic acid, linoleic acid and arachidonic acid.
  • the content of may be 2.0 to 50% by weight based on the total weight of the microspheres.
  • the sustained-release microspheres for injection formulations according to the present invention do not contain fatty acids or pamoic acid as a release-controlling agent
  • the content of the organic acid portion in the rivastigmine poorly soluble salt will be 2.0 to 50% by weight based on the total weight of the microspheres. I can.
  • sustained-release microspheres for injection formulations according to the present invention contain rivastigmine free base as an active ingredient and fatty acids or pamoic acid as a release-controlling agent
  • the content of fatty acids or pamoic acid contained as a release controlling agent in the microspheres The sum may be 2.0 to 50% by weight based on the total weight of the microspheres.
  • sustained-release microspheres for injections according to the present invention contain a poorly soluble rivastigmine salt as an active ingredient and a fatty acid or pamoic acid as a release-controlling agent, an organic acid portion in the poorly soluble rivastigmine salt in the microspheres, and a release control agent
  • the sum of the content of the fatty acid or pamoic acid included as may be 2.0 to 50% by weight based on the total weight of the microparticles.
  • the sustained-release microspheres for injection formulations contain a biodegradable polymer together with the active ingredient, for example, the sustained-release microspheres for injection formulations are prepared using a biodegradable polymer having an intrinsic viscosity of 0.16-1.9 dL/g.
  • the intrinsic viscosity of the biodegradable polymer used in the present invention is measured at a concentration of 0.1% (w/v) in chloroform at 25°C using an Ubbelohde viscometer. When the intrinsic viscosity of the biodegradable polymer is 0.16 dL/g or more, the molecular weight of the polymer is sufficient to further enhance the sustained-release effect of the rivastigmine drug.
  • the rivastigmine drug When the intrinsic viscosity is 1.9 dL/g or less, the rivastigmine drug The release is not too delayed and a moderate effect can be achieved.
  • microspheres when using a polymer that satisfies the intrinsic viscosity range, microspheres that are more reproducible without the problem of having to use an excessive amount of a manufacturing solvent due to the high viscosity of the polymer during the production of microspheres that may occur when using a polymer having a high intrinsic viscosity Can be manufactured.
  • the biodegradable polymer used in the present invention may have a weight average molecular weight of 4,000 to 240,000.
  • the weight average molecular weight of the biodegradable polymer is 4,000 to 100,000, a weight average molecular weight of 7,000 to 50,000, a weight average molecular weight of 5,000 to 20,000, a weight average molecular weight of 10,000 to 18,000, a weight of 18,000 to 28,000 It includes all of the numerical ranges lower than the above range, such as the average molecular weight.
  • biodegradable polymer examples include poly(lactide-co-glycolide), poly(lactide-co-glycolide) glucose, polylactide, polyglycolide, polycaprolactone, or a mixture thereof; And it may be one or more polymers selected from the group consisting of polyglycolide, polylactide, and polyglycolide and polylactide copolymer, and preferably poly(lactide-co-glycolide) or polylactide. .
  • the molar ratio of lactide to glycolide in the copolymer is 40:60 to 90:10, 45:55 to 85:15, or 50:50 to 75 :25, for example 45:55, 50:50, 75:25, or 85:15.
  • the exemplified polymers may be a combination or blend of different polymers, but the same type of polymers are polymers having different intrinsic viscosity and/or ratio of monomers. Combinations (e.g., combinations or blends of two or more poly(lactide-co-glycolide) having different intrinsic viscosity), or polymers of the same type with different end groups (e.g., esters or acid end groups)
  • Examples of commercially available biodegradable polymers that can be used in the present invention include RG 502H, RG 503H, RG 504H, RG 502, RG 503, RG 504, which are the Resomer family of Evonik Rohm GmbH.
  • RG 653H, RG 752H, RG 753H, RG 752S, RG 755S, RG 756S, RG 858S, R 202H, R 203H, R 205H, R 202S, R 203S, R 205S, Cobion's PDL 02A, PDL 02, PDL 04 , PDL 05, PDLG 7502A, PDLG 7502, PDLG 7507, PDLG 5002A, PDLG 5002, PDLG 5004A, PDLG 5004, PDLG 5010, PL 10, PL 18, PL 24, PL 32, PL 38, PDL 20, PDL 45, PC 02, PC 04, PC 12, PC 17, PC 24 alone or in combination or blended may be exemplified, but is not limited thereto.
  • Resomer Microspheres were prepared by combining R203H, R205S, RG 753H, and RG 858S alone or in combination or blending.
  • the appropriate molecular weight or blending ratio of the biodegradable polymer determines the rate of decomposition of the biodegradable polymer and the release rate of the drug. In consideration, those skilled in the art can appropriately select.
  • the rivastigmine content may be 7% by weight or more, 9% by weight or more, preferably 10% by weight or more, based on rivastigmine free base. If the rivastigmine content of the above microspheres is 9% by weight or more, since the content of rivastigmine contained in a single microsphere is high, even if a relatively small amount of microspheres is administered, sufficient long-term drug release can be exhibited. A single dose required for drug release is reduced, resulting in ease of administration, low side effects, and excellent therapeutic effects.
  • Alzheimer's disease or Alzheimer's dementia which is the target disease of rivastigmine
  • the low dosage, long-term persistence of drug efficacy, long administration intervals, and ease of administration are particularly advantageous for the use of the target disease of rivastigmine.
  • the content of rivastigmine encapsulated in individual microspheres is high, the release rate of rivastigmine is effectively controlled from the beginning, thereby exhibiting a sufficient sustained-release effect.
  • the sustained-release microspheres for injection formulations according to the present invention have an average particle size of 10 ⁇ m or more, preferably 15 to 120 ⁇ m, and more preferably 20 to 100 ⁇ m.
  • the drug rate may not increase excessively, and an appropriate level may be indicated, and convenience may be high during administration.
  • the term "average particle size” or “average particle diameter” used in the present invention is a particle size corresponding to 50% of the volume% in the particle size distribution curve, and refers to the median diameter, which means D50 or D (v, 0.5 ).
  • the sustained-release microspheres for injection formulations containing rivastigmine of the present invention are characterized in that they exhibit an excellent encapsulation rate compared to other microspheres prepared using the same amount (target loading amount) as rivastigmine when producing the microspheres.
  • the sustained-release microspheres for injection formulations containing rivastigmine of the present invention are not limited thereto, but at least one active ingredient selected from the group consisting of rivastigmine and its pharmaceutically acceptable salts for 1 week or more, 2 weeks or more, 1 month It can be released more than, more than 2 months, more than 3 months.
  • the sustained-release microspheres for rivastigmine-containing injection formulations of the present invention are not particularly limited in such release patterns, but when administered in vivo, at least one selected from the group consisting of rivastigmine and pharmaceutically acceptable salts thereof It is preferable that less than 2% of the active ingredient is released within 1 hour and less than 15% within 1 day.
  • the sustained-release microspheres for injections containing rivastigmine according to the present invention contain (enclose) a high content of rivastigmine in the microspheres, but do not have the problem of increasing the drug release rate that can occur when an excessive amount of drugs is enclosed in the microspheres. It is not preferable.
  • the formulation according to the present invention is an injection, and has relatively little or no side effects such as gastrointestinal side effects caused by oral administration of rivastigmine and skin irritation problems that occur when used as a transdermal absorption agent.
  • sustained-release microspheres for rivastigmine injection formulations according to the present invention may be prepared using, for example, a "solvent extraction and evaporation method", but the preparation method is not limited thereto.
  • such a preparation method includes one or more active ingredients selected from the group consisting of (a) rivastigmine and its pharmaceutically acceptable poorly soluble salts.
  • step (b) the rivastigmine-polymer solution prepared in step (a) at an interface
  • step of preparing an emulsion by adding it to an aqueous solution phase (continuous phase) containing an activator,
  • step (c) extracting and evaporating an organic solvent from the dispersed phase in the emulsion prepared in step (b) in a continuous phase to form microspheres,
  • step (d) recovering the microspheres from the continuous phase of step (c) to prepare sustained-release microspheres for injections containing rivastigmine.
  • step (a) The rivastigmine used in step (a) and at least one active ingredient selected from the group consisting of pharmaceutically acceptable salts thereof and at least one biodegradable polymer are described in the sustained release for injections containing rivastigmine.
  • the matters defined in the microsphere can be applied as it is.
  • the pharmaceutically acceptable poorly soluble salt of rivastigmine may be freeze-dried, vacuum-dried, or hot air-dried prior to production of microspheres. That is, the pharmaceutically acceptable poorly soluble salt of rivastigmine may be a lyophilized powder, a vacuum dried powder, or a hot air dried powder. More preferably, the pharmaceutically acceptable poorly soluble salt of rivastigmine may be a lyophilized powder.
  • rivastigmine is not a pharmaceutically acceptable poorly soluble salt, i.e., a water-soluble salt such as rivastigmine tartrate or a free base, it is difficult to prepare a dried product through the above drying method including freeze-drying.
  • a pharmaceutically acceptable salt of rivastigmine may be included in the microspheres as a dried product through the above drying method, thereby further improving the encapsulation rate of the microspheres.
  • rivastigmine pamoate may exhibit different properties in a sticky or crystalline form depending on the molar ratio of rivastigmine and pamoic acid.
  • step a) in addition to at least one active ingredient selected from the group consisting of rivastigmine and its pharmaceutically acceptable poorly soluble salts and at least one biodegradable polymer, a fatty acid or pamoic acid as a release controlling agent is added to an organic solvent. It can be dissolved.
  • Fatty acids used as release control agents include butyric acid, valeric acid, caproic acid, enanthic acid, caprylic acid, pelargonic acid, capric acid, undecylic acid, lauric acid, tridecylic acid, myristic acid, pentadecyl acid, One or more selected from the group consisting of palmitic acid, margaric acid, stearic acid, nonadecylic acid, arachidic acid, isocrotonic acid, oleic acid, elaidic acid, sorbic acid, linoleic acid and arachidonic acid may be exemplified. With respect to fatty acids or pamoic acid, the matters related to the microspheres may be applied as they are.
  • the kind of the organic solvent that dissolves the active ingredient and the biodegradable polymer is not particularly limited, but preferably dichloromethane, chloroform, ethyl acetate, methyl ethyl ketone, acetone, acetonitrile, dimethyl sulfoxide, dimethyl formamide, N -At least one solvent selected from the group consisting of methylpyrrolidone, acetic acid, methyl alcohol, ethyl alcohol, propyl alcohol, and benzyl alcohol may be used.
  • dichloromethane is used as a sole solvent
  • N-methylpyrrolidone or dimethylsulfoxide is used as dichloromethane and its co-solvent. Sex microspheres were prepared.
  • the active ingredient and the biodegradable polymer may be prepared in a ratio of 1:9 to 3:1 by weight (active ingredient: biodegradable polymer). Preferably, it may be 1:7 to 2:1, and more preferably 1:4 to 3:2.
  • the method of homogeneously mixing the rivastigmine-polymer solution and the continuous phase containing the surfactant in the step (b) is not particularly limited, but a high-speed stirrer, an in-line mixer, a membrane emulsion method, a microfluidics emulsion method, etc. are used. You can do it. In the case of forming an emulsion using a high-speed stirrer or an in-line mixer, since it is difficult to obtain a uniform emulsion, it is preferable to additionally perform a sieving process or the like between steps (c) and (d) described later.
  • the type of surfactant used in the step (b) is not particularly limited, and any one can be used as long as the rivastigmine-polymer solution can help to form a stable dispersion phase of droplets in the continuous phase.
  • the surfactant is preferably a group consisting of methylcellulose, polyvinylpyrrolidone, carboxymethylcellulose, lecithin, gelatin, polyvinyl alcohol, polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester and polyoxyethylene castor oil derivative and mixtures thereof. It may be selected from, and most preferably, polyvinyl alcohol may be used.
  • the content of the surfactant in the continuous phase containing the surfactant is 0.01% (w/v) to 20% (w/v), preferably, based on the total volume of the continuous phase including the surfactant. May be 0.1% (w/v) to 5% (w/v).
  • the content of the surfactant is 0.01% (w/v) or more, a dispersed phase or emulsion in the form of droplets may be better formed in the continuous phase, and when the content of the surfactant is within 20% (w/v), the surfactant is It may be easier to remove the surfactant after it is not contained in excess and fine particles are formed in the continuous phase.
  • step (b) water, or one or more mixed solvents selected from the group consisting of water and methyl alcohol, ethyl alcohol, propyl alcohol, and ethyl acetate may be used.
  • step (c) when the emulsion containing the dispersed phase in the form of droplets and the continuous phase containing a surfactant is maintained or stirred at a temperature below the boiling point of the organic solvent for a certain period of time, for example, 2 hours to 48 hours,
  • the organic solvent may be extracted in a continuous phase from the rivastigmine-polymer solution in the form of droplets as the dispersed phase. Some of the organic solvent extracted in the continuous phase can be evaporated from the surface. As the organic solvent is extracted and evaporated from the rivastigmine-polymer solution in the form of droplets, the dispersed phase in the form of droplets may solidify to form microspheres.
  • the temperature of the continuous phase is 25 °C or higher, preferably 35 °C or higher, more preferably the boiling point of the solvent ⁇ 10 °C. Heat can be applied to keep for a certain period of time.
  • the method of recovering the sustained-release microspheres for rivastigmine injection formulations may be performed using various known techniques, and for example, a method such as filtration or centrifugation may be used.
