KR101424163B1 - 수난용성 약물 함유 서방성 마이크로입자 및 그 제조방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 수난용성 약물 함유 서방성 마이크로입자 및 그 제조방법에 관한 것으로, 보다 상세하게는, 수난용성 약물, 및 말단에 적어도 하나의 카르복시기를 포함하는 폴리락트산 또는 그 유도체의 다가 금속 양이온 염을 포함하고, 상기 수난용성 약물이 상기 폴리락트산 또는 그 유도체의 다가 금속 양이온 염 내부에 포집되어 있어, 약물의 급격한 초기 과다방출 및 지연방출 없이 일정한 방출속도 및 유효한 혈중 농도를 지속적으로 유지할 수 있어 소수성 약물의 장기 서방성 제제로서 유용하게 사용될 수 있는 마이크로입자 및 그 제조방법에 관한 것이다.

Description

수난용성 약물 함유 서방성 마이크로입자 및 그 제조방법{Polymeric microparticles containing a hydrophobic drug for sustained release thereof and method for preparing the same}
본 발명은 수난용성 약물 함유 서방성 마이크로입자 및 그 제조방법에 관한 것으로, 보다 상세하게는, 수난용성 약물, 및 말단에 적어도 하나의 카르복시기를 포함하는 폴리락트산 또는 그 유도체의 다가 금속 양이온 염을 포함하고, 상기 수난용성 약물이 상기 폴리락트산 또는 그 유도체의 다가 금속 양이온 염 내부에 포집되어 있어, 약물의 급격한 초기 과다방출 및 지연방출 없이 일정한 방출속도 및 유효한 혈중 농도를 지속적으로 유지할 수 있어 소수성 약물의 장기 서방성 제제로서 유용하게 사용될 수 있는 마이크로입자 및 그 제조방법에 관한 것이다.
만성질환 치료용 약물의 경우 투여빈도를 감소시키기 위해 지속 방출제형으로 함으로써 단 한번의 투여만으로도 장시간 동안 유효한 치료약물농도를 유지할 수 있고, 환자의 약물치료 순응도를 향상시킬 수 있다. 이러한 지속방출제형 중에서 유수의 제약회사들이 지대한 관심을 보이고 있는 제형이 고분자 미립구이다. 현재 시판되는 고분자 미립구 제품의 예로는 정신분열증 치료제로 리스페리돈 2주 방출 제형인 리스퍼달 콘스타 (Risperdal Consta)와 약물중독치료제로 날트렉손 (naltrexone)의 4주 방출 제형인 비비트롤 (Vivitrol)이 있다. 이들 제형은 전형적인 폴리(락타이드-코-글리콜라이드)(PLGA) 마이크로스피어 제형으로, 약물투여 후 초기 방출이 잘 이루어지지 않아 1주 내지 4주까지 방출이 지연되어 초기에는 신속한 약효발현을 위해 경구제를 함께 투여해야 하는 불편한 점이 있다.
마이크로스피어를 제조하기 위해 사용되는 생분해성 고분자로는 폴리락타이드, 폴리글리콜라이드, 폴리(락타이드-코-글리콜라이드) (PLGA) 등이 사용되는데 분자량이 통상 100,000 내지 200,000달톤인 것을 사용한다. 이러한 고분자는 카르복실산 말단을 가지고 있어 수용액에서 산성을 띠며, 가수분해되면 락트산이나 글리콜산과 같은 유기산을 방출하여 주변환경을 산성으로 유지시키기 때문에 산에 불안정한 약물에는 적용하기 힘들다는 문제점이 있다. 또한 고분자의 분자량이 매우 크기 때문에 일정한(uniform) 물리화학적 성질을 가지는 규격화된 고분자를 합성하기가 용이하지 않아, 사용된 고분자의 합성 배치가 달라지면 그로부터 제조된 마이크로스피어로부터의 약물 방출패턴도 달라지게 되는 등, 약물 방출패턴을 일정하게 유지하기가 용이하지 않다. 또한 고분자량의 생분해성 고분자를 합성하기 위해서는 락타이드 또는 글리콜라이드와 같은 환상 이량체 (cyclic dimer)를 이용한 개환중합법(ring-opening polymerization)을 사용해야 하는데, 이 방법은 거의 무수상태를 유지한 상태에서 합성해야 하기 때문에 상대적으로 대량 생산이 어렵다. 또한 소수성 약물 적용시, 일정한 시간이 경과된 후에야 마이크로스피어의 고분자가 분해되기 시작하기 때문에 투여 즉시 약효가 발현되지 않는다는 단점이 있다. 예를 들어, 리스퍼달 콘스타의 경우 투여 후 약 2주 이상 지나야 약물이 방출되기 시작하여 그 기간 동안 경구제를 투여하기도 한다 (M. Eerdekens et al. / Schizophrenia Research 70 (2004) 91-100; S. Keith/Progress in Neuro-Psychopharmacology & Biological Psychiatry 30 (2006) 996-1008).
따라서, 소수성 약물 적용시에도 약물투여 후 초기 방출이 원활하게 이루어지도록 하는 동시에, 장기간에 걸쳐 약물의 혈중농도를 유효하게 유지할 수 있는 방출 프로파일을 가지는 서방성 마이크로입자에 대한 개발이 요구되고 있다.
