JPH10110019A - 安定化高分子ミセルおよび生理活性物質のキヤリヤーとしてのその使用 - Google Patents
安定化高分子ミセルおよび生理活性物質のキヤリヤーとしてのその使用Info
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- JPH10110019A JPH10110019A JP28461796A JP28461796A JPH10110019A JP H10110019 A JPH10110019 A JP H10110019A JP 28461796 A JP28461796 A JP 28461796A JP 28461796 A JP28461796 A JP 28461796A JP H10110019 A JPH10110019 A JP H10110019A
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- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
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- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 臨界ミセル濃度を示さない安定化された高分
子ミセルおよびその使用の提供。 【解決手段】 親水性ポリマーセグメント-疎水性ポリ
マーセグメント-重合性官能基からなる親-疎水性ブロッ
クコポリマーを水性媒体中に分散ミセル化した後、重合
させることによって得られる重合安定化ミセル。また、
前記安定化ミセル内に疎水性化合物、特に医薬を担持さ
せた組成物。
子ミセルおよびその使用の提供。 【解決手段】 親水性ポリマーセグメント-疎水性ポリ
マーセグメント-重合性官能基からなる親-疎水性ブロッ
クコポリマーを水性媒体中に分散ミセル化した後、重合
させることによって得られる重合安定化ミセル。また、
前記安定化ミセル内に疎水性化合物、特に医薬を担持さ
せた組成物。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、安定化された高分
子ミセルおよびその使用に関する。
子ミセルおよびその使用に関する。
【０００２】
【従来の技術】ポリエチレングリコールのような水溶性
ポリマーと水に難溶性のポリマーをブロック状に共有結
合させ、ある一定条件下で水に分散させると、そのブロ
ックコポリマーの組成に応じて数十ナノメートルサイズ
の高分子ミセルになることが知られている。このような
高分子ミセルは、内核（コア）に疎水性セグメントを、
そして外殻（シェル）に親水性セグメントを有するコア
ーシェル型をとる。
ポリマーと水に難溶性のポリマーをブロック状に共有結
合させ、ある一定条件下で水に分散させると、そのブロ
ックコポリマーの組成に応じて数十ナノメートルサイズ
の高分子ミセルになることが知られている。このような
高分子ミセルは、内核（コア）に疎水性セグメントを、
そして外殻（シェル）に親水性セグメントを有するコア
ーシェル型をとる。
【０００３】このような高分子ミセルは、生体内親和性
が高く、一般に体内毒性が低く、しかも血中半減期が極
めて長いことが本発明者らの以前の研究により明らかに
されている（例えば、特開平２−３００１３３号公報参
照）。さらに、このような高分子ミセルの内核に疎水性
薬物などを導入することにより、これらの高分子ミセル
は薬物キャリヤーとして用いることが可能であることも
明らかになってきている（例えば、特開平６−１０７５
６５号公報参照）。
が高く、一般に体内毒性が低く、しかも血中半減期が極
めて長いことが本発明者らの以前の研究により明らかに
されている（例えば、特開平２−３００１３３号公報参
照）。さらに、このような高分子ミセルの内核に疎水性
薬物などを導入することにより、これらの高分子ミセル
は薬物キャリヤーとして用いることが可能であることも
明らかになってきている（例えば、特開平６−１０７５
６５号公報参照）。
【０００４】しかしながら、親−疎水型ブロックポリマ
ーを物理的に会合させた高分子ミセルの場合、低濃度で
ミセルが解体する臨界ミセル濃度が存在する。そのた
め、ミセルのコアに薬物を物理的に導入しても、体内投
与後薬物がすみやかに放出されてしまうという問題があ
った。
ーを物理的に会合させた高分子ミセルの場合、低濃度で
ミセルが解体する臨界ミセル濃度が存在する。そのた
め、ミセルのコアに薬物を物理的に導入しても、体内投
与後薬物がすみやかに放出されてしまうという問題があ
った。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、従来
の高分子ミセルが有する長所を維持したまま、安定化さ
れた高分子ミセルを提供することにある。
の高分子ミセルが有する長所を維持したまま、安定化さ
れた高分子ミセルを提供することにある。
【０００６】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、前記課題
を解すべく検討を重ねた結果、疎水性ポリマーセグメン
トの末端に重合性官能基を有する親-疎水型ブロックコ
ポリマーを水中でミセル化し、次いで重合させることに
より、前述のような臨界ミセル濃度を示さない、超安定
化高分子ミセルを極めて効率よく提供できることを見い
出した。さらに、こうして得られる高分子ミセルは各種
の疎水性化合物を安定かつ、効率よく導入できることも
見い出した。
を解すべく検討を重ねた結果、疎水性ポリマーセグメン
トの末端に重合性官能基を有する親-疎水型ブロックコ
ポリマーを水中でミセル化し、次いで重合させることに
より、前述のような臨界ミセル濃度を示さない、超安定
化高分子ミセルを極めて効率よく提供できることを見い
出した。さらに、こうして得られる高分子ミセルは各種
の疎水性化合物を安定かつ、効率よく導入できることも
見い出した。