  • the remaining surfactant is removed through filtration and washing, and then filtered again to recover the sustained-release microspheres for rivastigmine injection formulations.
  • the washing step for removing the remaining surfactant may be generally performed using water, and the washing step may be repeated several times.
  • a sieving process is additionally used between steps (c) and (d) to obtain uniform microspheres.
  • the sieving process can be performed using a known technique, and microspheres of a uniform size can be obtained by filtering out microspheres of small particles and large particles using sieve membranes of different sizes.
  • the obtained microspheres are dried using a conventional drying method to obtain finally dried microspheres.
  • the present invention provides a long-lasting injection formulation for the prevention or treatment of Alzheimer's disease, comprising the sustained-release microsphere(s) for the injection formulation.
  • the sustained-release microspheres for injection may be formulated as an aqueous or oily suspension through the addition of an appropriate excipient.
  • the injection formulation according to the present invention may further include a thickener, a stabilizer, an isotonic agent, a pH adjuster, a surfactant, an excipient, and/or a carrier.
  • Usable isotonic agents may be water-soluble excipients or sugars such as mannitol, sucrose, sorbitol, trehalose, lactose, sodium chloride, and the like, and examples of thickeners include sodium carmellose, sodium carboxymethyl cellulose, povidone, and the like.
  • Surfactants include polyoxyethylene sorbitan, polysorbate 80, polysorbate 20, and the like, and sorbitan ester types such as span 80 and span 20.
  • sodium monohydrogen phosphate, anhydrous citric acid, sodium hydroxide, sodium chloride, and the like can be used as the buffering agent.
  • the microspheres when the microspheres are formulated as injections, the microspheres may be present in a separate vial from the dispersion medium, and may be prepared as a suspension immediately before administration to a patient.
  • the present invention provides a kit comprising the sustained-release microspheres, a dispersion medium, and a syringe for the injection formulation.
  • the sustained-release microspheres and the dispersion medium for injection formulations are filled in a syringe, but may exist independently of each other in separate compartments within the syringe.
  • rivastigmine pamoate To prepare rivastigmine pamoate, 4.66 g of pamoic acid (manufacturer: Acros Organics, Belgium) was dissolved in 100 mL of dimethyl sulfoxide (manufacturer: Samjeon Pure Chemical Industries, Korea), and rivastigmine (manufacturer: Hwail Pharmaceutical) in this solution , Korea) 10.01 g was added, followed by stirring at 50 °C for 16 hours to react. After cooling this to room temperature, it was slowly added dropwise to 600 mL of ultrapure water, and stirred for 2 hours to precipitate. The precipitated material was recovered by precipitation or filtration, and washed several times with ultrapure water. Water was removed and freeze-dried to prepare Sample 1-1.
  • Samples 1-2, 1-3, and 1-4 were prepared in the same manner as Sample 1-1, except that the doses of rivastigmine and pamoic acid were used as shown in the following table.
  • Sample Reaction molar ratio (rivastigmine:pamoic acid) Rivastigmine usage (g) Pamoic acid usage (g) Sample 1-1 1:0.3 10.01 4.66 Sample 1-2 1:0.5 10.01 7.77 Sample 1-3 1:0.7 10.01 10.87 Sample 1-4 1:1 10.01 15.54
  • a 1.0% (w/v) polyvinyl alcohol (viscosity: 4.8-5.8 mPa ⁇ s) aqueous solution was used for the continuous phase, and 550 mL of the continuous phase was supplied to the membrane emulsifier and the prepared dispersed phase was injected to prepare microspheres.
  • the suspension was put in a preparation container and stirred at 200 rpm.
  • the temperature of the membrane emulsifying device and the preparation container were maintained at 25°C, and after the dispersion phase was injected, the mixture was stirred for 30 minutes, and the temperature of the microsphere suspension was heated to 45°C and maintained for 3 hours to remove the organic solvent. When the organic solvent was removed, the temperature of the microsphere suspension was lowered to 25°C.
  • the microsphere suspension was repeatedly washed several times with distilled water, recovered and dried to prepare Comparative Sample 1.
  • the dispersed phase of Comparative Sample 2 was prepared by mixing 3.40 g of the biocompatible polymer Resomer R 203H and 1.60 g of rivastigmine tartrate with 11.32 g of dichloromethane and 3.199 mL of N-methylpyrrolidone, and the continuous phase was 1.0% (w/ v) It was prepared in substantially the same manner as Comparative Sample 1, except that 1,300 mL of the continuous phase was prepared with an aqueous polyvinyl alcohol solution.
  • Example 2 Preparation of a sustained-release microsphere formulation containing rivastigmine
  • the dispersed phase was stirred for 30 minutes or more to sufficiently dissolve.
  • a 1.0% (w/v) polyvinyl alcohol (viscosity: 4.8-5.8 mPa ⁇ s) aqueous solution was used for the continuous phase, and 2,502 mL of the continuous phase was supplied to the membrane emulsifier and the prepared dispersed phase was injected to prepare microspheres.
  • the suspension was put in a preparation container and stirred at 200 rpm.
  • the temperature of the membrane emulsifying device and the preparation container were maintained at 25°C, and after the dispersion phase was injected, the mixture was stirred for 30 minutes, and the temperature of the microsphere suspension was heated to 45°C and maintained for 3 hours to remove the organic solvent. When the organic solvent was removed, the temperature of the microsphere suspension was lowered to 25°C.
  • the microsphere suspension was repeatedly washed several times with distilled water, recovered and dried to prepare microspheres of Sample 2-1.
  • Sample 2-2 microspheres were prepared substantially the same as those of Sample 2-1, except that rivastigmine as an active ingredient, a solvent, and a continuous phase capacity were used as shown in the following table.
  • sample Polymer consumption (g) Active ingredient usage (g) Solvent used (g) Continuous phase consumption (mL) Sample 2-1 PLA (6.68) 1.18 16.68 2,502 Sample 2-2 PLA (2.56) 0.64 6.41 758 Sample 2-3 PLA (4.45)/PLGA (2.22) 2.23 33.37 5,003
  • Example 3 Preparation of a sustained-release microsphere formulation containing rivastigmine pamoate
  • a 1.0% (w/v) polyvinyl alcohol (viscosity: 4.8-5.8 mPa ⁇ s) aqueous solution was used for the continuous phase, and 1,100 mL of the continuous phase was prepared in a preparation container, and a homogenizer was placed in the continuous phase.
  • the prepared dispersed phase was injected into a homogenizer to prepare microspheres, and the microsphere suspension in the preparation container was stirred at 200 rpm.
  • the temperature of the homogenizer and the preparation container was maintained at 25 °C, and after the dispersion phase was injected, the mixture was stirred for 30 minutes, and the temperature of the microsphere suspension was heated to 45 °C and maintained for 3 hours to remove the organic solvent. When the organic solvent was removed, the temperature of the microsphere suspension was lowered to 25°C.
  • the microsphere suspension was repeatedly washed several times with distilled water, then recovered and dried to prepare microspheres of Sample 3-1.
  • a 1.0% (w/v) polyvinyl alcohol (viscosity: 4.8-5.8 mPa ⁇ s) aqueous solution was used for the continuous phase, and 4,630 mL of the continuous phase was supplied to the membrane emulsifier and the prepared dispersed phase was injected to prepare microspheres.
  • the suspension was put in a preparation container and stirred at 200 rpm.
  • the temperature of the membrane emulsifying device and the preparation container were maintained at 25°C, and after the dispersion phase was injected, the mixture was stirred for 30 minutes, and the temperature of the microsphere suspension was heated to 45°C and maintained for 3 hours to remove the organic solvent. When the organic solvent was removed, the temperature of the microsphere suspension was lowered to 25°C.
  • the microsphere suspension was repeatedly washed several times with distilled water, recovered and dried to prepare microspheres of Sample 3-2.
  • Sample 1-2, solvent, and continuous phase capacity according to Example 1 were used as shown in the following table, and were prepared substantially the same as those of Sample 3-2, except that a membrane emulsifier was used instead of a homogenizer.
  • Example 4 Preparation of PLA sustained-release microsphere formulation containing rivastigmine and fatty acids
  • a 2.0% (w/v) polyvinyl alcohol (viscosity: 4.8-5.8 mPa ⁇ s) aqueous solution was used for the continuous phase, and 950 mL of the continuous phase was supplied to the membrane emulsifier and the prepared dispersed phase was injected to prepare microspheres.
  • the suspension was put in a preparation container and stirred at 200 rpm.
  • the temperature of the membrane emulsifying device and the preparation container were maintained at 25°C, and after the dispersion phase was injected, the mixture was stirred for 30 minutes, and the temperature of the microsphere suspension was heated to 35°C and maintained for 3 hours to remove the organic solvent. When the organic solvent was removed, the temperature of the microsphere suspension was lowered to 25°C. The microsphere suspension was repeatedly washed several times with distilled water, recovered and dried to prepare microspheres of Sample 4-1.
  • Sample 4-2 microspheres are fatty acids, lauric acid, sample 4-3 microspheres, myristic acid, sample 4-4 microspheres, palmitic acid, and sample 4-5 microspheres, stearic acid, respectively.
  • ingredients, rivastigmine, a solvent, and a continuous phase capacity were substantially the same as those of Sample 4-1, except for using as shown in Table 4 below.
  • Sample 4-1 PLA (3.31) 1.00 Dichloromethane (8.27) Capric acid (0.69)
  • Sample 4-2 PLA (3.20) 1.00 Dichloromethane (8.00) Lauric acid (0.80)
  • Sample 4-3 PLA (3.09) 1.00 Dichloromethane (7.72) Myristic Acid (0.91)
  • Sample 4-4 PLA (3.50) 1.00 Dichloromethane (8.75) Palmitic acid (0.50) 1,000
  • Sample 4-5 PLA (3.43) 1.00 Dichloromethane (8.58) Stearic acid (0.57) 1,000
  • Example 5 Preparation of a sustained-release microsphere formulation containing rivastigmine and rivastigmine pamoate
  • a 1.0% (w/v) polyvinyl alcohol (viscosity: 4.8-5.8 mPa ⁇ s) aqueous solution was used as the continuous phase, and 4,923 mL of the continuous phase was supplied to the membrane emulsifier and the prepared dispersed phase was injected to prepare microspheres.
  • the suspension was put in a preparation container and stirred at 200 rpm.
  • the temperature of the membrane emulsifier and the preparation vessel was maintained at 25°C, and when the dispersion phase was injected, the microsphere suspension temperature was maintained at 45°C for 3 hours to remove the organic solvent. When the organic solvent was removed, the temperature of the microsphere suspension was lowered to 25°C.
  • microsphere suspension was repeatedly washed several times with ultrapure water to remove residual polyvinyl alcohol, and the microspheres were freeze-dried to prepare microspheres of Sample 5.
  • microspheres prepared in Examples and Comparative Examples, 10 mg of microspheres were completely dissolved in dimethyl sulfoxide, and then diluted with a mobile phase. 20 uL of the diluted solution was injected into HPLC and measured at a detection wavelength of 210 nm. The column used in this measurement was Inertsil ODS-3, 5 um, 4.6x250 mm, and the mobile phase was mixed with phosphate buffer (pH 6.0) and acetonitrile at a ratio of 65:35 (v/v). Table 6 shows the measured encapsulation amount.
  • the sustained-release microspheres for injections according to the present invention containing rivastigmine pamoate were compared to microspheres prepared using the same target loading amount of rivastigmine tartrate and rivastigmine free base. It was confirmed that the excellent rivastigmine encapsulation rate was shown, and this was confirmed to be the same even when the type of biodegradable polymer was different.
  • the microspheres of Sample 2-3 containing rivastigmine free base had a release rate of rivastigmine of 40% or more at 3 hours (0.13 days) after the release test. And shows a release rate close to 90% at the time point of 1 day, and the rapid release of the drug is made at the beginning, and it was confirmed that the release of most of the drug was completed at the time point of day 7, whereas Sample 3-3 containing rivastigmine pamoate and The release rate of microspheres of 3-4 was well controlled without rapid release of the drug until 7 days after the release test, and the drug was slowly released over a long period of 49 days, so that containing rivastigmine pamoate was more effective in terms of drug release. It was able to confirm that it is preferable.
  • microspheres further including fatty acids as an additive together with rivastigmine exhibited a more excellent rivastigmine encapsulation rate compared to the microspheres not containing fatty acids.
  • particle size analysis of the microspheres was performed using a laser diffraction method.
  • Samples 2-1, 3-1, 3-2, 3-3, 3-4, 3-5, 3-6, 3-9, 3-11, 3-12 and 4-1 compared with samples 1 and 2 100 mg of microspheres prepared in was mixed with 1 mL of 9% (w/v) Tween 20 aqueous solution, and dispersed by pipetting.
  • the prepared microsphere dispersion was put into a particle size analyzer (CILAS, 990L, France) and measured for 10 seconds.
  • microspheres containing rivastigmine pamoate had an average particle size of 150 ⁇ m or less.
  • the concentration of rivastigmine in rat blood was measured by the following method.
  • the microspheres used for the experiment were microspheres prepared in samples 3-7, 3-8 and 3-9.
  • the microspheres were measured so that the dose of rivastigmine was 57.9 mg/kg, dispersed in a 0.350 mL suspension, and then injected intramuscularly into SD rats. 0.25-0.5 mL blood was collected at every predetermined time, and rivastigmine concentration in the blood was measured using HPLC, and the results are shown in Table 10 and FIGS. 3A, 3B and 3C. As can be seen in Table 10 and Figure 3, the rivastigmine microspheres according to the present invention have excellent sustained-release effects that continuously release for up to 14 days and up to 56 days without an initial burst of the drug after administration. It was confirmed that it represents.
  • the cumulative release rate of the drug according to the days after administration (%) division The cumulative release rate of the drug according to the days after administration (%) 0 days 0.04 days 0.25 days 1 day 4 days 7 days 10 days 14 days Sample 3-7 0 0.01 0.06 0.19 6.37 25.23 60.85 95.26 Sample 3-8 0 0.01 0.07 0.18 7.02 21.28 34.07 51.76 Sample 3-9 0 0.01 0.05 0.10 0.96 15.26 34.24 45.02 division
  • the cumulative release rate of the drug according to the days after administration (%) 17 days 21 days 28 days 35 days 42 days 49 days 56 days 63 days Sample 3-7 99.01 99.91 100.00 100.00 100.00 100.00 100.00 100.00 Sample 3-8 66.77 82.90 97.33 99.84 100.00 100.00 100.00 100.00 Sample 3-9 51.04 61.81 81.13 93.27 98.35 99.86 100.00 100.00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

