CN111494648B - 润滑载药纳米球、药物及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本申请公开了一种润滑载药纳米球，包括透明质酸、β‑环糊精和2‑甲基丙烯酰氧乙基磷酸胆碱共聚合形成的重复单元。本申请还公开了一种润滑性药物，包括的润滑载药纳米球和疏水性药物，疏水性药物负载在润滑载药纳米球中的β‑环糊精的疏水性空腔中。本申请还公开了一润滑载药纳米球的制备方法，包括以下步骤：a、将透明质酸、引发剂、催化剂、胱胺二盐酸盐、氨基化β‑环糊精在水中反应；b、对a的产物进行还原并在酸性条件下沉淀；c、将b固体组分与四丁基氢氧化铵在水中混合，透析；d、将c固体组分与2‑甲基丙烯酰氧乙基磷酸胆碱溶于有机溶剂，透析得到固体组分。本申请还公开了一种润滑性药物的制备方法。

Description

润滑载药纳米球、药物及其制备方法
技术领域
本发明涉及润滑技术领域，特别是涉及一种润滑载药纳米球、药物及其制备方法。
背景技术
透明质酸(Hyaluronic acid,HA)的化学本质是糖胺聚糖，是通过(1->3)和(1->4)糖苷键交替连接的N-乙酰基葡糖胺和D-葡萄糖醛酸组成的一种线性天然多糖。透明质酸广泛地存在于动物和人体的各种组织中，是构成滑液和关节软骨的主要成分。在临床上，HA通常被用作关节内注射的粘液补充剂通过增加关节滑液粘度来缓解骨关节炎。然而，在滑动关节软骨表面的典型剪切速率下，HA的粘度与水的粘度大致相同，呈现剪切稀化，从而丧失润滑功能。因此，我们试图寻找到一种方法来修饰HA以改善其润滑效果。
另外，对于骨关节炎的治疗，不仅需要润滑，还需要借助一些消炎、抗菌等作用的药物进行针对性治疗。如果能够研发出一种润滑效果好并且能够负载关节治疗药物的材料，对于骨关节炎的治疗具有重要意义。
发明内容
基于此，有必要提供一种兼具润滑和载药能力的润滑载药纳米球、药物及其制备方法。
一种润滑载药纳米球，包括透明质酸、β-环糊精和2-甲基丙烯酰氧乙基磷酸胆碱共聚合形成的重复单元。
在其中一个实施例中，所述重复单元具有如通式(I)所示的结构：
Figure BDA0002491332990000021
其中，m为正整数，n为正整数。
在其中一个实施例中，m为1、2、3、4或5，n为1、2、3、4或5。
在其中一个实施例中，所述重复单元还包括与通式(I)所示的结构相连的通式(Ⅱ)所示的结构：
Figure BDA0002491332990000022
一种润滑性药物，包括所述的润滑载药纳米球和疏水性药物，所述疏水性药物负载在所述润滑载药纳米球中的β-环糊精的疏水性空腔中。
在其中一个实施例中，所述疏水性药物用于治疗骨关节炎。
在其中一个实施例中，所述疏水性药物选自和厚朴酚。
一种润滑载药纳米球的制备方法，包括以下步骤：
a、将透明质酸、引发剂、催化剂、胱胺二盐酸盐、氨基化β-环糊精在水中反应，得到硫醇化和接枝有β-环糊精的透明质酸；
b、对步骤a的产物进行还原并在酸性条件下沉淀得到固体组分；
c、将步骤b得到的固体组分与四丁基氢氧化铵在水中混合，透析得到固体组分；
d、将步骤c得到的固体组分与2-甲基丙烯酰氧乙基磷酸胆碱溶于有机溶剂进行反应，透析得到固体组分。
在其中一个实施例中，步骤b中在酸性条件下沉淀为调节pH至3～4，并加入乙醇。
在其中一个实施例中，步骤d包括在有机溶剂中反应后，在透析之前，用丙酮沉淀的步骤。