【０００７】したがって、本発明によれば、一般構造式 ＨＰＬＳ−ＨＰＢＳ−ＰＬＺＡ （上式中、ＨＰＬＳは親水性ポリマーセグメントを表
し、ＨＰＢＳは疎水性ポリマーセグメントを表し、そし
てＰＬＺＡはエチレン性不飽和二重結合を有する重合性
基を表す）で示されるブロックコポリマーを水性媒体中
に分散させることにより高分子ミセルを形成し、次いで
高分子ミセルの状態で前記重合性基を重合させることに
より得ることのできる重合安定化ミセルが提供される。
し、ＨＰＢＳは疎水性ポリマーセグメントを表し、そし
てＰＬＺＡはエチレン性不飽和二重結合を有する重合性
基を表す）で示されるブロックコポリマーを水性媒体中
に分散させることにより高分子ミセルを形成し、次いで
高分子ミセルの状態で前記重合性基を重合させることに
より得ることのできる重合安定化ミセルが提供される。
【０００８】また、別の態様の本発明として、前記重合
安定化ミセル内に疎水性化合物（または成分）を担持し
た組成物が提供される。
安定化ミセル内に疎水性化合物（または成分）を担持し
た組成物が提供される。
【０００９】以上のように提供される重合安定化ミセル
および組成物は、安定化されかつ、サイズまたは形状の
揃ったミクロ相分離構造をとるので、塗料、医薬、化粧
品、その他の技術分野において有用である。
および組成物は、安定化されかつ、サイズまたは形状の
揃ったミクロ相分離構造をとるので、塗料、医薬、化粧
品、その他の技術分野において有用である。
【００１０】
【発明の具体的な態様】本発明に従う一般構造式 ＨＰＬＳ−ＨＰＢＳ−ＰＬＺＡ (Ｉ) におけるＨＰＬＳ−ＨＰＢＳ（親水性ポリマーセグメン
ト-疎水性ポリマーセグメント）からなる部分は、それ
自体が水性媒体中で高分子ミセルを形成するものであれ
ば、それぞれのセグメントを構成するポリマーの種類
（例えば重合度、原料モノマー等）を問わない。したが
って、本発明にいう「ポリマー」の語は、オリゴマーを
包含する概念で使用している。
ト-疎水性ポリマーセグメント）からなる部分は、それ
自体が水性媒体中で高分子ミセルを形成するものであれ
ば、それぞれのセグメントを構成するポリマーの種類
（例えば重合度、原料モノマー等）を問わない。したが
って、本発明にいう「ポリマー」の語は、オリゴマーを
包含する概念で使用している。
【００１１】このような部分には、疎水性ポリマーセグ
メント末端（ＨＰＬＳとの結合の反対側）に、基ＰＬＺ
Ａ、すなわちエチレン性不飽和二重結合を有する重合性
官能基が共有結合されている。このような官能基はＨＰ
ＬＳ−ＨＰＢＳ部分のミセル形成能に悪影響を及ぼさな
いものであれば、いずれの官能基であってもよい。
メント末端（ＨＰＬＳとの結合の反対側）に、基ＰＬＺ
Ａ、すなわちエチレン性不飽和二重結合を有する重合性
官能基が共有結合されている。このような官能基はＨＰ
ＬＳ−ＨＰＢＳ部分のミセル形成能に悪影響を及ぼさな
いものであれば、いずれの官能基であってもよい。
【００１２】限定されるものでないが、ＨＰＬＳを構成
するポリマーとしては、ポリエチレングリコール、ポリ
ビニルアルコール、ポリ（メタ）アクリル酸、ポリビニ
ルピリジン、ポリアクリルアミド、ポリジメチルアクリ
ルアミドおよびポリメチルビニルエーテル等が挙げら
れ、ＨＰＢＳを構成するポリマーとしては、ポリラクチ
ド、ポリグリコリド、ポリ（ブチロラクトン）、ポリ
（バレロラクトン）、ポリプロピレングリコール、ポリ
（α-アミノ酸）、ポリ（メタクリル酸メチル）、ポリ
（メタクリル酸エチル）、ポリスチレン、ポリ（α-メ
チルスチレン）、ポリイソプレン、ポリブタジエン、ポ
リエチレン、ポリプロピレンおよびポリ酢酸ビニルが挙
げられる。
するポリマーとしては、ポリエチレングリコール、ポリ
ビニルアルコール、ポリ（メタ）アクリル酸、ポリビニ
ルピリジン、ポリアクリルアミド、ポリジメチルアクリ
ルアミドおよびポリメチルビニルエーテル等が挙げら
れ、ＨＰＢＳを構成するポリマーとしては、ポリラクチ
ド、ポリグリコリド、ポリ（ブチロラクトン）、ポリ
（バレロラクトン）、ポリプロピレングリコール、ポリ
（α-アミノ酸）、ポリ（メタクリル酸メチル）、ポリ
（メタクリル酸エチル）、ポリスチレン、ポリ（α-メ
チルスチレン）、ポリイソプレン、ポリブタジエン、ポ
リエチレン、ポリプロピレンおよびポリ酢酸ビニルが挙
げられる。
【００１３】これらのうち、生体適合性を有することが
望まれる使用分野、例えば医薬や化粧品分野等への使用
を目的とする場合には、ＨＰＬＳとしてはポリエチレン
グリコールに由来するセグメントが、そしてＨＰＢＳと
してはポリラクチド、ポリグリコリド、ポリ（ブチロラ
クトン）、ポリ（バレロラクトン）、ポリプロピレング
リコールおよびポリ（α-アミノ酸）からなる群より選
ばれるポリマーに由来するセグメントが好ましい。
望まれる使用分野、例えば医薬や化粧品分野等への使用
を目的とする場合には、ＨＰＬＳとしてはポリエチレン
グリコールに由来するセグメントが、そしてＨＰＢＳと
してはポリラクチド、ポリグリコリド、ポリ（ブチロラ
クトン）、ポリ（バレロラクトン）、ポリプロピレング
リコールおよびポリ（α-アミノ酸）からなる群より選
ばれるポリマーに由来するセグメントが好ましい。
【００１４】前記重合性官能基としては、水性媒体中で
重合しうるものであって、例えば（メタ）アクリロイ
ル、クロチル、ビニルカルボニルアミノ（ＣＨ2＝ＣＨ
ＣＯＮＨ−；アクリルアミド基）、イソプロペニルカル
ボニルアミノ［ＣＨ2＝Ｃ（ＣＨ3）ＣＯＮＨ−；メタク
リルアミド基］、ビニロキシカルボニル（ＣＨ2＝ＣＨ
ＯＣＯ−）、ｐ−ビニルベンジル（ＣＨ2＝ＣＨ−Ｃ6Ｈ
4−ＣＨ2−）、ｐ−イソプロペニルベンジル（ＣＨ2＝
Ｃ(ＣＨ3)−Ｃ6Ｈ4−ＣＨ2−）、ｐ−イソプロペニルフ
ェニル（ＣＨ2＝Ｃ(ＣＨ3)−Ｃ6Ｈ4−）、ビニルジメチ
ルシリル［ＣＨ2＝ＣＨ−Ｓi(ＣＨ3)2−］、アリル（Ｃ
Ｈ2＝ＣＨ−ＣＨ2−）およびビニル（ＣＨ2＝ＣＨ−）
基等を挙げることができる。
