CN100563716C - 生物相容的单分散纳米聚合物载体及其制备和载药方法 - Google Patents
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Abstract
生物相容的单分散纳米聚合物载体及其制备和载药方法。首先,用可逆加成-断裂链转移(RAFT)聚合方法制备出具有较小分子量分布指数的两亲嵌段共聚物,其中亲水链段为甲基丙烯酰氧乙基磷酰胆碱(MPC),疏水链段为甲基丙烯酸正丁酯(BMA)。然后通过溶剂挥发法,利用上述两亲嵌段共聚物制备纳米聚合物胶束,药物通过物理作用包裹在该胶束中,得到生物相容性良好的单分散纳米聚合物载药体系。
Description
技术领域
本发明涉及一种生物相容的单分散纳米聚合物载药体系及其制备方法,属于制药工程的技术领域。
背景技术
很多抗肿瘤药物(如紫杉醇、阿霉素、甲氨喋呤等)在水中的溶解性很低,同时它们也具有较强的毒副作用,因此,直接使用该类抗肿瘤药物药效很低,且对人体产生较大的危害。为了增溶疏水性药物并实现药物缓释,科研人员广泛研究了许多种药物输送体系,如脂质体、微球、表面活性剂胶束等,但这些体系仍然存在很多缺点,如:脂质体和微球粒径较大,易被人体网状内皮系统(RES)吞噬;表面活性剂胶束具有较高的临界胶束浓度(CMC),缺乏良好的抗稀释性等。
聚合物胶束系统是近年来发展起来的一种药物输送体系。通过两亲嵌段共聚物在选择性溶剂中的自组装可以得到具有独特的核-壳结构聚合物胶束。例如在水溶液中,疏水性的链段聚集成核,包裹疏水性药物,达到使其增溶的目的;而亲水性链段成壳,作为疏水性核与外部水介质的界面,对胶束起到稳定和保护的作用。与其他药物输送体系相比聚合物胶束体系具有较多的优势,例如聚合物胶束亲水性的外壳使得载药胶束可以躲避人体网状内皮系统的识别,实现在人体血液中的长循环;聚合物胶束的小粒径(10-100nm)具有高渗透性和高滞留性(enhanced permeability and retention,EPR),有利于其在肿瘤组织的滞留和堆积,赋予其对肿瘤组织的被动靶向作用(R.K.Jain.Adv.Drug Deliv.Rev.1997,26,71-90)。因此,聚合物载药胶束系统具有良好的发展前景。
磷脂是细胞膜的重要组成部分,研究者们仿造它的结构合成了很多类磷脂的聚合物单体,如MPC等。MPC已被证明可以减少蛋白质和血小板的吸附(IshiharaK.Trends Polym Sci.1997,5,401-407),具有良好的血液相容性和生物相容性,这主要得益于其分子内拥有两性离子结构的磷酰胆碱基团。MPC聚合物用作两亲嵌段共聚物的亲水链段,可以大大提高胶束外壳的亲水性和生物相容性,有利于载药胶束在人体血液中的长循环。
发明内容
技术问题:本发明的目的是提供一种具有良好生物相容性和单分散性的生物相容的单分散纳米聚合物载体及其制备和载药方法,具有良好的生物相容性和血液相容性,可以减少人体网状内皮系统的吞噬,有利于载药胶束在体内的长循环。
技术方案:本发明的生物相容的单分散纳米聚合物载体为两亲嵌段共聚物,其结构如下:
其中亲水链段为聚甲基丙烯酰氧乙基磷酰胆碱(MPC),疏水链段为聚甲基丙烯酸正丁酯(BMA),聚甲基丙烯酸正丁酯的聚合链段(PBMA)重复单元数为25-80,聚甲基丙烯酰氧乙基磷酰胆碱的聚合链段(PMPC)与聚甲基丙烯酸正丁酯的聚合链段(PBMA)重复单元的摩尔量之比为1∶2到5∶1;