一种所述的润滑性药物的制备方法，包括以下步骤：
A、将所述的润滑载药纳米球与疏水性药物在有机溶剂中混合得到药物预溶液；
B、将所述药物预溶液滴加至水中并进行搅拌，透析后收集固体组分。
透明质酸(Hyaluronic acid,HA)的化学本质是糖胺聚糖，是通过(1->3)和(1->4)糖苷键交替连接的N-乙酰基葡糖胺和D-葡萄糖醛酸组成的一种线性天然多糖。透明质酸广泛地存在于动物和人体的各种组织中，是构成滑液和关节软骨的主要成分。
甲基丙烯酰氧基乙基磷酰胆碱(MPC)是生物相容性的两性分子，它具有与磷脂酰胆碱脂质相同的磷胆碱基团，具有极佳的水合润滑性能，MPC带电荷的基团与水分子相互结合能够形成水化层，具有润滑、抗蛋白质吸附等多种作用，另一方面，磷酰胆碱基团与细胞膜的磷脂的亲水端基官能团相似，具有非常良好的细胞相容性。
环糊精是一系列分子结构呈“环”状的低聚糖的统称，其中β-环糊精由于其空腔尺寸适中，生物相容性好，其具有疏水空腔因而能够作为疏水药物的良好载体，通过亲疏水作用，可以使疏水药物进入疏水空腔，增大疏水药物在亲水溶剂中的溶解能力，提高载药能力，同时β-环糊精外侧整体呈亲水性，外侧的官能团位点可以与其他分子作用从而接枝于其他分子上。
本申请利用2-甲基丙烯酰氧乙基磷酸胆碱的润滑特性和β-环糊精的载药能力来改善透明质酸润滑能力，得到的润滑载药纳米球能够载入药物对骨关节炎进行治疗。通过将MPC接枝到透明质酸高分子上，能够自组装形成纳米球，其中，所述MPC位于所述纳米球的外侧，MPC分子链上带电荷的(PO4-)基团能够吸附水分子，从而围绕所述纳米球形成水合层外壳。水合层外壳能产生强烈的连接，同时可以实现快速的松弛，使得水合水不容易被挤出，从而可以承受较大的法向载荷，在剪切作用下，这种水合层会由于快速的松弛而以流体方式响应，从而保持良好的润滑作用。通过将β-环糊精接枝到透明质酸上用于提供载药的疏水空腔。通过在透明质酸上接枝2-甲基丙烯酰氧乙基磷酸胆碱和β-环糊精，通过自组装制成一种既有润滑性能又能载药的复合纳米粒子，用于早期膝关节炎的治疗。
附图说明
图1为本发明实施例1制备的润滑药物的摩擦实验结果图；
图2为本发明实施例1制备的润滑药物的药物释放结果图。
具体实施方式
为了便于理解本发明，下面将参照相关附图对本发明进行更全面的描述。附图中给出了本发明的较佳实施例。但是，本发明可以以许多不同的形式来实现，并不限于本文所描述的实施例。相反地，提供这些实施例的目的是使对本发明的公开内容的理解更加透彻全面。
除非另有定义，本文所使用的所有的技术和科学术语与属于本发明的技术领域的技术人员通常理解的含义相同。本文中在本发明的说明书中所使用的术语只是为了描述具体的实施例的目的，不是旨在于限制本发明。本文所使用的术语“和/或”包括一个或多个相关的所列项目的任意的和所有的组合。
骨关节炎为一种退行性病变，系由于增龄、肥胖、劳损、创伤、关节先天性异常、关节畸形等诸多因素引起的关节软骨退化损伤、关节边缘和软骨下骨反应性增生，又称骨关节病、退行性关节炎、老年性关节炎、肥大性关节炎等。临床表现为缓慢发展的关节疼痛、压痛、僵硬、关节肿胀、活动受限和关节畸形等。骨关节炎的主要症状为关节疼痛，常发生于晨间，活动后疼痛反而减轻，但如活动过多，疼痛又可加重。另一症状是关节僵硬，常出现在早晨起床时或白天关节长时间保持一定体位后。检查受累关节可见关节肿胀、压痛，活动时有摩擦感或“咔嗒”声，病情严重者可有肌肉萎缩及关节畸形。目前主要的治疗方法是减少关节的负重和过度的大幅度活动，理疗及适当的锻炼可保持关节的活动范围，以延缓病变的进程。当然，借助一定的润滑药剂和消炎镇痛药物有助于骨关节炎的延缓和治疗。