重合しうるものであって、例えば（メタ）アクリロイ
ル、クロチル、ビニルカルボニルアミノ（ＣＨ2＝ＣＨ
ＣＯＮＨ−；アクリルアミド基）、イソプロペニルカル
ボニルアミノ［ＣＨ2＝Ｃ（ＣＨ3）ＣＯＮＨ−；メタク
リルアミド基］、ビニロキシカルボニル（ＣＨ2＝ＣＨ
ＯＣＯ−）、ｐ−ビニルベンジル（ＣＨ2＝ＣＨ−Ｃ6Ｈ
4−ＣＨ2−）、ｐ−イソプロペニルベンジル（ＣＨ2＝
Ｃ(ＣＨ3)−Ｃ6Ｈ4−ＣＨ2−）、ｐ−イソプロペニルフ
ェニル（ＣＨ2＝Ｃ(ＣＨ3)−Ｃ6Ｈ4−）、ビニルジメチ
ルシリル［ＣＨ2＝ＣＨ−Ｓi(ＣＨ3)2−］、アリル（Ｃ
Ｈ2＝ＣＨ−ＣＨ2−）およびビニル（ＣＨ2＝ＣＨ−）
基等を挙げることができる。
【００１５】これらの式（Ｉ）で示されるブロックコポ
リマーは、それ自体既知のいずれの方法によって製造さ
れたものでもよいが、好ましくは、それぞれ対応するモ
ノマーを用い、所謂、リビングアニオン重合によりまず
ＨＰＬＳを形成し、そのままの反応系にＨＰＢＳに対応
するモノマーを重合させ、さらにエチレン性不飽和二重
結合を有するハロゲン化物、酸無水物を加えて、ＰＬＺ
Ａ基を導入することにより製造することができる。この
ような重合法は、各セグメントが所望の分子量をもち、
かつ極めて、狭い分子量分布をもつブロックコポリマー
を製造するのに適する。具体例としては、後述の参考例
を参照されたい。
リマーは、それ自体既知のいずれの方法によって製造さ
れたものでもよいが、好ましくは、それぞれ対応するモ
ノマーを用い、所謂、リビングアニオン重合によりまず
ＨＰＬＳを形成し、そのままの反応系にＨＰＢＳに対応
するモノマーを重合させ、さらにエチレン性不飽和二重
結合を有するハロゲン化物、酸無水物を加えて、ＰＬＺ
Ａ基を導入することにより製造することができる。この
ような重合法は、各セグメントが所望の分子量をもち、
かつ極めて、狭い分子量分布をもつブロックコポリマー
を製造するのに適する。具体例としては、後述の参考例
を参照されたい。
【００１６】こうして製造される式（Ｉ）のブロックコ
ポリマーは、水性媒体（例えば水または適当な緩衝剤で
緩衝化した水溶液、あるいは場合によってこれらに水混
和性有機溶媒を含めた媒体中）にある一定濃度で分散さ
せることにより高分子ミセルを形成することができる。
ポリマーは、水性媒体（例えば水または適当な緩衝剤で
緩衝化した水溶液、あるいは場合によってこれらに水混
和性有機溶媒を含めた媒体中）にある一定濃度で分散さ
せることにより高分子ミセルを形成することができる。
【００１７】ミセルの形状は、ブロックコポリマーの分
散条件、例えば、濃度、各セグメントの構成、撹拌条件
等を変化させることにより、目的に応じて、層状、棒状
および球状にすることができるが、球状のミセルを形成
するのに本発明は特に適している。
散条件、例えば、濃度、各セグメントの構成、撹拌条件
等を変化させることにより、目的に応じて、層状、棒状
および球状にすることができるが、球状のミセルを形成
するのに本発明は特に適している。
【００１８】このようなミセルを形成する上で最適な各
セグメントの分子量は、親水性ポリマー鎖および疎水性
ポリマー鎖の種類、ならびにそれらの鎖の組み合わせに
よって変動するので限定できるものでない。しかし、当
業者であれば、小実験によりブロックコポリマーを現実
に調製し、それらのミセル形成能を評価することによ
り、最適な各セグメントの分子量を決定することができ
る。特に好ましい態様であるポリエチレングリコール
（またはポリオキシエチレン）を親水性ポリマーセグメ
ントに有し、ポリラクチドを疎水性ポリマーセグメント
に有するブロックコポリマーを例にすると、前者の分子
量は、一般に５００〜５０,０００、好ましくは３,００
０〜８,０００であり、後者の分子量は、一般に５００
〜８０,０００、好ましくは３,０００〜８,０００であ
る。
セグメントの分子量は、親水性ポリマー鎖および疎水性
ポリマー鎖の種類、ならびにそれらの鎖の組み合わせに
よって変動するので限定できるものでない。しかし、当
業者であれば、小実験によりブロックコポリマーを現実
に調製し、それらのミセル形成能を評価することによ
り、最適な各セグメントの分子量を決定することができ
る。特に好ましい態様であるポリエチレングリコール
（またはポリオキシエチレン）を親水性ポリマーセグメ
ントに有し、ポリラクチドを疎水性ポリマーセグメント
に有するブロックコポリマーを例にすると、前者の分子
量は、一般に５００〜５０,０００、好ましくは３,００
０〜８,０００であり、後者の分子量は、一般に５００
〜８０,０００、好ましくは３,０００〜８,０００であ
る。
【００１９】本発明に従えば、以上のようにして得られ
る高分子ミセルは、反応混合液の状態または反応混合液
から単離した後再度水性媒体に懸濁させた状態で、適当
な重合開始剤の存在下、疎水性ポリマーセグメントの末
端に共有結合したエチレン性不飽和二重結合を有する重
合性基を利用して重合させる。重合開始剤としては、前
記重合性基を水性媒体中で重合させることのできるもの
であればその種類を問うことなく使用できるが、一般
に、ラジカル重合開始剤を用いるのがよい。このような
開始剤としては、過酸化物、アゾ化合物やレドックス開
始剤を挙げることができる。また、前記重合は光や放射
線を用いて開始させることもできる。
る高分子ミセルは、反応混合液の状態または反応混合液
から単離した後再度水性媒体に懸濁させた状態で、適当
な重合開始剤の存在下、疎水性ポリマーセグメントの末
端に共有結合したエチレン性不飽和二重結合を有する重
合性基を利用して重合させる。重合開始剤としては、前
記重合性基を水性媒体中で重合させることのできるもの
であればその種類を問うことなく使用できるが、一般
に、ラジカル重合開始剤を用いるのがよい。このような
開始剤としては、過酸化物、アゾ化合物やレドックス開
始剤を挙げることができる。また、前記重合は光や放射
線を用いて開始させることもできる。
【００２０】また、前記重合にに際し、高分子ミセルの