이에 본 발명자들은 고분자 마이크로입자로부터 약물의 방출속도를 효과적으로 제어하기 위한 기술을 연구한 결과, 규격화 및 대량생산이 용이한 5,000달톤 이하의 분자량을 가지는 생분해성 고분자의 1가 금속염에 있어서 1가 금속 이온을 다가 금속 이온으로 치환하고 고분자의 분자량 및 약물과 고분자 비율을 조절함으로써 약물의 방출속도 및 방출량을 용이하게 제어할 수 있음을 확인하고, 본 발명을 완성하였다.
따라서 본 발명의 목적은 대량생산과 규격화가 용이한 500 이상 5,000 달톤이하의 생분해성 고분자를 이용하여 약물이 지나치게 지연 방출되지 않게 하여 약물의 혈중농도를 빠른 시간 내에 유효한 수준으로 도달시키고, 장기간 동안 유효한 혈중농도를 유지할 수 있는 방출 프로파일을 가지는 수난용성 약물 함유 서방성 마이크로입자 및 그 제조방법을 제공하는 것이다.
상기 기술적 과제를 해결하고자 본 발명은, 수난용성 약물, 및 말단에 적어도 하나의 카르복시기를 포함하는 폴리락트산 또는 그 유도체의 다가 금속 이온 염을 포함하고, 상기 수난용성 약물이 상기 폴리락트산 또는 그 유도체의 다가 금속 이온 염 내부에 포집되어 있는, 수난용성 약물 함유 서방성 마이크로입자를 제공한다.
본 발명의 다른 측면에 따르면, i) 유기용매 중에서, 폴리락트산 또는 그 유도체의 1가 금속염 및 수난용성 약물을 함유하는 고분자-약물 용액을 제조하는 단계; 및 ii) 상기 고분자-약물 용액을, 다가 금속 양이온 및 임의의 계면활성제를 포함하는 수용액에 분산시켜 마이크로입자를 형성하는 단계;를 포함하는, 수난용성 약물 함유 서방성 마이크로입자의 제조방법이 제공된다.
본 발명에 따른 마이크로입자는 약물의 방출조절이 용이하여 장기간에 걸쳐 유효한 혈중 약물농도를 유지할 수 있어 잦은 반복 투약이 필요한 약물의 지속 방출제형에 적합하다.
도 1은 본 발명의 실시예 2에서 제조된 마이크로입자에 대한 시차주사 전자현미경(Scanning Electronic Microscope, SEM) 사진이다.
도 2는 본 발명의 실시예 5에서 제조된 마이크로입자에 대한 시차주사 전자현미경 사진이다.
도 3은 본 발명의 실시예 6에서 제조된 마이크로입자에 대한 시차주사 전자현미경 사진이다.
도 4는 본 발명의 시험예 3(방출 시험)에 있어서, 고분자 대비 약물 비율을 변화시킴에 따른 약물 방출량 변화를 측정하여 나타낸 그래프이다.
도 5는 본 발명의 시험예 3(방출 시험)에 있어서, 고분자 대비 약물 비율이 고정된 경우 고분자의 분자량을 변화시킴에 따른 약물 방출량 변화를 측정하여 나타낸 그래프이다.
이하에서 본 발명에 대하여 구체적으로 설명한다.
본 발명에 있어서, 말단에 적어도 하나의 카르복시기를 포함하는 폴리락트산 또는 그 유도체의 구체적인 예로는 폴리락트산, 폴리락타이드, 폴리글리콜라이드, 폴리만델릭산, 폴리카프로락톤, 폴리언하이드라이드 및 이들의 공중합체로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상을 들 수 있다.
상기 폴리락트산 또는 그 유도체에 있어서, 카르복시기 말단 외의 다른 말단은 하이드록시, 아세톡시, 벤조일옥시, 데카노일옥시, 팔미토일옥시, 메틸 및 에틸로 구성된 군에서 선택된 하나 이상의 말단기일 수 있다.
본 발명에 따른 마이크로입자에 사용되는, 폴리락트산 또는 그 유도체의 수 평균 분자량은 그 제조공정 중 반응 온도, 시간 등을 제어하여 조절할 수 있으며, 바람직하게는 500 내지 5,000달톤, 보다 바람직하게는 2,000 내지 5,000 달톤 범위 내에 있다. 분자량이 500달톤 보다 작으면 지속적인 약물 방출을 기대하기 어렵고, 5,000달톤 보다 큰 경우에는 일정한(uniform) 물리화학적 성질을 가지는 규격화된 고분자를 합성하기가 용이하지 않고, 고분자량의 경우 무수상태에서 합성해야 하므로 대량생산에 어려움이 있을 수 있다. 또한, 이러한 범위의 분자량을 갖는 생분해성 고분자는 락트산 또는 글리콜산과 같은 유기산 단량체 (monomer)를 축중합법(co-condensation polymerization)에 의해 합성함으로써 제조될 수 있는데, 무수상태를 유지할 필요가 없어 대량생산이 상대적으로 용이하다.
