DE60222007T2 - Polymermicellenzusammensetzung mit verbesserter stabilität - Google Patents
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Classifications
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- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
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- A61K9/1075—Microemulsions or submicron emulsions; Preconcentrates or solids thereof; Micelles, e.g. made of phospholipids or block copolymers
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- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
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- C08L53/00—Compositions of block copolymers containing at least one sequence of a polymer obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds; Compositions of derivatives of such polymers
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Description
- TECHNISCHES GEBIET
- Die vorliegende Erfindung betrifft eine polymere Mizellenzusammensetzung und insbesondere eine polymere Mizellenzusammensetzung, die ein amphiphiles Blockcopolymer, das aus einem hydrophilen Block und einem hydrophoben Block zusammengesetzt ist, und ein Polymilchsäure-Derivat umfasst, die mindestens eine terminale Carboxyl-Gruppe aufweist.
- STAND DER TECHNIK
- Kürzlich wurde von Nanopartikeln und polymeren Mizellensystemen, die biologisch abbaubare Polymere verwenden, berichtet, dass es sich um eine außerordentlich nützliche Technologien handelt, die die in vitro Verteilung von intravenös verabreichten Arzneimitteln ändern kann, wodurch ihre Nebenwirkungen vermindert und die Effizienz erhöht wird. Diese Systeme ergeben Vorteile, wie das spezifische Zelltargeting und die Kontrolle der Freisetzung des Arzneimittels. Sie besitzen auch eine gut Kompatibilität mit Körperflüssigkeiten und verbessern die Löslichkeit und die Bioverfügberkeit von schwer in Wasser löslichen Arzneimitteln.
- Ein Verfahren zur Herstellung von Blockcopolymermizellen durch physikalisches Einschließen eines Arzneimittels in ein Blockcopolymer, das aus einer hydrophilen Komponente und einer hydrophoben Komponente zusammengesetzt ist, ist in
EP 0 583 955 A2 undJP 206,815/94 - Große Anstrengung wurde der Entwicklung eines biologisch abbaubaren und biokompatiblen Arzneimittelträgers vom Core-Shell-Typ („core shell type") mit einer verbesserten Stabilität und Effizienz gewidmet, und der schwer in Wasser lösliche Arzneimittel einschließt. Ein Verfahren zur Herstellung chemisch fixierter polymerer Mizellen, wobei das Polymer ein Polymer vom Core-Shell-Typ ist, das eine hydrophiles Polyethylenoxid als Shell und ein hydrophiles biologisch abbaubares Polymer, das in einer wässrigen Lösung vernetzt ist, als Core umfasst, wurde in
EP 0,552,802 A2 offenbart. Jedoch ist diese polymere Mizelle schwer herzustellen, da Vernetzer in die hydrophoben Komponenten der Polymere von A-B-Diblock-Typ oder A-B-A-Triblocktyp eingeführt werden müssen, so dass das Core-bildende Polymer eine stabile Struktur aufweist. Ebenso führt die Verwendung eines Vernetzers, der nie im menschlichen Körper eingesetzt wurde, zu Sicherheitsbedenken. - Auf der anderen Seite wurde, um das hydrophobe Arzneimittel zu solubilisieren, von einer polymeren Mizelle berichtet, die aus einem Di- oder Triblock-Copolymer zusammengesetzt ist, das ein hydrophiles Polymer eines Polyalkylenglycolderivates und ein hydrophobes biologisch abbaubares Polymer, wie einen Fettsäurepolyester oder Polyaminosäuren umfasst.
US-Patent Nr. 5,449,513 offenbart ein Diblockcopolymer, das ein Polyethylenglycol als hydrophiles Polymer und eine Polyaminosäurederivat, z.B. Polybenzylaspartinsäure etc. als das hydrophobe Polymer umfasst. Dieses Diblockcopolymer kann hydrophobe Antitumormittel, z.B. Doxorubicin, oder entzündungshemmende Mittel, z.B. Indomethacin, solubilisieren. Die Polyaminosäurederivate können aber in vivo nicht hydrolysiert werden, und sie verursachen somit Nebenwirkungen aufgrund von Immunantworten. -
US-Patent Nr. 5,492,826 offenbart ein Di- oder Multi-Blockcopolymer, das ein hydrophiles Polyalkylenglycol und eine hydrophobe Polymilchsäure umfasst. Insbesondere beschreibt das vorstehend genannte Patent ein Verfahren zur Stabilisierung von polymeren Mizellen durch das Micellieren („micelling") eines Di- oder Multi-Blockcopolymers, wobei ein Acrylsäure-Derivat an eine terminale Gruppe des Di- oder Multi-Blockcopolymers gebunden ist, in einer wässrigen Lösung und dann die Polymere vernetzt, um die Mizellen zu bilden. Das vorstehende Verfahren könnte die Stabilisierung der polymeren Mizellen erreichen, aber das vernetzte Polymer wird nicht abgebaut und kann somit nicht in vivo angewendet werden. Die vorstehenden Mizellen können eine große Menge von schwer in Wasser löslichen Arzneimitteln in einer wässrigen Lösung mit einem neutralen pH solubilisieren, aber sie besitzen den Nachteil, dass sie das Arzneimittel in kurzer Zeit freisetzen. - Im Hinblick auf das Vorstehende wird die Entwicklung einer verbesserten polymeren Mizellenzusammensetzung für hydrophobe Arzneifreisetzung, die biokompatibel und biologisch abbaubar ist, anerkannt und erwünscht. Somit stellt die Erfindung eine solche verbesserte Mizellenzussammensetzung bereit, die biokompatibel und biologisch abbaubar ist und die effektiv eine hydrophobes Arzneimittel ohne Verminderung der Stabilität freisetzten kann.
- OFFENBARUNG DER ERFINDUNG
- Die vorlegende Erfindung betrifft eine polymere Mizellenzusammensetzung, die ein amphiphiles Blockcopolymer und ein Polymilchsäure-Derivat umfasst, das mindestens eine terminale Carboxyl-Gruppe enthält. Die vorliegende Erfindung betrifft auch eine Polymerzusammensetzung, wobei die terminale Carboxyl-Gruppe des Polymilchsäure-Derivates mit einem zwei- oder dreiwertigen Metallion fixiert ist. Die Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung können stabile Polymermizellen oder Nanopartikel in Körperflüssigkeiten oder wässrigen Lösungen bilden. Die Mizellen oder Nanopartikel, die aus der erfindungsgemäßen Zusammensetzung gebildet werden, weisen eine hydrophile äußere Schale („shell") und eine hydrophoben inneren Kern auf, wobei eine große Menge eines hydophoben Arzneimittels physikalisch eingeschlossen werden kann. Die Arzneimittel enthaltenden Mizellen und Nanopartikel der vorliegenden Erfindung weisen eine verlängerte Verweildauer im Blutstrom nach der Verabreichung auf, und können verwendet werden, um verschiedene pharmazeutische Formulierungen herzustellen. Zusätzliche Merkmale und Vorteile der Erfindung werden aus der detaillierten Beschreibung, die folgt, in Verbindung mit den beigefügten Zeichnungen offensichtlich werden, die zusammen beispielhaft die Merkmale der Erfindung veranschaulichen.
- KURZE BESCHREIBUNG DER FIGUREN
-
1 ist ein schematisches Diagramm eine Polymermizelle, die aus Monomethoxypolyethylenglycol-Polymilchsäure (mPEG-PLA) in wässriger Umgebung gebildet wurde. -
2 ist ein schematisches Diagramm einer Polymermizelle, die aus mit Natriumcarboxylat derivatisierter D,L-Milchsäure in einer wässrigen Umgebung gebildet wurde. -
3 ist ein schematisches Diagramm einer Polymermizelle, die aus einem Gemisch von Monomethoxypolyethylenglycol-Polymilchsäure (mPEG-PLA) und mit Natriumcarboxylat modifizierter D,L-Polymilchsäure in wässriger Umgebung gebildet wurde. -
4 ist ein schematisches Diagramm von Ca2+-fixiern Polymermizellen von3 . -
5 ist ein schematisches Diagramm von Ca2+-fixierten Polymermizellen, die ein hydrophobes Arzneimittel in dem hydrophoben Kern der Mizellen eingeschlossen enthalten. -
6 ist ein Graph, der die Plasma-Arzneimittel-Konzentration der Arzneimittelenthaltenden Ca2+-fixierten Mizellen in verschiedenen Zeitintervallen nach der Verabreichung zeigt. -
7 veranschaulicht die Plasmakonzentrationsprofile von Ca2+-fixierten Polymermizellen-, Cremophor EL- bzw. Tween 80-Herstellungen. -
8a zeigt die Antitumor-Effekte von Arzneimittel-enthaltenden Ca2+-fixierten Polymermizellen in Mäusen unter Verwendung der humanen Prostatakarzinom-Zelllinie PPC-1. -
8b zeigt die Antitumor-Effekte von Arzneimittel-enthaltenden Ca2+-fixierten Polymermizellen in Mäusen unter Verwendung der humanen Dickdarmkrebs-Zelllinie HT-29. - BESTE VERFAHREN ZUR DURCHFÜHRUNG DER ERFINDUNG
- Bevor die vorliegenden Polymerzusammensetzungen und Verfahren zu deren Verwendung und Herstellung offenbart und beschrieben werden, soll verstanden werden, dass die Erfindung nicht auf die besonderen Konfigurationen, Prozessschritte und Materialien, die hier offenbart sind, beschränkt ist, da solche Konfigurationen, Prozessschritte und Materialien etwas variieren können. Es soll auch verstanden werden, dass die Terminologie, die hier verwendet wird, zu dem Zweck benutzt wird, nur besondere Ausführungsformen zu beschreiben und nicht dazu gedacht ist, beschränkend zu sein, da der Bereich der vorliegenden Erfindung nur durch die beigefügten Ansprüche und Äquivalente davon beschränkt wird.
- Es soll verstanden werden, dass, wie er in dieser Beschreibung und den beigefügten Ansprüchen verwendet wird, die Singularformen „ein", „eine", „einer" und „die", „der" und „das" die Pluralformen umfassen, sofern der Zusammenhang nicht eindeutig etwas anderes festlegt. Somit umfasst, z.B. der Bezug zu einem Polymer mit „einer terminalen Gruppe" den Bezug auf zwei oder mehr solcher Gruppen, und der Bezug zu „einem hydrophoben Arzneimittel" umfasst den Bezug auf zwei oder mehr solcher Arzneimitteln.
- Bei der Beschreibung und der Beanspruchung der vorliegenden Erfindung, wird die folgende Terminologie gemäß den unten angegebenen Definitionen verwendet werden.
- Wie er hier verwendet wird, bedeutet der Ausdruck „bioaktives Mittel" oder „Arzneimittel" oder jeder ähnliche Ausdruck jedes chemische oder biologische Material oder Verbindung, die zur Verabreichung durch Verfahren geeignet sind, die früher auf diesem Gebiet bekannt sind und/oder durch jedes Verfahren, das in der vorliegenden Erfindung offenbart ist, und das einen erwünschten biologischen oder pharmakologischen Effekt induziert. Solche Effekte können umfassen, ohne darauf beschränkt zu sein, auf (1) einen prophylaktische Effekt auf den Organismus und Verhindern eines unerwünschten biologischen Effekts, wie das Verhindern einer Infektion, (2) Lindern eines Zustandes, der durch eine Erkrankung verursacht wird, z.B. das Lindern von Schmerz oder einer Entzündung, die als Ergebnis einer Erkrankung verursacht wird, und/oder (3) entweder Lindern, Vermindern oder vollständiges Eliminieren einer Erkrankung aus einem Organismus. Der Effekt kann lokal sein, wie das Bereitstellen eines lokalen anästhetischen Effekts, oder er kann systemisch sein.
- Wie er hier verwendet wird, ist der Ausdruck „biologisch abbaubar" oder „biologischer Abbau" als die Umwandlung einer Materials in weniger komplizierte Intermediate oder Endprodukte durch Solubilisierungshydrolyse oder durch die Wirkung von biologisch gebildeten Entitäten definiert, die Enzyme oder andere Produkte des Organismus sein können.
- Wie er hier verwendet wird, bedeutet der Ausdruck „biokompatibel" Materialien oder Intermediate oder Endprodukte von Materialien, die durch Solubilisierungshydrolyse oder durch die Wirkung von biologisch gebildeten Entitäten gebildet werden, die Enzyme oder andere Produkte des Organismus sein können und die keine nachteiligen Wirkungen auf den Körper verursachen.
- „Polymilchsäure" oder „PLA" soll ein Polymer bedeuten, das aus der Kondensation von Milchsäure oder von der ,Ringöffnungspolymerisation aus einem Lactid stammt. Die Ausdrücke „Lactid" und „Lactat" werden austauschbar gebraucht.
- Wie er hier verwendet wird, bedeutet der Ausdruck „effektive Menge" die Menge eines biologisch aktiven Mittels, die ausreichend ist, um den gewünschten lokalen oder systemischen Effekt und Leistung bei einem vernünftigen Risiko/Nutzen-Verhältnis bereitzustellen, wie sie für jede medizinische Behandlung zutrifft.
- Wie er hier verwendet wird, bedeuten „Verabreichung" und ähnliche Ausdrücke die Abgabe der Zusammensetzung an ein Individuum, das behandelt werden soll, so dass die Zusammensetzung dazu in der Lage ist, systemisch zu zirkulieren. Vorzugsweise werden die Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung durch subkutane, intramuskuläre, transdermale, orale, transmucosale, intravenöse oder intraperitoneale Routen verabreicht. Injektionen für solch eine Verwendung können in konventionellen Formen hergestellt werden, entweder als flüssige Lösung oder Suspension oder in fester Form, die für die Herstellung als Lösung oder Suspension in einer Flüssigkeit vor der Injektion geeignet ist, oder als Emulsion. Geeignete Arzneimittelträger, die für die Verabreichung geeignet sind, umfassen z.B. Wasser, Salzlösung, Dextrose, Glycerol, Ethanol und dergleichen, und falls es gewünscht wird geringe Mengen von Hilfsstoffen, wie Benetzungsmittel oder Emulgiermittel, Puffer und dergleichen. Für die orale Verabreichung kann es in verschiedene Formen formuliert werden, wie Lösungen, Tabletten, Kapseln etc.
- Bezug wird nun auf beispielhafte Ausführungsformen genommen und eine spezielle Sprache wird hier verwendet, um diese zu beschreiben. Es soll nichtsdestoweniger verstanden werden, dass keine Beschränkung des Bereichs der Erfindung dadurch beabsichtigt ist. Änderungen und weitere Modifikationen der Erfindungsmerkmale, die hier veranschaulicht werden, und zusätzliche Anwendungen der Prinzipien der Erfindung, wie sie hier veranschaulicht werden, die für eine Fachmann auftreten und Beleg in der Beschreibung haben, werden als zum Bereich der Erfindung gehörend angesehen.
- Ein Aspekt der vorliegenden Erfindung ist eine Polymerzusammensetzung, die dazu in der Lage ist, eine große Menge eines hydrophoben Arzneimittels einzuschließen und stabile Polymermizellen oder Nanopartikel in einer wässrigen Umgebung zu bilden. Insbesondere stellt die vorliegende Erfindung eine Polymerzusammensetzung bereit, die ein amphiphiles Blockcopolymer aus einem hydrophilen Block und einem hydrophoben Block und ein Polymilchsäurederivat umfasst, die eine terminale Carboxyl-Gruppe aufweist, wobei die Zusammensetzung stabile Polymermizellen in einer wässrigen Umgebung bildet.
- Ein anderer Aspekt der vorliegenden Erfindung stellt eine Polymerzusammensetzung bereit, die ein amphiphiles Blockcopolymer, das einen hydrophilen Block und einen hydrophoben Block aufweist, und ein Polymilchsäure-Derivat mit einer terminalen Carboxyl-Gruppe umfasst, die mit einem zwei- oder dreiwertigen Metallion gebunden ist.