コア中に低分子モノマー（例、スチレン、（メタ）アク
リル酸メチル、酢酸ビニル、α−ｃメチルスチレン、ジ
アルキル（メタ）アクリルアミド、メチレンビスアクリ
ルアミド、エチレングリコールビス（メタ）アクリレー
ト等）を加えて、重合を効率化することもできる。
コア中に低分子モノマー（例、スチレン、（メタ）アク
リル酸メチル、酢酸ビニル、α−ｃメチルスチレン、ジ
アルキル（メタ）アクリルアミド、メチレンビスアクリ
ルアミド、エチレングリコールビス（メタ）アクリレー
ト等）を加えて、重合を効率化することもできる。
【００２１】こうして得られる重合された高分子ミセル
は、前駆高分子ミセルの形状をほぼそのまま保持し、か
つ水性媒体中のいかなる濃度においてもミセルの形態を
安定に保持することができる。したがって、本発明に従
う重合安定化ミセルの提供は、単分散性のポリマー粒子
の提供を可能にするものであり、それ自体、新たな合成
樹脂等の原料として有用である。
は、前駆高分子ミセルの形状をほぼそのまま保持し、か
つ水性媒体中のいかなる濃度においてもミセルの形態を
安定に保持することができる。したがって、本発明に従
う重合安定化ミセルの提供は、単分散性のポリマー粒子
の提供を可能にするものであり、それ自体、新たな合成
樹脂等の原料として有用である。
【００２２】さらに、水性媒体中で前記ブロックコポリ
マーから高分子ミセルを形成する際に、疎水性化合物
（または成分）を共存させるか、あるいはミセルを形成
した後にミセルを疎水性化合物と接触させると、これら
の化合物または成分を疎水性コアー（または内層）に取
り込み、シエル（または外層）が親水性ポリマーからな
るミセルを形成することができる。次いで、この高分子
ミセルを前記のような重合反応にかけることで、疎水性
化合物（または成分）をコアー（または内層）に担持し
た安定化ミセルを得ることができる。また、重合に際
し、あるいは安定化ミセルを得た後に疎水性化合物をミ
セルと接触させることにより、これらの化合物を安定化
ミセル内に担持させることもできる。
マーから高分子ミセルを形成する際に、疎水性化合物
（または成分）を共存させるか、あるいはミセルを形成
した後にミセルを疎水性化合物と接触させると、これら
の化合物または成分を疎水性コアー（または内層）に取
り込み、シエル（または外層）が親水性ポリマーからな
るミセルを形成することができる。次いで、この高分子
ミセルを前記のような重合反応にかけることで、疎水性
化合物（または成分）をコアー（または内層）に担持し
た安定化ミセルを得ることができる。また、重合に際
し、あるいは安定化ミセルを得た後に疎水性化合物をミ
セルと接触させることにより、これらの化合物を安定化
ミセル内に担持させることもできる。
【００２３】こうして、もう一つの態様の本発明であ
る、前記重合安定化ミセル内に疎水性化合物（または成
分）を担持した組成物が提供できる。
る、前記重合安定化ミセル内に疎水性化合物（または成
分）を担持した組成物が提供できる。
【００２４】疎水性化合物（または成分）は、上述の高
分子ミセルの形成に悪影響を及ぼさないものであれば、
特定の化合物もしくは複数の化合物の混合物、複合体ま
たは天然物からの特定の抽出成分のいずれであってもよ
い。限定されるものでないが、具体的なものとしては、
水難溶性の色素、顔料、染料や水難溶性の生理活性物質
が挙げられる。前記生理活性物質としては、紫外線吸収
剤などの医薬部外品、特に化粧品に分野で使用される活
性化合物もしくは有効成分（天然物からの抽出物を含
む）や、抗腫瘍剤、抗脂血症剤、鎮痛剤などの医薬（培
養細胞や天然物からの抽出物を含む）が挙げられる。こ
のような抗腫瘍剤の具体例としては、アドリアマイシン
（またはドキソルビシン）、タキソールを初めとする各
種タキソイド類を挙げることができる。
分子ミセルの形成に悪影響を及ぼさないものであれば、
特定の化合物もしくは複数の化合物の混合物、複合体ま
たは天然物からの特定の抽出成分のいずれであってもよ
い。限定されるものでないが、具体的なものとしては、
水難溶性の色素、顔料、染料や水難溶性の生理活性物質
が挙げられる。前記生理活性物質としては、紫外線吸収
剤などの医薬部外品、特に化粧品に分野で使用される活
性化合物もしくは有効成分（天然物からの抽出物を含
む）や、抗腫瘍剤、抗脂血症剤、鎮痛剤などの医薬（培
養細胞や天然物からの抽出物を含む）が挙げられる。こ
のような抗腫瘍剤の具体例としては、アドリアマイシン
（またはドキソルビシン）、タキソールを初めとする各
種タキソイド類を挙げることができる。
【００２５】医薬を担持する重合安定化ミセルは、通
常、球状に形成したものが好ましい。特に、本発明によ
れば平均直径が揃ったナノサイズのミクロスフェアを容
易に提供することができる。このように医薬をミクロス
フェアに担持させることにより、毒性の高い物質はその
毒性を低減できるとともに、医薬の送達（デリバリー）
に指向性をもたせ、さらに徐放性とすることもできる。
常、球状に形成したものが好ましい。特に、本発明によ
れば平均直径が揃ったナノサイズのミクロスフェアを容
易に提供することができる。このように医薬をミクロス
フェアに担持させることにより、毒性の高い物質はその
毒性を低減できるとともに、医薬の送達（デリバリー）
に指向性をもたせ、さらに徐放性とすることもできる。
【００２６】
【実施例】以下、本発明の特に好ましい例を挙げ、本発
明をさらに具体的に説明するが、これらの例は、あくま
でも説明のために提供するものである。
明をさらに具体的に説明するが、これらの例は、あくま
でも説明のために提供するものである。
【００２７】参考例１：ブロックコポリマーの合成Ｉ
【００２８】
【化１】
【００２９】アルゴン雰囲気下、５００ｍＬフラスコ中
にテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）３００ｍＬ、２-メト
キシエタノール０.７６ｇ（１０ｍｍｏｌ）およびカリ
ウムナフタレンのＴＨＦ溶液（２ｍｌ／Ｌ）５ｍＬを加