본 발명은 리바스티그민 및 이의 약학적으로 허용가능한 난용성염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 유효성분 및 생분해성 고분자를 포함하는 주사제제용 서방성 미립구, 이를 포함하는 알츠하이머병 예방 또는 치료용 장기지속형 주사제제 및 상기 미립구의 제조방법에 관한 것으로, 높은 함량을 가지면서도 초기의 급격한 약물 방출이 효과적으로 조절되는 리바스티그민 서방성 미립구 포함 장기지속형 주사제제를 제공함으로써, 종래의 경구투여제에서 자주 나타나는 환자의 위장관계 부작용을 줄이고 복약순응도를 높여 치료효과를 극대화시킬 수 있다.

Description

리바스티그민을 포함하는 장기지속형 제제 및 이의 제조방법
본 발명은 리바스티그민을 포함하며 알츠하이머 질병 예방 또는 치료용 장기지속형 조성물 및 그의 제조방법에 관한 것으로, 보다 상세하게는 생분해성 고분자 담체와 고함량 리바스티그민을 포함하여 긴 약효 유지 기간을 나타내면서도 리바스티그민의 초기 방출을 효과적으로 제어하여, 급격한 초기방출에 의한 문제점을 최소화할 수 있는 주사제제용 서방성 미립구, 이러한 주사제제용 서방성 미립구를 포함하는 장기지속형 알츠하이머병 치료제제, 및 그 제조방법에 관한 것이다.
최근 수명연장 및 노령 인구 증가에 따라 치매 환자가 급속히 증가하면서 치매 환자의 관리가 심각한 사회문제로 대두되고 있다. 치매는 기억상실, 지능의 퇴보, 성격의 변화, 행동이상 등으로 특징되는 복합 인지장애가 특징인 증후군을 말한다. 이 증상은 중추신경계인 뇌와 관련이 있는 퇴행성 뇌신경질환으로서 중추신경계 퇴행성 질환을 유발시키는 서행적인 신경세포의 사멸에 의해 신경회로망에 비가역적인 기능장애가 초래하게 되고, 결국에는 해당 인체 기능의 영구적인 손실을 초래하게 된다. 치매의 원인에 대해서는 아직 명확하게 밝혀지지 않았으며, 다양한 병인학적, 병태생리학적 요소를 가지고 있으므로 치매를 근원적으로 치료할 수 있는 치료제는 없는 상태이다. 현재 간접적인 치료방법으로 사용되고 있는 알츠하이머성 치매 치료제는 아세틸콜린 분해효소인 아세틸콜린에스테라제의 저해제가 대부분이며, 도네페질(donepezil, 상품명: 아리셉트), 타크린(tacrine, 상품명: 코그넥스), 리바스티그민(rivastigmine, 상품명: 엑셀론), 갈란타민(galantamine, 상품명: 레미닐) 등이 이에 속한다. 리바스티그민은 아세틸콜린에스테라제(AChE; acetylcholinesterase) 억제제(inhibitor)로서 경도 및 중등도 이상의 알츠하이머병 치료에 널리 사용되고 있다.
현재 상용적으로 사용되고 있는 리바스티그민의 제제는 1일 2회의 경구제 또는 1일 1회의 패치제 형태로 알츠하이머병 환자에게 처방되고 있다. 그러나 일반적으로, 경구제로서의 리바스티그민 제제는 복약순응도가 많이 떨어지며, 혈중에서 리바스티그민 약물의 반감기가 짧아서 최고 농도와 최저 농도 사이의 변동폭이 크게 되고 이로 인해 오심, 구토, 복통, 설사, 소화불량, 식욕부진, 어지러움, 초조, 우울, 두통, 불면, 혼동, 마비, 발한, 진전, 권태, 상호흡기와 생식기계 감염 등의 부작용이 발생하는 것으로 알려져 있다. 또한 치매 증상이 상당히 진행된 치매 환자에게 약물을 경구로 복용시키는 것도 쉽지 않은 일이다.
현재 경피흡수제로 사용되는 리바스티그민은 하루 한번 4.6 mg 내지 13.3 mg의 용량으로 투여된다. 리바스티그민 경피흡수제의 경우 경구제에 비해 위장관계 부작용은 상대적으로 적으나 피부자극성 등의 부작용이 있으며 접착력의 감소, 피부투과 속도의 불균일 등 여러 가지 기술적인 문제점들을 갖고 있다. 이에 생분해성 고분자를 이용하여 리바스티그민을 함유하는 서방성 주사제로 개발하고자 하는 연구가 제안되었다.
중국특허 CN101708164A에서는 생분해성 고분자인 락타이드와 글리콜라이드의 공중합체 또는 폴리락타이드를 이용하여 리바스티그민 타르트레이트를 함유하는 미립구를 제조하여 평가하였다. 하지만 해당 특허에서는 리바스티그민 미립구의 생체내 실험 결과를 개시하지 않았고 또한 생체외 방출 결과에서도 일주일 내지 이주일 동안 리바스티그민 약물의 80% 이상이 방출되는 결과를 보임으로 장기간 약효를 나타내는 제형으로는 적합하지 않다는 문제가 있다. 또한 미립구내의 리바스티그민의 양이 리바스티그민 타르타르산염으로서 최대 9.11 중량%, 리바스티그민으로서 5.69 중량%로 매우 낮아 환자에 투여 시 매우 많은 양의 미립구를 투여해야하는 어려움이 있다.
본 발명은 상기와 같은 종래의 리바스티그민 제제의 문제점을 해결하기 위해 고안된 것으로, 미립구내 리바스티그민의 약물 함량이 높으면서도, 초기 급격한 방출 없이 장기간 동안 안정한 약물 방출의 특성을 가지며, 우수한 투여능과 균일한 입도분포를 갖는, 리바스티그민 함유 주사제제용 서방성 미립구, 상기 미립구를 포함하는 알츠하이머병 예방 또는 치료용 서방성 주사제제, 및 상기 미립구를 제조하는 방법을 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명은 난용성 유효성분 및 생분해성 고분자를 포함하는 주사제제용 서방성 미립구로서, 상기 유효성분은 리바스티그민 및 그의 약학적으로 허용가능한 난용성 염으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 유효성분이고, 상기 유효성분은 리바스티그민으로서 전체 미립구 대비 7 중량% 이상을 포함하고 우수한 투여능과 균일한 입경을 가지는, 주사제제용 서방성 미립구, 상기 미립구를 포함하는 알츠하이머병 예방 또는 치료용 서방성 주사제제와 그 제조 방법을 제공한다.
본 발명에 따른 리바스티그민 함유 주사제제용 서방성 미립구는 종래 리바스티그민 함유 미립구들과 달리 리바스티그민을 고함량으로 포함하고 우수한 투여능과 균일한 입경을 가짐으로써, 장기 투여용 리바스티그민 주사 제제를 제조할 수 있게 하면서도 리바스티그민의 방출이 효과적으로 조절되어 초기의 급격한 리바스티그민 방출을 방지한다. 따라서 상기 미립구를 포함하는 서방성 주사제제는 한 번 투여로 리바스티그민이 치매환자의 혈액 내에 1주 이상 내지 3개월 이상의 장기간 동안 유효 농도로 유지될 수 있어, 치매환자의 복약 순응도를 높일 뿐 만 아니라, 부작용을 최소화 할 수 있어 치료효과를 극대화 시킬 수 있다.
도 1a, 도 1b 및 도 1c는 각각 시료 2-3, 시료 3-3 및 시료 3-4에 따른 리바스티그민 함유 미립구의 주사전자현미경 사진이다.
도 2는 시료 2-3, 시료 3-3 및 시료 3-4에 따른 리바스티그민 함유 미립구의 생체 외(in vitro) 약물 방출율을 시간별(0일-49일)로 측정한 결과를 나타낸 그래프이다.
도 3a는 시료 3-7에 따른 미립구를 랫드에 단회 근육투여하고 시간별로 측정한 약물동태 결과를 나타내는 그래프이다.
도 3b는 시료 3-8에 따른 미립구를 랫드에 단회 근육투여하고 시간별로 측정한 약물동태 결과를 나타내는 그래프이다.
도 3c는 시료 3-9에 따른 미립구를 랫드에 단회 근육투여하고 시간별로 측정한 약물동태 결과를 나타내는 그래프이다.
본 발명의 주사제제용 서방성 미립구는 유효성분으로서 난용성 약물 및 이의 난용성 염으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상을, 자세하게는 리바스티그민 및 이의 약학적으로 허용가능한 난용성 염으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상을, 미립구 중의 유효성분의 함량이 리바스티그민으로서 전체 미립구 중량 대비 7 중량% 이상, 9 중량% 이상, 또는 10 중량% 이상, 35 중량% 이하 또는 30 중량% 이하로 포함되는 것이다. 본 발명은, 수-용해성인 리바스티그민 타르트레이트를 포함하는 리바스티그민 함유 미립구와 달리 유효성분으로서 난용성인 리바스티그민 또는 리바스티그민의 난용성 염을 포함하는 것을 특징으로 한다.
유효성분으로 포함될 수 있는 리바스티그민, 구체적으로 리바스티그민 프리베이스의 경우 상온에서 액상이며, 물에 대한 용해도가 5 mg/mL이하인 난용성 약물이다.
본 발명에서, 리바스티그민의 약학적으로 허용가능한 난용성 염은 유기산 부가염으로서 염을 형성하는 경우 형성된 염이 상온에서 10 mg/mL 이하의 물에 대한 용해도를 갖는 것을 의미하며, 예를 들어, 크시나포산염, 나파디실산염 및 파모산염으로부터 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 난용성 염일 수 있다. 바람직하게는 리바스티그민 파모산염이다. 상기 난용성 염 중의 유기산 부분(즉, 크시나포산, 나파디실산, 파모산)은 본 발명에 따른 미립구 내에서 리바스티그민의 미립구내 봉입률을 높이면서도 리바스티그민의 방출을 잘 조절할 수 있게 할 수 있다.
상기 본 발명의 미립구에 유효성분으로서 리바스티그민 파모산염을 포함하는 경우, 리바스티그민과 파모산의 몰 비는 1:0.3 내지 1:1, 1:0.3 내지 1:0.8 또는 1:0.4 내지 1:0.7일 수 있으나 이에 제한되는 것은 아니다. 리바스티그민과 파모산의 몰 비가 상기 범위를 나타내는 것이 리바스티그민의 봉입률을 높이고 약물의 방출을 잘 조절할 수 있다는 측면에서 더욱 바람직할 수 있다.
본 발명에 따른 주사제제용 서방성 미립구는 리바스티그민의 약학적으로 허용가능한 난용성 염, 예컨대 리바스티그민 파모산염을 미립구에 봉입하는 경우, 리바스티그민으로서의 함량이 전체 미립구 중량 대비 7 중량% 이상, 9 중량% 이상, 또는 10 중량% 이상으로, 높은 함량으로 리바스티그민을 함유하는 미립구를 제조할 수 있다. 이와 대조적으로, 종래 리바스티그민 함유 미립구 제제에 리바스티그민 또는 리바스티그민의 타르타르산염을 사용하는 경우, 리바스티그민이 미립구 내에 고함량, 예를 들어 7 중량% 이상, 9 중량% 이상, 또는 10 중량% 으로는 포함될 수 없어 장기 지속형 제제의 개발이 어렵다는 문제가 있었으나, 본 발명에 따른 주사제제용 서방성 미립구는 이러한 종래 리바스티그민 함유 미립구 제제의 문제를 해소한 것이다.
본 발명의 리바스티그민 함유 주사제제용 서방성 미립구는 방출조절제로서 탄소사슬의 탄소 수가 4 이상인 지방산 또는 파모산을 추가로 포함할 수 있다. 상기 방출조절제로 사용되는 지방산의 예는 부티르산, 발레르산, 카프로산, 에난트산, 카프릴산, 펠라르곤산, 카프르산, 운데실산, 라우르산, 트리데실산, 미리스트산, 펜타데실산, 팔미트산, 마르가르산, 스테아르산, 노나데실산, 아라키드산, 이소크로톤산, 올레산, 엘라이드산, 소르브산, 리놀레산 및 아라키돈산으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상일 수 있다.
바람직하게, 본 발명에 따른 주사제제용 서방성 미립구 내에 포함되는 리바스티그민 난용성염 중의 유기산(예를 들어 크시나포산, 나파디실산 또는 파모산) 부분 및/또는 방출조절제로 사용되는 지방산 또는 파모산의 함량은 전체 미립구 중량 대비 2.0 내지 50 중량%일 수 있다. 예를 들어, 본 발명에 따른 주사제제용 서방성 미립구가 방출조절제로서 지방산 또는 파모산을 포함하지 않는 경우, 상기 리바스티그민 난용성염 중의 유기산 부분의 함량이 전체 미립구 중량 대비 2.0 내지 50 중량%이 될 수 있다. 또한, 본 발명에 따른 주사제제용 서방성 미립구가 유효성분으로서 리바스티그민 프리베이스를 포함하고, 방출조절제로서 지방산 또는 파모산을 포함하는 경우, 미립구 중에 방출조절제로서 포함된 지방산 또는 파모산의 함량의 합은 전체 미립구 중량 대비 2.0 내지 50 중량%이 될 수 있다. 또한, 본 발명에 따른 주사제제용 서방성 미립구가 유효성분으로서 리바스티그민 난용성염을 포함하고, 방출조절제로서 지방산 또는 파모산을 포함하는 경우, 미립구 중의 리바스티그민 난용성염 중의 유기산 부분과, 방출조절제로서 포함된 지방산 또는 파모산의 함량의 합은 전체 미립구 중량 대비 2.0 내지 50 중량%이 될 수 있다.
상기 주사제제용 서방성 미립구는 상기 유효성분과 함께 생분해성 고분자를 포함하며, 예를 들면 상기 주사제제용 서방성 미립구는 고유점도 0.16-1.9 dL/g의 생분해성 고분자를 사용하여 제조된다. 본 발명에서 사용한 생분해성 고분자의 고유점도는 우벨로데(Ubbelohde) 점도계를 이용하여 25℃에서 클로로포름 중에서 0.1％(w/v) 농도로 측정된 것을 말한다. 생분해성 고분자의 고유점도가 0.16 dL/g 이상인 경우에 고분자의 분자량이 충분하여 리바스티그민 약물의 서방성 효과가 더욱 향상될 수 있으며, 고유점도가 1.9 dL/g 이하인 경우에 리바스티그민 약물의 방출이 너무 지연되지 않고 적정한 효과가 나타날 수 있다. 또한, 상기 고유점도 범위를 만족하는 고분자를 사용하는 경우, 고유점도가 높은 고분자를 사용하는 경우에 발생할 수 있는 미립구 제조 시 고분자의 높은 점도로 인해 제조 용매를 과량 사용하여야 하는 문제점 없이 더욱 재현성 있는 미립구를 제조할 수 있다.
본 발명에서 사용한 생분해성 고분자는 4,000 내지 240,000의 중량평균분자량을 갖는 것일 수 있다. 예를 들어, 상기 생분해성 고분자의 중량평균분자량은 4,000 내지 100,000의 중량평균분자량, 7,000 내지 50,000의 중량평균분자량, 5,000 내지 20,000의 중량평균분자량, 10,000 내지 18,000의 중량평균분자량, 18,000 내지 28,000의 중량평균분자량 등 상기 범위 내 하위 수치 범위들을 모두 포함한다.
상기 생분해성 고분자의 예는 폴리(락타이드-코-글리콜라이드), 폴리(락타이드-코-글리콜라이드)글루코스, 폴리락타이드, 폴리글리콜라이드, 폴리카프로락톤, 또는 이들의 혼합물; 및 폴리글리콜라이드, 폴리락타이드 및 폴리글리콜라이드와 폴리락타이드 공중합체로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 고분자일 수 있고, 바람직하게 폴리(락타이드-코-글리콜라이드) 또는 폴리락타이드일 수 있다. 바람직한 일 양태에서, 폴리글리콜라이드와 폴리락타이드 공중합체의 경우에는 상기 공중합체 내의 락타이드 대 글리콜라이드의 몰 비가 40:60 내지 90:10, 45:55 내지 85:15 또는 50:50 내지 75:25, 예를 들어 45:55, 50:50, 75:25, 또는 85:15일 수 있다.