透明质酸(的化学本质是糖胺聚糖，是通过(1->3)和(1->4)糖苷键交替连接的N-乙酰基葡糖胺和D-葡萄糖醛酸组成的一种线性天然多糖。透明质酸广泛地存在于动物和人体的各种组织中，是构成滑液和关节软骨的主要成分。
甲基丙烯酰氧基乙基磷酰胆碱是生物相容性的两性分子，它具有与磷脂酰胆碱脂质相同的磷胆碱基团，具有极佳的水合润滑性能，MPC带电荷的基团与水分子相互结合能够形成水化层，具有润滑、抗蛋白质吸附等多种作用，另一方面，磷酰胆碱基团与细胞膜的磷脂的亲水端基官能团相似，具有非常良好的细胞相容性。
环糊精是一系列分子结构呈“环”状的低聚糖的统称，其中β-环糊精由于其空腔尺寸适中，生物相容性好，其具有疏水空腔因而能够作为疏水药物的良好载体，通过亲疏水作用，可以使疏水药物进入疏水空腔，增大疏水药物在亲水溶剂中的溶解能力，提高载药能力，同时β-环糊精外侧整体呈亲水性，外侧的官能团位点可以与其他分子作用从而接枝于其他分子上。
本申请实施例提供一种润滑载药纳米球，包括透明质酸、β-环糊精和2-甲基丙烯酰氧乙基磷酸胆碱共聚合形成的重复单元。在该重复单元中，β-环糊精和2-甲基丙烯酰氧乙基磷酸胆碱分别接枝于透明质酸上。
本申请利用2-甲基丙烯酰氧乙基磷酸胆碱的润滑特性和β-环糊精的载药能力来改善透明质酸润滑能力，得到的润滑载药纳米球能够载入药物对骨关节炎进行治疗。通过将MPC接枝到透明质酸高分子上，能够自组装形成纳米球，其中，所述MPC位于所述纳米球的外侧，MPC分子链上带电荷的(PO4-)基团能够吸附水分子，从而围绕所述纳米球形成水合层外壳。水合层外壳能产生强烈的连接，同时可以实现快速的松弛，使得水合水不容易被挤出，从而可以承受较大的法向载荷，在剪切作用下，这种水合层会由于快速的松弛而以流体方式响应，从而保持良好的润滑作用。通过将β-环糊精接枝到透明质酸上用于提供载药的疏水空腔。通过在透明质酸上接枝2-甲基丙烯酰氧乙基磷酸胆碱和β-环糊精，通过自组装制成一种既有润滑性能又能载药的复合纳米粒子，用于早期膝关节炎的治疗。
在一实施例中，所述重复单元具有如通式(I)所示的结构：
Figure BDA0002491332990000061
其中，m为正整数，n为正整数。
在一实施例中，所述重复单元还包括与通式(I)所示的结构相连的通式(Ⅱ)所示的结构，通式(Ⅱ)所示的结构为是未接枝上MPC或环糊精的重复单元巯基化的透明质酸。
Figure BDA0002491332990000071
在一实施例中，通式(Ⅱ)所示的结构的重复次数为10-20次。
需要说明的是，该重复单元中，接枝β-环糊精的透明质酸单元可以与接枝2-甲基丙烯酰氧乙基磷酸胆碱的透明质酸单元连接，接枝β-环糊精的透明质酸单元也可以与接枝β-环糊精的透明质酸单元进行同种单元重复连接，接枝2-甲基丙烯酰氧乙基磷酸胆碱的透明质酸单元可以与接枝β-环糊精的透明质酸单元连接，接枝2-甲基丙烯酰氧乙基磷酸胆碱的透明质酸单元也可以与接枝2-甲基丙烯酰氧乙基磷酸胆碱的透明质酸单元进行同种单元重复连接。m和n分别代表重复单元连接的重复数。
在一实施例中，m为1、2、3、4或5，n为1、2、3、4或5。也就是说，同种接枝单元重复连接的次数还是相对较少的，避免该润滑载药纳米球的各接触位置的润滑和载药效果不均的现象。