え５分間撹拌した。この溶液に冷却エチレンオキシド５
３ｇを加え、２日間室温下で重合させた。次いで、この
反応溶液にＤ,Ｌ-ラクチド５８ｇを加え、２時間撹拌し
たのち無水メタクリル酸２３ｇを加え、さらに１日撹拌
した。
にテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）３００ｍＬ、２-メト
キシエタノール０.７６ｇ（１０ｍｍｏｌ）およびカリ
ウムナフタレンのＴＨＦ溶液（２ｍｌ／Ｌ）５ｍＬを加
え５分間撹拌した。この溶液に冷却エチレンオキシド５
３ｇを加え、２日間室温下で重合させた。次いで、この
反応溶液にＤ,Ｌ-ラクチド５８ｇを加え、２時間撹拌し
たのち無水メタクリル酸２３ｇを加え、さらに１日撹拌
した。
【００３０】反応終了後、反応溶液を冷イソプロパノー
ルに投入し、ポリマーを沈殿させた。低沸点物質を減圧
留去することにより、目的の粗精製ポリマーを得た。収
量１１０ｇ（９７％）。
ルに投入し、ポリマーを沈殿させた。低沸点物質を減圧
留去することにより、目的の粗精製ポリマーを得た。収
量１１０ｇ（９７％）。
【００３１】ゲルパーミエーションクロマトグラフィー
（ＧＰＣ）および1Ｈ-ＮＭＲにより求めたポリエチレン
グリコール（ＰＥＧ）セグメント、ポリラクチド（ＰＬ
Ａ）セグメントおよびブロックコポリマーの分子量（数
平均分子量：以下同じ）は、それぞれ５,１００、５,４
００および１０,６００であった。
（ＧＰＣ）および1Ｈ-ＮＭＲにより求めたポリエチレン
グリコール（ＰＥＧ）セグメント、ポリラクチド（ＰＬ
Ａ）セグメントおよびブロックコポリマーの分子量（数
平均分子量：以下同じ）は、それぞれ５,１００、５,４
００および１０,６００であった。
【００３２】参考例２：ブロックコポリマーの合成II
【００３３】
【化２】
【００３４】Ｄ,Ｌ-ラクチド重合後、２０ｇのｐ-ブロ
モメチルスチレンを加えて２日間反応させる以外、参考
例１とまったく同様の方法でブロックコポリマーを合成
した。収量１１０ｇ（９７％）。
モメチルスチレンを加えて２日間反応させる以外、参考
例１とまったく同様の方法でブロックコポリマーを合成
した。収量１１０ｇ（９７％）。
【００３５】ＧＰＣおよび1Ｈ-ＮＭＲにより求めたＰＥ
Ｇセグメント、ＰＬＡセグメントおよびブロックコポリ
マーの分子量は、それぞれ５,０００、５,５００および
１０,５００であった。
Ｇセグメント、ＰＬＡセグメントおよびブロックコポリ
マーの分子量は、それぞれ５,０００、５,５００および
１０,５００であった。
【００３６】参考例３：ブロックコポリマーの合成III
【００３７】
【化３】
【００３８】２-メトキシエタノールの代わりに３,３-
ジエトキシプロパノール１.３８ｇ（１０ｍｍｏｌ）を
用いたこと以外、参考例１と同様の方法でブロックコポ
リマーを合成した。収量１１１ｇ（９７％）。
ジエトキシプロパノール１.３８ｇ（１０ｍｍｏｌ）を
用いたこと以外、参考例１と同様の方法でブロックコポ
リマーを合成した。収量１１１ｇ（９７％）。
【００３９】ＧＰＣおよび1Ｈ-ＮＭＲにより求めたＰＥ
Ｇセグメント、ＰＬＡセグメントおよびブロックコポリ
マーの分子量は、それぞれ５,２００、５,２００および
１０,４００であった。
Ｇセグメント、ＰＬＡセグメントおよびブロックコポリ
マーの分子量は、それぞれ５,２００、５,２００および
１０,４００であった。
【００４０】参考例４：ブロックコポリマーの合成IV
【００４１】
【化４】
【００４２】２-メトキシエタノールの代わりにアセト
ニトリル０.０５ｇ（１０ｍｍｏｌ）を加えたこと以
外、参考例１と同様にブロックコポリマーを合成した。
収量１０９ｇ（９６％）。
ニトリル０.０５ｇ（１０ｍｍｏｌ）を加えたこと以
外、参考例１と同様にブロックコポリマーを合成した。
収量１０９ｇ（９６％）。
【００４３】ＧＰＣおよび1Ｈ-ＮＭＲにより求めたＰＥ
Ｇセグメント、ＰＬＡセグメントおよびブロックコポリ
マーの分子量は、それぞれ５,４００、５,０００および
１０,５００であった。
Ｇセグメント、ＰＬＡセグメントおよびブロックコポリ
マーの分子量は、それぞれ５,４００、５,０００および
１０,５００であった。
【００４４】参考例５：ブロックコポリマーの合成Ｖ
【００４５】
【化５】
【００４６】β-ベンジル Ｌ-アスパルテート Ｎ-カ
ルボン酸無水物（１.９９ｇ）を、Ｎ,Ｎ-ジメチルホル
ムアミド（以下、ＤＭＦとする）３ｍｌに溶かして、ク
ロロホルム１５ｍＬを加えた。片末端メトキシ片末端ア
ミノ基のポリエチレンオキシド（分子量１２,０００）
１０ｇをクロロホルム１５ｍＬに溶かしてその溶液をβ
-ベンジル Ｌ-アスパルテート Ｎ-カルボン酸無水物
溶液に加えた。
ルボン酸無水物（１.９９ｇ）を、Ｎ,Ｎ-ジメチルホル
ムアミド（以下、ＤＭＦとする）３ｍｌに溶かして、ク
ロロホルム１５ｍＬを加えた。片末端メトキシ片末端ア
ミノ基のポリエチレンオキシド（分子量１２,０００）
１０ｇをクロロホルム１５ｍＬに溶かしてその溶液をβ
-ベンジル Ｌ-アスパルテート Ｎ-カルボン酸無水物
溶液に加えた。
【００４７】２６時間後、無水メタクリル酸１ｇを加
え、さらに２４時間撹拌した後、反応混合液を３３０ｍ
Ｌのジエチルエーテルに滴下して沈殿したポリマーをろ
過で回収し、ジエチルエーテルで洗浄した後に真空で乾
燥してポリエチレンオキシド-ポリ（β-ベンジル Ｌ-
アスパルテート）ブロックコポリマー（以下、ＰＥＯ-
ＰＢＬＡとする）を得た。収量１０.６ｇ（９１％）。
え、さらに２４時間撹拌した後、反応混合液を３３０ｍ
Ｌのジエチルエーテルに滴下して沈殿したポリマーをろ
過で回収し、ジエチルエーテルで洗浄した後に真空で乾
燥してポリエチレンオキシド-ポリ（β-ベンジル Ｌ-
アスパルテート）ブロックコポリマー（以下、ＰＥＯ-
ＰＢＬＡとする）を得た。収量１０.６ｇ（９１％）。
【００４８】ＧＰＣおよび1Ｈ-ＮＭＲにより求めたＰＥ
Ｇセグメント、ポリ（βベンジル-Ｌ-アスパルテート）