상기 생분해성 고분자가 2종 이상으로 포함되는 경우, 상기 예시된 고분자들의 종류가 서로 상이한 고분자들의 조합 또는 블렌드일 수도 있으나, 동일한 종류의 고분자들이 서로 다른 고유점도 및/또는 단량체의 비율을 가지는 고분자들의 조합(예를 들어 서로 다른 고유점도를 갖는 폴리(락타이드-코-글리콜라이드) 둘 이상의 조합 또는 블렌드), 또는 말단기가 서로 다른(예를 들어 말단기가 에스터이거나 말단기가 산인 동일 종류의 고분자일 수도 있다. 본 발명에서 사용될 수 있는, 시판 중인 생분해성 고분자의 예로는, 에보닉 롬 게엠베하(Evonik Rohm GmbH)사의 Resomer 계열인 RG 502H, RG 503H, RG 504H, RG 502, RG 503, RG 504, RG 653H, RG 752H, RG 753H, RG 752S, RG 755S, RG 756S, RG 858S, R 202H, R 203H, R 205H, R 202S, R 203S, R 205S, 코비온사의 PDL 02A, PDL 02, PDL 04, PDL 05, PDLG 7502A, PDLG 7502, PDLG 7507, PDLG 5002A, PDLG 5002, PDLG 5004A, PDLG 5004, PDLG 5010, PL 10, PL 18, PL 24, PL 32, PL 38, PDL 20, PDL 45, PC 02, PC 04, PC 12, PC 17, PC 24를 단독으로 또는 조합 또는 블렌드한 것 등을 들 수 있으나 이에 제한되는 것은 아니다. 구체적인 일 실시예에서, 본 발명에 따른 미립구를 제조하기 위하여, Resomer R 203H, R 205S, RG 753H 및 RG 858S를 단독으로 또는 조합 또는 블렌드하여 미립구를 제조하였다. 생분해성 고분자의 적합한 분자량이나 블렌딩하는 비율 등은 생분해성 고분자의 분해 속도 및 그에 따른 약물 방출 속도 등을 고려하여 당업자가 적절히 선택할 수 있다.
본 발명에 따른 주사제제용 서방성 미립구 전체 중량에 대해, 리바스티그민 함량은 리바스티그민 프리베이스 기준으로 7 중량% 이상, 9 중량% 이상, 바람직하게 10 중량% 이상일 수 있다. 상기 미립구 중 리바스티그민 함량이 9 중량% 이상으로 포함되는 경우에는 단일 미립구에 포함되는 리바스티그민의 함량이 높기 때문에 상대적으로 적은 양의 미립구를 투여하여도 충분한 장기간 약물방출을 나타낼 수 있으며, 장기가 약물방출에 필요한 1회 투여량이 감소되어 투약 편의성 및 낮은 부작용, 그리고 우수한 치료효과를 갖는다. 특히, 리바스티그민의 목적 질환인 알츠하이머병 또는 알츠하이머성 치매는 매우 장기간의 약물 투여가 필요하고, 대부분 약물의 자가 투여하기 어려운 경우들이 많아, 가급적 장기간 약물이 지속되어 투여 간격이 긴 것이 유리하다는 점에서, 본 발명의 적은 투여량, 약효의 장기 지속성, 긴 투여간격 및 투여 편의성은 리바스티그민의 목적 질환의 사용에 특히 유리하다.
개별 미립구에 봉입되는 리바스티그민 함량이 높을수록 미립구를 포함하는 주사제제의 투여량이 줄어들기 때문에 더욱 바람직하나, 일반적으로 약물의 함량이 일정 수준보다 높으면 방출 속도가 높아져서 충분한 서방성 방출 효과를 얻지 못하는 문제가 있다. 본 발명은 개별 미립구에 봉입되는 리바스티그민의 함량이 높으면서도 리바스티그민의 방출 속도가 초기부터 효과적으로 조절되어 충분한 서방성 방출 효과를 나타낸다.
본 발명에 따른 주사제제용 서방성 미립구는 평균입도가 10 μm 이상, 바람직하게는 15 내지 120 μm, 더욱 바람직하게는 20 내지 100 μm이다. 상기 평균입도 범위를 나타내는 경우 지나치게 약물 속도가 증가하지 않고 적정한 수준을 나타낼 수 있으며, 투여 시 편의성이 높을 수 있다. 본 발명에서 사용되는 용어 "평균입도" 또는 "평균입경"라 함은 입도분포곡선에서 부피%의 50%에 해당하는 입도로서, 평균입경(Median Diameter)을 의미하는 것으로 D50 또는 D(v, 0.5)로 표시한다.
바람직하게, 본 발명의 리바스티그민 함유 주사제제용 서방성 미립구는 미립구 제조시 리바스티그민으로서 동일한 함량(타겟 로딩량)을 사용하여 제조된 다른 미립구들에 비해 탁월한 봉입률을 나타내는 것을 특징으로 한다.
본 발명의 리바스티그민 함유 주사제제용 서방성 미립구는 이에 제한되는 것은 아니나 리바스티그민 및 이의 약학적으로 허용가능한 염으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 유효성분을 1주 이상, 2주 이상, 1개월 이상, 2개월 이상, 3개월 이상 방출할 수 있다. 또한, 본 발명의 리바스티그민 함유 주사제제용 서방성 미립구는, 특히 이러한 방출 양상이 제한되지는 않으나, 생체 내에 투여되었을 때 리바스티그민 및 이의 약학적으로 허용가능한 염으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 유효성분이 1시간 이내에 2% 미만, 1일 이내에 15% 미만으로 방출되는 것이 바람직하다.
본 발명에 따른 리바스티그민 함유 주사제제용 서방성 미립구는 높은 함량의 리바스티그민을 미립구 내에 포함(봉입)하고 있으면서도, 미립구에 과량의 약물이 봉입되는 경우 발생할 수 있는 약물방출속도의 증가문제를 가지지 않아 바람직하다. 나아가, 본 발명에 따른 제제는 주사제로서, 리바스티그민의 경구투여로 인한 위장관 부작용 문제 및 경피흡수제로 사용하는 경우 발생하는 피부자극성 문제 등의 부작용이 상대적으로 적거나 발생하지 않는다.
이하, 본 발명의 리바스티그민 함유 주사제제용 서방성 미립구의 제조 방법을 구체적으로 설명한다.
본 발명에 따른 리바스티그민 주사제제용 서방성 미립구는 예를 들어, "용매 추출 및 증발법"을 사용하여 제조될 수 있으나, 제조방법은 이에 국한되지 않는다.
본 발명에 따른 리바스티그민 함유 주사제제용 서방성 미립구 제조방법의 구체적인 일례로, 이러한 제조방법은 (a) 리바스티그민 및 이의 약학적으로 허용가능한 난용성염으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 유효성분, 및 1종 이상의 생분해성 고분자를 1종 이상의 유기 용매에 용해시켜 리바스티그민-고분자 용액(분산상)을 제조하는 단계, (b) 상기 단계 (a)에서 제조된 리바스티그민-고분자 용액을 계면활성제를 함유한 수용액상(연속상)에 첨가하여 에멀젼을 제조하는 단계, (c) 상기 단계 (b)에서 제조된 에멀젼 중의 분산상으로부터 유기용매를 연속상으로 추출 및 증발시켜 미립구를 형성시키는 단계, 및 (d) 상기 단계 (c)의 연속상으로부터 미립구를 회수하여 리바스티그민 함유 주사제제용 서방성 미립구를 제조하는 단계를 포함한다.
상기 단계 (a)에서 사용되는 리바스티그민 및 이의 약학적으로 허용가능한 염으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 유효성분 및 1종 이상의 생분해성 고분자에 관한 사항은 상기 리바스티그민 함유 주사제제용 서방성 미립구에서 정의된 사항을 그대로 적용할 수 있다.
바람직한 양태에서, 상기 리바스티그민의 약학적으로 허용가능한 난용성염은 미립구의 제조 전에 동결건조, 감압건조 또는 열풍건조 될 수 있다. 즉, 상기 리바스티그민의 약학적으로 허용가능한 난용성 염은 동결건조 분말, 감압건조 분말 또는 열풍건조 분말일 수 있다. 더욱 바람직하게는 상기 리바스티그민의 약학적으로 허용가능한 난용성 염은 동결건조 분말일 수 있다. 리바스티그민이 약학적으로 허용가능한 난용성 염이 아닌 경우, 즉, 리바스티그민 타르타르산염과 같은 수-용해성 염이거나 프리베이스인 경우에는 동결건조를 비롯한 상기 건조방법을 통해 건조물로 제조하기 어려우나, 리바스티그민의 약학적으로 허용가능한 염은 상기 건조방법을 통해 건조물로서 미립구에 포함될 수 있어 미립구의 봉입률을 더욱 향상시킬 수 있다.
예를 들어 리바스티그민 파모산염의 경우 리바스티그민과 파모산의 몰 비율에 따라 끈적끈적한 성상 또는 결정형으로 상이한 성상을 나타낼 수 있는데, 끈적끈적한 성상을 나타내는 경우에는 상기와 같은 동결건조, 감압건조 또는 열풍건조를 통해 분말화된 원료를 사용하면 미립구 제조 시 취급을 더욱 용이하게 할 수 있으나 이에 제한되는 것은 아니다. 동결건조, 감압건조 또는 열풍건조 방법은 당 업계에서 알려진 방법을 제한없이 사용할 수 있으며, 건조시의 온도, 압력, 시간 등의 조건은 사용하는 리바스티그민 프리베이스나 난용성염의 함량 등에 따라 적절히 변경할 수 있다.
또한 상기 단계 a)에서는 리바스티그민 및 이의 약학적으로 허용가능한 난용성염으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 유효성분 및 1종 이상의 생분해성 고분자 외에 방출조절제로서 지방산 또는 파모산을 추가로 유기 용매에 용해시킬 수 있다. 방출조절제로 사용되는 지방산으로는 부티르산, 발레르산, 카프로산, 에난트산, 카프릴산, 펠라르곤산, 카프르산, 운데실산, 라우르산, 트리데실산, 미리스트산, 펜타데실산, 팔미트산, 마르가르산, 스테아르산, 노나데실산, 아라키드산, 이소크로톤산, 올레산, 엘라이드산, 소르브산, 리놀레산 및 아라키돈산으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상을 예로 들 수 있다. 지방산 또는 파모산에 관하여는 상기 미립구에 관한 사항이 그대로 적용될 수 있다.
또한, 상기 유효성분과 생분해성 고분자를 용해시키는 유기 용매의 종류는 특별히 제한되지 않지만, 바람직하게는 디클로로메탄, 클로로포름, 에틸아세테이트, 메틸에틸케톤, 아세톤, 아세토니트릴, 디메틸설폭사이드, 디메틸포름아마이드, N-메틸피롤리돈, 아세트산, 메틸알콜, 에틸알콜, 프로필알콜 및 벤질알콜로 이루어진 군에서 중에서 선택된 1종 이상의 용매를 사용할 수 있다. 본 발명의 구체적인 일 실시예에서는 디클로로메탄을 단독 용매로 사용하거나, 또는 디클로로메탄 및 이의 공용매(co-solvent)로서 N-메틸피롤리돈 또는 디메틸설폭사이드를 사용하여 본 발명에 따른 주사제제용 서방성 미립구를 제조하였다.
또한, 상기 유효성분과 생분해성 고분자는 중량 기준으로 1:9 내지 3:1의 함량 비(유효성분:생분해성 고분자)로 제조할 수 있다. 바람직하게는 1:7 내지 2:1 일 수 있으며, 더욱 바람직하게는 1:4 내지 3:2 일 수 있다.
상기 단계 (b)에서 리바스티그민-고분자 용액과 계면활성제를 함유한 연속상을 균질하게 혼합하는 방법은 특별히 제한되지 않으나, 고속 교반기, 인라인 믹서기, 멤브레인 에멀젼법, 마이크로플루이딕스 에멀젼법 등을 이용하여 수행할 수 있다. 고속 교반기, 인라인 믹서기를 이용하여 에멀젼을 형성하는 경우, 균일한 에멀젼을 얻기가 어렵기 때문에 후술하는 단계 (c)와 단계 (d)사이에서 추가적으로 체과 공정 등을 수행하는 것이 바람직하다. 멤브레인 에멀젼법과 마이크로플루이딕스 에멀젼법을 이용할 경우 균일한 크기의 에멀젼을 얻을 수가 있어 후술하는 단계 (c)와 단계 (d)사이에서 추가적으로 체과 공정 등이 필요하지 않으므로 보다 바람직하다.
상기 단계 (b)에서 사용되는 계면활성제의 종류는 특별히 제한되지 않고, 리바스티그민-고분자 용액이 연속상 내에서 안정한 액적의 분산상을 형성할 수 있도록 도와줄 수 있는 것이라면 어느 것이라도 사용할 수 있다. 상기 계면활성제는 바람직하게는, 메틸셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 카르복시메틸셀룰로오스, 레시틴, 젤라틴, 폴리비닐알코올, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르 및 폴리옥시에틸렌 피마자유 유도체 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있고, 가장 바람직하게는 폴리비닐알코올을 사용할 수 있다.
상기 단계 (b)에서, 계면활성제를 함유한 연속상 중의 계면활성제의 함량은 계면활성제를 포함한 연속상의 전체 부피를 기준으로, 0.01%(w/v) 내지 20%(w/v), 바람직하게는 0.1%(w/v) 내지 5%(w/v)일 수 있다. 계면활성제의 함량이 0.01%(w/v) 이상인 경우 연속상 내에 액적 형태의 분산상 또는 에멀젼이 더욱 잘 형성될 수 있고, 계면활성제의 함량이 20%(w/v) 이내인 경우, 계면활성제가 과량으로 포함되지 않아 연속상 내에 미립자가 형성된 후, 계면활성제를 제거하 것이 좀 더 용이할 수 있다.
또한, 단계 (b)의 연속상으로서 물, 또는 물 및 메틸알콜, 에틸알콜, 프로필알콜 및 에틸아세테이트로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 혼합용매를 사용할 수 있다.
상기 단계 (c)에서, 액적 형태의 분산상 및 계면활성제를 함유한 연속상을 포함하는 에멀젼을 유기 용매의 비등점 미만의 온도에서 일정 시간, 예를 들면, 2 시간 내지 48 시간 동안 유지 또는 교반하면, 분산상인 액적 형태의 리바스티그민-고분자 용액으로부터 연속상으로 유기 용매가 추출될 수 있다. 연속상으로 추출된 유기 용매의 일부는 표면으로부터 증발될 수 있다. 액적 형태의 리바스티그민-고분자 용액으로부터 유기 용매가 추출 및 증발되면서, 상기 액적 형태의 분산상은 고형화되어 미립구를 형성할 수 있다.
상기 단계 (c)에서 유기 용매를 추가적으로 효율적으로 제거하기 위해서, 이에 제한되는 것은 아니나, 연속상의 온도를 25°C 이상, 바람직하게는 35°C 이상, 더욱 바람직하게는 용매의 비등점±10°C에서 일정 시간 동안 유지시키기 위해 열을 가할 수 있다.
상기 단계 (d)에서, 리바스티그민 주사제제용 서방성 미립구를 회수하는 방법은 여러 가지 공지 기술을 사용하여 수행될 수 있으며, 예를 들어 여과 또는 원심분리 등의 방법을 이용할 수 있다.
상기 단계 (c) 및 단계 (d) 사이에, 여과 및 세척을 통해 잔류하는 계면활성제를 제거하고, 다시 여과시켜 리바스티그민 주사제제용 서방성 미립구를 회수할 수 있다.
잔존하는 계면활성제를 제거하기 위한 세척 단계는 통상적으로 물을 이용하여 수행할 수 있으며, 상기 세척 단계는 수 회에 걸쳐 반복할 수 있다.
또한, 전술한 바와 같이 상기 단계 (b)에서 고속교반기, 인라인 믹서기를 이용하여 에멀젼을 형성한 경우, 상기 단계 (c) 및 단계 (d) 사이에, 체과 공정을 추가적으로 사용함으로 균일한 미립구를 얻을 수 있다. 공지 기술을 사용하여 체과 공정을 수행할 수 있으며 크기가 서로 다른 체막을 이용하여 작은 입자와 큰 입자의 미립구를 걸러내서 균일한 크기의 미립구를 얻을 수 있다.
본 발명의 제조 방법은, 상기 단계 (d) 이후 또는 상기 여과 및 세척 단계 이후, 수득된 미립구를 통상의 건조 방법을 이용하여 건조시켜 최종적으로 건조된 미립구를 얻을 수 있다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 상기 주사제제용 서방성 미립구(들)를 포함하는 알츠하이머병 예방 또는 치료용 장기 지속형 주사제제를 제공한다. 주사제로 제형화되는 경우 상기 주사제제용 서방성 미립구는 적절한 부형제의 첨가를 통해 수성 또는 유성 현탁액으로 제형화될 수 있다. 예를 들어, 상기 미립구(들)가 현탁액으로 제형화되는 경우, 당업자는 미립자가 우수한 분산성을 나타낼 수 있는 분산매질을 선택하여 제형화할 수 있다. 또한 본 발명에 따른 주사제제는 점증제, 안정화제, 등장화제, pH 조절제, 계면활성제, 부형제 및/또는 담체를 더 포함할 수 있다. 사용 가능한 등장화제는 만니톨, 수크로스, 소르비톨, 트레할로스, 락토스, 염화나트륨 등의 수용성 부형제 또는 당류가 될 수 있고, 점증제로는 카멜로오스 나트륨, 카르복시메틸 셀룰로오스 나트륨, 포비돈 등을 예로 들 수 있다. 계면활성제는 폴리옥시에틸렌 소르비탄 종류로 폴리소르베이트 80, 폴리소르베이트 20 등을 사용할 수 있고, 소르비탄 에스터 종류로 스팬 80, 스팬 20 등이 가능하다. 또한 완충제로는 인산일수소나트륨, 무수구연산, 수산화나트륨, 염화나트륨 등을 사용할 수 있다. 한 구체예에서, 상기 미립구가 주사제로 제형화되는 경우, 상기 미립구는 분산 매질과는 별도의 바이알에 존재할 수 있으며, 환자에게 투여 직전에 현탁액으로 제조될 수 있다. 한 구체예에서, 본 발명은 상기 주사제제용 서방성 미립구, 분산 매질 및 주사기를 포함하는 키트를 제공한다. 다르게는, 상기 주사제제용 서방성 미립구와 분산 매질은 주사기에 충진되어 있되, 주사기 내 별도의 구획에 상호독립적으로 존재할 수도 있다.