- Die vorliegen Erfindung stellt auch eine pharmazeutische Zusammensetzung bereit, die Polymermizelllen oder Nanopartikel umfasst, die aus der obigen Polymerzusammensetzung und einem darin eingeschlossenen Arzneimittel gebildet ist. Die vorliegende stellt weiterhin ein Verfahren zur Herstellung der obigen pharmazeutischen Zusammensetzung bereit.
- Das amphiphile Blockcopolymer der vorliegenden Erfindung ist vorzugsweise ein Diblockcopolymer vom A-B-Typ, das einen hydrophilen Block A und einen hydrophoben Block B umfasst. Das amphiphile Blockcopolymer, wenn es in eine wässrige Phase eingebracht wird. Bildet Polymermizellen vom Core-Shell-Typ, wobei der hydrophobe Block B den Kern („core") und der hydrophile Block A die Hülle („shell") bildet. Vorzugsweise ist der hydrophile Block A ein Mitglied ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Polyalkylenglycol, Polyvinylalkohol, Polyvinylpyrrolidon, Polyacrylamid und Derivaten davon. Insbesondere ist der hydrophile Block A ein Mitglied ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Monomethoxypolyethylenglycol, Monoacetoxypolyethylenglycol, Polyethylenglycol, Polyethylen-co-propylenglycol und Polyvinylpyrrolidon. Vorzugsweise weist der hydrophile Block A ein Molekulargewichtzahlenmittel von 500 bis 50 000 Dalton auf. Bevorzugter weist der hydrophile Block A ein Molekulargewichtzahlenmittel von 1 000 bis 20 000 Dalton auf.
- Der hydrophobe Block B der amphiphilen Blockcopolymers der vorliegenden Erfindung ist ein hoch biokompatibeles und biologisch abbaubares Polymer, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Polyestern, Polyanhydriden, Polyaminosäuren, Polyorthoestern und Polyphosphazinen. Insbesondere ist der hydrophobe Block B ein Mitglied ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Polylactiden, Polyglycoliden, Polycaprolacton, Polydioxan-2-on, Polylmilch-co-glycoliden, Polymilch-co-dioxan-2-on, Polymilch-co-caprolacton und Polyglycolic-co-caprolacton. Die terminale Hydoxyl-Gruppe des hydrophoben Blocks B kann mit einer Fettsäure substituiert sein, wie Buttersäure, Propionsäure, Essigsäure, Sterinsäure und Palmitinsäure. Vorzugsweise weist der hydrophobe Block B des amphiphilen Blockcopolymers ein Molekulargewichtzahlenmittel von 500 bis 50 000 Dalton auf. Bevorzugter weist der hydrophobe Block B des amphiphilen Blockcopolymers ein Molekulargewichtzahlenmittel von 1 000 bis 20 000 Dalton auf.
- Das Verhältnis des hydrophilen Blocks A zu dem hydrophoben Block B des amphiphilen Blockcopolymers der vorliegenden Erfindung liegt vorzugsweise im Bereich von 2:8 bis 8:2 und bevorzugter im Bereich von 4:6 bis 7:3. Wenn der Gehalt des hydrophilen Blocks B zu gering ist, kann das Polymer keine Polymermizellen in wässriger Lösung bilden, und wenn der Gehalt zu hoch ist, sind die gebildeten Polymermizellen nicht stabil.
- Ein Ende des Polymilchsäurederivates der vorliegenden Erfindung ist kovalent an mindestens eine Carboxylsäure oder ein Carboxylatsalz gebunden. Das andere Ende des Polymilchsäurederivates der vorliegenden Erfindung kann kovalent an eine funktionelle Gruppe gebunden sein, die aus der Gruppe bestehen aus Hydroxyl-, Acetoxy-, Benzyloxy-, Decanoyloxy- und Palmitoyloxy-Gruppen ausgewählt ist. Die Carboxylsäure oder das Carboxylatsalz funktioniert als hydrophile Gruppe in einer wässrigen Lösung von einem pH von 4 oder mehr und befähigt das Polymilchsäurederivat darin Polymermizellen zu bilden. Wenn die Polymilchsäurederivate der vorliegenden Erfindung in einer wässrigen Lösung aufgelöst werden, sollten die hydrophilen und die hydrophoben Komponenten in dem Polymilchsäurederivat ausgeglichen sein, um Polymermizellen zu bilden. Daher liegt das Molekulargewichtzahlenmittel des Polymilchsäurederivates der vorliegenden Erfindung vorzugsweise im Bereich von 500 bis 2500 Dalton. Das Molekulargewicht des Polymilchsäurederivates kann durch Kontrolle der Reaktionstemperatur, der Zeit und dergleichen während des Herstellprozesses eingestellt werden.
- Das Polymilchsäurederivat ist vorzugsweise durch die folgende Formel dargestellt:
- Ein Ende des Polymilchsäurederivates der vorliegenden Erfindung ist kovalent an eine Carboxyl-Gruppe oder ein Alkalimetallsalz davon gebunden, vorzugsweise ein Alkalimetallsalz davon. Das Metallion in dem Alkalimetallsalz, das das Polymilchsäurederivat bildet, ist einwertig, z.B. Natrium, Kalium oder Lithium. Das Polymilchsäurederivat in der Metallionsalzform ist bei Raumtemperatur ein Feststoff, und es ist wegen seines relativ neutralen pH sehr stabil.
- Bevorzugter ist das Polymilchsäurederivat durch die folgende Formel wiedergegeben:
- Zusätzlich sind die Polymilchsäurederivate der folgenden Formeln (III) und (IV) ebenfalls für die vorliegenden Erfindung geeignet:PLA ein Mitglied ist, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus D,L-Polymilchsäure, D-Polymilchsäure, Polymandelsäure, einem Copolymer aus D,L-Milchsäure und Glycolsäure, einem Copolymer aus D,L-Milchsäure und Mandelsäure, einem Copolymer aus D,L-Milchsäure und Caprolacton und einem Copolymer aus D,L-Milchsäure und 1,4-Dioxan-2-on, wobei R und M die Gleichen sind, wie sie in Formel (I) definiert sind.
Wasserstoffatom oder C1-10-Alkyl steht, Q für CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3, CH2CH2CH2CH3 oder CH2C6H5 steht, a eine ganze Zahl von 0 bis 4 ist, b eine ganze Zahl von 1 bis 10 ist, wobei M das Gleiche ist wie in der Formel (I) definiert und PLA das Gleich ist, wie in der Formel (III) definiert.
- Die Polymerzusammensetzung der vorliegenden Erfindung kann 5 bis 95 Gew.-% des amphiphilen Blockcopolymers und 5 bis 95 Gew.-% des Polymilchsäurederivates enthalten, bezogen auf das Gesamtgewicht des amphiphilen Blockcopolymers und des Polymilchsäurederivates. Vorzugsweise enthält die Polymerzusammensetzung der vorliegenden Erfindung 20 bis 80 Gew.-% des amphiphilen Blockcopolymers und 20 bis 80 Gew.-% des Polymilchsäurederivates. Bevorzugter enthält die Polymerzusammensetzung der vorliegenden Erfindung 50 bis 80 Gew.-% des amphiphilen Blockcopolymers und 20 bis 50 Gew.-% des Polymilchsäurederivates.
- Die Polymilchsäurederivate der vorliegenden Erfindung können alleine Mizellen in einer wässrigen Lösung von pH 4 oder mehr bilden, allerdings kann die Polymerzusammensetzungen in einer wässrigen Lösung unabhängig vom pH der Lösung Mizellen bilden. Da das biologisch abbaubare Polymer üblicherweise bei einem pH von 10 oder mehr hydrolysiert wird, können die Polymerzusammensetzungen der vorliegenden Erfindung bei einem pH im Bereich von 1 bis 10, vorzugsweise bei einem pH im Bereich von 4 bis 8, verwendet werden. Die Teilchengröße der Mizellen oder der Nanopartikel, die aus den Polymerzusammensetzungen der Erfindung hergestellt werden, kann eingestellt werden, um im Bereich von 1 bis 400 nm, und vorzugsweise von 5 bis 200 nm zu liegen, abhängig vom Molekulargewicht des Polymers und dem Verhältnis des Polymilchsäurederivates zu amphiphilem Blockcopolymer.
- Wie in den
1 bis3 veranschaulicht ist, können die Polymilchsäure-Derivate oder die amphiphilen Blockcopolymere alleine oder Mischungen davon in wässriger Lösung Mizellen bilden.1 repräsentiert schwer in Wasser lösliche Arzneimittel;10 repräsentiert Monomethoxypolyethylenglycol-polymilchsäure (mPEG-PLA);11 repräsentiert Monomethoxypolyethylenglycol (mPEG);12 repräsentiert Polymilchsäure (PLA);20 repräsentiert das Natriumsalz der D,L-Polymilchsäure;21 repräsentiert D,L-Polymilchsäure und 22 repräsentiert Natriumcarboxylat. Die Polymerzusammensetzungen der vorliegenden Erfindung verbessern bemerkenswerterweise die Arzneimittelbeladungseffizienz der Mizellen, die in wässriger Lösung gebildet wurden, verglichen mit den Mizellen, die aus den Polymilchsäurederivaten oder den amphiphilen Blockcopolymeren alleine gebildet wurden. - Entsprechend den folgenden Beispielen können die Polymermizellen, die aus den Polymilchsäurederivaten allein zusammengesetzt sind, bis zu 25 Gew.-% Paclitaxel enthaltne, aber das Paclitaxel wird innerhalb 1 Stunde bei 37 °C in einer wässrigen Lösung freigesetzt.
- Zusätzlich können die Polymermizellen alleine, die aus dem amphiphilen Blockcopolymer zusammengesetzt sind, 5 Gew.-% oder weniger an Paclitaxel enthalten, und das Paclitaxel wird in 6 Stunden bei 37 °C in wässriger Lösung freigesetzt. Im Gegensatz dazu können die Polymermizellen, die aus der Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung zusammengesetzt sind, die ein amphiphiles Blockcopolymer und ein Polymilchsäurederivat umfassen, bis zu 25 Gew.-% Paclitaxel enthalten, und das Paclitaxel wird nicht innerhalb 24 Stunden bei 37 °C in wässriger Lösung freigesetzt.
- Die Beladungseffizienz eines Arzneimittels in den Polymermizellen steht im Verhältnis zum Bruchteil des hydrophoben Blocks, der den hydrophoben Kern der Mizelle bildet, die in wässriger Lösung gebildet wird. Die Stabilität der Polymermizellen in wässriger Lösung hängt von den dynamischen Gleichgewicht in der wässrigen Lösung ab, d.h. der Gleichgewichtskonstante zwischen den Zuständen der Polymermizelle und einem einzelnen Polymer, das in Wasser gelöst ist. Das Polymilchsäurederivat ist sehr hydrophob, da die hydrophile Komponente, nämlich die terminalen Carboxylsäure-Gruppen, 10 % oder weniger des Polymers betragen. Somit kann die Polymermizelle, die aus den Polymilchsäurederivaten alleine gebildet sind, eine große Menge eines hydrophoben Arzneimittels darin enthalten, aber die gebildeten Mizellen sind wegen der elektrostatischen Abstoßung zwischen den anionischen Carboxyl-Gruppen, die am Terminus der Polymermizellen vorliegen, sehr instabil. Auf der anderen Seite ist für Mizellen, die aus einem amphiphilen Blockcopolymer aus Monomethoxypolyethylenglycol (MW: 5000 Dalton) und Polymilchsäure (MW 4 000 Dalton) gebildet sind, eine große Menge eines hydrophoben Arzneimittels zu enthalten, da der hydrophobe Block nur etwa 40 % des Polymers umfasst. Die Mizellen sind jedoch sehr stabil, da die terminalen hydrophilen Gruppen des amphiphilen Blockcopolymers kein ionisches Polyethylenglycol sind, das im Gegensatz zu den Polymilchsäure-Derivaten keine elektrostatische Abstoßung zeigt. Somit stellt durch Kombination der amphiphilen Blockcopolymere und der Polymilchsäurederivate der vorliegenden Erfindung eine Polymermizellen-Zusammensetzung bereit, die eine große Menge eines schwer in Wasser löslichen Arzneimittels solubilisieren kann, und eine Stabilität für 24 Stunden oder mehr aufrecht erhält.
- In einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist die terminale Carboxyl-Gruppe des Poolymilchsäure-Derivates an ein zwei- oder dreiwertiges Metallion gebunden oder fixiert.
- Die Metallion-fixierte Polymerzusammensetzung kann durch Zugabe des zwei- oder dreiwertigen Metallions zu der Polymerzusammensetzung des amphiphilen Blockcopolymers und dem Polymilchsäurederivat hergestellt werden. Die Polymermizellen oder die Nanopartikel können durch Änderung der Menge des zwei- oder dreiwertigen Metallions gebildet werden, die zum Binden oder Fixieren der terminalen Carboxyl-Gruppen des Polymilchsäure-Derivates zugegeben werden.
- Das zwei- oder dreiwertige Metallion ist vorzugsweise ein Mitglied ist, das aus der Gruppe bestehend aus Ca2+, Mg2+, Ba2+, Cr3+, Fe3+, Mn2+, Ni2+, Cu2+, Zn und Al3+ ausgewählt ist. Das zwei- oder dreiwertige Metallion kann zu der Polymerzusammensetzung aus dem amphiphilen Blockcopolymer und dem Polymilchsäurederivat in Form eines Sulfates, Chlorides, Carbonates, Phosphates oder Hydroxylates, und vorzugsweise in Form von CaCl2, MgCl2, ZnCl2, AlCl3, FeCl3, CaCO3, MgCO3, Ca3(PO4)2, Mg3(PO4)2, AlPO4, MgSO4, Ca(OH)2, Mg(OH)2, Al(OH)3 oder Zn(OH)2.
- Wie in den
4 und5 veranschaulicht ist, weisen die Mizellen oder Nanopartikel eine verbesserte Stabilität auf, wenn ein monovalentes Metallion an dem Carboxyl-Terminus des Polymilchsäurederivates mit einem zwei- oder dreiwertigen Metallion substituiert ist, um eine metallionische Bindung zu bilden. - Polymermizellen oder Nanopartikel können durch Ändern der zugegebenen Äquivalente der Metallionen hergestellt werden. Insbesondere ist, wenn ein zweiwertiges Metallion mit 0,5 Äquivalenten oder weniger bezüglich der terminalen Carboxyl-Gruppen zugegeben wird, das Metallion, dass Bindungen mit der terminalen Carboxyl-Gruppen des Polymilchsäure-Derivates bilden kann, nicht ausreichend, und somit werden Polymermizellen gebildet. Wenn ein zweiwertiges Metallion mit 0,5 Äquivalenten oder mehr zugegeben wird, ist das Metallion, das Bindungen mit der terminalen Carboxyl-Gruppe des Polymilchsäure-Derivates, ausreichend, die Mizellen fest zu fixieren, und somit werden Nanopartikel gebildet.
- Zusätzlich kann die Arzneimittelfreisetzungsrate aus den Polymermizellen oder Nanopartikeln durch Ändern der Menge der Äquivalente des zugegebenen Metallions eingestellt werden. Wenn das Metallion mit 1 Äquivalent oder weniger bezüglich zu den der Carboxyl-Gruppe des Polymilchsäurederivates vorliegt, ist die Anzahl vermindert, die zum Binden der terminalen Carboxyl-Gruppe des Polymilchsäure-Derivates verfügbar ist, vermindert, und so ist die Arzneimittelfreisetzungsrate vermindert. Wenn das Metallion mit 1 Äquivalent oder mehr vorliegt, ist die Anzahl, die verfügbar ist, um die Carboxyl-Gruppe des Polymilchsäure-Derivates zu binden, vermindert, und so ist die Arzneimittelfreisetzungsrate vermindert. Deshalb wird das Metallion in einer kleinen äquivalenten Menge verwendet, um die Arzneimittelfreisetzungsrate im Blut zu erhöhen, und um die Arzneimittelfreisetzungsrate zu vermindern, wird das Metallion in einer großen äquivalenten Menge eingesetzt.