본 발명에 있어서 바람직하게는, 말단에 적어도 하나의 카르복시기를 포함하는 폴리락트산 또는 그 유도체가 하기 화학식 1~6으로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상일 수 있다:
[화학식 1]
RO-CHZ-[A]n-[B]m-COOM
상기 식 1에서, A는 -COO-CHZ-이고; B는 -COO-CHY-, -COO-CH2CH2CH2CH2CH2- 또는 -COO-CH2CH2OCH2이며; R은 수소원자, 또는 아세틸, 벤조일, 데카노일, 팔미토일, 메틸, 또는 에틸기이고; Z와 Y는 각각 수소원자, 또는 메틸 또는 페닐기이고, M은 독립적으로 H, Na, K 또는 Li이며; n은 1 내지 30의 정수이며; m은 0 내지 20의 정수이다.
[화학식 2]
RO-CHZ-[COO-CHX]p-[COO-CHY’]q-COO-CHZ-COOM
상기 식 2에서, X는 메틸기이고; Y’는 수소원자 또는 페닐기이며; p는 0 내지 25의 정수이고, q는 0 내지 25의 정수이되, 단 p+q는 5 내지 25의 정수이고; R은 수소원자, 또는 아세틸, 벤조일, 데카노일, 팔미토일, 메틸 또는 에틸기이며; Z 는 수소 원자, 메틸 또는 페닐기이고; M은 독립적으로 H, Na, K 또는 Li이다.
[화학식 3]
RO-PAD-COO-W-M’
상기 식 3에서, W-M’는
Figure 112010085723134-pat00001
이고; PAD는 D,L-폴리락트산, D-폴리락트산, 폴리만델릭산, D,L-락트산과 글리콜산의 공중합체, D,L-락트산과 만델릭산의 공중합체, D,L-락트산과 카프로락톤의 공중합체 및 D,L-락트산과 1,4-디옥산-2-온의 공중합체로 구성된 그룹으로부터 선택되는 것이며; R은 수소원자, 또는 아세틸, 벤조일, 데카노일, 팔미토일, 메틸 또는 에틸기이고; M은 독립적으로 H, Na, K, 또는 Li이다.
[화학식 4]
S-O-PAD-COO-Q
상기 식 4에서, S는
Figure 112010085723134-pat00002
이고; L은 -NR1- 또는 -O-이며, 여기서 R1은 수소원자 또는 C1 - 10알킬이고; Q는 CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3, CH2CH2CH2CH3, 또는 CH2C6H5이고; a는 0 내지 4의 정수이며; b는 1 내지 10의 정수이고; M은 H, Na, K, 또는 Li이며; PAD는 D,L-폴리락트산, D-폴리락트산, 폴리만델릭산, D,L-락트산과 글리콜산의 공중합체, D,L-락트산과 만델릭산의 공중합체, D,L-락트산과 카프로락톤의 공중합체, 및 D,L-락트산과 1,4-디옥산-2-온의 공중합체로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상이다.
[화학식 5]
Figure 112010085723134-pat00003
상기 식 5에서, R’는 -PAD-O-C(O)-CH2CH2-C(O)-OM이고, 여기서 PAD는 D,L-폴리락트산, D-폴리락트산, 폴리만델릭산, D,L-락트산과 글리콜산의 공중합체, D,L-락트산과 만델릭산의 공중합체, D,L-락트산과 카프로락톤의 공중합체, D,L-락트산과 1,4-디옥산-2-온의 공중합체로 구성된 그룹으로부터 선택되는 것이고, M은 H, Na, K, 또는 Li이며; a는 1 내지 4의 정수이다. 예컨대 a=1이면, 3-arm PLA-COONa; a=2이면, 4-arm PLA-COONa; a=3이면, 5-arm PLA-COONa, a=4이면, 6-arm PLA-COONa이다.
[화학식 6]
YO-[-C(O)-(CHX)a-O-]m-C(O)-R-C(O)-[-O-(CHX’)b-C(O)-]n-OZ
상기 식 6에서, X 및 X'은 독립적으로 수소, 알킬(예컨대 탄소수가 1~10인 알킬, 예컨대 메틸) 또는 아릴(예컨대 탄소수가 6~20인 아릴, 예컨대 페닐)이고, Y 및 Z는 독립적으로 H, Na, K, 또는 Li이며, m 및 n은 독립적으로 0 내지 95의 정수이고, 5 < m + n < 100이고, a 및 b는 독립적으로 1 내지 6의 정수이며, R은 치환 또는 비치환된 -(CH2)k-, 탄소수가 2~10인 2가 알케닐(divalent alkenyl), 탄소수가 6~20인 2가 아릴(divalent aryl) 또는 이들의 조합이고, 여기서 k는 0 내지 10의 정수이다.
본 발명의 일 구체예에서, 상기한 바와 같은 폴리락트산 또는 그 유도체의 다가 금속 이온 염은 폴리락트산 또는 그 유도체의 카르복시 말단이 2가 또는 3가 금속 이온과 이온 결합하여 수불용성의 폴리락트산 또는 그 유도체의 다가 금속염을 형성한 것이다.