[실시예]
이하, 본 발명을 하기의 실시예에 의하여 더욱 상세히 설명한다. 단, 하기의 실시예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 내용이 하기의 실시 예에 의해 한정되는 것은 아니다.
실시예 1: 리바스티그민 파모산염의 제조
리바스티그민 파모산염을 제조하고자, 파모산(제조사: Acros Organics, 벨기에) 4.66 g을 디메틸설폭사이드(제조사: 삼전순약공업, 대한민국) 100 mL에 녹이고, 이 용액에 리바스티그민(제조사: 화일약품, 대한민국) 10.01 g을 첨가한 후, 50°C에서 16시간 동안 교반하여 반응시켰다. 이를 상온으로 식힌 후, 초순수 600 mL에 천천히 적가하고 2시간 동안 교반하며 석출시켰다. 석출된 물질을 침전 또는 여과하여 회수하고 초순수로 여러 번 세척하였다. 물기를 제거하고 동결건조하여 시료 1-1을 제조하였다.
시료 1-2, 1-3 및 1-4는 리바스티그민과 파모산의 용량을 하기의 표와 같이 사용하는 것을 제외하고는 시료 1-1과 동일하게 제조하였다.
시료 반응 몰 비율(리바스티그민:파모산) 리바스티그민 사용량 (g) 파모산사용량 (g)
시료 1-1 1:0.3 10.01 4.66
시료 1-2 1:0.5 10.01 7.77
시료 1-3 1:0.7 10.01 10.87
시료 1-4 1:1 10.01 15.54
상기 표 1에서 확인할 수 있는 바와 같이 리바스티그민 파모산염을 제조한 후 동결건조와 같은 건조방법을 통해 분말화되거나 결정형으로 된 리바스티그민 파모산염은 모두 미립구를 제조하기 적절한 형상으로 제조된 것임을 확인할 수 있었다.
비교예 1: 리바스티그민 타르타르산염을 포함하는 PLA 서방성 미립구 제제의 제조
분산상은 생체적합성 고분자인 Resomer R 203H(IV=0.25-0.35 dL/g; 제조사: Evonik, 독일) 3.23 g과 리바스티그민 타르타르산염(제조사: MSN, 인도) 1.02 g을 디클로로메탄(제조사: J.T.Baker, 미국) 7.04 g 및 N-메틸피롤리돈(제조사: JUNSEI, 일본) 9.700 mL와 혼합하여 제조하였다. 분산상은 30분 이상 교반하여 충분히 용해하였다. 연속상은 1.0%(w/v) 폴리비닐알코올(점도: 4.8-5.8 mPa·s) 수용액을 사용하였으며, 연속상 550 mL를 멤브레인 유화장치에 공급하는 동시에 준비된 분산상을 주입하여 미립구를 제조하였으며, 미립구 현탁액은 조제용기에 담아 200 rpm으로 교반하였다. 멤브레인 유화장치 및 조제용기의 온도는 25°C를 유지하였으며, 분산상 주입이 끝나면 30분 동안 교반한 후, 미립구 현탁액의 온도를 45°C로 가온하여 3시간 동안 유지하면서 유기용매를 제거하였다. 유기용매 제거가 끝나면 미립구 현탁액 온도를 25°C로 낮추었다. 미립구 현탁액을 증류수로 수 차례 반복 세척한 후 회수하여 건조하여 비교시료 1을 제조하였다.
비교시료 2의 분산상은 생체적합성 고분자인 Resomer R 203H 3.40 g과 리바스티그민 타르타르산염 1.60 g을 디클로로메탄 11.32 g 및 N-메틸피롤리돈 3.199 mL와 혼합하여 제조하고, 연속상은 1.0%(w/v) 폴리비닐알코올 수용액으로 연속상 1,300 mL를 제조한 것을 제외하고는, 실질적으로 상기 비교시료 1과 동일하게 제조하였다.
실시예 2: 리바스티그민을 포함하는 서방성 미립구 제제의 제조
분산상은 생체적합성 고분자인 Resomer R 203H(IV=0.25-0.35 dL/g; 제조사: Evonik, 독일) 6.68 g과 리바스티그민(제조사: 화일약품, 대한민국) 1.18 g을 디클로로메탄(제조사: J.T.Baker, 미국) 16.68 g과 혼합하여 제조하였다. 분산상은 30분 이상 교반하여 충분히 용해하였다. 연속상은 1.0%(w/v) 폴리비닐알코올(점도: 4.8-5.8 mPa·s) 수용액을 사용하였으며, 연속상 2,502 mL를 멤브레인 유화장치에 공급하는 동시에 준비된 분산상을 주입하여 미립구를 제조하였으며, 미립구 현탁액은 조제용기에 담아 200 rpm으로 교반하였다. 멤브레인 유화장치 및 조제용기의 온도는 25°C를 유지하였으며, 분산상 주입이 끝나면 30분 동안 교반한 후, 미립구 현탁액의 온도를 45°C로 가온하여 3시간 동안 유지하면서 유기용매를 제거하였다. 유기용매 제거가 끝나면 미립구 현탁액 온도를 25°C로 낮추었다. 미립구 현탁액을 증류수로 수 차례 반복 세척한 후 회수하여 건조하여 시료 2-1의 미립구를 제조하였다.
시료 2-2 미립구는 고분자, 유효성분으로서 리바스티그민, 용매, 및 연속상 용량을 하기 표와 같이 사용하는 것을 제외하고는 실질적으로 시료 2-1의 미립구와 동일하게 제조하였다.
시료 2-3 미립구는 고분자를 PLA/PLGA의 블렌드를 사용하였으며 구체적으로, 생체적합성 고분자인 Resomer R 205S(IV=0.55-0.75 dL/g; 제조사: Evonik, 독일) 4.45 g 및 Resomer RG 753H(IV=0.32-0.44 dL/g; 제조사: Evonik, 독일) 2.22 g를 사용하고, 유효성분으로서 리바스티그민, 용매, 및 연속상 용량을 하기 표와 같이 사용하는 것을 제외하고는 실질적으로 시료 2-1의 미립구와 동일하게 제조하였다.
시료 고분자 사용량(g) 유효성분 사용량(g) 용매 사용량(g) 연속상 사용량(mL)
시료 2-1 PLA (6.68) 1.18 16.68 2,502
시료 2-2 PLA (2.56) 0.64 6.41 758
시료 2-3 PLA (4.45)/PLGA (2.22) 2.23 33.37 5,003
실시예 3: 리바스티그민 파모산염을 포함하는 서방성 미립구 제제의 제조
분산상은 생체적합성 고분자인 PLA로서 Resomer R 203H(IV=0.25-0.35 dL/g; 제조사: Evonik, 독일) 3.80 g과, 실시예 1에 따른 시료 1-2 1.20 g을 디클로로메탄(제조사: J.T.Baker, 미국) 9.51 g 및 N-메틸피롤리돈(제조사: JUNSEI, 일본) 2.400 mL와 혼합하여 제조하였다. 분산상은 30분 이상 교반하여 충분히 용해하였다. 연속상은 1.0%(w/v) 폴리비닐알코올(점도: 4.8-5.8 mPa·s) 수용액을 사용하였으며, 연속상 1,100 mL를 조제용기에 준비하고 균질기를 연속상에 담가 설치하였다. 준비된 분산상을 균질기에 주입하여 미립구를 제조하였으며, 조제용기 내 미립구 현탁액은 200 rpm으로 교반하였다. 균질기 및 조제용기의 온도는 25°C를 유지하였으며, 분산상 주입이 끝나면 30분 동안 교반한 후, 미립구 현탁액의 온도를 45°C로 가온하여 3시간 동안 유지하면서 유기용매를 제거하였다. 유기용매 제거가 끝나면 미립구 현탁액 온도를 25°C로 낮추었다. 미립구 현탁액을 증류수로 수 차례 반복 세척한 후 회수하여 건조하여 시료 3-1의 미립구를 제조하였다.
분산상은 생체적합성 고분자인 PLA/PLGA의 블렌드를 사용하였으며 구체적으로, Resomer R 205S(IV=0.55-0.75 dL/g; 제조사: Evonik, 독일) 4.12 g 및 Resomer RG 753H(IV=0.32-0.44 dL/g; 제조사: Evonik, 독일) 2.06 g과, 실시예1에 따른 시료 1-4 3.83 g을 디클로로메탄(제조사: J.T.Baker, 미국) 21.70 g 및 디메틸설폭사이드(제조사: 삼전순약공업, 대한민국) 8.418 mL와 혼합하여 제조하였다. 분산상은 30분 이상 교반하여 충분히 용해하였다. 연속상은 1.0%(w/v) 폴리비닐알코올(점도: 4.8-5.8 mPa·s) 수용액을 사용하였으며, 연속상 4,630 mL를 멤브레인 유화장치에 공급하는 동시에 준비된 분산상을 주입하여 미립구를 제조하였으며, 미립구 현탁액은 조제용기에 담아 200 rpm으로 교반하였다. 멤브레인 유화장치 및 조제용기의 온도는 25°C를 유지하였으며, 분산상 주입이 끝나면 30분 동안 교반한 후, 미립구 현탁액의 온도를 45°C로 가온하여 3시간 동안 유지하면서 유기용매를 제거하였다. 유기용매 제거가 끝나면 미립구 현탁액 온도를 25°C로 낮추었다. 미립구 현탁액을 증류수로 수 차례 반복 세척한 후 회수하여 건조하여 시료 3-2의 미립구를 제조하였다.
시료 3-3 미립구는 고분자를 PLA/PLGA의 블렌드를 사용하였으며 구체적으로, 고분자인 Resomer R 205S(IV=0.55-0.75 dL/g; 제조사: Evonik, 독일) 4.40 g 및 Resomer RG 753H(IV=0.32-0.44 dL/g; 제조사: Evonik, 독일) 2.20 g를 사용하였으며, 유효성분으로서 실시예 1에 따른 시료 1-2, 용매, 및 연속상 용량을 하기 표와 같이 사용하는 것을 제외하고는 실질적으로 시료 3-2의 미립구와 동일하게 제조하였다.
시료 3-4 미립구는 고분자를 PLA/PLGA의 블렌드를 사용하였으며 구체적으로, Resomer R 205S(IV=0.55-0.75 dL/g; 제조사: Evonik, 독일) 3.81 g 및 Resomer RG 753H(IV=0.32-0.44 dL/g; 제조사: Evonik, 독일) 1.91 g를 사용하였으며, 유효성분으로서 실시예1에 따른 시료 1-3, 용매, 및 연속상 용량을 하기 표와 같이 사용하는 것을 제외하고는 실질적으로 시료 3-2의 미립구와 동일하게 제조하였다.
시료 3-5 미립구는 PLGA 고분자로서 Resomer RG 858S(IV=1.3-1.7 dL/g; 제조사: Evonik, 독일)를 사용하고, 실시예1에 따른 시료 1-4, 용매, 및 연속상 용량을 하기 표와 같이 사용하는 것을 제외하고는 실질적으로 시료 3-2의 미립구와 동일하게 제조하였다.
시료 3-6 미립구는 PLA 고분자로서 Resomer R 203H(IV=0.25-0.35 dL/g; 제조사: Evonik, 독일) 및 Resomer R 205S(IV=0.55-0.75 dL/g; 제조사: Evonik, 독일)과 실시예 1에 따른 시료 1-2, 용매 및 연속상 용량을 하기 표과 같이 사용하고, 균질기 대신 멤브레인 유화장치를 사용하는 것을 제외하고는 실질적으로 시료 3-2의 미립구와 동일하게 제조하였다.
시료 3-7 미립구는 PLGA 고분자인 Resomer RG 503H(IV=0.32-0.44 dL/g; 제조사: Evonik, 독일)을 사용하고, 실시예 1에 따른 시료 1-2, 용매, 및 연속상 용량을 하기 표와 같이 사용하는 것을 제외하고는 실질적으로 시료 3-2의 미립구와 동일하게 제조하였다.
시료 3-8 미립구는 고분자를 PLGA 고분자인 Resomer RG 653H(IV=0.32-0.44 dL/g; 제조사: Evonik, 독일)을 사용하고, 실시예 1에 따른 시료 1-2, 용매, 및 연속상 용량을 하기 표와 같이 사용하는 것을 제외하고는 실질적으로 시료 3-2의 미립구와 동일하게 제조하였다.
시료 3-9 미립구는 고분자를 PLGA 고분자인 Resomer RG 753H(IV=0.32-0.44 dL/g; 제조사: Evonik, 독일)을 사용하고, 실시예 1에 따른 시료 1-2, 용매, 및 연속상 용량을 하기 표와 같이 사용하는 것을 제외하고는 실질적으로 시료 3-2의 미립구와 동일하게 제조하였다.
시료 3-10 미립구는 PLA 고분자인 Resomer R 203H(IV=0.25-0.35 dL/g; 제조사: Evonik, 독일)을 사용하고, 실시예1에 따른 시료 1-2, 용매, 및 연속상 용량을 하기 표와 같이 사용하는 것을 제외하고는 실질적으로 시료 3-2의 미립구와 동일하게 제조하였다.
시료 3-11 미립구는 고분자를 PLA/PLGA의 블렌드를 사용하였으며 구체적으로, Resomer R 205S(IV=0.55-0.75 dL/g; 제조사: Evonik, 독일) 및 Resomer RG 858S(IV=1.3-1.7 dL/g; 제조사: Evonik, 독일)를 사용하고, 실시예1에 따른 시료 1-2, 용매, 및 연속상 용량을 하기 표와 같이 사용하는 것을 제외하고는 실질적으로 시료 3-2의 미립구와 동일하게 제조하였다.
시료 3-12 미립구는 PLGA 고분자인 Resomer RG 858S(IV=1.3-1.7 dL/g; 제조사: Evonik, 독일)를 사용하고, 실시예 1에 따른 시료 1-2, 용매, 및 연속상 용량을 하기 표와 같이 사용하는 것을 제외하고는 실질적으로 시료 3-2의 미립구와 동일하게 제조하였다.
시료 3-13 미립구는 PLGA 고분자인 Resomer RG 858S(IV=1.3-1.7 dL/g; 제조사: Evonik, 독일)를 사용하고, 실시예 1에 따른 시료 1-2, 용매, 및 연속상 용량을 하기 표와 같이 사용하는 것을 제외하고는 실질적으로 시료 3-2의 미립구와 동일하게 제조하였다.
시료 고분자사용량 (g) 유효성분사용량 (g) 용매사용량 연속상사용량 (mL)
시료 3-1 PLA (3.80) 1.20 디클로로메탄 (9.51 g)/N-메틸피롤리돈 (2.400 mL) 1,100
시료 3-2 PLA (4.12)/PLGA (2.06) 3.83 디클로로메탄 (21.70 g)/디메틸설폭사이드 (8.418 mL) 4,630
시료 3-3 PLA (4.40)/PLGA (2.20) 2.40 디클로로메탄 (33.01 g) 4,952
시료 3-4 PLA (3.81)/PLGA (1.91) 3.28 디클로로메탄 (27.15 g)/디메틸설폭사이드 (3.318 mL) 4,172
시료 3-5 PLGA (1.98) 1.23 디클로로메탄 (13.32 g)/디메틸설폭사이드 (4.082 mL) 1,975
시료 3-6 PLA R 203H (1.61)/PLA R 205S (4.84) 3.55 디클로로메탄 (32.47 g) 4,836
시료 3-7 PLGA (6.45) 3.55 디클로로메탄 (33.07 g) 4,836
시료 3-8 PLGA (6.45) 3.55 디클로로메탄 (32.29 g) 4,836
시료 3-9 PLGA (6.45) 3.55 디클로로메탄 (32.26 g) 4,836
시료 3-10 PLA (5.56) 4.44 디클로로메탄 (27.85 g) 4,171
시료 3-11 PLA (2.64)/PLGA (2.64) 4.22 디클로로메탄 (31.09 g) 4,661
시료 3-12 PLGA (1.17) 0.43 디클로로메탄 (9.02 g)/디메틸설폭사이드 (1.417 mL) 1,351
시료 3-13 PLGA (3.50) 4.00 디클로로메탄 (31.86 g) 4,779
실시예 4: 리바스티그민과 지방산을 포함하는 PLA 서방성 미립구 제제의 제조