- Die Metall-Ionen-fixierten Polymerzusammensetzungen der vorliegenden Erfindung kann 5 bis 95 Gew.-% eines amphiphilen Blockcopolymers, 5 bis 95 Gew.-% eines Polymilchsäurederivates und 0,01 bis 10 Äquivalente eines zwei- oder dreiwertigen Metallions bezüglich der Äquivalente der terminalen Carboxyl-Gruppen des Polymilchsäure-Derivates enthalten. Vorzugsweise enthalten sie 20 bis 80 Gew.-% des amphiphilen Blockcopolymers, 20 bis 80 Gew.-% des Polymilchsäurederivates und 0,1 bis 5 Äquivalente des zwei- oder dreiwertigen Metallions, und bevorzugter 20 bis 60 Gew.-% des amphiphilen Blockcopolymers, 40 bis 80 Gew.-% des Polymilchsäurederivates und 0,2 bis 2 Äquivalente des zwei- oder dreiwertigen Metallions.
- Die vorliegende Zusammensetzung betrifft auch pharmazeutische Zusammensetzungen, die Polymermizellen oder Nanopartikel enthalten, die aus den Polymerzusammensetzungen der vorliegenden Erfindung und einem darin eingeschlossenen schwer in Wasser löslichen Arzneimittel gebildet ist. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung ergeben erhöhte Plasmakonzentrationen von hydrophoben Arzneimitteln und können in verschiedenen pharmazeutischen Formulierungen verwendet werden.
- Wie in den
3 bis5 dargestellt ist, wird ein schwer in Wasser lösliches Arzneimittel mit einer Polmerzusammensetzung aus einem amphiphilen Blockcopolymer und einem Polymilchsäurederivat gemischt, um Polymermizellen zu bilden, die darin das Arzneimittel enthalten. Um seine Stabilität zu verbessern, kann ein zwei- oder dreiwertiges Metallion zugegeben werden, um eine metallionische Bindung mit der terminalen Carboxyl-Gruppe des Polymilchsäure-Derivates zu bilden und dadurch Arzneimittel-haltige Polymermizellen und Nanopartikel zu bilden. - Der Ausdruck „schwer in Wasser lösliche Arzneimittel" oder „hydrophobes Arzneimittel" bezieht sich auf jedes Arzneimittel oder biologisch aktive Mittel, das eine Wasserlöslichkeit von 50 mg/ml oder weniger aufweist. Diese umfasst Antitumormittel, Antibiotika, entzündungshemmende Mittel, anästhetische Mittel, Hormone, hypertensive Mittel, Mittel zur Behandlung von Diabetes, Antihyperlipid-Mittel, antivirale Mittel, Mittel zur Behandlung von Parkinson, Antidemenz-Mittel, Antiemetics, immunsuppressive Mittel, antiulcerative Mittel, Laxantien und Antimalaria-Mittel. Beispiele der hydrophoben Arzneimittel umfassen Antitumormittel, wie Paclitaxel, Camptothecin, Etoposide, Doxorubicin, Dausorubicin, Idarubicin, ara-C etc., immunsuppressive Mittel, wie Cyclosporin A etc., steroidale Hormone, wie Testosteron, Östradiol, Östrogen, Progesteron, Triamincinolonacetat, Dexamethason, etc., und entzündungshemmende Mittel, wie Tenoxicam, Pyroxicam, Indomethacin, COX-II-Inhibitoren etc., die eine sehr schnelle Exkretionsrate aus dem Blut aufweisen, sind ebenfalls Beispiele geeigneter hydrophober Arzneimittel, die in der vorliegenden Erfindung eingesetzt werden können.
- Die Menge des schwer in Wasser löslichen Arzneimittels liegt vorzugsweise im Bereich von 0,1 bis 30 Gew.-%, basierend auf dem Gesamtgewicht der pharmazeutischen Zusammensetzung, die ein amphiphiles Blockcopolymer, ein Polymilchsäure-Derivat und ein hydrophobes Arzneimittel enthält. Die Größe der Arzneimittel-haltigen Polymermizellen oder Nanopartikel kann von 5 bis 400 nm, vorzugsweise von 10 bis 200 nm eingestellt werden, abhängig vom Molekulargewicht der Polymeren und dem Verhältnis des amphiphilen Blockcopolymers zu Polymilchsäure-Derivat.
- Für die orale oder parenterale Verabreichung eines schwer in Wasser löslichen Arzneimittels ist das Arzneimittel in den Polymermizellen oder Nanopartikeln eingeschlossen und wird dadurch solubilisiert. Insbesondere werden die Metallionen-fixierten Polymermizellen oder Nanopartikel im Blutstrom über eine lange Zeitdauer zurückgehalten und akkumulieren in den Zielläsionen. Das Arzneimittel wird aus dem hydrophoben Kern der Mizellen freigesetzt, um einen pharmakologischen Effekt zuzeigen, während die Mizellen abgebaut werden.
- Für die parenterale Abgabe kann das Arzneimittel intravenös, intramuskulär, intraperitoneal, transnasal, intrarektal, intraokular oder intrapulmonär verabreicht werden. Für die orale Abgabe wird das Arzneimittel mit den Polymermizellen der vorliegenden Erfindung gemischt, und dann in der Form von Tabletten, Kapseln oder wässrigen Lösungen verabreicht.
- Die Metallionen-gebundenen Polymermizellen oder Nanopartikel gemäß der vorliegenden Erfindung besitzen eine hervorragende Stabilität und können somit die Plasmakonzentration eines Arzneimittels erhöhen. Wie in den folgenden Experimenten und
6 gezeigt ist, weist die Zusammensetzung 1, bei der Paclitaxel in einer Metallionen-gebunden Polymermizelle eingeschlossen ist, eine längere Retentionszeit des Arzneimittels im Blutstrom und erhält somit eine effektive Plasma-Arzneimittel-Konzentration über eine längere Zeitspanne verglichen mit der Zusammensetzung 3, bei der Paclitaxel in der Polymerzusammensetzung eingeschlossen ist, die nur aus dem Blockcopolymer zusammengesetzt ist, und Zusammensetzung 2, bei der Paclitaxel in gemischten Polymermizellen des Blockcopolymers und der Polymilchsäure eingeschlossen ist. - Wie in den folgenden Experimenten und den
7 und8 gezeigt ist, besitzt die Zusammensetzung 4, bei der Paclitaxel in der Metallionen-gebundenen Polymerzusammensetzung eingeschlossen ist, eine längere Retentionszeit des Arzneimittels im Blutstrom und erhält somit eine effektive Plasma-Arzneimittel-Konzentration über eine länger Zeitspanne als mit der handelsüblichen Paclitaxel-Formulierung Taxol® (Zusammensetzung 5) und weist eine hohe Inhibierungsrate auf das Krebswachstum auf, so dass sie eine hohe Antitumoraktivität zeigt. - Weiterhin umfasst die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung der vorstehenden pharmazeutischen Zusammensetzung. Insbesondere werden, wie in den
3 und5 gezeigt, das amphiphile Blockcopolymer, das Polymilchsäurederivat und das schwer in Wasser lösliche Arzneimittel in einem organischen Lösungsmittel aufgelöst, und dann wird das organische Lösungsmittel davon verdampft. Danach wird die erhaltene Mischung zu einer wässrigen Lösung zugegeben, um eine gemischte Polymermizelle herzustellen, die das schwer in Wasser lösliche Arzneimittel enthält. Die Metallion-gebundenen Mizellen oder Nanopartikel werden durch Zugabe eines zwei- oder dreiwertigen Metallions zu den gemischten Polymermizellen hergestellt, wodurch die terminalen Carboxyl-Gruppen des Polymilchsäure-Derivates gebunden werden. - Das Polymilchsäure-Derivat, das amphiphile Blockcopolymer und das schwer in Wasser lösliche Arzneimittel in einem bestimmten Verhältnis können in einem oder mehreren gemischten Lösungsmitteln aufgelöst werden, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Aceton, Ethanol, Methanol, Ethylacetat, Acetonitril, Methylenchlorid, Chloroform, Essigsäure und Dioxan. Das organische Lösungsmittel kann davon entferne werden, um eine homogene Mischung des schwer in Wasser löslichen Arzneimittels und dem Polymer herzustellen. Die homogene Mischung des schwer in Wasser löslichen Arzneimittels und der Polymerzusammensetzung der vorliegenden Erfindung kann zu einer wässrigen Lösung mit einem pH von 4 bis 8 bei 0 bis 80 °C zugegeben werden, was in einer ein schwer in Wasser lösliches Arzneimittel enthaltenden gemischten Polymermizellen-Wasserlösung resultiert. Die vorstehende Arzneimittel-haltige Polymermizellen-Wasserlösung kann dann lyophilisiert werden, um eine polymere Mizellenzusammensetzung in der Form eines Feststoffes herzustellen.
- Eine wässrige Lösung, die 0,001 bis 2 M des zwei- oder dreiwertigen Metallions enthält, wird zu der ein schwer in Wasser lösliches Arzneimittel enthaltende Polymermizellen-Wasserlösung zugegeben. Das Gemisch wird langsam bei Raumtemperatur während 0,1 bis 1 Stunde gerührt und dann lyophilisiert, um eine Metallion-gebundene Polymermizelle- oder eine Nanopartikel-Zusammensetzung in Form eines Feststoffs herzustellen.
- Die folgenden Beispiele werden den Fachmann befähigen, klarer zu verstehen, wie die Erfindung praktiziert wird. Es soll verstanden werden, dass, während die Erfindung in Verbindung mit den speziellen Ausführungsformen davon beschrieben wurde, das was folgt dazu gedacht ist, den Bereich der Erfindung zu veranschaulichen und nicht zu beschränken. Andere Aspekte der Erfindung werden dem Fachmann offensichtlich werden, auf den sich die Erfindung bezieht.
- BEISPIELE
- Herstellungsbeispiele 1-11: Herstellung der Polymilchsäurederivate
- Das Polymer wurde durch Polymerisieren eines 2-Hydroxycarbonsäure-Derivates in Abwesenheit eines Katalysators bei erhöhter Temperatur (100 bis 200 °C) und unter vermindertem Druck (100 bis 0,1 mmHg) während 2 bis 24 Stunden hergestellt, gefolgt von einer Reinigung.
- Herstellung 1: Synthese von D,L-Polymilchsäure (PLA-COOH)
- Einhundert Gram D,L-Milchsäure wurden in einen 250 ml Dreihalsrundkolben eingeführt. Der Kolben war mit einem Rührer ausgerüstet, und wurde in einem Ölbad auf 80 °C erwärmt. Die Reaktion wurde während 1 Stunde mit einem durch einen Vakuumsaugapparat auf 25 mmHg vermindertem Druck durchgeführt, um überschüssige Feuchtigkeit zu entfernen. Die Reaktion wurde dann bei einer Temperatur von 150 °C unter einem vermindertem Druck von 25 mmHg während 6 Stunden durchgeführt. Das resultierende Produkt wurde zu 1 Liter destilliertem Wasser gegeben, um das Polymer zu präzipitieren. Das präzipitierte Polymer wurde dann zu destilliertem Wasser gegeben, um das Polymer mit niedrigem Molekulargewicht zu entfernen, das in einer wässrigen Lösung von pH 4 oder weniger löslich war. Das präzipitierte Polymer wurde dann zu 1 Liter destilliertem Wasser gegeben, und der pH der wässrigen Lösung wurde auf 6 bis 8 durch portionsweise Zugabe von Natriumhydrogencarbonat eingestellt, um das Polymer aufzulösen. Das wasserunlösliche Polymer wurde durch Zentrifugation oder Filtration abgetrennt und entfernt. Eine 1 N Salzsäure-Lösung wurde dazu tropfenweise zugegeben, und das Polymer wurde in der wässrigen Lösung präzipitiert. Das präzipitierte Polymer wurde zwei mal mit destilliertem Wasser gewaschen, isoliert und unter vermindertem Druck getrocknet, um eine hoch viskose Flüssigkeit (78 g D,L-Polymilchsäure, Ausbeute 78 %) zu erhalten. Das Molekulargewichtzahlenmittel des Polymers betrug 540 Dalton, wie es durch 1H-NMR-Spektrum bestimmt wurde.
- Herstellung 2-4: Synthese 2 von D,L-Polymilchsäure (PLA-COOH)
- D,L-Polymilchsäure wurde nach dem gleichen Verfahren von Herstellung 1 erhalten mit der Ausnahme der Kontrolle der Reaktionstemperatur, Druck und Zeit, wie sie in Tabelle 1 angegeben sind. Das Molekulargewichtzahlenmittel und die Ausbeute von D,L-Polymilchsäure, die in den Herstellungen 1 bis 4 synthetisiert wurden, sind in der folgenden Tabelle 1 dargestellt. Tabelle 1
Herstellung Temperatur (°C) Zeit (Stunden) Druck (mmHg) Mw Ausbeute (%) 1 150 6 25 540 78 2 160 12 10 1140 83 3 160 24 10 1550 84 4 160 24 5 2100 87 - * Ausbeute = (erhaltenes Polymer/verwendetes Monomer) × 100
- Herstellung 5: Synthese 1 des Copolymers aus D,L-Polymilchsäure und Glycolsäure (PLGA-COOH)
- Fünfundfünfzig Gram D,L-Polymilchsäure (0,6 Mol) und 45 Gram Glycolsäure (0,6 Mol) wurden zusammen in einen 250 ml Dreihalsrundkolben eingeführt. Das gleiche Verfahren wie bei der Herstellung wurde durchgeführt mit der Ausnahme, dass die Reaktion bei einer Temperatur von 150 °C unter einem vermindertem Druck von 10 mmHg durchgeführt wurde.
- Herstellung 6: Synthese 2 des Copolymers von D,L-Milchsäure und Glycolsäure (PLGA-COOH)
- Siebenunddreißig Gramm D,L-Milchsäure (0,8 Mol) und 27 Gramm Glycolsäure (0,35 Mol) wurden zusammen in einen 250 ml Dreihalsrundkolben eingeführt. Das gleiche Verfahren wie bei der Herstellung 1 wurde durchgeführt mit der Ausnahme, dass die Reaktion bei einer Temperatur von 160 °C und einem vermindertem Druck von 10 mmHg während 12 Stunden durchgeführt wurde.
- Herstellung 7: Synthese 3 des Copolymers aus D,L-Milchsäure und Glycolsäure (PLGA-COOH)
- Einundneunzig Gramm D,L-Milchsäure (1,0 Mol) und 9 Gramm Glycolsäure (0,12 Mol) wurden zusammen in einen Dreihalsrundkolben eingeführt. Das gleiche Verfahre wie in der Herstellung 1 wurde durchgeführt mit der Ausnahme, dass die Reaktion bei einer Temperatur von 160 °C und unter einem vermindertem Druck von 10 mmHg während 12 Stunden durchgeführt wurde.
- Herstellung 8: Synthese 4 des Copolymers aus D,L-Milchsäure und Glycolsäure (PLGA-COOH)
- Dreiundsiebzig Gramm D,L-Milchsäure (0,8 Mol) und 27 Gramm Glycolsäure (0,35 Mol) wurden zusammen in einen Dreihalsrundkolben eingeführt. Das gleiche Verfahre wie in der Herstellung 1 wurde durchgeführt mit der Ausnahme, dass die Reaktion bei einer Temperatur von 180 °C und unter einem vermindertem Druck von 5 mmHg während 24 Stunden durchgeführt wurde.
- Die Copolymere, die in den obigen Herstellungen 5 bis 8 synthetisiert wurden, sind in der Tabelle 2 dargestellt. Tabelle 2
Herstellung Molverhältnis von Milchsäure und Glycolsäure Reaktionstemperatur (°C) Reaktionszeit (Stunden) Druck (mmHg) Mw (Dalton) Ausbeute (%) Reaktant Produkt 5 50/50 52/48 150 12 10 920 63 6 70/30 67/33 160 12 10 1040 65 7 90/10 91/9 160 12 10 1180 68 8 70/30 71/29 180 24 5 1650 73 - Herstellung 9: Synthese des Copolymers aus D,L-Milchsäure und Mandelsäure (PLMA-COOH).