2가 또는 3가 금속 이온은 바람직하게는 Ca2 +, Mg2 +, Ba2 +, Cr3 +, Fe3 +, Mn2 +, Ni2 +, Cu2 +, Zn2+, 및 Al3 + 로 이루어진 군에서 하나 이상 선택된다. 2가 또는 3가 금속 이온은 황산염, 염산염, 탄산염, 인산염 또는 수산화물의 형태, 바람직하게는, CaCl2, MgCl2, ZnCl2, AlCl3, FeCl3, CaCO3, MgCO3, Ca3(PO4)2, Mg3(PO4)2, AlPO4, MgSO4, Ca(OH)2, Mg(OH)2, Al(OH)3, 또는 Zn(OH)2의 형태로 제공될 수 있다.
본 발명의 마이크로입자에서, 상기 폴리락트산 또는 그 유도체의 다가 금속 이온염은 마이크로입자 총중량의 50~99중량% 포함될 수 있다. 고분자의 함량이 상기 함량에 못 미치면 서방형 방출효과를 얻을 수 없고, 99중량%를 넘으면 통상적인 방법으로 체내 1회 투여할 수 있는 용량을 초과할 수 있는 문제가 있다.
본 발명에 있어서, 수난용성 약물은 소수성 약물로서, 수용해도(25℃)가 100 mg/mL 이하인 약물을 의미한다. 구체적 예로는 올란자핀, 리스페리돈, 지프라시돈, 리바스티그민, 날록손, 날트렉손, 시롤리무스, 타크롤리무스, 카르무시틴, 프로게스테론, 에스트로젠, 에스트라디올, 레보노르게스트렐, 노르에티스테론 등을 들 수 있다. 본 발명의 바람직한 일 구체예에서는, 리스페리돈을 사용한다. 본 발명의 마이크로입자 내의 수난용성 약물 함량은 마이크로입자 총중량의 1~50중량%일 수 있으나, 이에 반드시 제한되는 것은 아니다. 1중량%에 못미치면 의도한 약리효과를 얻기 어렵고, 50중량%를 초과하면 초기에 약물이 과다방출되는 문제가 있다.
본 발명의 마이크로입자는 예컨대 1-400 μm, 구체적으로 5~250um, 더 구체적으로는 50~150um의 입경을 가질 수 있으며, 그 형태는 상기 폴리락트산 또는 그 유도체의 다가 금속 이온 염으로 이루어진 미립자의 내부 코어(core)에 수난용성 약물이 포집되어 있는 무정형 내지 구형 형태이다..
본 명세서에서 용어 "서방형", "서방형 전달" 또는 "서방형 약물 전달"은 1회 투여로 약물의 유효 혈중 농도를 장시간, 예컨대 72시간 이상 유지하는 것을 의미한다. 투여 경로는 피하, 근육 또는 정맥주사 등이다. 서방형 전달을 통해 빈번한 투여로 인한 불편함을 해소할 수 있다.
본 발명의 마이크로입자은, 상기한 성분들 이외에 방부제, 안정화제, 수화제 또는 삼투압 조절을 위한 염 및/또는 완충제 등의 약제학적 보조제 및 기타 치료적으로 유용한 물질을 추가로 함유할 수 있다. 본 발명의 마이크로입자는 예컨대, 주사 및/또는 피하, 근육내, 복강내 또는 피내 이식, 및 점막 내 투여에 의한 전달 경로에 의해, 대상자 체내의 목적하는 부위로 분산, 전달 또는 적용될 수 있다. 일례로, 본 발명의 마이크로입자를 주사용액 등의 분산매에 균일하게 현탁시켜 투여할 수 있다. 상기 분산매의 예로는 주사용 증류수, 5% 포도당, 생리 식염수, 미네랄 오일, 모노(mono)-, 디(di)- 및 트리(tri)-글리세라이드 등을 들 수 있다.
본 발명의 다른 측면에 따르면, i) 유기용매 중에서, 적어도 하나의 카르복시기를 포함하는 폴리락트산 또는 그 유도체의 1가 금속염 및 수난용성 약물을 함유하는 고분자-약물 용액을 제조하는 단계; 및 ii) 상기 고분자-약물 용액을, 다가 금속 이온 및 임의의 계면활성제를 포함하는 수용액에 분산시켜 마이크로입자를 형성하는 단계;를 포함하는, 수난용성 약물 함유 서방성 마이크로입자의 제조방법이 제공된다.
본 발명에 따른 마이크로입자 제조방법은, 폴리락트산 또는 그 유도체 1가 금속염을 다가 금속 이온의 수용액에 첨가하면 폴리락트산 또는 그 유도체의 1가 금속염이 수불용성인 폴리락트산 또는 그 유도체의 다가 금속염으로 변환되고 침전되면서 마이크로입자를 형성하는 것을 특징으로 한다.
본 발명에 따른 마이크로입자 제조방법을 단계별로 나누어 구체적으로 설명하면 다음과 같다.
1단계: 고분자-약물 용액 제조 단계.
유기용매 중에서, 폴리락트산 또는 그 유도체의 1가 금속염 및 수난용성 약물을 함유하는 고분자-약물 용액을 제조하는 것은 다음의 세가지 방식 중 어느 하나로 수행될 수 있다.
i-1) 폴리락트산 또는 그 유도체의 1가 금속염을 유기용매에 용해시켜 생분해성 고분자 용액을 제조한 뒤, 이 생분해성 고분자 용액에 수난용성 약물을 가하여 고분자-약물 함유 용액을 제조하는 방식.
i-2) 수난용성 약물을 유기용매에 용해시켜 약물 용액을 제조한 뒤, 이 약물 용액에 폴리락트산 또는 그 유도체의 1가 금속염을 가하여 고분자-약물 함유 용액을 제조하는 방식.
i-3) 폴리락트산 또는 그 유도체의 1가 금속염과 수난용성 약물을 함께 유기용매에 용해시켜 고분자-약물 함유 용액을 제조하는 방식.