およびブロックコポリマーの分子量は、それぞれ１,２
００、２,０００および１４,０００であった。
Ｇセグメント、ポリ（βベンジル-Ｌ-アスパルテート）
およびブロックコポリマーの分子量は、それぞれ１,２
００、２,０００および１４,０００であった。
【００４９】実施例１：高分子ミセルの形成から重合安
定化ミセルの調製 参考例１に従って得たブロックコポリマー５０ｍｇおよ
びアゾビスイソバレロニトリル（Ｖ-６５）１ｍｇをジ
メチルアセトアミド（ＤＭＡｃ）１０ｍＬに溶解させ、
分画分子量１２〜１４０００の透析膜を用い水に対して
透析した（１Ｌで２時間、５時間および８時間）。アル
ゴン雰囲気下、フラスコにこの透析液を移し、６０℃で
２４時間反応させた。
定化ミセルの調製 参考例１に従って得たブロックコポリマー５０ｍｇおよ
びアゾビスイソバレロニトリル（Ｖ-６５）１ｍｇをジ
メチルアセトアミド（ＤＭＡｃ）１０ｍＬに溶解させ、
分画分子量１２〜１４０００の透析膜を用い水に対して
透析した（１Ｌで２時間、５時間および８時間）。アル
ゴン雰囲気下、フラスコにこの透析液を移し、６０℃で
２４時間反応させた。
【００５０】動的光散乱（ＤＬＳ）測定により、反応前
後の高分子ミセルの粒径および多分散度の指標μ／Γ2
は、それぞれ３３ｎｍ、０.０９８および３２ｎｍ、０.
１５であった。重合の前後で粒径はほとんど変化してい
ない。
後の高分子ミセルの粒径および多分散度の指標μ／Γ2
は、それぞれ３３ｎｍ、０.０９８および３２ｎｍ、０.
１５であった。重合の前後で粒径はほとんど変化してい
ない。
【００５１】反応前後の溶液１０ｍＬずつに、それぞれ
ドデシル硫酸ナトリウム（ＳＤＳ）溶液（２０ｇ／Ｌ）
を１０ｍＬずつ加え、２４時間撹拌し、ＤＬＳ測定し
た。その結果、反応前の高分子ミセルはほぼ完全に消失
したものの、反応後の高分子ミセルは粒径および多分散
度が４５ｎｍ、０.０５９の粒子を保っていた。このよ
うに反応後の高分子ミセルは界面活性剤で処理してもま
ったく分解しない安定ミセルであることがわかる。
ドデシル硫酸ナトリウム（ＳＤＳ）溶液（２０ｇ／Ｌ）
を１０ｍＬずつ加え、２４時間撹拌し、ＤＬＳ測定し
た。その結果、反応前の高分子ミセルはほぼ完全に消失
したものの、反応後の高分子ミセルは粒径および多分散
度が４５ｎｍ、０.０５９の粒子を保っていた。このよ
うに反応後の高分子ミセルは界面活性剤で処理してもま
ったく分解しない安定ミセルであることがわかる。
【００５２】反応前後のミセルを凍結乾燥後、重クロロ
ホルム中で1Ｈ-ＮＭＲを測定した結果を図１および図２
に示す。反応後のポリマーでは、反応前に見られた末端
オレフィンに由来するピーク（５.６および６.２ｐｐ
ｍ：図１のｇ参照）が完全に消失し、効率よく重合した
ことがわかる。このようにポリラクチド末端のメタクリ
ロイルの重合により、極めて安定な高分子ミセルが調製
された。
ホルム中で1Ｈ-ＮＭＲを測定した結果を図１および図２
に示す。反応後のポリマーでは、反応前に見られた末端
オレフィンに由来するピーク（５.６および６.２ｐｐ
ｍ：図１のｇ参照）が完全に消失し、効率よく重合した
ことがわかる。このようにポリラクチド末端のメタクリ
ロイルの重合により、極めて安定な高分子ミセルが調製
された。
【００５３】実施例２ 参考例１で合成したポリマー１００ｍｇおよびＶ-６５
１ｍｇをクロロホルム２ｍＬに溶解させ、５０ｍＬの
水に投入し激しく撹拌した。この溶液を室温で１０時
間、さらに６０℃で２４時間重合させた。実施例１と同
様にＤＬＳ測定およびＳＤＳ処理を行った。
１ｍｇをクロロホルム２ｍＬに溶解させ、５０ｍＬの
水に投入し激しく撹拌した。この溶液を室温で１０時
間、さらに６０℃で２４時間重合させた。実施例１と同
様にＤＬＳ測定およびＳＤＳ処理を行った。
【００５４】結果を次にまとめて示す。
【００５５】
【表１】
【００５６】実施例３ 参考例２で合成したブロックコポリマーを用いたこと以
外、実施例１とまったく同様の方法で高分子ミセルの調
製およびＤＬＳ測定、ＳＤＳ処理を行った。
外、実施例１とまったく同様の方法で高分子ミセルの調
製およびＤＬＳ測定、ＳＤＳ処理を行った。
【００５７】
【表２】
【００５８】実施例４〜５ 参考例４および５で合成したブロックコポリマーを用い
て実施例１と同様の方法で高分子ミセル調製およびＤＬ
Ｓ測定、ＳＤＳ処理を行った。
て実施例１と同様の方法で高分子ミセル調製およびＤＬ
Ｓ測定、ＳＤＳ処理を行った。
【００５９】参考例４のポリマー
【００６０】
【表３】
【００６１】参考例５のポリマー
【００６２】
【表４】
【００６３】実施例６ 参考例３に従って得られたポリマーを用い、水に代えて
２Ｎ塩酸に対して透析したこと以外、実施例１と同様に
ミセルの調製、ＤＬＳ測定およびＳＤＳ処理を行った。
結果を次に示す。
２Ｎ塩酸に対して透析したこと以外、実施例１と同様に
ミセルの調製、ＤＬＳ測定およびＳＤＳ処理を行った。
結果を次に示す。
【００６４】
【表５】
【００６５】実施例７ 安定化ミセルへのアドリアマイ
シンの導入（１） 実施例１で調製した安定化ミセルを凍結乾燥したのち、
その５ｍｇとアドリアマイシン塩酸塩５ｍｇを、５ｍＬ
の０.１Ｍトリス緩衝液（pＨ９.１）に加えた。混合液
を撹拌および超音波処理を行うことによって、ミセル内
へアドリアマイシンを導入させた。
シンの導入（１） 実施例１で調製した安定化ミセルを凍結乾燥したのち、
その５ｍｇとアドリアマイシン塩酸塩５ｍｇを、５ｍＬ
の０.１Ｍトリス緩衝液（pＨ９.１）に加えた。混合液
を撹拌および超音波処理を行うことによって、ミセル内
へアドリアマイシンを導入させた。
【００６６】図３に示すように、アドリアマイシン単独
ではpＨ９.１の０.１Ｍトリス緩衝液に溶解しないもの
の、上記処理によって効率よくミセル中にアドリアマイ
シンが導入されていることがわかる。ミセル中へのアド
リアマイシンの導入率は１０％であった。導入後のミセ
ルの粒径およびμ／Γ2は、それぞれ３５ｎｍおよび０.