- Siebenundfünfzig Gram D,L-Milchsäure (0,83 Mol) und 25 g D,L-Mandelsäure (=, 16 Mol) werden zusammen in einen Dreihalsrundkolben eingebracht. Das gleiche Verfahren wie bei der Herstellung 1 wurde durchgeführt mit der Ausnahme, dass die Reaktion bei einer Temperatur von 180 °C und unter vermindertem Druck von 10 bis 20 mmHg während 5 Stunden durchgeführt wurde. 54 g (Ausbeute 54 %) einer Copolymers aus D,L-Milchsäure und Mandelsäure wurden erhalten. Das Molverhältnis von D,L-Milchsäure zu Mandelsäure betrug 85/15. Das Molekulargewichtzahlenmittel des Polymers betrug 1 096 Dalton, wie es mit dem 1H-Spektrum bestimmt wurde.
- Herstellung 10: Synthese des Acetoxy-D,L-polymilchsäure-Derivates (AcO-PLA-COOH)
- 50 g D,L-Polymilchsäure (Mw: 1 140 Dalton), das in der Herstellung 2 synthetisiert wurde, und 20 ml Chloressigsäure wurden zusammen in einen 250 ml Dreihalsrundkolben eingeführt. Der Kolben war mit einem Kühlschrank („refrigerator") ausgerüstet, und das Reaktionsgemisch wurde unter einem Stickstofffluss währen 4 Stunden refluxiert. Überschüssige Chloressigsäure wurde durch Destillation entfernt, und dann wurde das Reaktionsprodukt zu einem Gemisch von Eis und Wasser gegeben. Das gesamte Gemisch wurde langsam gerührt, um das Polymer zu präzipitieren. Das präzipitierte Polymer wurde abgetrennt, zweimal mit destilliertem Wasser gewaschen und dann in wasserfreiem Aceton aufgelöst. Wasserfreies Magnesiumsulfat wurde dazu gegeben, um überschüssige Feuchtigkeit zu entfernen. Das erhaltene Produkt wurde filtriert, um Magnesiumsulfat zu entfernen. Aceton wurde unter Verwendung eines Vakuumsaugapparates entfernt, wodurch flüssige D,L-Acetoxy-polymilchsäure (46 g, Ausbeute 92 %) erhalten wurde. Durch 1H-NMR-Spektrum wurde die Acetoxy-Gruppe als einzelner Peak bei 2,02 ppm identifiziert.
- Herstellung 11: Synthese des Palmitoyloxy-D,L-polymilchsäure-Derivats (PalmO-PLA-COOH)
- Zwanzig Gram D,L-Polymilchsäure (Mw: 1 140 Dalton), das in der Herstellung 2 synthetisiert wurde, wurde in einen 250 ml Rundkolben eingeführt. Der Reaktant wurde unter Vakuum in einem Ölbad von 120 °C vollständig dehydriert. Das Ölbad wurde auf 50 °C gekühlt und 50 ml Aceton wurden dazu gegeben, um das Polymer vollständig aufzulösen. 5 ml Chlorpalmitinsäure wurde zugegeben, und die Reaktion wurde bei einer Temperatur von 50 °C währen 10 Stunden unter Stickstoff durchgeführt. Das Reaktionsprodukt wurde mit einer überschüssigen Menge an Hexan gewaschen, um jeden restlichen Reaktanten zu entfernen. Das Produkt wurde dann in Aceton aufgelöst, und die Lösung wurde zu einem Gemisch aus Eis und Wasser gegeben. Das gesamte Gemisch wurde gerührt, was die Präzipitation eines Oligomers ergab. Das Oligomer wurde abgetrennt und zweimal mit destilliertem Wasser gewaschen und dann in wasserfreiem Aceton aufgelöst. Wasserfreies Magnesium wurde zu der Lösung zugegeben, um überschüssige Feuchtigkeit zu entfernen. Das erhaltene Produkt wurde filtriert, um Magnesiumsulfat zu entfernen. Aceton wurde mit einem Vakuumsaugapparat entfernt, wodurch ein Palmitoyloxy-D,L-Polymilchsäure-Derivat (19,1 g, Ausbeute 96 %) erhalten wurde. Durch 1H-NMR wurde die Palmitoyl-Gruppe als Peaks bei 0,88, 1,3 und 2,38 ppm identifiziert.
- Herstellungen 12 bis 22. Synthese von Carboxylatsalzen der Polymilchsäure-Derivaten
- Die Polymilchsäure-Derivate, die in den Herstellungen 1 bis 11 synthetisiert wurden, wurden mit einer basischen wässrigen Lösung von Natriumhydrogencarbonat, Natriumcarbonat, Kaliumhydrogencarbonat oder Kaliumcarbonat in einem Aceton-Lösungsmittel umgesetzt, um ihre Carboxylat-Salze herzustellen.
- Herstellung 12: Synthese 1 des Natriumsalzes der Polymilchsäure (PLA-COONa)
- D,L-Polymilchsäure (Mw: 540 Dalton), das in der Herstellung 1 synthetisiert wurde, wurde in Aceton aufgelöst. Die Lösung wurde in einen Rundkolben eingeführt, und der Kolben wurde mit einem Rührer ausgestatten. Die Lösung wurde langsam bei Raumtemperatur gerührt, und eine Natriumhydrogencarbonat-Lösung (1 N) wurde langsam dazu gegeben, bis ein pH von 7 erreicht wurde. Wasserfreies Magnesiumsulfat wurde dazu gegeben, und überschüssige Feuchtigkeit wurde davon entfernt. Das erhaltene Gemisch wurde filtriert und Aceton wurde mit einer Vakuumsaugapparatur verdampft. Ein weißer Feststoff wurde erhalten. Der Feststoff wurde in wasserfreiem Aceton aufgelöst und die Lösung wurde filtriert, um den unlöslichen Anteil zu entfernen. Aceton wurde verdampft, wodurch das Natriumsalz aus D,L-Polymilchsäure (Ausbeute 96 %) als weißer Feststoff zurückgelassen wurde. Ein Wasserstoff-Peak benachtbart zur Carbonsäure-Gruppe wurde bei 4,88 ppm durch 1H-NMR beobachtet, und das Polymer, wenn es in Wasser aufgelöst wird, hat einen pH von 6,5 bis 7,5.
- Herstellung 13: Synthese des Natriumsalzes der Polymilchsäure (PLA-COONa)
- Das Natriumsalz der Polymilchsäure (Ausbeute 95 %) wurde nach dem gleichen Verfahren wie in der vorstehenden Herstellung 12 synthetisiert mit der Ausnahme, dass D,L-Polymilchsäure (Mw: 1 140 Dalton), das in der Herstellung 2 synthetisiert wurde, und eine wässrige Lösung von Natriumcarbonat verwendet wurden.
- Herstellung 14: Synthese des Natriumsalzes der Acetoxy-D,L-polymilchsäure (AcO-PLA-COONa)
- Das Natriumsalz von Acetoxy-D,L-polymilchsäure (Ausbeute 95 %) wurde nach dem gleichen Verfahren wie in der Herstellung 12 synthetisiert, mit der Ausnahme, dass Acetoxy-Polymilchsäure (Mw: 1 140 Dalton), das in der Herstellung 10 synthetisiert wurde, und eine wässrige Lösung von Natriumcarbonat verwendet wurden.
- Herstellung 15: Synthese der Palmitoyloxy-D,L-polymilchsäure (PalmO-PLA-COONa)
- Die Palmitoyloxy-D,L-polymilchsäure (Mw: 1 140 Dalton), die in der Herstellung 1 synthetisiert wurde, wurde vollständig in einer wässrigen Aceton-Lösung aufgelöst (28,6 % v/v). Die Lösung wurde in einen Rundkolben eingeführt, der mit einem Rührer ausgerüstet ist. Die Lösung wurde langsam bei Raumtemperatur gerührt, und dann wurde eine wässrige Natriumhydrogencarbonat-Lösung (1N) zur Neutralisation dazu gegeben. Die Lösung wurde langsam bei Raumtemperatur gerührt, und eine Natriumhydrogencarbonat-Lösung (1N) wurde langsam dazu gegeben bis ein pH von 7 erreicht wurde. Wasserfreies Magnesiumsulfat wurde dazu gegeben, um überschüssige Feuchtigkeit zu entfernen. Die erhaltene Lösung wurde filtriert und die Aceton-Lösung mit einem Vakuumsaugapparat verdampft. Ein weißer Feststoff wurde erhalten. Der Feststoff wurde in Aceton aufgelöst und die Lösung wurde filtriert, um jeden unlöslichen Bestandteil zu entfernen. Das Aceton wurde verdampft, und das Natriumsalz von Palmitoyloxy-D,L-polymilchsäure wurde als weißer Feststoff (Ausbeute 96 %) erhalten.
- Herstellung 16: Synthese 2 des Kaliumsatzes der Polymilchsäure (PLA-COOK)
- Das Kaliumsalz der Polymilchsäure (Ausbeute 98 %) wurde nach dem gleichen Verfahren wie in der Herstellung 12 synthetisiert mit der Ausnahme, dass D,L-Milchsäure (Mw: 1 550 Dalton), das in der Herstellung 3 synthetisiert wurde, und eine wässrige Lösung von Kaliumhydrogencarbonat verwendet wurden.
- Herstellung 17: Synthese 3 des Natriumsalzes der Polymilchsäure (PLA-COONa)
- Das Natriumsalz der Polymilchsäure (Ausbeute 95 %) wurde nach dem gleichen Verfahren wie in der Herstellung 12 synthetisiert, mit der Ausnahme, dass D,L-Milchsäure (Mw: 2 100 Dalton), das in der Herstellung 4 synthetisiert wurde, verwendet wurde.
- Herstellung 18: Synthese 1 des Natriumsalzes des Copolymers aus D,L-Milchsäure und Glycolsäure (PLGA-COONa)
- Das Natriumsalz eines Copolymers aus D,L-Milchsäure und Glycolsäure (Ausbeute 98 %) wurde nach dem gleichen Verfahren wie in der Herstellung 12 synthetisiert mit der Ausnahme, dass ein Copolymer aus D,L-Milchsäure und Glycolsäure (Mw: 920 Dalton), das in der Herstellung 5 synthetisiert wurde, und eine wässrige Lösung von Natriumcarbonat verwendet wurden.
- Herstellung 19: Synthese 2 des Natriumsalzes des Copolymers aus D,L-Milchsäure und Glycolsäure (PLGA-COONa)
- Das Natriumsalz eines Copolymers aus D,L-Milchsäure und Glycolsäure (Ausbeute: 93 %) wurde nach dem gleichen Verfahren wie in der Herstellung 12 synthetisiert mit der Ausnahme, dass ein Copolymer aus D,L-Milchsäure und Glycolsäure (Mw: 1 040 Dalton), das in der Herstellung 6 synthetisiert wurde, verwendet wurde.
- Herstellung 20: Synthese des Kaliumsatzes des Copolymers aus D,L-Milchsäure und Glycolsäure (PLGA-COOK)
- Das Kaliumsalz eines Copolymers aus D,L-Milchsäure und Glycolsäure (Ausbeute 92 %) wurde nach dem gleichen Verfahren wie in der Herstellung 12 synthetisiert mit der Ausnahme, dass ein Copolymer aus D,L-Milchsäure und Glycolsäure (Mw: 1 180 Dalton), das in der Herstellung 7 synthetisiert wurde, und eine wässrige Lösung von Kaliumcarbonat verwendet wurde.
- Herstellung 21: Synthese 3 des Natriumsalzes des Copolymers aus D,L-Milchsäure und Glycolsäure (PLGA-COONa)
- Das Natriumsalt eines Copolymers aus D,L-Milchsäure und Glycolsäure (Ausbeute 98 %) wurde nach dem gleichen Verfahren wie in der Herstellung 12 synthetisiert mit der Ausnahme, dass ein Copolymer aus D,L-Milchsäure und Glycolsäure (Mw: 1 650 Dalton), das in der Herstellung 8 synthetisiert wurde, verwendet wurde.
- Herstellung 22: Synthese des Natriumsalzes des Copolymers aus D,L-Milchsäure und Mandelsäure (PLMA-COONa)
- Das Natriumsalz eines Copolymers aus D,L-Milchsäure und Mandelsäure (Ausbeute 96 %) wurde als weißer Feststoff nach dem gleichen Verfahren wie in der Herstellung 12 synthetisiert mit der Ausnahme, dass ein Copolymer aus D,L-Milchsäure und Mandelsäure, das in der Herstellung 9 (Mw: 1 096 Dalton) synthetisiert wurde, verwendet wurde.
- Die Carboxylat-Salze der Polymilchsäure-Derivate, die in den vorstehenden Herstellungen 12 bis 22 synthetisiert wurden, sind in der Tabelle 3 dargestellt. Tabelle 3
Herstellung Reaktant (Mw) Base Produkt Mw (Dalton) Ausbeute (%) 12 PLA-COOH (540) NaHCO3 PLA-COONa 540 96 13 PLA-COOH (1 140) Na2CO3 PLA-COONa 1140 95 14 AcO-PLA-COOH (1 140) Na2CO3 AcO-PLA-COONa 1140 95 15 Palmitoyl-PLA-COOH (1 140) NaHCO3 PalmitoylO-PLACOONa 1140 96 16 PLA-COOH (1 550) KHCO3 PLA-COOK 1 550 98 17 PLA-COOH (2 100) NaHCO3 PLA-COONa 2 100 95 18 PLGA-COOH (920) Na2CO3 PLGA-COONa 920 98 19 PLGA-COOH (1 040) NaHCO3 PLGA-COONa 1040 93 20 PLGA-COOH (1 180) K2CO3 PLGA-COOK 1180 92 21 PLGA-COOH (1 650) NaHCO3 PLGA-COONa 1 650 98 22 PLMA-COOH (1 096) NaHCO3 PLMA-COONa 1 096 96 - Herstellungen 23 bis 29: Synthese eines Blockcopolymers vom AB-Typ, das aus einem hydrophilen Block a und einem hydrophoben Block B aufgebaut ist
- Herstellung 23: Polymerisation von Monomethoxypolyethylen-glycol-polymilchsäure (mPEG-PLA)-Blockcopolymer (AB-Typ)
- Fünf Gramm Monomethoxypolyethylenglycol (Mw: 2 000 Dalton) wurde in einen 100 ml Zweihalsrundkolben eingeführt und durch Erwärmen auf 130 °C unter einem vermindertem Druck (1 mmHg) während 3 bis 4 Stunden dehydriert. Der Reaktionskolben wurde mit trockenem Stickstoff befüllt, und ein Reaktionskatalysator, Zinnoctoat (Sn(Oct)2), wurde mit 0,1 Gew.-% (10,13 mg, 25 mmol) der D,L-Milchsäure unter Verwendung einer Spritze injiziert. Das Reaktionsgemisch wurde während 30 Minuten gerührt, der Druck wurde auf 1 mmHg bei 130 °C während 1 Stunde vermindert, um das Lösungsmittel (Toluol), das den Katalysator löst, zu entfernen. Gereinigtes Lactid (10,13 g) wurde dazu gegeben, und das Gemisch wurde auf 130 °C während 18 Stunden erwärmt. Das gebildete Polymer wurde in Methylenchlorid aufgelöst, und Diethylether wurde dazu gegeben, um das Polymer zu präzipitieren. Das erhaltene Polymer wurde in einem Vakuumofen währen 48 Stunden getrocknet. Das erhaltene mPEG-PLA hatte ein Molekulargewichtzahlenmittel von 2 000 bis 1 765 Dalton, und es wurde mittels 1H-NMR-Spektrum bestätigt, dass es vom AB-Typ ist.