즉, 본 발명의 서방형 조성물의 제조는 말단이 카르복시산인 폴리락트산 또는 그 유도체를 시작물질로 사용할 수도 있고 (i-1), 다르게는 말단에 카르복시산을 갖는 폴리락트산 또는 그 유도체로부터 출발하여 이를 알칼리 금속염으로 중화시켜 폴리락트산 또는 그 유도체의 1가 금속염로 변경시킨 후 사용할 수도 있다(i-2 및 i-3). 상기 알칼리 금속염은 탄산나트륨, 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨, 또는 탄산칼륨 등으로부터 제공될 수 있다.
상기 폴리락트산 또는 그 유도체의 1가 금속염은, 말단이 카르복시산인 대응 폴리락트산 또는 그 유도체, 예를 들어 화학식 1 내지 6에서 M이 H인 고분자를 알칼리 금속염, 구체적으로 나트륨, 칼륨, 또는 리튬 등으로 중화 반응시켜 얻을 수 있으며, 상기 알칼리 금속염은 탄산나트륨, 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨, 또는 탄산칼륨 등으로부터 제공될 수 있다. 따라서, 본 발명에 따른 마이크로입자 제조방법에서 사용되는 폴리락트산 또는 그 유도체의 1가 금속염으로는 상기 화학식 1 내지 6에서 M인 Na, K, 또는 Li인 것을 들 수 있다.
본 발명에 따른 마이크로입자 제조방법에서 사용가능한 수난용성 약물로는 앞서 설명한 바와 같은 것들을 들 수 있다. 본 발명의 마이크로입자 제조방법의 일 구체예에 따르면, 수난용성 약물은 폴리락트산 또는 그 유도체의 1가 금속염 사용량 1중량부당 0.01~0.5중량부 범위로 사용된다.
본 발명에 따른 마이크로입자 제조방법에서 사용가능한 유기용매로는 디클로로메탄, 헥사플루오로이소프로판올, 에틸아세테이트, 에탄올, 메탄올, 디메틸포름아미드, 아세톤, 아세토니트릴, 테트라하이드로퓨란, 아세트산, 디메틸설폭사이드, 클로로포름, 메틸디클로로아세테이트(methyl dichloroacetate), 메틸클로로아세테이트(methyl chloroacetate), 에틸클로로아세테이트(ethyl chloroacetate), 에틸 디클로로아세테이트(ethyl dichloroacetate), 메틸플루오로아세테이트(methyl fluoroacetate), 메틸디플루오로아세테이트(methyl difluoroacetate), 에틸플루오로아세테이트(ethyl fluoroacetate), 에틸 디플루오로아세테이트(ethyl difluoroacetate), 에틸아세테이트 (ethyl acetate), 메틸아세테이트(methyl acetate), 메틸포르메이트(methyl formate), 에틸포르메이트(ethyl formate),이소프로필포르메이트(isopropyl formate), 프로필포르메이트(propyl formate) 및 이들의 혼합물을 들 수 있으며, 생분해성 고분자, 약물의 용해도 및 생체적합성 등을 고려하여 적절히 선택될 수 있다. 구체적으로는, 비점이 낮아 진공 하에서 용이하게 제거될 수 있는 디클로로메탄, 아세톤 및 이들의 혼합물이 사용될 수 있다. 이러한 유기용매는 폴리락트산 또는 그 유도체의 1가 금속염의 사용량 1중량부에 대하여 0.5~100 중량부를 사용할 수 있다.
2단계: 마이크로입자 형성 단계
상기 1단계에서 제조된 고분자-약물 용액을 다가 금속 양이온이 함유된 수용액에 분산시켜 마이크로 입자를 형성한다.
본 단계에서는 고분자-약물 유기용액을 다가 금속 이온 수용액에 분산시킬 때 폴리락트산 또는 그 유도체의 1가 금속염 내의 1가 금속 이온이 2가 또는 3가 금속 이온에 의해 치환되어 수불용성인 폴리락트산 또는 그 유도체의 다가 금속염을 형성하며, 이렇게 형성된 고분자의 수불용성 염이 침전되면서 그 내부에 수난용성 약물을 포집한 마이크로입자가 얻어진다.
본 발명에 따른 마이크로입자 제조방법에서 사용가능한 다가 금속 양이온 으로는 앞서 설명한 바와 같은 것들을 들 수 있다. 다가 금속 양이온의 사용량은, 2가 금속 이온 또는 3가 금속이온을 사용할 경우, 폴리락트산 또는 그 유도체의 카복시 말단기에 대해 0.5~5당량, 바람직하게는 1~2당량으로 첨가하여 모든 폴리락트산 또는 그 유도체의 카르복시 말단기가 2가 또는 3가 금속이온으로 치환되도록 하는 것이 바람직하다.