분산상은 생체적합성 고분자인 Resomer R 203H(IV=0.25-0.35 dL/g; 제조사: Evonik, 독일) 3.31 g과 리바스티그민(제조사: 화일약품, 대한민국) 1.00 g 및 카프르산(제조사: Alfa Aesar, 미국) 0.69 g을 디클로로메탄(제조사: J.T.Baker, 미국) 8.27 g과 혼합하여 제조하였다. 분산상은 30분 이상 교반하여 충분히 용해하였다. 연속상은 2.0%(w/v) 폴리비닐알코올(점도: 4.8-5.8 mPa·s) 수용액을 사용하였으며, 연속상 950 mL를 멤브레인 유화장치에 공급하는 동시에 준비된 분산상을 주입하여 미립구를 제조하였으며, 미립구 현탁액은 조제용기에 담아 200 rpm으로 교반하였다.
멤브레인 유화장치 및 조제용기의 온도는 25°C를 유지하였으며, 분산상 주입이 끝나면 30분 동안 교반한 후, 미립구 현탁액의 온도를 35°C로 가온하여 3시간 동안 유지하면서 유기용매를 제거하였다. 유기용매 제거가 끝나면 미립구 현탁액 온도를 25°C로 낮추었다. 미립구 현탁액을 증류수로 수 차례 반복 세척한 후 회수하여 건조하여 시료 4-1의 미립구를 제조하였다.
시료 4-2 미립구는 지방산으로서 라우르산, 시료 4-3 미립구는 미리스트산, 시료 4-4 미립구는 팔미트산 및 시료 4-5 미립구는 스테아르산을 각각 사용하고, 그 외 고분자, 유효성분으로서 리바스티그민, 용매, 및 연속상 용량을 하기 표 4와 같이 사용하는 것을 제외하고는, 실질적으로 시료 4-1의 미립구와 동일하게 제조하였다.
시료 고분자사용량 (g) 유효성분사용량 (g) 용매사용량 (g) 지방산사용량 (g) 연속상 사용량 (mL)
시료4-1 PLA (3.31) 1.00 디클로로메탄 (8.27) 카프르산 (0.69) 950
시료4-2 PLA (3.20) 1.00 디클로로메탄 (8.00) 라우르산 (0.80) 900
시료4-3 PLA (3.09) 1.00 디클로로메탄 (7.72) 미리스트산 (0.91) 900
시료4-4 PLA (3.50) 1.00 디클로로메탄 (8.75) 팔미트산 (0.50) 1,000
시료4-5 PLA (3.43) 1.00 디클로로메탄 (8.58) 스테아르산(0.57) 1,000
실시예 5: 리바스티그민 및 리바스티그민 파모산염을 포함하는 서방성 미립구 제제의 제조
분산상은 생체 적합성 고분자인 Resomer RG 858S(IV=1.3-1.7 dL/g; 제조사: Evonik, 독일) 3.61 g과 리바스티그민(제조사: 화일약품, 대한민국) 0.76g 및 상기 시료 1-2 0.89 g을 디클로로메탄(제조사: J.T.Baker, 미국) 32.82 g 및 디메틸설폭사이드(제조사: 삼전순약공업, 대한민국) 1.850 mL와 혼합하여 제조하였다. 분산상은 30분 이상 교반하여 충분히 용해하였다. 연속상은 1.0%(w/v) 폴리비닐알코올(점도: 4.8-5.8 mPa·s) 수용액을 사용하였으며, 연속상 4,923 mL를 멤브레인 유화장치에 공급하는 동시에 준비된 분산상을 주입하여 미립구를 제조하였으며, 미립구 현탁액은 조제용기에 담아 200 rpm으로 교반 하였다.
멤브레인 유화장치 및 조제용기 온도는 25°C를 유지하였으며, 분산상 주입이 끝나면 미립구 현탁액 온도를 45°C로 3시간 유지하면서 유기용매를 제거하였다. 유기용매 제거가 끝나면 미립구 현탁액 온도를 25°C로 낮추었다.
미립구 현탁액을 초순수로 수 차례 반복 세척하여 잔여 폴리비닐알코올을 제거하고 미립구는 동결건조하여 시료 5의 미립구를 제조하였다.
실험예 1: 리바스티그민 파모산염 내 리바스티그민 및 파모산 함량 측정
상기 실시예 1에서 제조된 리바스티그민 파모산의 리바스티그민 및 파모산의 함량을 측정하기 위하여, 시료 10 mg을 디메틸설폭사이드로 완전히 용해시킨 후, 이동상으로 희석하였다. 희석된 용액 20 uL를 HPLC에 주입하여 검출파장 210 nm에서 측정하였다. 본 측정에서 사용한 컬럼은 Inertsil ODS-3, 5 um, 4.6x250 mm이고, 이동상은 인산완충액(pH 6.0)과 아세토니트릴을 65:35(v/v) 비율로 혼합하여 사용하였다. 측정된 함량을 표 5에 나타내었다.
리바스티그민 파모산염의 약물 함량 비교
시료 함량 분석 결과
리바스티그민 (중량%) 파모산 (중량%)
시료 1-1 57.47 40.49
시료 1-2 52.45 40.47
시료 1-3 41.10 53.79
시료 1-4 32.19 68.93
실험예 2: 약물 종류에 따른 미립구 내 리바스티그민 함량 측정
상기 실시예 및 비교예에서 제조된 미립구의 리바스티그민의 함량을 측정하기 위하여, 미립구 10 mg을 디메틸 설폭사이드로 완전히 용해시킨 후, 이동상으로 희석하였다. 희석된 용액 20 uL를 HPLC에 주입하여 검출파장 210 nm에서 측정하였다. 본 측정에서 활용한 컬럼은 Inertsil ODS-3, 5 um, 4.6x250 mm이고 이동상은 인산완충액 (pH 6.0)과 아세토니트릴을 65:35(v/v) 비율로 혼합하여 사용하였다. 측정된 봉입량을 표 6에 나타내었다.
약물 종류 및 약물투입량에 따른 미립구에서의 약물 함량 및 봉입률 비교
구분 원료 함량 분석 결과
TL (%) Riv (%) E.E. (%)
비교시료 1 리바스티그민 타르타르산염 15 3.12 21
시료 2-1 리바스티그민 프리베이스 15 4.61 31
시료 3-3 리바스티그민 파모산염 15 10.28 69
시료 3-4 리바스티그민 파모산염 15 11.52 77
시료 3-5 리바스티그민 파모산염 15 14.27 95
비교시료 2 리바스티그민 타르타르산염 20 6.98 35
시료 2-2 리바스티그민 프리베이스 20 8.43 42
시료 2-3 리바스티그민 프리베이스 25 8.62 34
시료 3-6 리바스티그민 파모산염 20 14.69 73
시료 3-7 리바스티그민 파모산염 20 16.75 84
시료 3-8 리바스티그민 파모산염 20 16.07 80
시료 3-9 리바스티그민 파모산염 20 15.46 77
시료 3-10 리바스티그민 파모산염 25 19.62 78
시료 3-11 리바스티그민 파모산염 25 22.26 89
시료 3-12 리바스티그민 파모산염 15 10.30 69
시료 3-13 리바스티그민 파모산염 30 26.89 90
(TL(target loading)(%): 미립구 제조 시 리바스티그민 타겟로딩양, Riv (%): 실제 미립구 중의 리바스티그민 봉입량, E.E.(Encapsulation efficiency)(%): 리바스티그민의 봉입률)
상기 표 6의 결과에 따르면, 리바스티그민 파모산염을 포함하는 본 발명에 따른 주사제제용 서방성 미립구는 리바스티그민 타르타르산염 및 리바스티그민 프리베이스를 동일한 타겟로딩양을 사용하여 제조된 미립구에 비해 탁월한 리바스티그민 봉입률을 나타내는 것을 확인할 수 있었으며, 이는 생분해성 중합체의 종류를 달리 한 경우에도 마찬가지인 것을 확인할 수 있었다.
실험예 3: 전자현미경을 통한 미립구 형태학적 분석
시료 3-3, 3-4, 및 시료 2-3에서 제조된 미립구의 형태학적 특성을 분석하기 위하여 주사전자현미경 관찰을 실시하였다. 홀더에 탄소테이프로 미립구를 고정한 뒤, 금속코팅기(Cressington, 208HR, 영국)를 이용하여 표면을 백금 코팅하였다. 홀더를 주사전자현미경(Hitachi, S4800, 일본)에 장착하고 가속전압 3.0 kV로 미립구의 형태학 특성을 관찰하였다. 그 결과를 도 1a 내지 1c에 나타내었다.
도 1a 내지 1c에서 확인할 수 있는 바와 같이, 리바스티그민 프리베이스 및 생분해성 고분자를 포함하는 시료 2-3의 미립구와 리바스티그민 파모산염을 포함하는 시료 3-3 및 3-4의 미립구들의 입도는 모두 균일한 것을 확인할 수 있었다.
실험예 4: 약물 종류에 따른 미립구의 인 비트로 약물 방출률 측정
상기 각 실시예 및 비교예에서 제조된 미립구에서의 리바스티그민의 체외(in vitro) 방출률을 측정하기 위하여, 다음의 실험을 수행하였다. 미립구 10 mg을 HDPE 광구병에 넣고 방출시험액(pH 7.4) 10 mL을 채운 후 37°C 배양기에 보관한다. 검액은 상층액 0.2 mL을 취하여 확보하고, 새로운 방출시험액 0.2 mL을 광구병에 추가한다. 정해진 시간에 검체를 채취하고 실험예 1과 동일한 분석조건으로 HPLC를 이용하여 함유량 및 방출률을 분석하였다.
그 결과를 표 7 및 도 2에 나타내었다.
구분 약물의 누적 방출률(%)
0일 0.04일 0.13일 0.25일 1일 4일 7일 10일 14일
시료 2-3 0 0.40 43.04 76.11 89.23 91.67 93.33 94.32 94.65
시료 3-3 0 0.15 0.15 0.19 0.19 0.52 14.15 42.14 65.98
시료 3-4 0 0.14 0.16 0.16 0.18 0.19 0.19 1.61 7.95
구분 약물의 누적 방출률(%)
17일 21일 28일 35일 42일 49일
시료 2-3 95.08 95.26 96.00 96.00 96.21 96.28
시료 3-3 74.49 81.89 87.44 89.53 89.53 90.31
시료 3-4 15.12 29.75 54.55 64.18 68.14 70.88
상기 표 7 및 도 2에서 확인할 수 있는 바와 같이, 리바스티그민 프리베이스를 포함하는 시료 2-3의 미립구는 방출시험 후 이미 3시간(0.13일) 시점에서 리바스티그민의 방출률이 40% 이상을 나타내고, 1일 시점에서 90%에 가까운 방출율을 나타내어 초기에 약물의 급격한 방출이 이루어지며, 7일 시점에서 약물의 대부분이 방출 완료된 것으로 확인한 반면, 리바스티그민 파모산염을 포함하는 시료 3-3 및 3-4의 미립구는 방출시험 후 7일 시점까지 약물의 급격한 방출없이 방출 속도가 잘 조절되었으며 49일의 장기간에 걸쳐 약물이 서서히 방출되어, 리바스티그민 파모산염을 포함하는 것이 약물 방출면에서 더 바람직한 것을 확인할 수 있었다.
실험예 5: 첨가제(지방산 탄소사슬 길이 별)에 따른 미립구 내에서의 함량 측정
상기 시료 4-1, 4-2, 4-3, 4-4 및 4-5와 시료 2-2에서 제조된 미립구의 리바스티그민의 함량을 측정하기 위하여, 미립구 10 mg을 DMSO로 완전히 용해시킨 후, 이동상으로 희석하였다. 희석된 용액 20 uL를 HPLC에 주입하여 검출파장 271 nm에서 측정하였다. 본 측정에서 활용한 컬럼은 Inertsil ODS-3, 5 um, 4.6x150 mm이고 이동상은 인산완충액 (pH 5.0)과 아세토니트릴을 6:4 비율(v/v)로 혼합하여 사용하였다. 측정된 봉입량을 표 8에 나타내었다.
첨가제에 따른 미립구에서의 약물 함량 및 봉입률 비교
구분 원료 함량 분석 결과
TL (%) Riv (%) E.E. (%)
시료 2-2 리바스티그민 프리베이스 20 8.43 42
시료 4-1 리바스티그민 프리베이스 + C10:0 지방산 20 9.70 49
시료 4-2 리바스티그민 프리베이스 + C12:0 지방산 20 14.01 70
시료 4-3 리바스티그민 프리베이스 + C14:0 지방산 20 15.26 76
시료 4-4 리바스티그민 프리베이스 + C16:0 지방산 20 11.22 56
시료 4-5 리바스티그민 프리베이스 + C18:0 지방산 20 12.33 62
(TL(%): 미립구 제조 시 리바스티그민 타겟로딩양, Riv (%): 실제 미립구 중의 리바스티그민 봉입량, E.E. (%): 리바스티그민의 봉입률, C10:0 지방산: 카프르산, C12:0 지방산: 라우르산, C14:0 지방산: 미리스트산, C16:0 지방산: 팔미트산, 및 C18 지방산: 스테아르산)
상기 표 8의 결과에 따르면, 리바스티그민과 함께 첨가제로서 지방산을 더 포함한 미립구의 경우 지방산을 포함하지 않는 미립구에 비해 좀 더 탁월한 리바스티그민 봉입률을 나타내는 것을 확인할 수 있었다.
실험예 6: 레이저 회절법을 이용한 미립구 입도분석
제조된 미립구의 평균 입도, 분포 및 균일성을 정량적으로 측정하기 위하여 레이저 회절법을 이용하여 미립구의 입도분석을 실시하였다. 시료 2-1, 3-1, 3-2, 3-3, 3-4, 3-5, 3-6, 3-9, 3-11, 3-12 및 4-1과 비교시료 1 및 2에서 제조된 미립구 100 mg을 9%(w/v) Tween 20 수용액 1 mL와 혼합하고 피펫팅하여 분산시켰다. 제조된 미립구 분산액을 입도분석장치(CILAS, 990L, 프랑스)에 넣고 10초간 측정하였다.
결과를 아래 표 9에 나타내었다.
제조된 미립구의 입도분석 결과(평균입도: 10~120 μm)
구분 D50 (μm)
비교시료 1 71.74
비교시료 2 100.54
시료 2-1 54.62
시료 3-1 119.50
시료 3-2 137.94
시료 3-3 45.42
시료 3-4 54.67
시료 3-5 64.87
시료 3-6 41.25
시료 3-9 41.07
시료 3-11 52.88
시료 3-12 106.87
시료 4-1 53.57
상기 표 9에서 확인할 수 있는 바와 같이, 리바스티그민 파모산염을 포함하는 미립구는 150 μm 이하의 평균 입도를 가지는 것을 확인할 수 있었다.
실험예 7: Sprague-Dawley 랫드를 이용한 단회 근육투여 약물동태 시험
본 발명에 따른 리바스티그민 함유 서방성 미립구의 서방성 치료제로서 가능성을 평가하기 위하여 랫드 혈중 리바스티그민 농도를 다음과 같은 방법에 의해 측정하였다. 실험을 위해 사용된 미립구는 시료 3-7, 3-8 및 3-9에서 제조된 미립구이다.
리바스티그민 투여용량은 57.9 mg/kg이 되도록 미립구를 계측하고 0.350 mL 현탁액에 분산시킨 후 SD 랫드에 근육주사(intramuscular injection)하였다. 미리 계획된 시간마다 0.25-0.5 mL 혈액을 채취하고 HPLC를 이용하여 혈중 내 리바스티그민 농도를 측정하였으며 그 결과를 표 10 및 도 3a, 3b 및 3c에 나타내었다. 표 10 및 도 3에서 확인할 수 있는 바와 같이 본 발명에 따른 리바스티그민 미립구는 투여 후 약물이 급격히 방출되는 현상(initial burst) 없이 짧게는 14일, 길게는 56일까지 지속적으로 방출하는 탁월한 서방효과를 나타냄을 확인할 수 있었다.
투여 후 경과일에 따른 약물의 누적 방출률(%)
구분 투여 후 경과일에 따른 약물의 누적 방출률(%)
0 일 0.04 일 0.25 일 1 일 4 일 7 일 10 일 14 일
시료 3-7 0 0.01 0.06 0.19 6.37 25.23 60.85 95.26
시료 3-8 0 0.01 0.07 0.18 7.02 21.28 34.07 51.76
시료 3-9 0 0.01 0.05 0.10 0.96 15.26 34.24 45.02
구분 투여 후 경과일에 따른 약물의 누적 방출률(%)
17 일 21 일 28 일 35 일 42 일 49 일 56 일 63 일
시료 3-7 99.01 99.91 100.00 100.00 100.00 100.00 100.00 100.00
시료 3-8 66.77 82.90 97.33 99.84 100.00 100.00 100.00 100.00
시료 3-9 51.04 61.81 81.13 93.27 98.35 99.86 100.00 100.00