其中R和Z基团与嵌段共聚物具备过程中使用的可逆加成-断裂链转移(RAFT)试剂为二硫代苯甲酸四氰基戊酸酯时,两亲嵌段共聚物的结构如下:
本发明的生物相容的单分散纳米聚合物载体的制备方法的步骤为:
1)通过可逆加成-断裂链转移(RAFT)自由基聚合制备聚甲基丙烯酸正丁酯(PBMA)大分子链转移剂,将可逆加成-断裂链转移(RAFT)试剂、引发剂以及甲基丙烯酸正丁酯单体溶于溶剂,除氧后进行聚合反应,产物用沉淀剂反复沉淀、洗涤和真空干燥得到聚甲基丙烯酸正丁酯(PBMA)大分子链转移剂;
2)通过可逆加成-断裂链转移(RAFT)自由基聚合制备PBMA-b-PMPC嵌段共聚物:将聚甲基丙烯酸正丁酯(PBMA)大分子链转移剂、引发剂以及甲基丙烯酰氧乙基磷酰胆碱单体溶于溶剂,体系除氧后进行聚合反应,用核磁共振(1HNMR)监测反应的进行,直至甲基丙烯酰氧乙基磷酰胆碱单体完全转化,产物经乙醚、正己烷沉淀纯化和真空干燥得到PBMA-b-PMPC嵌段共聚物;其中:
RAFT试剂为:二硫代苯甲酸四氰基戊酸酯、二硫代苯甲酸枯酯,
引发剂为:4,4’-偶氮双(4-氰基戊酸)、偶氮二异丁腈,
溶剂为乙醇,
沉淀剂为甲醇/水的混合溶剂,甲醇和水的体积比为9∶1。
本发明的生物相容的单分散纳米聚合物载体的载药方法包括以下步骤:
1)将两亲嵌段共聚物和疏水性抗癌药物溶解在有机溶剂中,形成两亲嵌段共聚物和疏水性抗癌药物的溶液;
2)将上述溶液缓慢滴加至强烈搅拌的水中,形成水包油型(O/W)的乳液;
3)将有机溶剂缓慢挥发,溶液经离心和微孔滤膜过滤,得到连续相为水的澄清的聚合物载药纳米胶束药物;
其中:
有机溶剂为氯仿和乙醇的混合溶剂,氯仿与乙醇的体积比介于1∶2至2∶1之间;
药物和两亲嵌段共聚物的用量比为1∶20至1∶4;
有机溶剂和水的用量比为1∶3-1∶10;
制得的聚合物载药纳米胶束药物浓度为0.1mg/ml-10mg/ml;
制备纳米聚合物胶束水溶液的温度为10-40℃;
制备的纳米聚合物载药胶束的粒径为10-100nm。
疏水性抗肿瘤药物包括:紫杉醇、或阿霉素、或甲氨喋呤。
有益效果:
1)采用RAFT聚合方法制备两亲嵌段共聚物,制得的共聚物具有较低的分子量分布指数,有利于形成粒径分布较窄的聚合物胶束。
2)制备的两亲嵌段共聚物具有较高的临界胶束浓度(CMC),使得胶束具有较高的热力学稳定性和抗稀释性。
3)采用亲水链段为PMPC的两亲嵌段共聚物制备胶束,使得胶束具有良好的生物相容性和血液相容性,可以减少人体网状内皮系统的吞噬,有利于载药胶束在体内的长循环。
附图说明
图1是大分子链转移剂PBMA80的核磁谱图;
图2是大分子链转移剂PBMA80的GPC谱图;
图3是嵌段共聚物PBMA80-b-PMPC60核磁谱图(50℃,CD3OD);
图4是芘的I3峰强度对PBMA80-b-PMPC60的浓度对数值的坐标图;
图5是PBMA80-b-PMPC60聚合物胶束溶液的TEM图;
图6是PBMA80-b-PMPC60制备的聚合物载药胶束的TEM图;
图7是PBMA80-b-PMPC60制备的聚合物载药胶束的药物释放曲线图。
具体实施方式
本发明首先利用RAFT聚合方法制备出分子量分布较小的、生物相容性良好的两亲嵌段共聚物。其中亲水性嵌段是聚甲基丙烯酰氧乙基磷酰胆碱,疏水性嵌段是聚甲基丙烯酸正丁酯。采用溶剂挥发法,利用上述嵌段共聚物制备出聚合物胶束水溶液。疏水性药物可以在胶束形成过程中物理包覆在胶束的疏水性的核中。