상기 다가 금속 양이온 수용액에는 마이크로 입자의 형성 수율을 증가시키고 균일한 입자를 형성하기 위하여 임의로 계면활성제가 포함될 수 있다. 상기 계면활성제로는 당 분야에서 통상적으로 사용되는 것이 사용가능하며, 특별히 한정하지는 않는다. 구체적으로는 고분자 계면활성제인 폴록사머, 폴리비닐알코올, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르, 천연고분자인 젤라틴, 고급지방산 알칼리염 등이 사용 가능하다. 이러한 계면활성제는 예컨대 수용액 중의 물 1 중량부에 대하여 0.001~0.1 중량부로 사용할 수 있다.
본 발명의 수난용성 약물 함유 서방성 마이크로입자의 제조방법은, 추가적으로, iii) 상기 ii)단계에서 형성된 마이크로입자를 수득하고 물로 세척하는 단계를 포함할 수 있다.
나아가, 본 발명의 수난용성 약물 함유 서방성 마이크로입자의 제조방법은, iv) 상기 iii)단계에서 세척된 마이크로 입자를 동결건조하는 단계를 또한 추가적으로 포함할 수 있다. 동결건조시 동결건조 보조제를 첨가할 수 있으며, 동결 건조 보조제로는, 당, 당알코올 또는 이들의 혼합물이 포함된다. 상기 당은 락토스, 말토스, 슈크로스 및 트레할로스로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 하나 이상일 수 있으며, 상기 당알코올은 만니톨, 솔비톨, 말티톨, 자일리톨 및 락티톨로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 하나 이상일 수 있다. 본 발명의 일 구체예에서, 동결건조 보조제의 함량은, 동결건조 조성물 전체 건조중량을 기준으로 1 내지 50 중량%, 보다 바람직하게는 1 내지 30 중량%이다.
이하 본 발명을 하기 실시 예에 의하여 더욱 상세하게 설명하고자 한다. 단, 하기 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐, 본 발명의 범위가 이들만으로 한정되는 것은 아니다.
실시예 1~6
약물 함유 마이크로입자 제조
하기 표 1에 나타낸 조성에 따라, 중량평균 분자량 1,860, 3,400, 및 4,220달톤인 폴리락트산을 이용하여 실시예 1~6의 고분자 마이크로입자를 제조하였다. 높이 150 mm, 직경 80 mm인 원통형 반응기에 바닥에서 높이의 1/3 되는 지점에 균질기(homogenizer)의 날을 위치시켰다. 유기상 제조용기에서 폴리락트산과 리스페리돈에 2 mL의 디클로로메탄을 가하여 밀봉 후 완전 용해시켰다. 염화칼슘을 함유하는 1% (w/v) 폴록사머 188 수용액 500 mL을 마이크로입자 제조 반응기에 가한 후, 300 rpm 속도로 교반하면서 유리주사기를 이용하여 리스페리돈과 고분자를 디클로로메탄 2 mL에 녹인 용액을 서서히 가하여 마이크로입자를 고화시켰다. 고화된 마이크로입자는 38~200 μm sieving column을 이용하여, 그 사이의 입도분포를 가지는 입자들만 취하였다. 이 입자들을 증류수로 3회 세척하고 24시간 동안 동결 건조하여 제조를 완료하였으며, 이후 사용할 때까지 냉장 보관하였다. 위 모든 과정은 무균 작업대에서 최대한 무균 조건을 유지하여 진행되었다.
[표 1]
Figure 112010085723134-pat00004
*0.1% (w/v)
비교예 1~3
약물함유 PLGA 마이크로스피어
리스페리돈을 하기 표 2의 고분자와 함께 디클로로메탄 3 mL에 녹여 약물 용액을 제조하였다. 따로 0.02 M-탄산완충액(0.02M Na2CO3 + 0.02M NaHCO3)으로 5% 폴리비닐알코올(PVA) 용액을 제조하였다. 이 5% PVA 용액을 약 300rpm으로 교반하면서, 상기 약물 용액을 유리주사기를 이용하여 PVA 용액 내부에 서서히 주입하였다. 약물 용액 주입을 완료한 후 교반기를 이용하여 실온에서 300 rpm으로 1시간 동안 계속 교반하여 미립구를 완전히 고화시켰다. 고화된 미립구는 38~200 μm sieving column을 이용하여, 그 사이의 입도분포를 가지는 입자들만 취하였다. 이 미립구들을 증류수로 3회 세척하여 24시간 동안 동결건조하여 제조를 완료하였으며, 이후 사용할 때까지 냉장 보관하였다. 위 모든 과정은 무균 작업대에서 최대한 무균 조건을 유지하여 진행되었다.
[표 2]
Figure 112010085723134-pat00005
LA: 락트산 유래 단위
GA: 글리콜산 유래 단위
시험예1: 마이크로입자의 형상 및 표면상태 평가
본 발명의 실시예 2, 5 및 6에서 제조된 마이크로입자를 시차주사 전자현미경으로 촬영하여 도 1 내지 3에 각각 나타내었다. 이들 실시예에서 제조된 마이크로입자 모두 둥근 형태를 가지고 있고, 표면에 마이크로 공극을 가짐을 알 수 있으며, 분자량이 커질수록 마이크로 공극이 작아지면서 표면이 매끄러워지는 경향을 보였다.