本申请还提供一种润滑性药物，包括所述的润滑载药纳米球和疏水性药物，所述疏水性药物负载在所述润滑载药纳米球中的β-环糊精的疏水性空腔中。
目前大多数透明质酸衍生材料应用于载药或润滑的其中一方面，本发明综合了载药与润滑两种途径，从生物学的角度，通过载入治疗药物降低炎症因子的表达，同时从工程学的角度，通过增强润滑效果，减小摩擦来抑制骨关节炎的发展，成为临床上潜在的更为高效的治疗性润滑剂。
在一实施例中，所述疏水性药物用于治疗骨关节炎。
在一实施例中，所述疏水性药物可以为基质金属蛋白酶抑制剂，基质金属蛋白酶是软骨中二型胶原降解的主要酶，在发生骨关节炎后，基质金属蛋白酶会明显增加。在一实施例中，所述疏水性药物可以选自和厚朴酚。和厚朴酚是厚朴酚异构体，是一种疏水性药物，具有很好的抗炎、抗菌效果，它可以通过抑制金属基质蛋白酶的表达，从而降低软骨的降解，起到软骨保护的作用，对骨关节炎有一定的治疗效果。通过将和厚朴酚与β-环糊精疏水空腔作用，可以将和厚朴酚载入β-环糊精中，在溶液中可以起到缓慢释放的效果。
本发明实施例还提供一种润滑药液，包括所述的润滑性药物和水溶剂，所述润滑性药物分散于所述水溶剂中。
所述润滑药液可以用于关节的润滑和治疗。所述润滑药液中所述润滑性药物的浓度可以为1mg/mL～1g/mL，具体的，可以为1mg/mL～10mg/mL、10mg/mL～100mg/mL、100mg/mL～200mg/mL、200mg/mL～300mg/mL、300mg/mL～400mg/mL、400mg/mL～500mg/mL、500mg/mL～600mg/mL、600mg/mL～700mg/mL、700mg/mL～800mg/mL、800mg/mL～900mg/mL或者900mg/mL～1g/mL。
所述润滑药液可通过关节内注射、关节镜施用、外科手术施用，也可以通过滴注到关节滑膜中或滴注到关节软骨上的任何施用形式来将本发明的润滑药液施用到患病关节。
本申请还提供一种润滑载药纳米球的制备方法，包括以下步骤：
a、将透明质酸、引发剂、催化剂、胱胺二盐酸盐、氨基化β-环糊精在水中反应，得到硫醇化和接枝有β-环糊精的透明质酸；
b、对步骤a的产物进行还原并在酸性条件下沉淀得到固体组分；
c、将步骤b得到的固体组分与四丁基氢氧化铵在水中混合，透析得到固体组分；
d、将步骤c得到的固体组分与2-甲基丙烯酰氧乙基磷酸胆碱溶于有机溶剂进行反应，透析得到固体组分。
本实施例的制备方法步骤简单，条件温和，与其它方法相比，得到的材料具有良好的生物相容性和润滑性能。制备通过酰胺化和点击化学反应来实现，先通过透明质酸与胱胺二盐酸盐、氨基化β-环糊精进行酰胺化反应，得到硫醇化和接枝有β-环糊精的透明质酸，后通过thiol-ene点击化学反应，将2-甲基丙烯酰氧乙基磷酸胆碱接枝到透明质酸上。最终得到的润滑载药纳米球兼具润滑和载药双功能，可与疏水药物通过亲疏水相互作用自组装得到兼具润滑和治疗双功能纳米粒子。
步骤a中，所述引发剂引发酰胺化反应的发生。在一实施例中，所述引发剂可以包括EDC(1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺及二环己基碳二亚胺(DCC)中的一种或多种。所述催化剂用于降低所述酰胺化反应的反应活化能，加快反应速率。所述引发剂与所述透明质酸的质量比可以为1:2～2:1，优选为3:4。所述催化剂可以包括HOBT(1-羟基苯并三唑)、NHS(N-羟基琥珀酰亚胺)及DMAP(4-二甲氨基吡啶)中的一种或多种。所述催化剂与所述透明质酸的质量比可以为1:10～1:30，优选为1:20。