1:制备PBMA80大分子链转移剂
在三口瓶中依次加入甲基丙烯酸正丁酯14.200g(100mmol),二硫代苯甲酸四氰基戊酸酯279mg(1.0mmol),4,4’-偶氮双(4-氰基戊酸)56mg(0.2mmol)和乙醇50ml 。高纯氮气鼓泡30分钟以除去溶剂中的氧,抽真空-冲氮气三次后将反应物置于80℃的恒温油浴中,在磁力搅拌下反应12小时,反应结束后将反应液置于0℃下冷却,过滤得到粉红色粘状固体,用冷乙醇洗涤数次,置于真空干燥箱中30℃下干燥48小时,得到PBMA80大分子链转移剂。PBMA80大分子链转移剂的1HNMR如图1所示,其凝胶色谱图如图2所示。
2:制备PBMA50大分子链转移剂
在三口瓶中依次加入甲基丙烯酸正丁酯9.940g(70mmol),二硫代苯甲酸四氰基戊酸酯279mg(1.0mmol),4,4’-偶氮双(4-氰基戊酸)56mg(0.2mmol)和乙醇50ml。高纯氮气鼓泡30分钟以除去溶剂中的氧,抽真空-冲氮气三次后将反应物置于80℃的恒温油浴中,在磁力搅拌下反应12小时,反应结束后将反应液置于0℃下冷却,过滤得到粉红色粘状固体,用冷乙醇洗涤数次,置于真空干燥箱中30℃下干燥48小时,得到PBMA50大分子链转移剂。
3:制备PBMA25大分子链转移剂
在三口瓶中依次加入甲基丙烯酸正丁酯5.680g(40mmol),二硫代苯甲酸四氰基戊酸酯279mg(1.0mmol),4,4’偶氮双(4-氰基戊酸)56mg(0.2mmol)和乙醇50ml。高纯氮气鼓泡30分钟以除去溶剂中的氧,抽真空-冲氮气三次后将反应物置于80℃的恒温油浴中,在磁力搅拌下反应12小时,反应结束后将反应液置于0℃下冷却,过滤得到粉红色粘状固体,用冷乙醇洗涤数次,置于真空干燥箱中30℃下干燥48小时,得到PBMA25大分子链转移剂。
4:制备PBMA80-b-PMPC60两亲嵌段共聚物
在三口瓶加入PBMA80大分子链转移剂11.613g(1.0mmol),甲基丙烯酰氧乙基磷酰胆碱1.770g(60.0mmol),4,4’-偶氮双(4-氰基戊酸)56mg(0.2mmol)和乙醇50ml。高纯氮气鼓泡30分钟除去溶剂中的氧,抽真空-冲氮气三次后将反应物置于80℃的恒温油浴中,在磁力搅拌下反应,用1HNMR监测反应的进行,直至MPC单体完全转化。反应结束后,将反应液滴入大量的正己烷中沉淀,沉淀物用乙醇溶解,再于正己烷中沉淀,反复进行两次,将沉淀物置于真空干燥箱中30℃下干燥48小时,得到PBMA80-b-PMPC60两亲嵌段共聚物。产物的结构可以用元素分析和核磁共振确认。元素分析结果:C 53.58%,H 8.52%,N 2.77%(理论值:C 53.70%,H 8.36%,N 2.91%)。PBMA80-b-PMPC60的1HNMR谱图如图3所示。
5:制备PBMA80-b-PMPC40两亲嵌段共聚物
在三口瓶加入PBMA80大分子链转移剂11.613g(1.0mmol),甲基丙烯酰氧乙基磷酰胆碱1.180g(40.0mmol),4,4’-偶氮双(4-氰基戊酸)56mg(0.2mmol)和乙醇50ml。高纯氮气鼓泡30分钟除去溶剂中的氧,抽真空-冲氮气三次后将反应物置于80℃的恒温油浴中,在磁力搅拌下反应,用1HNMR监测反应的进行,直至MPC单体完全转化。反应结束后,将反应液滴入大量的正己烷中沉淀,沉淀物用乙醇溶解,再于正己烷中沉淀,反复进行两次,将沉淀物置于真空干燥箱中30℃下干燥48小时,得到PBMA80-b-PMPC40两亲嵌段共聚物。产物的元素分析结果:C 55.79%,H 8.66%,N 2.32%(理论值C 55.96%,H 8.59%,N 2.45%)。