시험예2: 약물 함량 및 봉입율
마이크로입자 내에 봉입된 리스페리돈의 양을 측정하기 위해 아래의 HPLC법에 따라 정량하였다. 실시예 1 내지 6 및 비교예 1 내지 3으로부터 제조된 마이크로입자 약 20 mg을 취해 20 mL 용량플라스크에 넣고 아세토니트릴을 가해 완전히 녹인 후 20 mL이 되도록 하였다. 다시 이동상 용액으로 10배 희석한 후 0.45 μm 막여과지로 여과한 후 HPLC에 50 μL를 주입하였다.
HPLC 조건
- 칼럼: Phenomenex Gemini-NX 5 u C18 110Å(150 x 4.6mm)
- 이동상: 초산완충액/메탄올=600/400 (v/v)
- 유속: 1 mL/min
- 검출기: UV 280 nm
- 초산완충액: 초산암모늄 6g과 초산 60mL을 주사용 증류수 1.2L에 용해시킨 것
마이크로 입자내 약물의 양을 계산하기 위하여, 하기의 수학식 1 및 2에 따라 마이크로입자 내의 약물함량 및 봉입률을 산출한 후, 그 결과를 하기 표 3에 나타내었다.
[수학식 1]
약물함량 (%) = 마이크로입자내 약물의 양/마이크로입자의 양 x 100
[수학식 2]
약물봉입율 (%) = 실제 약물의 봉입량/이론 약물 봉입량 x 100
[표 3]
Figure 112010085723134-pat00006
시험예3: 방출 시험
실시예 1 내지 6, 비교예 1 내지 3 으로부터 제조된 마이크로입자 및 시판제품 리스페리달 콘스타에 대해서 시험관내 조건으로 약물 방출실험을 수행하였다. 구체적으로, 약물로 25 mg 해당량의 마이크로입자를 취해 pH 7.4인 인산염 완충용액 500 mL가 충전되어 있는 시험관에 넣어 뚜껑을 닫고, 37℃에서 분당 60회 속도의 항온수조에 두고 30일 이상 약물이 지속적으로 방출되도록 하였다. 방출액을 1mL씩 취하여 상기 시험예 2와 같이 HPLC 정량법으로 분석하였으며, 시험관 내에는 새로운 인산염 완충용액을 1 mL씩 보충하여 주었다.
그 결과, 도 4에 나타낸 바와 같이 고분자 대비 약물 비율을 변화시킴으로써 초기방출량을 조절할 수 있으며, 방출속도는 일정하게 유지됨을 알 수 있다. 하지만 시판제품인 리스퍼달 콘스타의 경우 14일 동안 거의 방출되지 않다가 그 이후에 방출되는 것을 알 수 있었다.
또한, 도 5에 나타낸 바와 같이 고분자 대비 약물 비율을 고정하고 고분자의 분자량을 증가시켰을 때 약물의 방출속도가 감소되는 것을 알 수 있는데, 이것은 고분자의 분자량을 조절을 통해 약물의 방출속도를 변화시킬 수 있음을 의미한다. 한편 비교예의 경우 분자량에 따라 차이는 있지만 수일 내지 수십 일씩 지연 방출됨을 확인할 수 있었다.

Claims (14)

  1. 삭제
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  7. 삭제
  8. i) 유기용매 중에서, 말단에 적어도 하나의 카르복시기를 포함하는 폴리락트산 또는 그 유도체의 1가 금속염, 및 25℃에서 수용해도가 100 mg/mL 이하인 수난용성 약물을 함유하는 고분자-약물 용액을 제조하는 단계; 및
    ii) 상기 고분자-약물 용액을, 2가 또는 3가 금속의 양이온 및 임의의 계면활성제를 포함하는 수용액에 분산시켜 마이크로입자를 형성하는 단계;를 포함하며,
    상기 폴리락트산 또는 그 유도체의 1가 금속염이 하기 화학식 1 내지 6으로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상인,
    수난용성 약물 함유 서방성 마이크로입자의 제조방법:
    [화학식 1]
    RO-CHZ-[A]n-[B]m-COOM
    상기 식 1에서, A는 -COO-CHZ-이고; B는 -COO-CHY-, -COO-CH2CH2CH2CH2CH2- 또는 -COO-CH2CH2OCH2이며; R은 수소원자, 또는 아세틸, 벤조일, 데카노일, 팔미토일, 메틸, 또는 에틸기이고; Z와 Y는 각각 수소원자, 또는 메틸 또는 페닐기이고, M은 독립적으로 Na, K 또는 Li이며; n은 1 내지 30의 정수이며; m은 0 내지 20의 정수이고;
    [화학식 2]
    RO-CHZ-[COO-CHX]p-[COO-CHY']q-COO-CHZ-COOM
    상기 식 2에서, X는 메틸기이고; Y'는 수소원자 또는 페닐기이며; p는 0 내지 25의 정수이고, q는 0 내지 25의 정수이되, 단 p+q는 5 내지 25의 정수이고; R은 수소원자, 또는 아세틸, 벤조일, 데카노일, 팔미토일, 메틸 또는 에틸기이며; Z 는 수소 원자, 메틸 또는 페닐기이고; M은 독립적으로 Na, K 또는 Li이고;
    [화학식 3]
    RO-PAD-COO-W-M'
    상기 식 3에서, W-M'는
    Figure 112013098482986-pat00015