在一实施例中，步骤a中反应的pH可以为6至8，具体可以为6～6.5、6.5～7、7～7.5、7.5～8。优选为至6.8～7.0。反应可以在搅拌条件下进行，用于使得酰胺化反应的反应物充分接触，加快反应速率。步骤a反应的时间可以为15～20h。
胱胺二盐酸盐用于提供含有二硫键的分子链段，透明质酸可以先将含有二硫键的分子链段接枝到所述透明质酸上形成，在与MPC反应之前再将所述二硫键还原为巯基进行巯基-烯基点击化反应，这种方法可以在巯基与MPC反应之前实现巯基的保护，保证巯基的稳定和产物的纯度。
在步骤b中，还原反应用于使步骤a形成的二硫键还原为巯基，所述巯基用于进一步与MPC的磷脂分子连接。在一实施例中，通过加入还原剂进行还原。所述还原剂可以包括二硫苏糖醇、三(2-羧乙基)膦(TCEP)及β-ME(2-巯基乙醇)中的一种或多种。所述还原反应的温度可以为20℃～30℃，优选为25℃，所述还原反应时间可以为10h～15h。
在一实施例中，步骤b中在酸性条件下沉淀为调节pH至3～4，并加入乙醇。
步骤c中，四丁基氢氧化铵作为保护剂，所述保护剂用于保护所述步骤a和b中未参加反应的羧基，使所述未参加反应的羧基不参与后续反应，减少杂质产生增加产物的纯度。而且，所述保护剂可以与所述未参加反应的羧基反应形成羧酸根，增加步骤c的产物的溶解度。
在步骤d中，MPC分子含有烯基，烯基和步骤c产物的巯基通过巯基-烯基点击化反应连接。
在一实施例中，步骤d所述步骤d还包括用有机溶剂将反应产物沉淀并进行冷冻干燥。所述有机溶剂可以为丙酮。在所述冷冻干燥前，还可以包括用去离子水对沉淀进行透析，除去沉淀中的溶剂。通过冷冻干燥，将沉淀中的溶剂基本去除，保证得到产物的纯度。
本申请还提供一种所述的润滑性药物的制备方法，包括以下步骤：
A、将所述的润滑载药纳米球与疏水性药物在有机溶剂中混合得到药物预溶液；
B、将所述药物预溶液滴加至水中并进行搅拌，透析后收集固体组分。
所述有机溶剂可以包括DMSO、乙醇、DMF等与水混溶的有机溶剂。所述聚合物和所述药物在所述混合溶液中的浓度可以根据实际需要进行调整。
本申请的技术方案相对于现有技术具有如下突出的有益效果：
第一，本发明利用酰胺化和点击化学反应实现透明质酸接枝MPC润滑分子和药物载体β-环糊精，合成过程中没有引入难以除去的有毒物质，对生物体影响更小，不容易被免疫系统所排斥，更适用于生物医学方面的应用。
第二，本发明将与细胞膜成分结构相近的MPC接枝到透明质酸上作为水合润滑层，比单独的透明质酸润滑效果更好，能够提高透明质酸的润滑的能力，并且降低透明质酸的降解速度。
第三，本发明通过利用环糊精空腔的疏水作用，将骨关节炎治疗的疏水性药物和厚朴酚载入到透明质酸基的材料中，从而提高材料的载药能力，使材料从医学角度具有良好的骨关节炎治疗能力。
第四，本发明将润滑功能与载药功能进行了结合，从增强润滑效果和释放骨关节炎治疗药物两个方面对早期膝关节炎进行治疗，有更好的效果。
以下为具体实施例。
实施例
(1)将透明质酸，引发剂EDC，催化剂HOBT和胱胺二盐酸盐、氨基化β-环糊精加入到去离子水中，室温下搅拌16h，所得溶液透析后加入二硫苏糖醇，搅拌过夜后，调PH至3.5由乙醇沉淀并冷冻干燥。