6:制备PBMA50-b-PMPC50
在三口瓶加入PBMA50大分子链转移剂7.329g(1.0mmol),甲基丙烯酰氧乙基磷酰胆碱1.475g(50.0mmol),4,4’-偶氮双(4-氰基戊酸)56mg(0.2mmol)和乙醇50ml。高纯氮气鼓泡30分钟除去溶剂中的氧,抽真空-冲氮气三次后将反应物置于80℃的恒温油浴中,在磁力搅拌下反应,用1HNMR监测反应的进行,直至MPC单体完全转化。反应结束后,将反应液滴入大量的正己烷中沉淀,沉淀物用乙醇溶解,再于正己烷中沉淀,反复进行两次,将沉淀物置于真空干燥箱中30℃下干燥48小时,得到PBMA50-b-PMPC50两亲嵌段共聚物。产物的元素分析结果:C 52.09%,H 8.33%,N 3.11%(理论值C 52.22%,H 8.19%,N 3.23%)。
7:制备PBMA25-b-PMPC125两亲嵌段共聚物
在三口瓶加入PBMA25大分子链转移剂3.821g(1.0mmol),甲基丙烯酰氧乙基磷酰胆碱3.6875g(125.0mmol),4,4’-偶氮双(4-氰基戊酸)56mg(0.2mmol)和乙醇50ml。高纯氮气鼓泡30分钟除去溶剂中的氧,抽真空-冲氮气三次后将反应物置于80℃的恒温油浴中,在磁力搅拌下反应,用1HNMR监测反应的进行,直至MPC单体完全转化。反应结束后,将反应液滴入大量的正己烷中沉淀,沉淀物用乙醇溶解,再于正己烷中沉淀,反复进行两次,将沉淀物置于真空干燥箱中30℃下干燥48小时,得到PBMA25-b-PMPC125两亲嵌段共聚物。产物的结构可以用元素分析确认。元素分析结果:C 46.60%,H 7.83%,N 4.24%(理论值C46.82%,H 7.65%,N 4.33%)。
8:制备聚合物胶束
取50mg实施例4、或例5、或例6、或例7中的两亲嵌段共聚物加入到5ml氯仿和乙醇的混合溶剂(v/v=3∶2)中进行超声溶解,在强烈搅拌下将上述溶液缓慢滴加至30ml温度为30℃的水中,形成水包油型(O/W)的乳液,继续搅拌24h,使氯仿和乙醇缓慢挥发完全,得到聚合物胶束溶液。胶束的形态用透射电镜观察。由PBMA80-b-PMPC60制得的聚合物胶束的透射电镜图如图5所示。
9:两亲嵌段共聚物临界胶束浓度(CMC)的测定
配制2×10-6M的芘的丙酮溶液,分别取1ml该溶液,加入到若干10ml的容量瓶中,在氮气流下将丙酮挥发干。向容量瓶中分别加入10ml浓度为0.5mg/ml、0.1mg/ml、0.05mg/ml、0.02mg/ml、0.01mg/ml、0.005mg/ml、0.002mg/ml、0.001mg/ml/、0.0001mg/ml的实例4、或例5、或例6、或例7中的两亲的嵌段共聚物水溶液。以激发波长339nm,测定代测液在382nm即I3峰的荧光强度。以聚合物水溶液浓度为X轴,I3峰强度为Y轴,由曲线斜率的突变点求出共聚物的CMC值。芘的I3峰强度对PBMA80-b-PMPC60的浓度对数值的坐标图如图4所示。
10:制备载药聚合物胶束