    이고; PAD는 D,L-폴리락트산, D-폴리락트산, 폴리만델릭산, D,L-락트산과 글리콜산의 공중합체, D,L-락트산과 만델릭산의 공중합체, D,L-락트산과 카프로락톤의 공중합체 및 D,L-락트산과 1,4-디옥산-2-온의 공중합체로 구성된 그룹으로부터 선택되는 것이며; R은 수소원자, 또는 아세틸, 벤조일, 데카노일, 팔미토일, 메틸 또는 에틸기이고; M은 독립적으로 Na, K, 또는 Li이고;
    [화학식 4]
    S-O-PAD-COO-Q
    상기 식 4에서, S는
    Figure 112013098482986-pat00016
    이고; L은 -NR1- 또는 -O-이며, 여기서 R1은 수소원자 또는 C1-10알킬이고; Q는 CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3, CH2CH2CH2CH3, 또는 CH2C6H5이고; a는 0 내지 4의 정수이며; b는 1 내지 10의 정수이고; M은 Na, K, 또는 Li이며; PAD는 D,L-폴리락트산, D-폴리락트산, 폴리만델릭산, D,L-락트산과 글리콜산의 공중합체, D,L-락트산과 만델릭산의 공중합체, D,L-락트산과 카프로락톤의 공중합체, 및 D,L-락트산과 1,4-디옥산-2-온의 공중합체로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상이고;
    [화학식 5]
    Figure 112013098482986-pat00017

    상기 식 5에서, R'는 -PAD-O-C(O)-CH2CH2-C(O)-OM이고, 여기서 PAD는 D,L-폴리락트산, D-폴리락트산, 폴리만델릭산, D,L-락트산과 글리콜산의 공중합체, D,L-락트산과 만델릭산의 공중합체, D,L-락트산과 카프로락톤의 공중합체, D,L-락트산과 1,4-디옥산-2-온의 공중합체로 구성된 그룹으로부터 선택되는 것이고, M은 Na, K, 또는 Li이며; a는 1 내지 4의 정수이고;
    [화학식 6]
    YO-[-C(O)-(CHX)a-O-]m-C(O)-R-C(O)-[-O-(CHX')b-C(O)-]n-OZ
    상기 식 6에서, X 및 X'은 독립적으로 수소, 알킬 또는 아릴이고, Y 및 Z는 독립적으로 Na, K, 또는 Li이며, m 및 n은 독립적으로 0 내지 95의 정수이고, 5 < m + n < 100이고, a 및 b는 독립적으로 1 내지 6의 정수이며, R은 치환 또는 비치환된 -(CH2)k-, 탄소수가 2~10인 2가 알케닐(divalent alkenyl), 탄소수가 6~20인 2가 아릴(divalent aryl) 또는 이들의 조합이고, 여기서 k는 0 내지 10의 정수이다.
  9. 삭제
  10. 제8항에 있어서, 유기용매가 디클로로메탄, 헥사플루오로이소프로판올, 에틸아세테이트, 에탄올, 메탄올, 디메틸포름아미드, 아세톤, 아세토니트릴, 테트라하이드로퓨란, 아세트산, 디메틸설폭사이드, 클로로포름, 메틸디클로로아세테이트, 메틸클로로아세테이트, 에틸클로로아세테이트, 에틸 디클로로아세테이트, 메틸플루오로아세테이트, 메틸디플루오로아세테이트, 에틸플루오로아세테이트, 에틸 디플루오로아세테이트, 에틸아세테이트, 메틸아세테이트, 메틸포르메이트, 에틸포르메이트,이소프로필포르메이트, 프로필포르메이트 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 수난용성 약물 함유 서방성 마이크로입자의 제조방법.
  11. 제8항에 있어서, 2가 또는 3가 금속의 양이온이 Ca2+, Mg2+, Ba2+, Cr3+, Fe3+, Mn2+, Ni2+, Cu2+, Zn2+, 및 Al3+ 로 이루어진 군에서 하나 이상 선택되는 것을 특징으로 하는 수난용성 약물 함유 서방성 마이크로입자의 제조방법.
  12. 제8항에 있어서, 수난용성 약물이 올란자핀, 리스페리돈, 지프라시돈, 리바스티그민, 날록손, 날트렉손, 시롤리무스, 타크롤리무스, 카르무시틴, 프로게스테론, 에스트로젠, 에스트라디올, 레보노르게스트렐 및 노르에티스테론으로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상인 것을 특징으로 하는 수난용성 약물 함유 서방성 마이크로입자의 제조방법.
  13. 제8항에 있어서, 추가적으로, iii) 상기 ii)단계에서 형성된 마이크로입자를 수득하고 물로 세척하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 수난용성 약물 함유 서방성 마이크로입자의 제조방법.
  14. 제13항에 있어서, iv) 상기 iii)단계에서 세척된 마이크로 입자를 동결건조하는 단계를 추가적으로 포함하는 것을 특징으로 하는 수난용성 약물 함유 서방성 마이크로입자의 제조방법.
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