- Herstellung 24: Polymerisation von Monomethoxypolyethylenglycol-polylactid (mPEG-PLA)-Blockcopolymer (AB-Typ)
- Fünf Gramm Monomethoxypolyethylenglycol (Mw: 2 000 Dalton) wurden in einen 100 ml Zweihalsrundkolben eingeführt und durch Erwärmen auf 130 °C unter einem vermindertem Druck (1 mmHg) während 3 bis 4 Stunden dehydriert. Der Reaktionskolben wurde mit trockenem Stickstoff befüllt, und ein Reaktionskatalysator, Zinnoctoat (Sn(Oct)2), wurde mit 0,1 Gew.-% (13,75 mg, 34 mmol) des D,L-Lactids unter Verwendung einer Spritze injiziert. Das Reaktionsgemisch wurde während 30 Minuten gerührt, der Druck wurde auf 1 mmHg bei 130 °C während 1 Stunde vermindert, um das Lösungsmittel (Toluol), das den Katalysator löst, zu entfernen. Gereinigtes Lactid (13,75 g) wurde dazu gegeben, und das Gemisch wurde auf 130 °C während 18 Stunden erwärmt. Das gebildete Polymer wurde in Methylenchlorid aufgelöst, und Diethylether wurde dazu gegeben, um das Polymer zu präzipitieren. Das erhaltene Polymer wurde in einem Vakuumofen währen 48 Stunden getrocknet. Das erhaltene mPEG-PLA hatte ein Molekulargewichtzahlenmittel von 2 000 bis 5 000 Dalton, und es wurde mittels 1H-NMR-Spektrum bestätigt, dass es vom AB-Typ ist.
- Herstellung 25: Polymerisation von Monomethoxypolyethylenglycol-polylactid (mPEG-PLA)-Blockcopolymer (AB-Typ)
- Fünf Gramm Monomethoxypolyethylenglycol (Mw: 2 000 Dalton) wurden in einen 100 ml Zweihalsrundkolben eingeführt und durch Erwärmen auf 130 °C unter einem vermindertem Druck (1 mmHg) während 3 bis 4 Stunden dehydriert. Der Reaktionskolben wurde mit trockenem Stickstoff befüllt, und ein Reaktionskatalysator, Zinnoctoat (Sn(Oct)2), wurde mit 0,1 Gew.-% (22,0 mg, 55 mmol) des D,L-Lactids unter Verwendung einer Spritze injiziert. Das Reaktionsgemisch wurde während 30 Minuten gerührt, der Druck wurde auf 1 mmHg bei 130 °C während 1 Stunde vermindert, um das Lösungsmittel (Toluol), das den Katalysator löst, zu entfernen. Gereinigtes Lactid (22 g) wurde dazu gegeben, und das Gemisch wurde auf 130 °C während 18 Stunden erwärmt. Das gebildete Polymer wurde in Methylenchlorid aufgelöst, und Diethylether wurde dazu gegeben, um das Polymer zu präzipitieren. Das erhaltene Polymer wurde in einem Vakuumofen währen 48 Stunden getrocknet. Das erhaltene mPEG-PLA hatte ein Molekulargewichtzahlenmittel von 2 000 bis 8 000 Dalton, und es wurde mittels 1H-NMR-Spektrum bestätigt, dass es vom AB-Typ ist.
- Herstellung 26: Polymerisation von Monomethoxypolyethylenglycol-poly(lactid-co-glycolid) (mPEG-PLGA)-Blockcopolymer (AB-Typ)
- Um das mPEG-PLGA-Blockcopolymer zu synthetisieren, wurde Monomethoxypolyethylenglycol (Mw: 5 000 Dalton) mit Lactid und Glycolid in Gegenwart des Katalysators Zinnoctoat bei 120 °C während 12 Stunden nach dem gleichen Verfahren wie in der Herstellung 23 umgesetzt. Das erhaltene mPEG-PLGA hatte ein Molekulargewichzahlenmittel von 5 000 bis 4 000 Dalton, und mittels 1H-NMR wurde bestätigt, dass es vom AB-Typ ist.
- Herstellung 27: Polymerisation eines Monomethoxypolyethylenglycol-poly(lacti-co-p-dioxan-2-on)(mPEG-PLDO)-Blockcopolymers (AB-Typ)
- Um das mPEG-PLDO-Blockcopolymer zu synthetisieren, wurde Monomethoxypolyethylenglycol (Mw: 12 000 Dalton) mit Lactid und p-Dioxyn-2-on in Gegenwart des Katalysators Zinnoctoat bei 110 °C während 12 Stunden nach dem gleichen Verfahren wie in der Herstellung 23 umgesetzt. Das erhaltene mPEG-PLDO hatte ein Molekulargewichzahlenmittel von 12 000 bis 10 000 Dalton, und mittels 1H-NMR wurde bestätigt, dass es vom AB-Typ ist.
- Herstellung 28: Polymerisation eines Monomethoxypolyethylenglycol-polycaprolacton (mPEG-PCL)-Blockcopolymers (AB-Typ)
- Um das mPEG-PCL-Blockcopolymer zu synthetisieren, wurde Monomethoxypolyethylenglycol (Mw: 12 000 Dalton) mit Lactid und p-Dioxyn-2-on in Gegenwart des Katalysators Zinnoctoat bei 130 °C während 12 Stunden nach dem gleichen Verfahren wie in der Herstellung 23 umgesetzt. Das erhaltene mPEG-PCL hatte ein Molekulargewichzahlenmittel von 12 000 bis 5 000 Dalton, und mittels 1H-NMR wurde bestätigt, dass es vom AB-Typ ist.
- Herstellung 29: Polymerisation eine Monomethoxypolyethylenglycol-polylactid-palmitat (mPEG-PLA-Palmitat)-Blockcopolymers (AB-Typ)
- Das synthetisierte Monomethoxypolyethylenglycol-polylactid (mPEG-PLA) (Mw: 2 000-1 750, 20 g) wurde in einen Kolben eingeführt und vollständig unter Vakuum in einem Ölbad von 120 °C dehydriert. Der Reaktant wurde auf 50 °C abgekühlt und 50 ml Aceton wurde dazu gegeben, um das Polymer vollständig aufzulösen. 2 ml Palmitoylchlorid wurde dazu gegeben (Molverhältnis: Palmitoylchlorid/mPEG-PLA = 1,2/1), und die Reaktion wurde bei 50 °C unter einem Stickstofffluss währen 10 Stunden durchgeführt. Das Reaktionsgemisch wurde mit überschüssigem Hexan gewaschen, um restliche Recktanten zu entfernen. Das erhaltene Polymer wurde in Methylenchlorid aufgelöst, mit Diethylether präzipitiert und dann filtriert. Das erhaltene Polymer wurde im Vakuum währen 48 Stunden getrocknet. Das erhaltene mPEG-PLA-Palmitat hatte ein Mw von 2 000-1 800 Dalton. Zusätzlich wurde mittels 1H-NMR bestätigt, dass die Palmitoyl-Gruppe an die -OH-terminale Gruppe des mPEG-PLA gebunden war.
- Die Blockcopolymere, die in den obigen Herstellungen 23 bis 29 synthetisiert wurden, sind in der folgenden Tabelle 4 dargestellt. Tabelle 4
Herstellung Amphiphiles Blockcopolymer Mw (Dalton) Ausbeute (%) 23 mPEG-PLA 2 000-1 765 86 24 mPEG-PLA 2 000-5 000 87 25 mPEG-PLA 2 000-8 000 85 26 mPEG-PLGA 5 000-4 000 90 27 mPEG-PLDO 12 000-10 000 78 28 mPEG-PCL 12 000-5 000 93 29 mPEG-PLA-Palmitat 2 000-1 800 90 - Beispiele 1 bis 7: Herstellung von schwer wasserlöslichen Arzneimittel-haltigen gemischten Polymermizellen
- Beispiel 1: Herstellung einer Paclitaxel-haltigen gemischten Polymermizellenzusammensetzung aus D,L-PLA-COONa und mPEG-PLGA-Blockcopolymeren
- D,L-PLA-COONa (Mw: 1 140 Dalton) (130 mg), das in der vorstehenden Herstellung synthetisiert wurde, ein amphiphiles Blockcopolymer mPEG-PLGA (Mw: 5 000-4 000 Dalton) (100 mg) und 40 mg Paclitaxel wurden in 1 ml Aceton aufgelöst, um eine klare Lösung herzustellen. Aceton wurde davon entfern, um eine Paclitaxel-haltige gemischte Polymerzusammensetzung herzustellen. Destilliertes Wasser (2 ml) wurde zu der Paclitaxel-haltigen Polymerzusammensetzung zugegeben, und das Gemisch wurde während 20 Minuten bei 40 °C gerührt, um die Paclitaxel-haltige gemischte Polymermizellen-Wasserlösung herzustellen. Die Lösung wurde durch einen Filter geleitet, der eine Porengröße von 200 nm aufweist, um nicht aufgelöstes Paclitaxel zu entfernen. Der Gehalt und die Löslichkeit von Paclitaxel wurden mittels HPLC bestimmt, und die Teilchengröße wurde durch das dynamische Lichtstreuverfahren (DLS) bestimmt.
Löslichkeit von Paclitaxel in einer wässrigen Lösung: 40 mg/ml
Teilchengröße: 24 nm - Beispiel 2: Herstellung einer Paclitaxel-haltigen gemischten Polymermizellenzusammensetzung aus D,L-PLA-COONa und mPEG-PLA-Blockcopolymer
- D,L-PLA-COONa (Mw: 1 140 Dalton) (180 mg). Das in der vorstehenden Herstellung synthetisiert wurde, 100 mg des amphiphilen Blockcopolymers mPEG-PLA (Mw: 2 000-1 765 Dalton) und 20 mg Paclitaxel wurden in 1 ml Aceton aufgelöst, um eine klare Lösung herzustellen. Aceton wurde davon entfern, um eine Paclitaxel-haltige gemischte Polymerzusammensetzung herzustellen. Destilliertes Wasser (2 ml) wurde zu der Paclitaxel-haltigen Polymerzusammensetzung zugegeben, und das Gemisch wurde während 30 Minuten bei 40 °C gerührt, um die Paclitaxel-haltige gemischte Polymermizellen-Wasserlösung herzustellen. Die wurde durch einen Filter geleitet, der eine Porengröße von 200 nm aufweist, um nicht aufgelöstes Paclitaxel zu entfernen.
Löslichkeit von Paclitaxel in einer wässrigen Lösung: 10 mg/ml
Teilchengröße: 16 nm - Beispiel 3: Herstellung einer Cyclosporin A-haltigen gemischten Polymermizellenzusammensetzung aus D,L-PLGA-COONa und mPEG-PLA-Blockcopolymer
- Eine Cyclosporin A-haltige gemischte Polymermizellenwasserlösung wurde nach dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 2 hergestellt mit der Ausnahme, dass 150 mg D,L-PLGA-COONa (Mw: 1 650 Dalton), das in der vorstehenden Herstellung synthetisiert wurde, 50 mg des amphiphilen Blockcopolymers mPEG-PLA (Mw: 2 000-1 765 Dalton) und 20 mg Cyclosporin A verwendet wurden, und durch einen Filter mit einer Porengröße von 200 nm passiert wurde, um nicht gelöstes Cyclosporin A zu entfernen.
Teilchengröße: 20 nm - Beispiel 4: Herstellung einer Cyclosporin A-haltigen gemischten Polymermizellenzusammensetzung aus D,L-PLA-COONa und mPEG-PLA-Blockcopolymer
- Eine Cyclosporin A-haltige gemischte Polymermizellenwasserlösung wurde nach dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 2 hergestellt mit der Ausnahme, dass 100 mg D,L-PLA-COONa (Mw: 540 Dalton), das in der vorstehenden Herstellung synthetisiert wurde, 100 mg des amphiphilen Blockcopolymers mPEG-PLA (Mw: 2 000-1 765 Dalton) und 25 mg Cyclosporin A verwendet wurden.
Teilchengröße: 22 nm - Beispiel 5: Herstellung einer Cyclosporin A-haltigen gemischten Polymermizellenzusammensetzung aus D,L-PLGA-COONa und mPEG-PLA-Blockcopolymer
- Eine Cyclosporin A-haltige gemischte Polymermizellenwasserlösung wurde nach dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 2 hergestellt mit der Ausnahme, dass 100 mg D,L-PLGA-COONa (Mw: 1 040 Dalton), das in der vorstehenden Herstellung synthetisiert wurde, 100 mg des amphiphilen Blockcopolymers mPEG-PLA (Mw: 2 000-1 765 Dalton) und 25 mg Cyclosporin A verwendet wurden.
Teilchengröße: 24 nm - Beispiel 6: Herstellung einer Paclitaxel-haltigen gemischten Polymermizellenzusammensetzung aus D,L-PLA-COONa und mPEG-PLA-Blockcopolymer
- Eine Paclitaxel-haltige gemischte Polymermizellenwasserlösung wurde nach dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 2 hergestellt mit der Ausnahme, dass D,L-PLA-COONa (Mw: 1 140 Dalton) (100 mg), das in der vorstehenden Herstellung synthetisiert wurde, 90 mg des amphiphilen Blockcopolymers mPEG-PLA (Mw: 2 000-5 000 Dalton) und 10 mg Paclitaxel verwendet wurden.
Löslichkeit von Paclitaxel in wässriger Lösung: 10 mg/ml
Teilchengröße: 56 nm - Beispiel 7: Herstellung einer Paclitaxel-haltigen gemischten Polymermizellenzusammensetzung aus D,L-PLA-COONa und mPEG-PLA-Blockcopolymer
- Eine Paclitaxel-haltige gemischte Polymermizellenwasserlösung wurde nach dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 2 hergestellt mit der Ausnahme, dass D,L-PLA-COONa (Mw: 1 040 Dalton) (150 mg), das in der vorstehenden Herstellung synthetisiert wurde, 90 mg des amphiphilen Blockcopolymers mPEG-PLA (Mw: 2 000-8 000 Dalton) und 10 mg Paclitaxel verwendet wurden.
Löslichkeit von Paclitaxel in wässriger Lösung: 10 mg/ml
Teilchengröße: 56 nm - Vergleichsbeispiel 1: Herstellung Paclitaxel-haltiger Polymermizellen aus D,L-PLA-COONa
- D,L-PLA-COONa (Mw: 1 140 Dalton) (80 mg), das in der obigen Herstellung synthetisiert wurde, und 20 mg Paclitaxel wurden in 1 ml Aceton gelöst. Das Aceton wurde unter Verwendung eines Vakuumsaugapparatur entfernt, und destilliertes Wasser wurde dazu gegeben, um Paclitaxel-haltige D,L-PLC-COONa-Polymermizellen zu bilden. Das erhaltene Gemisch wurde durch einen Filter mit einer Porengröße von 200 nm passiert, um nicht gelöstes Paclitaxel zu entfernen. Der Gehalt und die Löslichkeit von Paclitaxel und die Teilchengröße waren wie folgt:
Gehalt an Paclitaxel: 20 Gew.-%
Löslichkeit von Paclitaxel in wässriger Lösung: 20 mg/ml
Teilchengröße: 18 nm - Vergleichsbeispiel 2: Herstellung Paclitaxel-haltiger mPEG-PLGA-Polymermizellen
- mPEG-PLGA (Mw: 5 000-4 000 Dalton) (80 mg), das in der obigen Herstellung synthetisiert wurde, und 20 mg Paclitaxel wurden in 1 ml Aceton gelöst. Das Aceton wurde unter Verwendung eines Vakuumsaugapparatur entfernt, und destilliertes Wasser wurde dazu gegeben, um Paclitaxel-haltige mPEG-PLGA-Polymermizellen zu bilden.