Claims (23)

  1. 난용성 유효성분 및 생분해성 고분자를 포함하는 주사제제용 서방성 미립구로서, 상기 유효성분은 리바스티그민 및 그의 약학적으로 허용가능한 난용성 염으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상이고, 상기 유효성분은 리바스티그민으로서 전체 미립구 중량 대비 7 중량% 이상으로 포함하는 것인 주사제제용 서방성 미립구.
  2. 제1항에 있어서, 상기 리바스티그민의 약학적으로 허용가능한 난용성염은 리바스티그민 파모산염인 것인, 주사제제용 서방성 미립구.
  3. 제2항에 있어서, 상기 리바스티그민 파모산염 중의 리바스티그민:파모산의 몰 비는 1:0.3 내지 1:1인 것인, 주사제제용 서방성 미립구.
  4. 제1항에 있어서, 방출조절제로서 파모산 또는 지방산을 더 포함하는 것인, 주사제제용 서방성 미립구.
  5. 제1항에 있어서, 상기 리바스티그민 난용성염 중의 유기산 부분의 함량은 전체 미립구 중량 대비 2.0 내지 50 중량%인 것인, 주사제제용 서방성 미립구.
  6. 제4항에 있어서, 유효성분으로서 리바스티그민 난용성염을 포함하고, 상기 리바스티그민 난용성염 중의 유기산 부분 함량 및 상기 방출조절제로서 파모산 또는 지방산의 함량의 합은 전체 미립구 중량 대비 2.0 내지 50 중량%인 것인, 주사제제용 서방성 미립구.
  7. 제4항에 있어서, 유효성분으로서 리바스티그민을 포함하고, 상기 방출조절제로서 파모산 또는 지방산의 함량의 합이 전체 미립구 중량 대비 2.0 내지 50 중량%인 것인, 주사제제용 서방성 미립구.
  8. 제4항에 있어서, 상기 지방산은 부티르산, 발레르산, 카프로산, 에난트산, 카프릴산, 펠라르곤산, 카프르산, 운데실산, 라우르산, 트리데실산, 미리스트산, 펜타데실산, 팔미트산, 마르가르산, 스테아르산, 노나데실산, 아라키드산, 이소크로톤산, 올레산, 엘라이드산, 소르브산, 리놀레산 및 아라키돈산으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상인 것인, 주사제제용 서방성 미립구.
  9. 제1항에 있어서, 상기 생분해성 고분자는 고유점도가 0.16 내지 1.9 dL/g인 생분해성 고분자인, 주사제제용 서방성 미립구.
  10. 제1항에 있어서, 상기 생분해성 고분자는 폴리(락타이드-코-글리콜라이드), 폴리(락타이드-코-글리콜라이드)글루코스, 폴리락타이드, 폴리글리콜라이드, 폴리카프로락톤, 또는 이들의 혼합물; 폴리글리콜라이드, 폴리락타이드 및 폴리글리콜라이드와 폴리락타이드 공중합체로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 하나인 것인, 주사제제용 서방성 미립구.
  11. 제10항에 있어서, 상기 폴리글리콜라이드와 폴리락타이드 공중합체의 락타이드 대 글리콜라이드의 몰 비가 40:60 내지 90:10인 것인, 주사제제용 서방성 미립구.
  12. 제1항에 있어서, 상기 리바스티그민 난용성염은 동결건조 분말, 감압건조 분말 또는 열풍건조 분말인 것인, 주사제제용 서방성 미립구.
  13. 제1항에 있어서, 상기 생분해성 고분자의 중량평균분자량이 4,000 내지 240,000인 것인, 주사제제용 서방성 미립구.
  14. 제1항에 있어서, 미립구의 평균입도가 10μm 이상인 것인, 주사제제용 서방성 미립구.
  15. (a) 리바스티그민 및 이의 약학적으로 허용가능한 난용성염으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 유효성분, 및 1종 이상의 생분해성 고분자를 1종 이상의 유기 용매에 용해시켜 리바스티그민-고분자 용액(분산상)을 제조하는 단계;
    (b) 상기 단계 (a)에서 제조된 리바스티그민-고분자 용액을 계면활성제를 함유한 수용액상(연속상)에 첨가하여 에멀젼을 제조하는 단계;
    (c) 상기 단계 (b)에서 제조된 에멀젼 중의 분산상으로부터 유기용매를 연속상으로 추출 및 증발시켜 미립구를 형성시키는 단계; 및
    (d) 상기 단계 (c)의 연속상으로부터 미립구를 회수하여 리바스티그민 함유 주사제제용 서방성 미립구를 제조하는 단계를 포함하는,
    제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 따른 주사제제용 서방성 미립구의 제조방법.
  16. 제15항에 있어서, 상기 유효성분과 생분해성 고분자의 중량비(유효성분:생분해성 고분자)는 1:9 내지 3:1인 것인, 제조방법.
  17. 제15항에 있어서, 상기 단계 (a)에서 사용되는 리바스티그민의 약학적으로 허용가능한 염은 동결건조, 감압건조 또는 열풍건조된 것인, 제조방법.
  18. 제15항에 있어서, 상기 단계 a)에서 방출조절제로서 지방산 또는 파모산을 추가로 상기 유기 용매에 용해시키는 것인, 제조방법.
  19. 제15항에 있어서, 상기 유기 용매는 디클로로메탄, 클로로포름, 에틸아세테이트, 메틸에틸케톤, 아세톤, 아세토니트릴, 디메틸설폭사이드, 디메틸포름아마이드, N-메틸피롤리돈, 아세트산, 메틸알콜, 에틸알콜, 프로필알콜 및 벤질알콜로 이루어진 군에서 중에서 선택된 1종 이상의 용매인 것인, 제조방법.
  20. 제15항에 있어서, 상기 단계 (c)와 단계 (d)사이에 체과 공정을 더 포함하는, 제조방법.
  21. 제15항에 있어서, 상기 단계 (b)의 계면활성제는 메틸셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 카르복시메틸셀룰로오스, 레시틴, 젤라틴, 폴리비닐알코올, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르 및 폴리옥시에틸렌 피마자유 유도체 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상인 것인, 제조방법.
  22. 제15항에 있어서, 상기 단계 (b)의 연속상은 물; 또는 물 및 메틸알콜, 에틸알콜, 프로필알콜 및 에틸아세테이트로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 혼합용매인 것인, 제조방법.
  23. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 따른 미립구를 포함하는, 알츠하이머병 예방 또는 치료용 주사제제.
PCT/KR2020/009221 2019-07-12 2020-07-13 리바스티그민을 포함하는 장기지속형 제제 및 이의 제조방법 WO2021010719A1 (ko)