取50mg实施例3、或例4、或例5、或例6中的两亲嵌段共聚物和10mg紫杉醇加入到5ml氯仿和乙醇的混合溶剂(v/v=3∶2)中进行超声溶解,在强烈搅拌下将上述溶液缓慢滴加至30ml温度为30℃的水中,形成水包油型(O/W)的乳液,继续搅拌24h,使氯仿和乙醇缓慢挥发完全,得到聚合物载药胶束的水溶液。该溶液经过离心(2500r/min)和0.45μm微孔滤膜过滤,得到澄清的聚合物载药胶束水溶液。由PBMA80-b-PMPC60制得的载药胶束的透射电镜图如图6所示。
11:紫杉醇在聚合物胶束内包裹量的测定
紫杉醇乙醇溶液的吸光度-浓度紫外标准曲线为:
A=0.0105C+35.7721,r2=0.9999。
将实施例7中离心和过滤得到的紫杉醇配置成乙醇溶液,用紫外分光光度计测定溶液在227nm处的吸光度,代入标准曲线可以得到溶液的浓度。根据得到的溶液的浓度可以计算出未被包裹的紫杉醇的量以及包裹在聚合物胶束内的紫杉醇的量。根据加入的药物和聚合物的质量比的不同以及嵌段共聚物的不同,测得的载药量(一定质量的聚合物胶束包裹的紫杉醇的质量占聚合物胶束质量的百分比)在3%-20%之间。
12:聚合物载药胶束药物释放动力学的测定
取5ml浓度为1.0mg/mL的载药胶束水溶液装入透析袋,将透析袋密封后浸入95mL PH值为7.4的37℃的PBS缓冲液中进行药物释放。定时取缓冲液50mL用高效液相色谱分析紫杉醇的含量。每次取样后补充50mL新的缓冲液。紫杉醇载药量为13.8%的PBMA80-b-PMPC60聚合物载药胶束的药物释放曲线如图7所示。
Claims (4)
2.一种如权利要求1所述的生物相容的单分散纳米聚合物载体的制备方法,其特征在于制备的步骤为:
1)通过可逆加成-断裂链转移自由基聚合制备聚甲基丙烯酸正丁酯大分子链转移剂,将可逆加成-断裂链转移试剂、引发剂以及甲基丙烯酸正丁酯单体溶于溶剂,除氧后进行聚合反应,产物用沉淀剂反复沉淀、洗涤和真空干燥得到聚甲基丙烯酸正丁酯大分子链转移剂;
2)通过可逆加成-断裂链转移自由基聚合制备PBMA-b-PMPC嵌段共聚物:将聚甲基丙烯酸正丁酯大分子链转移剂、引发剂以及甲基丙烯酰氧乙基磷酰胆碱单体溶于溶剂,体系除氧后进行聚合反应,用核磁共振监测反应的进行,直至甲基丙烯酰氧乙基磷酰胆碱单体完全转化,产物经沉淀剂乙醚、正己烷沉淀纯化和真空干燥得到PBMA-b-PMPC嵌段共聚物;其中:
RAFT试剂为:二硫代苯甲酸四氰基戊酸酯;
引发剂为:4,4’-偶氮双(4-氰基戊酸)、偶氮二异丁腈;
溶剂为乙醇;
沉淀剂为甲醇/水的混合溶剂,甲醇和水的体积比为9∶1。
3.一种如权利要求1所述的生物相容的单分散纳米聚合物载体的载药方法,其特征在于该方法包括以下步骤:
1)将两亲嵌段共聚物和疏水性抗癌药物溶解在有机溶剂中,形成两亲嵌段共聚物和疏水性抗癌药物的溶液;
2)将上述溶液缓慢滴加至强烈搅拌的水中,形成水包油型O/W的乳液;
3)将有机溶剂缓慢挥发,溶液经离心和微孔滤膜过滤,得到连续相为水的澄清的聚合物载药纳米胶束药物;
其中:
有机溶剂为氯仿和乙醇的混合溶剂,氯仿于乙醇的体积比介于1∶2至2∶1之间,
药物和两亲嵌段共聚物的用量比为1∶20至1∶4,
有机溶剂和水的用量比为1∶3-1∶10,
制得的聚合物载药纳米胶束药物的浓度为0.1mg/ml-10mg/ml,
制备聚合物载药纳米胶束药物的温度为10-40℃,
制备的纳米聚合物载药胶束的粒径为10-100nm。
4.如权利要求3所述的生物相容的单分散纳米聚合物载体的载药方法,其特征在于疏水性抗肿瘤药物包括:紫杉醇、或阿霉素、或甲氨喋呤。
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