Gehalt an Paclitaxel: 5 Gew.-%
Löslichkeit von Paclitaxel in wässriger Lösung: 5 mg/ml
Teilchengröße: 28 nm - Experimentelles Beispiel 1: Stabilitätstest
- Die Arzneimittelbeladungseffizienz und Stabilität bei 37 °C einer wässrigen Lösung der Paclitaxel-haltigen gemischten Polymermizellenzusammensetzung, die nach Beispiel 1 erhalten wurde, wurde mit der D,L-PLA-COONa-Polymermizellenzusammensetzung verglichen, die nach dem Vergleichsbeispiel 1 erhalten wurde, und der mPEG-PLGA-Polymermizellenzusammensetzung, die nach Vergleichsbeispiel 2 erhalten wurde. Die Arzneimittelbelasdungseffizienz der Polymermizellen wurde berechnet, indem Polymermizellen, die überschüssiges Arzneimittel enthielten, hergestellt, diese durch einen Filter mit einer Porengröße von 200 nm passiert, die Arzneimittelkonzentration im Filtrat durch HPLC gemessen und die gemessene Konzentration auf Gew.-% des Arzneimittels auf die Basis des Gesamtgewichts der Polymermizellenkonzentration reduziert wurde. Die Ergebnisse sind in der Tabelle 5 dargestellt. Tabelle 5
Beispiel Vergleichsbeispiel 1 Vergleichsbeispiel 2 Beladungseffizienz (%) 14,8 20 5 -
1 und2 sind schematische Diagramme der Polymermizellen des obigen Beispiels 1 und der Vergleichsbeispiele 1 und 2. - Wie in der Tabelle 5 gezeigt ist, betrug die Beladungseffizienz von Paclitaxel 14,8 Gew.-% in den gemischten Polymermizellen und 20 Gew.-% in den D,L-PLA-COONa-Polymermizellen, wohingegen sie nur 5 Gew.-% in den mPEG-PLGA-Polymermizellen betrug. Demzufolge wurde gezeigt, dass die mPEG-PLGA-Polymermizellen nur 1/3 der Beladungseffizienz verglichen mit anderen Polymermizellen aufwies, und die gemischten Polymermizellen der vorliegenden Erfindung wiesen eine Beladungseffizienz auf, die ähnlich dem D,L-PLA-COONa war.
- Die Polymermizellen wurden in einer mit Phosphat-gepufferten Salzlösung mit einem pH von 7 verdünnt, um die Konzentration von Paclitaxel auf 1 mg/ml einzustellen. Dann wurde die Konzentration von Paclitaxel in Zeitintervallen gemessen, während sie bei 37 °C inkubiert wurden. Die Ergebnisse sind in der Tabelle 6 dargestellt. Tabelle 6: Stabilität der gemischten und einzelnen Polymermizellen bei 37 °C
Stunden Konzentration von Paclitaxel (mg/ml) Beispiel Vergleichsbeispiel Vergleichsbeispiel 2 0 1,0 1,0 1,0 1 1,0 0,6 1,0 6 1,0 0,4 0,9 12 1,0 0,3 0,5 24 1,0 0,3 0,4 - Wie in der Tabelle 6 gezeigt ist, wurde Paclitaxel nicht innerhalb von 24 Stunden aus der gemischten Polymermizellen-Zusammensetzung von Beispiel 1 freigesetzt. Im Gegensatz dazu wurde Paclitaxel in einem Burst nach 1 Stunde aus der D,L-PLA-COONa-Polymermizellen-Zusammensetzung des Vergleichsbeispiels 1 und nach 6 Stunden aus der mPEG-PLGA-Polymermizellen-Zusammensetzung des Vergleichsbeispiels 2 freigesetzt. Nur 40 % des Arzneimittels verblieb nach 24 Stunden in der mPEG-PLGA-Polymermizellen-Zusammensetzung des Vergleichsbeispiels 2. Die vorstehenden Ergebnisse zeigen, dass die gemischte Polymermizellen-Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung verglichen mit der mPEG-PLGA-Polymermizellen-Zusammensetzung der Vergleichsbeispiels 2 eine Stabilität aufweist.
- Experimentelles Beispiel 2: Beurteilung des Effekts des Zusammensetzungs-Verhältnisses des Polymers auf die Stabilität von schwer in Wasser löslichen Arzneimittel-haltigen gemischten Polymermizellen.
- Zusammensetzungen, die 9,1 Gew.-% des Paclitaxel enthielten, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung, wurden nach dem Verfahren von Beispiel 1 hergestellt. Die Zusammensetzungsverhältnisse von D,L-PLA-COONa (Mw: 1 140 Dalton) zu mPEG-PLA (Mw: 2 000-1 765 Dalton) wurden wie folgt geändert: 0/100, 10/90, 20/80, 40/60, 50/50, 60/40, 80/20, 90/10 und 100/0. Die Zusammensetzungen wurden dann in einer Phosphat-gepufferten Lösung bei einem pH von 7 verdünnt, um die Konzentration von Paclitaxel auf 1 mg/ml einzustellen. Die Konzentration von Paclitaxel wurde in Zeitintervallen gemessen, während bei 25 °C inkubiert wurde, um die Mizellenstabilität zu vergleichen. Die Ergebnisse sind in Tabelle 7 dargestellt. Tabelle 7: Vergleich der Stabilität bei 25 °C abhängig von dem Zusammensetzungsverhältnis des Polymilchsäure-Derivats und des amphiphilen Blockcopolymers
D,L-PLA-COONa (mg) mPEG-PLA (mg) Paclitaxel (mg) Anfangskonzentration (mg/ml) Konz. nach 12 Stunden (mg/ml) Konz. nach 24 Stunden (mg/ml) - 100 10 1,0 0,65 0,2 10 90 10 1,0 1,0 0,83 20 80 10 1,0 1,0 1,0 40 60 10 1,0 1,0 1,0 50 50 10 1,0 1,0 1,0 60 40 10 1,0 1,0 1,0 80 20 10 1,0 1,0 1,0 90 10 10 1,0 1,0 0,94 100 - 10 1,0 0,37 0,32 - Wie in der Tabelle 7 gezeigt ist, hatte die gemischten Polymermizellen der vorliegenden Erfindung eine konstante Paclitaxel-Konzentration selbst nach 24 Stunden, wohingegen die einzelnen Polymermizellen, die ein Polymilchsäurederivat oder ein amphiphiles Blockcopolymer umfassen, eine verminderte Paclitaxel-Konzentration nach 12 Stunden aufwiesen. Demzufolge wurde gezeigt, dass die gemischten Polymermizellen eine bessere Stabilität als die einzelnen Polymermizellen aufwiesen.
- Beispiele 8 bis 13: Herstellung von zwei- oder dreiwertigen Metallionen gebundenen schwer in Wasser löslichen Arzneimittel-haltigen Mizellen oder Nanopartikel
- Beispiel 8: Herstellung von Ca2+-gebundenen Paclitaxel-haltigen Mizellen aus D,L-PLA-COONa und mPEG-PLA-Blockcopolymeren
- Schritt 1: Herstellung von Paclitaxel-haltigen Polymermizellen aus D,L-PLA-COONa- und mPEG-PLA-Blockcoplymeren
- 130 mg (114 mmol) D,L-PLA-COONa (Mw: 1 1409 der Herstellung 13, 30 mg Paclitaxel und 100 mg mPEG-PLA (Mw: 2 000-1 765 Dalton) der Herstellung 23 wurden vollständig in 2 ml Aceton gelöst, um eine klare Läsung zu erhalten. Aceton wurde davon entfernt, um eine Paclitaxel-haltige Polymerzusammensetzung herzustellen. Destilliertes Wasser (2,5 ml) wurde dazu gegeben, und das Gemisch wurde während 30 Minuten bei 40 °C gerührt, um eine Paclitaxel-haltige Polymermizellen-Wasserlösung herzustellen.
- Schritt 2: Fixierung mit dem zweiwertigen Metallion
- 0,29 ml (58 mmol) einer 0,2 M Lösung von wasserfreiem Calciumchlorid wurde zu der Polymermizellen-Wasserlösung, die in Schritt 1 hergestellt wurde, zugegeben, und das Gemisch wurde während 20 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Dass Gemisch wurde durch eine Filter mit einer Porengröße von 200 nm passiert und dann lyophilisiert. Der Gehalt und die Löslichkeit des Paclitaxel wurden mittels HPLC gemessen, und die Teilchengröße wurde nach dem dynamischen Lichtstreuverfahren (DLS) gemessen.
D,L-PLA-COONa/mPEG-PLA (Gewichtsverhältnis): 56,5/43,5
Gehalt von Paclitaxel: 11,5 Gew.-%
Löslichkeit von Paclitaxel in der wässrigen Lösung: 10,7 mg/ml
Teilchengröße: 18 nm - Beispiel 9: Herstellung von Mg2+-gebundenen Paclitaxel-haltigen Polymermizellen aus D,L-PLA-COONa und mPEG-PLA-Blockcopolymeren
- 0,29 ml (58 mmol) einer 0,2 M wasserfreien Magnesiumchlorid-Wasserlösung wurde zu der Polymermizellen-Wasserlösung, die in Schritt 1 des vorstehenden Beispiels 8 hergestellt wurde, zugegeben, und das Gemisch wurde während 20 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde durch einen Filter passiert, der eine Porengröße von 200 nm aufwies, und dann lyophilisiert.
D,L-PLA-COONa/mPEG-PLA (Gewichtsverhältnis): 56,5/43,5
Gehalt an Paclitaxel: 11,5 Gew.-%
Löslichkeit von Paclitaxel in der wässrigen Lösung, 10,7 mg/ml
Teilchengröße: 18 nm - Beispiel 10: Herstellung von Zn2+-gebundenen Paclitaxel-haltigen Polymermizellen aus D,L-PLA-COONa und mPEG-PLA-Blockcopolymeren
- 0,29 ml (58 mmol) einer 0,2 M wasserfreien Zinkchlorid-Wasserlösung wurde zu der Polymermizellen-Wasserlösung, die in Schritt 1 des vorstehenden Beispiels 8 hergestellt wurde, zugegeben, und das Gemisch wurde während 20 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde durch einen Filter passiert, der eine Porengröße von 200 nm aufwies, und dann lyophilisiert.
D,L-PLA-COONa/mPEG-PLA (Gewichtsverhältnis): 56,5/43,5
Gehalt an Paclitaxel: 11,5 Gew.-%
Löslichkeit von Paclitaxel in der wässrigen Lösung, 10,7 mg/ml
Teilchengröße: 18 nm - Beispiel 11: Herstellung von Ca2+-gebundenen Paclitaxel-haltigen Polymermizellen aus D,L-PLMA-COONa und mPEG-PLA-Palmitat-Blockcopolymeren
- Eine Ca2+-gebundene Paclitaxel-haltige Polymermizellen-Zusammensetzung wurde nach dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 8 hergestellt mit der Ausnahme, dass 130 mg (119 mmol) D,L-PLMA-COONa (Mw: 1 096) der Herstellung 22, 30 mg Paclitaxel, 100 mg mPEG-PLA-Palmitat (Mw: 2 000-1 800 Dalton) der Herstellung 29 und Ethanol anstatt Aceton verwendet wurden
D,L-PLMA-COONa/mPEG-PLA-Palmitat (Gewichtsverhältnis): 56,5/43,5
Gehalt an Paclitaxel: 11,5 Gew.-%
Löslichkeit von Paclitaxel in der wässrigen Lösung, 10,7 mg/ml
Teilchengröße: 18 nm - Beispiel 12: Herstellung von Ca2+-gebundenen Paclitaxel-haltigen Polymermizellen aus D,L-PLA-COONa und mPEG-PLA-Blockcopolymeren
- Eine Ca2+-gebundene Paclitaxel-haltige Polymermizellen-Zusammensetzung wurde nach dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 8 hergestellt mit der Ausnahme, dass 100 mg (88 mmol) D,L-PLA-COONa (Mw: 1 140) der Herstellung 13, 10 mg Paclitaxel, 90 mg mPEG-PLA (Mw: 2 000-1 800 Dalton) der Herstellung 24 und Ethanol anstatt Aceton verwendet wurden
D,L-PLA-COONa/mPEG-PLA-Palmitat (Gewichtsverhältnis): 54/46
Gehalt an Paclitaxel: 5,0 Gew.-%
Löslichkeit von Paclitaxel in der wässrigen Lösung, 10,0 mg/ml
Teilchengröße: 58 nm - Beispiel 13: Herstellung von Ca2+-gebundenen Paclitaxel-haltigen Polymermizellen aus D,L-PLA-COONa und mPEG-PLA-Blockcopolymeren
- Eine Ca2+-gebundene Paclitaxel-haltige Polymermizellen-Zusammensetzung wurde nach dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 8 hergestellt mit der Ausnahme, dass 150 mg (132 mmol) D,L-PLA-COONa (Mw: 1 140) der Herstellung 13, 10 mg Paclitaxel, 90 mg mPEG-PLA (Mw: 2 000-8 000 Dalton) der Herstellung 25 und Ethanol anstatt Aceton verwendet wurden
D,L-PLA-COONa/mPEG-PLA (Gewichtsverhältnis): 63/37
Gehalt an Paclitaxel: 4,0 Gew.-%
Löslichkeit von Paclitaxel in der wässrigen Lösung, 10,0 mg/ml
Teilchengröße: 50 nm - Experimentelles Beispiel 3. Beurteilung der Stabilität der Polymermizellen- oder Nanopartikel-Zusammensetzung abhängig von den Äquivalenten der verwendeten Metallionen
- Um die Stabilität der Polymermizellen- oder der Nanopartikel-Zusammensetzungen in Abhängigkeit der Äquivalente der verwendeten Metallionen zu beurteilen, wurden die Polymermizellen-zusammensetzungen wie folgt hergestellt.
- Schritt 1: Herstellung von Paclitaxel-haltigen gemischten Polymermizellen aus D,L-PLA-COONa und mPEG-PLA-Blockcopolymeren
- 170 mg (149 mmol) D,L-PLA-COONa (Mw: 1 140), 30 mg Paclitaxel und 50 mg des amphiphilen Blockcopolymers mPEG-PLA (Mw: 2 000-1 765 Dalton) wurden in 2 ml Aceton aufgelöst, wodurch eine klare Lösung erhalten wurde. Aceton wurde davon entfernt, um eine Paclitaxel-haltige Polymermizellen-Zusammensetzung herzustellen. Destilliertes Wasser (3 ml) wurde zu der Polymermizellen-zusammensetzung zugegeben, und das Gemisch wurde während 30 Minuten bei 40 °C gerührt, um die Paclitaxel-haltige Polymermizellen-Wasserlösung herzustellen.
- Schritte 2: Bindung des zweiwertigen Metallions
- Die Paclitaxel-haltige Polymermizellen-Wasserlösung, die in Schritt 1 hergestellt wurde, wurde in 3 Teile geteilt, 1 ml pro Teil. Zu jedem Teil wurden 0,0625, 0,125 und 0,25 ml (12,5, 25, und 50 mmol) eine 0,2 M wässrigen Lösung von wasserfreiem Calciumchlorid zugegeben. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur während 20 Minuten gerührt, Das Gemisch wurde durch einen Filter mit einer Porengröße von 200 nm passiert. Dann wurde eine Phosphatpuffer-Lösung mit pH 7,4 dazu gegeben, um die Konzentration von Paclitaxel auf 1 mg/ml einzustellen. Die Konzentration von Paclitaxel wurde mittels HPLC gemessen, während bei 37 °C kultiviert wurde. Die Ergebnisse sind in Tabelle 8 dargestellt. Tabelle 8
mPEG-PLA/D,L-PLA-COONa (Gew.-Verhältnis CaCl2/D,L-PLA-COONa (Äq.) Arzneimittelkonzentration 0 Std. 6 Std. 12 Std. 24 Std. 0,25 Äq. 50/170 0,25/1,00 1,0 1,0 0,9 0,7 0,5 Äq. 50/170 0,50/1,00 1,0 1,0 1,0 1„0 1,0 Äq. 50/170 1,00/1,00 1,0 1,0 1,0 1,0 0 Äq 50/170 0,00/1„00 1,0 0,4 0,2 0,2 - (Äq.: Äquivalent)
- Wie in Tabelle 8 gezeigt ist, wurde die Arzneimittelkonzentration um 80 % vermindert, verglichen mit der Anfangskonzentration, und betrug 0,2 mg/ml nach 24 Stunden, wenn Ca2+ nicht zugegeben wurde. Die Arzneimittelkonzentration wurde um etwa 30 % vermindert, verglichen mit der Anfangskonzentration, und betrug 0,7 mg/ml nach 24 Stunden, wenn 0,25 Äquivalente Ca2+ zugegeben wurden, was höher ist, als wenn Ca2+ nicht zugegeben wurde. Weiterhin wurde die Arzneimittelkonzentration nicht nach 24 Stunden geändert, wenn 0,5 Äquivalente oder mehr Ca2+ zugegeben wurden. Wie vorstehend beschrieben wurde, ist die Ca2+-behandelte Zusammensetzung stabiler als die nicht behandelte Zusammensetzung, und die Stabilität wurde deutlich erhöht, wenn 0,5 äquivalente oder mehr Ca2+ zugegeben wurden.