Priority Applications (10)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US17/625,831 US20220257518A1 (en) 2019-07-12 2020-07-13 Long-lasting formulation containing rivastigmine, and method for preparing same
CA3143471A CA3143471C (en) 2019-07-12 2020-07-13 Long-lasting formulation containing rivastigmine, and method for preparing same
CN202080050894.9A CN114126592A (zh) 2019-07-12 2020-07-13 含有利凡斯的明的长效制剂及其制备方法
EP20840297.4A EP3998065A4 (en) 2019-07-12 2020-07-13 LONG-ACTING FORMULATION CONTAINING RIVASTIGMINE AND METHOD FOR PREPARING IT
BR112022000413A BR112022000413A2 (pt) 2019-07-12 2020-07-13 Formulação de longa duração contendo rivastigmina e método para preparar a mesma
MX2022000489A MX2022000489A (es) 2019-07-12 2020-07-13 Formulacion de larga duracion que contiene rivastigmina y metodo para prepararla.
JP2022502172A JP7437074B2 (ja) 2019-07-12 2020-07-13 リバスチグミンを含む長期持続型製剤およびその製造方法
AU2020312361A AU2020312361B2 (en) 2019-07-12 2020-07-13 Long-lasting formulation containing rivastigmine, and method for preparing same
ZA2022/01465A ZA202201465B (en) 2019-07-12 2022-02-01 Long-lasting formulation containing rivastigmine, and method for preparing same
JP2023192384A JP2024010233A (ja) 2019-07-12 2023-11-10 リバスチグミンを含む長期持続型製剤およびその製造方法

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR20190084775 2019-07-12
KR10-2019-0084775 2019-07-12

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2021010719A1 true WO2021010719A1 (ko) 2021-01-21

Family

ID=74211043

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/KR2020/009221 WO2021010719A1 (ko) 2019-07-12 2020-07-13 리바스티그민을 포함하는 장기지속형 제제 및 이의 제조방법

Country Status (11)

Country Link
US (1) US20220257518A1 (ko)
EP (1) EP3998065A4 (ko)
JP (2) JP7437074B2 (ko)
KR (4) KR20210007924A (ko)
CN (1) CN114126592A (ko)
AU (1) AU2020312361B2 (ko)
BR (1) BR112022000413A2 (ko)
CA (1) CA3143471C (ko)
MX (1) MX2022000489A (ko)
WO (1) WO2021010719A1 (ko)
ZA (1) ZA202201465B (ko)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2022199707A1 (zh) * 2021-03-26 2022-09-29 上海博志研新药物技术有限公司 哌马色林药用盐、制备方法、含其的药物组合物及应用

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20210158232A (ko) * 2020-06-23 2021-12-30 주식회사 아울바이오 치매치료를 위한 장기지속형 주사제
CN113877000B (zh) * 2021-10-13 2023-01-24 科笛生物医药(无锡)有限公司 注射用微球组合物及其应用
KR20240000406A (ko) * 2022-06-23 2024-01-02 주식회사 지투지바이오 엔테카비르를 포함하는 장기지속성 미립구 제제 및 이의 제조방법
WO2023249464A1 (ko) * 2022-06-23 2023-12-28 주식회사 지투지바이오 약물과 파모산을 함유하는 서방성 미립구

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR950703936A (ko) * 1992-11-17 1995-11-17 고야 마사시 항정신병약 함유 서방성 마이크로스피어 및 이의 제조법(sustained-release microsphere containing antipsychotic and process for producing the same)
KR20090094272A (ko) * 2006-12-18 2009-09-04 다케다 야쿠힌 고교 가부시키가이샤 서방성 조성물 및 이의 제조 방법
CN101708164A (zh) 2009-12-18 2010-05-19 苏州大学 一种卡巴拉汀缓释微球及其制备方法
KR20140120496A (ko) * 2013-04-03 2014-10-14 동국제약 주식회사 도네페질을 포함하는 비경구투여용 약제학적 조성물
US20160310411A1 (en) * 2011-11-29 2016-10-27 Zi-Qiang Gu Rivastigmine pamoate, memantine pamoate, methods of preparation and uses thereof
KR20190064509A (ko) * 2017-11-30 2019-06-10 주식회사 지투지바이오 안전성 및 저장 안정성이 향상된 생분해성 미립구의 제조방법

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20120011344A (ko) 2010-07-21 2012-02-08 에스케이케미칼주식회사 고분자 미립구의 제조방법 및 그 방법에 의해 제조된 고분자 미립구
KR101424163B1 (ko) 2010-12-24 2014-08-01 주식회사 삼양바이오팜 수난용성 약물 함유 서방성 마이크로입자 및 그 제조방법
KR101307729B1 (ko) * 2012-11-19 2013-09-11 에스케이케미칼주식회사 초기 약물 방출이 감소된 고분자 미립자를 포함하는 주사용 조성물 및 이의 제조방법
KR101961848B1 (ko) * 2016-08-25 2019-03-25 영진약품 주식회사 C18:1, c18:1(oh) 또는 c18:2의 장쇄 지방산이 포함된 오일류를 포함한 방출억제제를 적용한 서방출성 마이크로스피어 및 이의 제조방법
KR101900482B1 (ko) 2017-01-17 2018-09-19 한국화학연구원 미립구형 서방출 주사제 및 그의 제조방법

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR950703936A (ko) * 1992-11-17 1995-11-17 고야 마사시 항정신병약 함유 서방성 마이크로스피어 및 이의 제조법(sustained-release microsphere containing antipsychotic and process for producing the same)
KR20090094272A (ko) * 2006-12-18 2009-09-04 다케다 야쿠힌 고교 가부시키가이샤 서방성 조성물 및 이의 제조 방법
CN101708164A (zh) 2009-12-18 2010-05-19 苏州大学 一种卡巴拉汀缓释微球及其制备方法
US20160310411A1 (en) * 2011-11-29 2016-10-27 Zi-Qiang Gu Rivastigmine pamoate, memantine pamoate, methods of preparation and uses thereof
KR20140120496A (ko) * 2013-04-03 2014-10-14 동국제약 주식회사 도네페질을 포함하는 비경구투여용 약제학적 조성물
KR20190064509A (ko) * 2017-11-30 2019-06-10 주식회사 지투지바이오 안전성 및 저장 안정성이 향상된 생분해성 미립구의 제조방법

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2022199707A1 (zh) * 2021-03-26 2022-09-29 上海博志研新药物技术有限公司 哌马色林药用盐、制备方法、含其的药物组合物及应用

Also Published As

Publication number Publication date
JP7437074B2 (ja) 2024-02-22
MX2022000489A (es) 2022-02-03
KR20210065921A (ko) 2021-06-04
AU2020312361A1 (en) 2022-03-03
KR20210007924A (ko) 2021-01-20
EP3998065A4 (en) 2023-07-12
EP3998065A1 (en) 2022-05-18
CN114126592A (zh) 2022-03-01
CA3143471C (en) 2023-10-31
JP2024010233A (ja) 2024-01-23
BR112022000413A2 (pt) 2022-03-03
US20220257518A1 (en) 2022-08-18
KR20220044921A (ko) 2022-04-12
JP2022541011A (ja) 2022-09-21
ZA202201465B (en) 2023-11-29
AU2020312361B2 (en) 2024-05-09
CA3143471A1 (en) 2021-01-21
KR20220112737A (ko) 2022-08-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
WO2021010719A1 (ko) 리바스티그민을 포함하는 장기지속형 제제 및 이의 제조방법
WO2010024615A2 (ko) 용매교류증발법에 의한 서방출성 미립구의 제조방법
US20100179182A1 (en) Pharmaceutical formulation
WO2018221884A1 (ko) 방출제어가 용이한 서방성 약물 미립자의 제조방법
WO2021162532A2 (ko) Glp-1 유사체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 서방형 미립구를 포함하는 약학적 조성물
WO2010118639A1 (zh) 氨氯地平微球制剂、其制备方法及应用
KR101663561B1 (ko) 서방출성 미립구의 제조방법
EP4056170A1 (en) Microsphere for continuous release and method for manufacturing same
WO2020130585A1 (ko) 데슬로렐린을 함유하는 서방형 주사제 및 그 제조방법
WO2017150803A1 (ko) 에소메프라졸을 포함하는 제제
CA2890270A1 (en) Pharmaceutical composition of tapentadol for parenteral administration
WO2022119300A1 (ko) 안정성 및 생체이용율이 개선된 올라파립 고체 분산체 조성물
WO2023249461A1 (ko) 도네페질과 파모산을 함유하는 서방성 미립구
AU2019362730B2 (en) Injectable long-acting naltrexone microparticle compositions
KR102235011B1 (ko) 약물 함유 plga 미립구 및 그의 제조방법
WO2023249465A1 (ko) 엔테카비르를 포함하는 장기지속성 미립구 제제 및 이의 제조방법
KR102451185B1 (ko) 도네페질 함유 지속방출형 미립구
RU2799939C1 (ru) Лекарственная форма длительного действия, содержащая ривастигмин, и способ ее изготовления
WO2023249464A1 (ko) 약물과 파모산을 함유하는 서방성 미립구
WO2024019596A1 (ko) 5-알파 환원효소 저해제를 포함하는 서방성 제제
WO2022270956A1 (ko) 세마글루타이드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 서방형 제제 조성물
WO2009134092A2 (ko) 난용성 약물 함유 서방성 고분자 나노입자 제형

Legal Events

Date Code Title Description
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 20840297

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 3143471

Country of ref document: CA

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2022502172

Country of ref document: JP

Kind code of ref document: A

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

REG Reference to national code

Ref country code: BR

Ref legal event code: B01A

Ref document number: 112022000413

Country of ref document: BR

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2020840297

Country of ref document: EP

Effective date: 20220214

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 112022000413

Country of ref document: BR

Kind code of ref document: A2

Effective date: 20220110

Ref document number: 2020312361

Country of ref document: AU

Date of ref document: 20200713

Kind code of ref document: A