０８であり、導入前後でほとんど変化していない。
ではpＨ９.１の０.１Ｍトリス緩衝液に溶解しないもの
の、上記処理によって効率よくミセル中にアドリアマイ
シンが導入されていることがわかる。ミセル中へのアド
リアマイシンの導入率は１０％であった。導入後のミセ
ルの粒径およびμ／Γ2は、それぞれ３５ｎｍおよび０.
０８であり、導入前後でほとんど変化していない。
【００６７】なお図３は、下記条件で行ったＨＰＬＣの
結果を示す。
結果を示す。
【００６８】 カラム ：Ａｓａｈｉｐａｃｋ ＧＳ-５１０Ｍ 流出溶媒：０.１Ｍリン酸緩衝溶液（pＨ７.４） 流速 ：１.０ｍＬ／ｍｉｎ 検出 ：４８５ｎｍ（ＵＶ） アドリアマイシン濃度：１０μＬ／ｍＬ 実施例８ 安定化ミセルへのアドリアマイシンの導入
（２） 透析前のＤＭＡｃ溶液にアドリアマイシン５０ｍｇを加
えたこと以外、実施例１と同様に安定化ミセルを調製し
た。ＵＶおよび液体クロマトグラフィーで解析した結
果、７０重量％のアドリアマイシンがミセル中に取り込
まれていることがわかった。この安定化ミセルのＤＬＳ
測定およびＳＤＳ処理によるサイズ変化を下記にまとめ
る。
（２） 透析前のＤＭＡｃ溶液にアドリアマイシン５０ｍｇを加
えたこと以外、実施例１と同様に安定化ミセルを調製し
た。ＵＶおよび液体クロマトグラフィーで解析した結
果、７０重量％のアドリアマイシンがミセル中に取り込
まれていることがわかった。この安定化ミセルのＤＬＳ
測定およびＳＤＳ処理によるサイズ変化を下記にまとめ
る。
【００６９】
【表６】
【００７０】実施例９ 実施例７で調製した凍結乾燥ミセル１０ｍｇとＳＤＳ
１０ｍｇおよびアドリアマイシン１０ｍｇを１０ｍＬの
０.１Ｍトリス緩衝液に加え、撹拌した（１時間）。そ
の後分画分子量に１２−１４００の透析膜で透析した
（１Ｌ水に対して１.３８時間）。
１０ｍｇおよびアドリアマイシン１０ｍｇを１０ｍＬの
０.１Ｍトリス緩衝液に加え、撹拌した（１時間）。そ
の後分画分子量に１２−１４００の透析膜で透析した
（１Ｌ水に対して１.３８時間）。
【００７１】ＵＶおよび液体クロマトグラフィーで解析
した結果、ミセル中にＡＤＲは４０％導入されているこ
とがわかった。ＤＬＳ解析の結果粒径、μ／Γ2に４０
ｎｍおよび０.０３であった。
した結果、ミセル中にＡＤＲは４０％導入されているこ
とがわかった。ＤＬＳ解析の結果粒径、μ／Γ2に４０
ｎｍおよび０.０３であった。
【００７２】実施例１０ 実施例７で調製した凍結乾燥ミセル１０ｍｇ、タキソー
ル１ｍｇを０.０１％塩化カルシウム水溶液１０ｍＬに
溶解させ、１時間撹拌した。その後実施例９と同様に透
析した後、ＵＶ液体クロマトグラフィーによる導入率測
定を行なったところ、タキソール２０％がミセル中に導
入されていることがわかった。ＤＬＳによる粒径、μ／
Γ2は、それぞれ３０ｎｍ、０.０６であった。
ル１ｍｇを０.０１％塩化カルシウム水溶液１０ｍＬに
溶解させ、１時間撹拌した。その後実施例９と同様に透
析した後、ＵＶ液体クロマトグラフィーによる導入率測
定を行なったところ、タキソール２０％がミセル中に導
入されていることがわかった。ＤＬＳによる粒径、μ／
Γ2は、それぞれ３０ｎｍ、０.０６であった。
【００７３】実施例１１ 実施例８で調製したアドリアマイシン（ＡＤＲ）導入ミ
セルの安定化前後（重合前後）のＡＤＲ放出挙動を検討
した。重合前後のミセルを凍結乾燥し、それぞれ５ｍｇ
を５ｍＬの０.９％ＮａＣｌ水溶液に溶解させ、放出し
たＡＤＲの量を液体クロマトグラフィーで定量した。図
４に示すように安定化ミセルに物理吸着した薬物はＮａ
Ｃｌ水中で安定にミセルのコアに存在していることがわ
かる。
セルの安定化前後（重合前後）のＡＤＲ放出挙動を検討
した。重合前後のミセルを凍結乾燥し、それぞれ５ｍｇ
を５ｍＬの０.９％ＮａＣｌ水溶液に溶解させ、放出し
たＡＤＲの量を液体クロマトグラフィーで定量した。図
４に示すように安定化ミセルに物理吸着した薬物はＮａ
Ｃｌ水中で安定にミセルのコアに存在していることがわ
かる。
【００７４】実施例１２ 凍結乾燥ミセルを０.５ｍｇおよび０.９％ＮａＣｌ水溶
液を１００ｍＬ用いたこと以外実施例１１とまったく同
様の方法で薬物放出挙動を調べた結果を図５に示す。安
定化前は極めてはや薬物が放出されているものの、安定
化後は薬物はミセル内に安定に保持されていることがわ
かる。
液を１００ｍＬ用いたこと以外実施例１１とまったく同
様の方法で薬物放出挙動を調べた結果を図５に示す。安
定化前は極めてはや薬物が放出されているものの、安定
化後は薬物はミセル内に安定に保持されていることがわ
かる。
【００７５】
【発明の効果】本発明によれば、極めて安定性の高い高
分子ミセルが提供される。この高分子ミセルは、それ自
体各種産業分野での利用性を有するだけでなく、ミセル
内に薬物等を安定かつ効率よく担持させることができる
ので、薬物のキャリヤーとしても有用である。また、本
発明によれば徐放性の薬物組成物も提供される。
分子ミセルが提供される。この高分子ミセルは、それ自
体各種産業分野での利用性を有するだけでなく、ミセル
内に薬物等を安定かつ効率よく担持させることができる
ので、薬物のキャリヤーとしても有用である。また、本
発明によれば徐放性の薬物組成物も提供される。
【図１】実施例１における重合反応前の高分子ミセルの
1Ｈ-ＮＭＲスペクトラムである。
1Ｈ-ＮＭＲスペクトラムである。
【図２】実施例１における高分子ミセルを重合処理して
得られた重合安定化ミセルの1Ｈ-ＮＭＲスペクトラムで
ある。
得られた重合安定化ミセルの1Ｈ-ＮＭＲスペクトラムで
ある。
【図３】本発明の重合安定化ミセルへのアドリアマイシ
ンの導入を示す液体クロマトグラフィーの溶出挙動を示
す図である。
ンの導入を示す液体クロマトグラフィーの溶出挙動を示
す図である。
【図４】本発明に従う高分子ミセルの安定化処理前後に
おけるミセル内に取り込まれたアドリアマイシンの放出