- Experimentelles Beispiel 4: Stabilitätstest der Polymermizellen abhängig vom MG des verwendeten D,L-Polymilchsäure-Natriumsalzes (D,L-PLA-COONa)
- Um die Stabilität der Nanopartikel-Zusammensetzung in Abhängigkeit vom MG des verwendeten D,L-Polymilchsäure-Natriumsalzes (D,L-PLA-COONa) zu testen, wurden die Polymermizellen wie folgt hergestellt:
Paclitaxel, mPEG-PLA (Mw: 2 000-1 776) und D,L-PLA-COONa (Mw: 646, 1 145, 1 500 oder 2 300) wurden in einem Äquivalentverhältnis 1:3:3 gemischt, und dann wurde die Mischung in 5 ml wasserfreiem Ethanol aufgelöst, wodurch eine klare Lösung hergestellt wurde. Ethanol wurde davon unter Verwendung einer Vakuumsaugvorrichtung entfernt, um eine Paclitaxel-haltige Polymerzusammensetzung herzustellen. Destilliertes Wasser (12 ml) wurde dazu gegeben, und das Gemisch wurde während 10 Minuten bei 60 °C gerührt, um eine Paclitaxel-haltige Polymermizellen-Wasserlösung herzustellen. Zu der obigen Polymermizellen-Wasserlösung wurde eine wässrige CaCl2-Lösung (Konzentration: 100 mg/ml) des gleichen Äquivalentes wie D,L-PLA-COONa gegeben, und das Gemisch wurde während 20 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde durch einen Filter mit einer Porengröße von 200 nm passiert, und dann wurde die Phosphatpuffer-Lösung von pH 7,4 dazu gegeben, um das Gemisch zu verdünnen, dass es 1 mg/ml Paclitaxel aufweist. Das Gemisch lässt man bei 37 °C stehen, und die Konzentration von Paclitaxel über den Zeitverlauf wurde mittels HPLC gemessen. Die Ergebnisse sind in Tabelle 9 dargestellt. Tabelle 9MG von D,L-PLA-COONa Arzneimittelkonzentration (mg/ml) 0 Tage 1 Tag 2 Tage 3 Tage 5 Tage 7 Tage 10 Tage 12 Tage 14 Tage 646 1,00 0,39 0,23 0,20 0,17 0,17 0,16 0,16 0,15 1145 1,00 0,74 0,58 0,47 0,33 0,32 0,28 0,25 0,23 1 500 1,00 0,98 0,91 0,80 0,54 0,51 0,46 0,36 0,36 2 300 1,00 1,00 0,99 0,98 0,80 0,75 0,68 0,64 0,62 - Wie in der Tabelle 9 gezeigt ist, nahm die Arzneimittelkonzentration auf 0,15, 0,23, 0,36 bzw. 0,62 mg/ml zu, wie das MG von D,L-PLA-COONa auf 646, 1 145, 1 500 und 2 300 zunahm. Wie das MG von D,L-PLA-COONa zunahm, nahm die Arzneimittelpräzipitation ab, was zeigte, dass die Polymermizellen-Zusammensetzung relativ mehr stabilisiert wurde.
- Experimentelles Beispiel 5: Stabilitätstest der Polymermizellen abhängig von den Äquivalenten des verwendeten D,L-Polymilchsäurenatriumsalzes (D,L-PLA-COONa)
- Um die Stabilität der Nanopartikelzusammensetzung in Abhängigkeit der Äquivalente des verwendeten D,L-Polymilchsäurenatriumsalzes (D,L-PLA-COONa) zu testen, wurden die Polymermizellen wir folgt hergestellt.
- Paclitaxel, mPEG-PLA (Mw: 2 000-1776) und D,L-PLA-COONa (Mw: 646, 1 145) wurden in einem Äquivalentverhältnis von 1:2:x gemischt, wobei x für 2, 4, 6, 8, 10 oder 12 steht, und dann wurde das Gemisch in 5 ml wasserfreiem Ethanol aufgelöst, wodurch ein klare Lösung hergestellt wurde. Ethanol wurde davon unter Verwendung einer Vakuumsaugapparatur, um eine Paclitaxel-haltige Polymerzusammesetzung herzustellen.
- Destilliertes Wasser (12 ml) wurde dazu gegeben, und dann wurde das Gemisch während 10 Minuten bei 60 °C gerührt, um die Paclitaxel-haltige Polymermizellen-Wasserlösung herzustellen. Zu der obigen Polymermizellenlösung wurde eine wässrige CaCl2-Lösung (Konzentration 100 mg/ml) der gleichen Äquivalent wie D,L-PLA-COONa zugegeben, und das Gemisch wurde während 20 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde durch einen Filter mit einer Porengröße von 200 nm passiert, und dann wurde eine Phosphatgepufferte Lösung pH 7,4 dazu gegeben, um das Gemisch zu verdünnen, damit es 1 mg/ml Paclitaxel aufweist. Das Gemisch lässt man bei 37 °C stehen, und die Konzentration des Paclitaxels wurde zu verschiedenen Zeitintervallen mittels HPLC gemessen. Die Ergebenisse sind in Tabelle 10 dargestellt. Tabelle 10
D,L-PLA-COONa/mPEG-PLA (Äq.Verh.: x/2) Arzneimittelkonzentration(mg/ml) 0 T 1 T 2 T 3 T 5 T 7 T 10 T 12 T 14 T 2/2 1,00 0,25 0,20 0,14 0,12 0,10 0,08 0,08 0,07 4/2 1,00 0,41 0,27 0,22 0,17 0,14 0,12 0,11 0,08 6/2 1,00 1,00 0,96 0,90 0,78 0,71 0,64 0,64 0,59 8/2 1,00 1,00 1,00 1,00 0,98 0,95 0,90 0,85 0,80 10/2 1,00 1,00 1,00 0,97 0,95 0,93 0,87 0,78 0,67 12/2 1,00 0,98 0,96 0,95 0,95 0,91 0,89 0,78 0,61 - Wie in Tabelle 10 gezeigt ist, nimmt die Stabilität der Polymerzellen zu, so wie die Äquivalente an D,L-PLA-COONa zunehmen, und sie nahm deutlich bei einem Äquivalentverhältnis von 6/2 und mehr zu. Insbesondere war die Konzentration nach 14 Tagen im Maximum von 0,80 mg/ml bei einem Äquivalentverhältnis von 8/2.
- Experimentelles Beispiel 6: Blutretentionstest der Ca2+-gebundenen Paclitaxel-haltigen Polymermizellen
- Um die Retentionszeit im Blutstrom von Ca2+-gebundenen Polymermizellen zu testen, wurden die Polymermizellenzusammensetzungen wie folgt hergestellt.
- (Zusammensetzung 1) Polymermizellen, die Paclitaxel, ein Blockcopolymer, Polymilchsäure und ein Metallion enthalten
- Paclitaxel, mPEG-PLA (Mw: 2 000-1 776) und D,L-PLA-COONa (Mw. 1 145) wurden in einem Äquivalentverhältnis von 1:5:20 gemischt, und dann wurde das Gemisch in 5 ml wasserfreiem Ethanol aufgelöst, wodurch eine klare Lösung hergestellt wurde. Ethanol wurde davon unter Verwendung einer Vakuumsaugapparatur entfernt, um eine Paclitaxel-haltige Polymermizellen-Zusammensetzung herzustellen. Destilliertes Wasser (4 ml) wurde dazu gegeben, und das Gemisch wurde während 10 Minuten bei 60 °C gerührt, um eine Paclitaxel- haltige Polymermizellen-Wasserlösung herzustellen. Zu der obigen Polymermizellenlösung wurde eine wässrige CaCl2-Lösung (Konzentration 100 mg/ml) der gleichen Äquivalente wie die D,L-PLA-COONa, und das Gemisch wurde während 20 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde durch einen Filter mit einer Porengröße von 200 nm passiert.
- (Zusammensetzung 2) Gemischte Polymermizellen, die Paclitaxel, ein Blockcopolymer und Polymilchsäure enthalten
- Paclitaxel, mPEG-PLA (Mw: 2 000-1 776) und D,L-PLA-COONa (Mw. 1 145) wurden in einem Äquivalentverhältnis von 1:5:20 gemischt, und dann wurde das Gemisch in 5 ml wasserfreiem Ethanol aufgelöst, wodurch eine klare Lösung hergestellt wurde. Ethanol wurde davon unter Verwendung einer Vakuumsaugapparatur entfernt, um eine Paclitaxel-haltige Polymermizellen-Zusammensetzung herzustellen. Destilliertes Wasser (4 ml) wurde dazu gegeben, und das Gemisch wurde während 10 Minuten bei 60 °C gerührt, um eine Paclitaxel-haltige Polymermizellen-Wasserlösung herzustellen. Das Gemisch wurde durch einen Filter mit einer Porengröße von 200 nm passiert.
- (Zusammensetzung 3) Polymermizellen, die Paclitaxel und ein Blockcopolymer enthalten
- Paclitaxel, mPEG-PLA (Mw: 2 000-1 776) wurden in einem Äquivalentverhältnis von 1: 5 gemischt, und dann wurde das Gemisch in 5 ml wasserfreiem Ethanol aufgelöst, wodurch eine klare Lösung hergestellt wurde. Ethanol wurde davon unter Verwendung einer Vakuumsaugapparatur entfernt, um eine Paclitaxel-haltige Polymermizellen-Zusammensetzung herzustellen. Destilliertes Wasser (5 ml) wurde dazu gegeben, und das Gemisch wurde während 10 Minuten bei 60 °C gerührt, um eine Paclitaxel-haltige Polymermizellen-Wasserlösung herzustellen. Das Gemisch wurde durch einen Filter mit einer Porengröße von 200 nm passiert. Tabelle 11
mPEG-PLA (mg) D,L-PLA-COONa (mg) Paclitaxel (mg) CaCl2 (mg) Gehalt an Paclitaxel (mg/ml) Zus. 1 436,9 536,4 20,0 52,0 3,5 Zus. 2 436,9 536,4 20,0 3,6 Zus. 3 436,9 - 20,0 3,7 - Für die Tierexperimente wurden männliche Sprague-Dawley-Ratten mit 230-250 g mit einer Kanüle in die Vena femoralis und Aorta femoralis versehen. Die Zusammensetzungen 1, 2, und 3 wurden in die Vena femoralis in einer Dosis von 10 mg/kg über 15 Sekunden injiziert. Nach der Injektion wurden 0,3 ml Gesamtblut aus der Aorat femoralis nach 1, 15, 30, 45 Minuten und 1, 1,5,2, 3, 4, 5, 6, 8 Stunden entnommen und dann zentrifugiert, um ein klares Überstandsplasma zu erhalten.
- Weiterhin wurde, um die Plasmakonzentration des Arzneimittels zu analysieren, 0,1 ml des Plasmas in ein beschichtetes Glasröhrchen eingeführt, und 0,1 ml einer Acetonitril-Lösung mit der internen Standardsubstanz wurde dazu gegeben. 10 ml Ethylacetat wurde zu der obigen Lösung gegeben, und das Gemisch wurde kräftig während 30 Sekunden gerührt und dann bei 2 500 U/Min während 10 Minuten zentrifugiert. Die gesamte Ethylacetatschicht wurde entnommen und in ein Teströhrchen transferiert, und dann wurde das organische Lösungsmittel bei 40 °C unter einem Stickstofffluss vollständig entfernt. Dazu wurden 0,1 ml einer 40 % (v/v) Acetonitril-Lösung zugegeben, und das Gemisch wurde kräftig während 30 Sekunden gerührt und dann einer HPLC unterzogen. Die Bedingungen der HPLC waren wie folgt:
Injektionsvolumen: 0,075 ml
Flußgeschwindigkeit: 1,0 ml/Min. -
Wellenlänge: 227 nm
Mobile Phase: 24 % wässrige Acetonitril-Lösung während 5 Minuten, Zunahme auf 58 % während 16 Minuten, Zunahme auf 70 % während 2 Minuten, Abnahme auf 34 % während 4 Minuten und Halten während 5 Minuten
Säule: 4,6 × 50 nm (C18, Vydac, USA). - Die Analyseergebnisse der Plasmakonzentrationen des Arzneimittels sind in der folgenden Tabelle 12 und der
6 dargestellt. Tabelle 12Plasmakonzentration von Paclitaxel (μg/ml) 1 Min. 15 Min. 30 Min. 45 Min. 1 Std. 1,5 Std. 2 Std. 3 Std. 4 Std. 5 Std. 6 Std. 8 Std. Zus. 1 82,6 17,8 10,1 6,5 5,4 2,8 2,1 1,2 0,70 0,46 0,32 0,18 Zus. 2 31,8 4,1 3,0 2,2 1,7 1,2 0,71 0,33 0,23 0,13 0,08 0,04 Zus. 3 30,4 2,4 1,6 1,1 0,90 0,66 0,39 0,17 0,09 0,07 0,03 0,02 - Wie in Tabelle 12 und
6 gezeigt ist, hatte die Zusammensetzung 2 mit D,L-PLA-COONa eine längere Retention im Blutstrom als die Zusammensetzung 3, die nur das mPEG-PLA-Blockcopolymer enthielt, und Zusammensetzung1 mit Ca2+ hatte eine längere Retentionszeit als die Zusammensetzung 2. Somit zeigen die vorstehenden Ergebnisse, dass die Arzneimittel-haltigen Polymermizellen der vorliegenden Erfindung eine verlängerte Retentionszeit des Arzneimittels im Blutstrom aufwiesen, und insbesondere hatten die Metallionen-gebundenen Polymermizellen eine deutlich verlängerte Retentionszeit im Blutstrom des Arzneimittels. - Experimentelles Beispiel 7: Blutstromretentionszeit der Ca2+-gebundenen Paclitaxel-haltigen Polymermizellen
- Um die Blutstromretentionszeit der Ca2+-haltigen Polymermizellen mit der einer Formulierung mit anderen Trägern zu vergleichen, wurden die Zusammensetzungen wie folgt hergestellt.
- (Zusammensetzung 4) Polymermizellen, die Paclitaxel, ein Blockcopolymer, Polymilchsäure und ein Metallion enthalten
- Paclitaxel, mPEG-PLA (Mw: 2 000-1 776) und D,L-PLA-COONa (Mw. 1 145) wurden in einem Gewichtsverhältnis von 49,5:49,5:1 gemischt, und dann wurde das Gemisch in 5 ml wasserfreiem Ethanol aufgelöst, wodurch eine klare Lösung hergestellt wurde. Ethanol wurde davon unter Verwendung einer Vakuumsaugapparatur entfernt, um eine Paclitaxel-haltige Polymermizellen-Zusammensetzung herzustellen. Destilliertes Wasser (4 ml) wurde dazu gegeben, und das Gemisch wurde während 10 Minuten bei 60 °C gerührt, um eine Paclitaxel-haltige Polymermizellen-Wasserlösung herzustellen. Zu der obigen Polymermizellenlösung wurde eine wässrige CaCl2-Lösung (Konzentration 100 mg/ml) der gleichen Äquivalente wie die D,L-PLA-COONa gegeben, und das Gemisch wurde während 20 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde durch einen Filter mit einer Porengröße von 200 nm passiert.