(2)步骤(1)产物溶于去离子水中，滴加到四丁基氢氧化铵溶液中，室温下搅拌后，透析并冷冻干燥。
(3)步骤(2)产物溶解于二甲基亚砜中，加入MPC，在氮气保护下反应6h，溶液在丙酮中沉淀，溶于去离子水透析后冷冻干燥保存。
(4)步骤(3)产物与药物和厚朴酚溶解于二甲基亚砜中，滴加到去离子水中，促进硫醇交联，搅拌24h，透析后冷冻干燥保存，得到自组装润滑药物粒子。
实验例1摩擦系数检测
通过对原子力显微镜(AFM)对样品的摩擦系数进行检测。
样品制备：将实施例制备的润滑药物粒子(HACDM)溶解于超纯水中，制成5mg/mL浓度的润滑药液。5mg/mL浓度的透明质酸溶液以及纯水分别作为对照。
AFM操作：在本实验中我们采用粘有(聚苯乙烯系塑料)5微米的PS小球的矩形悬臂梁探针。
将抛光好并固定于载玻片上的硅片固定在装有液池的操作台上，选取contact模式对摩擦力进行测试，在大气模式下利用热标定法标定探针后，在液池中注入要测定的溶液，利用热标定液相下的探针，采用横向力模式，对探针施加设定载荷，进行摩擦测试，通过横向力与载荷的比值计算摩擦系数。
请参阅图1，摩擦系数的研究结果表明，接枝了MPC和β-环糊精的透明质酸溶液的摩擦系数比没有接枝MPC和β-环糊精的的透明质酸溶液的摩擦系数显著降低。
实验例2药物释放
对实施例制备的润滑药物粒子按照常规方法进行药物释放实验，结果如图2所示。结果表明，本申请的润滑载药纳米球具有对和厚朴酚的载药能力。
以上所述实施例的各技术特征可以进行任意的组合，为使描述简洁，未对上述实施例中的各个技术特征所有可能的组合都进行描述，然而，只要这些技术特征的组合不存在矛盾，都应当认为是本说明书记载的范围。
以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。

Claims (6)

1.一种润滑载药纳米球的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
a、将透明质酸、引发剂、催化剂、胱胺二盐酸盐、氨基化β-环糊精在水中反应，得到硫醇化和接枝有β-环糊精的透明质酸；
b、对步骤a的产物进行还原并在酸性条件下沉淀得到固体组分；
c、将步骤b得到的固体组分与四丁基氢氧化铵在水中混合，透析后冷冻干燥固体组分；
d、将步骤c得到的固体组分与2-甲基丙烯酰氧乙基磷酸胆碱溶于有机溶剂进行反应，透析后冷冻干燥固体组分。
2.根据权利要求1所述的润滑载药纳米球的制备方法，其特征在于，步骤b中在酸性条件下沉淀为调节pH至3～4，并加入乙醇。
3.根据权利要求1所述的润滑载药纳米球的制备方法，其特征在于，步骤d包括在有机溶剂中反应后，在透析之前，用丙酮沉淀的步骤。
4.一种润滑性药物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
A、将如权利要求1-3任一项所述的润滑载药纳米球的制备方法制备得到的润滑载药纳米球与疏水性药物在有机溶剂中混合得到药物预溶液；
B、将所述药物预溶液滴加至水中并进行搅拌，透析后收集固体组分。
5.根据权利要求4所述的润滑性药物的制备方法，其特征在于，所述疏水性药物用于治疗骨关节炎。
6.根据权利要求5所述的润滑性药物的制备方法，其特征在于，所述疏水性药物选自和厚朴酚。
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