挙動を示すグラフである（実施例１１による）。
おけるミセル内に取り込まれたアドリアマイシンの放出
挙動を示すグラフである（実施例１１による）。
【図５】実施例１１に代え実施例１２による高分子ミセ
ルの安定化前後における薬物の放出挙動を示すグラフで
ある。
ルの安定化前後における薬物の放出挙動を示すグラフで
ある。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 福澤 寿代 東京都足立区西新井６−31−４ (72)発明者 岡野 光夫 千葉県市川市国府台６−12−12
Claims (7)
- 【請求項１】 一般構造式 ＨＰＬＳ−ＨＰＢＳ−ＰＬＺＡ （上式中、ＨＰＬＳは親水性ポリマーセグメントを表
し、ＨＰＢＳは疎水性ポリマーセグメントを表し、そし
てＰＬＺＡはエチレン性不飽和二重結合を有する重合性
基を表す）で示されるブロックコポリマーを水性媒体中
に分散させることにより高分子ミセルを形成し、次いで
高分子ミセルの状態で前記重合性基を重合させることに
より得ることのできる重合安定化ミセル。 - 【請求項２】 前記ブロックコポリマーの他に低分子重
合性モノマーを加えて重合させて得ることのできる請求
項１記載の重合安定化ミセル。 - 【請求項３】 ナノサイズの平均直径を有する実質的に
球状をした請求項１または２記載の重合安定化ミセル。 - 【請求項４】 親水性セグメントがポリエチレングリコ
ール、ポリビニルアルコール、ポリ（メタ）アクリル
酸、ポリビニルピリジン、ポリアクリルアミド、ポリジ
メチルアクリルアミドおよびポリメチルビニルエーテル
からなる群より選ばれ、そして疎水性セグメントが、ポ
リラクチド、ポリグリコリド、ポリ（ブチロラクト
ン）、ポリ（バレロラクトン）、ポリプロピレングリコ
ール、ポリ（α-アミノ酸）、ポリ（メタクリル酸メチ
ル）、ポリ（メタクリル酸エチル）、ポリスチレン、ポ
リ（α-メチルスチレン）、ポリイソプレン、ポリブタ
ジエン、ポリエチレン、ポリプロピレンおよびポリ酢酸
ビニルからなる群より選ばれる請求項１〜３のいずれか
に記載の重合安定化ミセル。 - 【請求項５】 親水性セグメントがポリエチレングリコ
ールであり、そして疎水性セグメントがポリラクチド、
ポリグリコリド、ポリ（ブチロラクトン）、ポリ（バレ
ロラクトン）、ポリプロピレングリコールおよびポリ
（α-アミノ酸）からなる群より選ばれる請求項４記載
の重合安定化ミセル。 - 【請求項６】 請求項１〜５のいずれかに記載の重合安
定化ミセル内に疎水性化合物を担持した組成物。 - 【請求項７】 疎水性化合物が水難溶性の生理活性物質
である請求項６記載の組成物。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP28461796A JPH10110019A (ja) | 1996-10-08 | 1996-10-08 | 安定化高分子ミセルおよび生理活性物質のキヤリヤーとしてのその使用 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP28461796A JPH10110019A (ja) | 1996-10-08 | 1996-10-08 | 安定化高分子ミセルおよび生理活性物質のキヤリヤーとしてのその使用 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH10110019A true JPH10110019A (ja) | 1998-04-28 |
Family
ID=17680790
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP28461796A Pending JPH10110019A (ja) | 1996-10-08 | 1996-10-08 | 安定化高分子ミセルおよび生理活性物質のキヤリヤーとしてのその使用 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH10110019A (ja) |
Cited By (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2001088025A1 (en) * | 2000-05-16 | 2001-11-22 | Biocure, Inc. | Membranes formed from amphiphilic copolymers |
| WO2001032146A3 (en) * | 1999-11-05 | 2001-12-06 | Biocure Inc | Amphiphilic polymeric vesicles |
| WO2003078993A1 (fr) * | 2002-03-15 | 2003-09-25 | Japan Science And Technology Agency | Tampon electrophoretique |
| JP2003530473A (ja) * | 2000-04-07 | 2003-10-14 | イー・アイ・デュポン・ドウ・ヌムール・アンド・カンパニー | ミクロゲル合成の方法およびそれから製造される製品 |
| KR100492805B1 (ko) * | 2001-10-18 | 2005-06-07 | 주식회사 삼양사 | 안정성이 향상된 고분자 미셀 조성물 |
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| KR100531269B1 (ko) * | 2001-12-04 | 2005-11-28 | 주식회사 삼양사 | 수용액에서 안정한 미셀 또는 나노 파티클을 형성하는고분자 조성물 |
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