- (Zusammensetzung 5) Zusammensetzung mit Paclitaxel, Cremophor EL und wasserfreiem Ethanol
- Paclitaxel (30 mg) wurde in 5 ml einer gemischten Lösung (50:50 v/v) aus Cremophor EL und wasserfreiem Ethanol aufgelöst, um eine klare Lösung zu erhalten. Die Lösung wurde durch einen Filter mit einer Porengröße von 200 nm passiert.
- (Zusammensetzung 6) Zusammensetzung mit Paclitaxel, Polysorbat 80 (Tween 80) und wasserfreiem Ethanol
- Paclitaxel (30 mg) wurde in 5 ml einer gemischten Lösung (50:50 v/v) aus Polysorbat 80 und wasserfreiem Ethanol aufgelöst, um eine klare Lösung zu erhalten. Die Lösung wurde durch einen Filter mit einer Porengröße von 200 nm passiert.
- Die vorstehende Zusammensetzung und der Arzneimittelgehalt sind in der Tabelle 13 zusammengefasst. Tabelle 13
Zus. 4 mPEG-PLA (mg) D,L-PLMACOONa (mg) Paclitaxel (mg) CaCl2 (mg) Gehalt an Paclitaxel (mg/ml) 990 990 20,0 100,6 1,6 Zus. 5 Cremophr EL (ml) Wasserfreies Ethanol (ml) Paclitaxel (mg) - Gehalt an Paclitaxel (mg/ml) 2,5 2,5 30,0 - 1,5 Zus.6 Tween 80 (ml) Wasserfreies Ethanol (ml) Paclitaxel (mg) - Gehalt an Paclitaxel (mg/ml) 2,5 2,5 30,0 - 1,5 - Für die Tierexperimente wurden männliche Sprague-Dawley-Ratten, die 230-250 g wogen, mit einer Kanüle in die Vena femoralis und Aorta femoralis versehen. Die Zusammensetzungen 1, 2, und 3 wurden in die Vena femoralis in einer Dosis von 5 mg/kg über 15 Sekunden injiziert. Nach der Injektion wurden 0,3 ml Gesamtblut aus der Aorat femoralis nach 1, 15, 30 Minuten und 1, 1,5, 2, 3, 4, 6 Stunden entnommen und dann zentrifugiert, um ein klares Überstandsplasma zu erhalten.
- Weiterhin wurde die Plasmakonzentration nach dem gleichen Verfahren wie im experimentellen Beispiel 6 beschrieben gemessen, und die Ergebnisse der Plasmakonzentrationen sind in Tabelle 14 und
7 dargestellt. Tabelle 14Plasmakonzentration von Paclitaxel (μg/ml) 1 Min. 15 Min. 30 Min. 1 Std. 1,5 Std. 2 Std. 3 Std. 4 Std. 6 Std. Zus. 4 86,5 9,68 4,71 1,97 1,10 0,78 0,35 0,26 0,14 Zus. 5 45,7 6,60 3,20 1,40 0,75 0,46 0,25 0,16 0,09 Zus. 6 13,9 0,64 0,26 0,10 0,07 0,04 - - - - Wie in Tabelle 14 und
7 gezeigt ist, hatten die Ca2+-gebundenen Polymermizellen (Zusammensetzung 4) eine längere Blutstromretentionszeit als die Injektionen, die andere Surfaktanten (Zusammensetzungen 5 und 6) enthielten. Da die Ca2+-gebundenen Polymermizellen (Zusammensetzung 4) der vorliegenden Erfindung eine längere Blutstromretentionszeit als die handelsüblichen Formulierungen Taxol® (Zusammensetzung 5) hatte, konnte die vorliegende Erfindung die Arzneimittelretentionszeit im Blutstrom gegenüber Taxol® durch die Verwendung biologisch abbaubarer und biokompatibler Polymere erhöhen. - Experimentelles Beispiel 8. Antitumor-Aktivität von Ca2+-gebundenen Paclitaxel-haltigen Polymermizellen
- =,1 ml einer Zellsuspension mit 7 × 106 humanen Krebszellen (PPC1, HT29) wurden subkutan in gesunde weibliche nackte (nu/nu) athymische Mäusen (20 g, 8 Wochen alt, n = 6) injiziert. Nachdem der Tumor eine bestimmte Größe erreicht hat, wurden sie dreimal fremdtransplantiert, um fremdtransplantierte Fragmente von 3-4 mm zu erhalten. Die fremdtransplantierten Fragmente wurden subkutan in gesunde weibliche nackte (nu/nu) athymische Mäuse (20 g, 8 Wochen alt, n = 5) mit einer 12-Gauge-Trocarnadel injiziert. Wenn das Volumen des Tumors 100-300 mm3 erreicht hatte, wurde das Arzneimittel verabreicht, und dieser Zeitpunkt wurde als Tag 0 aufgezeichnet. Am Tag 0 wurden die Mäuse in Gruppen von 5 eingeteilt, und an den Tagen 0, 1 und 2 wurden die Metallionengebundenen Polymermizellen (Zusammensetzung 4) und die Cremophor EL-Formulierung (Zusammensetzung 5) in einer Dosis von 20 mg/kg Paclitaxel durch die Schwanzvene injiziert, und das Volumen des Tumors wurde in verschiedenen Zeitintervallen gemessen. Das Tumorvolumen wurde mit der Formel (W2 + L)/2 berechnet, wobei W eine kurze Achse und L eine lange Achse ist.
- Wie in den
8a und8b gezeigt ist, zeigten sowohl die mit der Metallion-gebundenen Polymermizelle behandelten Gruppe als auch die mit der Cremophor EL-formulierung behandelten Gruppe eine deutliche Inhibierung des Tumorwachstums verglichen mit der Kontrollgruppe, und insbesondere zeigte die mit der Metallion-gebundenen Polymermizelle behandelten Gruppe eine höhere Inhibierungsrate als die mit der Cremophor EL-Formulierung behandelten Gruppe. - Es soll verstanden werden, dass die vorstehenden Ausführungsformen nur zur Veranschaulichung der Anwendung der Prinzipien der vorliegenden Erfindung sind. Eine Vielzahl von alternativen Ausführungsformen können, ohne vom Gegenstand der Erfindung abzuweichen, abgeleitet werden, und die beigefügten Ansprüche sind dazu gedacht, solche Modifikationen und Anordnungen abzudecken. Somit wird, obwohl die Erfindung in den Figuren gezeigt und vollständig vorstehend beschrieben im Detail in Verbindung mit dem beschrieben wurde, was gegenwärtig als die am meisten praktikablen und bevorzugen Ausführungsformen der Erfindung angesehen wird, für den Fachmann erkennbar werden, dass eine Vielzahl von Modifikationen gemacht werden können, ohne von den Prinzipien und Konzepten der Erfindung abzuweichen, die in den Ansprüchen angegeben sind.
Claims (25)
- Polymerzusammensetzung, die zur Bildung stabiler Mizellen in wässriger Lösung fähig ist, wobei die Zusammensetzung ein amphiphiles Blockcopolymer aus einem hydrophilen Block und einem hydrophoben Block und ein Polymilchsäurederivat umfasst, wobei ein Ende der Polymilchsäure an mindestens einer Carboxyl-Gruppe kovalent gebunden ist.
- Polymerzusammensetzung, die zur Bildung stabiler Mizellen in wässriger Lösung fähig ist, wobei die Zusammensetzung ein amphiphiles Blockcopolymer aus einem hydrophilen Block und einem hydrophoben Block und ein Polymilchsäurederivat umfasst, das durch die folgende Formel wiedergegeben ist:
- Polymerzusammensetzung, die zur Bildung stabiler Mizellen in wässriger Lösung fähig ist, wobei die Zusammensetzung ein amphiphiles Blockcopolymer aus einem hydrophilen Block und einem hydrophoben Block und ein Polymilchsäurederivat umfasst, das durch die folgende Formel wiedergegeben ist:
- Polymerzusammensetzung, die zur Bildung stabiler Mizellen in wässriger Lösung fähig ist, wobei die Zusammensetzung ein amphiphiles Blockcopolymer aus einem hydrophilen Block und einem hydrophoben Block und ein Polymilchsäurederivat umfasst, das durch die folgende Formel wiedergegeben istPLA ein Mitglied ist, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus D,L-Polymilchsäure, D-Polymilchsäure, Polymandelsäure, einem Copolymer aus D,L-Milchsäure und Glycolsäure, einem Copolymer aus D,L-Milchsäure und Mandelsäure, einem Copolymer aus D,L-Milchsäure und Caprolacton und einem Copolymer aus D,L-Milchsäure und 1,4-Dioxan-2-on, R für ein Wasserstoffatom, eine Acetyl-, Benzoyl-, Decanoyl-, Palmitoyl-, Methyl- oder Ethyl-Gruppe steht und M für H, Na, K oder Li steht.
- Polymerzusammensetzung, die zur Bildung stabiler Mizellen in wässriger Lösung fähig ist, wobei die Zusammensetzung ein amphiphiles Blockcopolymer aus einem hydrophilen Block und einem hydrophoben Block und ein Polymilchsäurederivat umfasst, das durch die folgende Formel wiedergegeben istWasserstoffatom oder C1-10-Alkyl steht, Q für CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3, CH2CH2CH2CH3 oder CH2C6H5 steht, a eine ganze Zahl von 0 bis 4 ist, b eine ganze Zahl von 1 bis 10 ist, M für H, Na, K oder Li steht, PLA ein Mitglied ist, ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus D,L-Polymilchsäure, D-Polymilchsäure, Polymandelsäure, einem Copolymer aus D,L-Milchsäure und Glycolsäure, einem Copolymer aus D,L-Milchsäure und Mandelsäure, einem Copolymer aus D,L-Milchsäure und Caprolacton und einem Copolymer aus D,L-Milchsäure und 1,4-Dioxan-2-on.
- Polymerzusammensetzung nach Anspruch 1, wobei der hydrophile Block ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Polyalkylenglycolen, Polyvinylpyrrolidon, Polyvinylalkoholen und Polyacrylamiden, und der hydrophobe Block ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Polymilchsäuren, Polyglycoliden, Polydioxan-2-on, Polycaprolacton„ Polymilchsäure-Co-Glycolide, Polymilchsäure-Co-Caprolacton, Polymilchsäure-Co-Dioxan-2-on und Derivaten davon.
- Polymerzusammensetzung nach Anspruch 6, wobei der hydrophile bzw. der hydrophobe Block ein Molekulargewicht-Zahlenmittel im Bereich von 500 bis 50 000 Dalton aufweist.
- Polymerzusammensetzung nach Anspruch 1, wobei das Verhältnis des hydrophilen Blocks zu hydrophobem Block in dem amphiphilen Blockcopolymer 2:8 bis 8:2 beträgt.
- Polymerzusammensetzug nach Anspruch 1, die 5 bis 95 Gew.-% des amphiphilen Copolymers und 5 bis 95 Gew.-% des Polymilchsäurederivates umfasst, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung.
- Polymerzusammensetzung nach Anspruch 1, wobei das Polymilchsäurederivat ein Molekulargewicht-Zahlenmittel von 500 bis 2 500 Dalton aufweist.
- Polymerzusammensetzung nach Anspruch 1, wobei das Polymilchsäurederivat in Form eines Natrium- oder Kaliumsalzes vorliegt, das durch eine Kondensationsreaktion in Abwesenheit eines Katalysators gefolgt von der Neutralisation mit Natriumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat, Kaliumhydrogencarbonat oder Kaliumcarbonat erhalten wird.
- Pharmazeutische Zusammensetzung, die zur Bildung stabiler Mizellen in wässriger Lösung fähig ist, die 70 bis 99,9 Gew.-% der Polymerzusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 11, 22 und 23 und 0,1 bis 30 Gew.-% eines schwer in Wasser löslichen Wirkstoffs enthält, wobei der Wirkstoff physikalisch im hydrophoben Kern der Mizelle eingeschlossen ist.
- Polymerzusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 11, 22 und 23, die weiterhin 0,01 bis 0,5 Äquivalente eines zwei- oder dreiwertigen Metallions in Bezug auf 1 Äquivalent der terminalen Carboxylgruppe des Polymilchsäurederivates umfasst.
- Polymerzusammensetzung nach Anspruch 13, wobei das zwei- oder dreiwertige Metallion ein Mitglied ist, das aus der Gruppe bestehend aus Ca2+, Mg2+, Ba2+, Cr3+, Fe3+, Mn2+, Ni2+, Cu2+, Zn2+ und Al3+ ausgewählt ist.
- Pharmazeutische Zusammensetzung, die 70 bis 99,9 Gew.-% der Polymermizellen-Zusammensetzung nach Anspruch 13 und 0,1 bis 30 Gew.-% eines schwer in Wasser löslichen Wirkstoffs aufweist.
- Nanopartikel-bildende Polymerzusammensetzung, die eine Polymerzusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 11, 22 und 23 und 0,5 bis 10 Äquivalente eines zwei- oder dreiwertigen Metallions in Bezug auf 1 Äquivalent der terminalen Carboxyl-Gruppe des Polymilchsäurederivates umfasst.
- Polymerzusammensetzung nach Anspruch 16, wobei das zwei- oder dreiwertige Metallion ein Mitglied ist, das aus der Gruppe bestehend aus Ca2+, Mg2+, Ba2+, Cr3+ Fe3+, Mn2+, Ni2+, Cu2+, Zn2+ und Al3+ ausgewählt ist.
- Pharmazeutische Zusammensetzung, die 70 bis 99,9 Gew.-% der Polymerzusammensetzung von Anspruch 16 und 0,1 bis 30 Gew.-% eines schwer in Wasser löslichen Wirkstoffs umfasst.
- Verfahren zur Herstellung einer Polymerzusammensetzung, die einen schwer in Wasser löslichen Wirkstoff enthält, das die Schritte umfasst: Lösen eines amphiphilen Blockcopolymers, eines Polymilchsäure-Derivates und eines schwer in Wasser löslichen Wirkstoffs in einem organischen Lösungsmittel, Verdampfen des organischen Lösungsmittels und Zugabe einer wässrigen Lösung, um Polymermizellen mit schwer in Wasser löslichen Wirkstoff zu bilden.
- Verfahren nach Anspruch 19, das weiterhin den Schritt der Zugabe eines zwei- oder dreiwertigen Metallions zu den Polymermizellen mit schwer in Wasser löslichem Wirkstoff, um die terminalen Carboxyl-Gruppen des Polymilchsäures-Derivates zu fixieren.
- Verfahren nach Anspruch 19, wobei das organische Lösungsmittel eines oder mehrere ist/sind, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Aceton, Ethanol, Methanol, Ethylacetat, Acetonitril, Methylenchlorid, Chloroform, Essigsäure und Dioxan.
- Polymerzusammensetzung nach Anspruch 1, wobei die terminale Hydroxyl-Gruppe des hydrophoben Blocks mit einer Fettsäure-Gruppe substituiert ist.
- Polymerzusammensetzung nach Anspruch 22, wobei die Fettsäure ein Mitglied ist, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Buttersäure, Propionsäure, Essigsäure, Sterinsäure und Palmitinsäure.
- Amphiphiles Blockcopolymer, das einen hydrophilen Block und einen hydrophoben Block umfasst, wobei die terminale Hydroxyl-Gruppe des hydrophilen Blocks mit einer Fettsäure substituiert ist.
- Amphiphiles Blockcopolymer nach Anspruch 24, wobei die Fettsäure ein Mitglied ist, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Buttersäure, Propionsäure, Essigsäure, Sterinsäure und Palmitinsäure.
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