CN104725582B - 一种两亲嵌段聚合物及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种两亲嵌段聚合物，由亲水的а‑甲基不饱和烯键类单体聚合链段和亲超临界二氧化碳的醋酸乙烯酯单体聚合链段共聚而成，得到数均分子量为3000‑50000的两亲嵌段聚合物，所述а‑甲基不饱和烯键类单体聚合链段重量占所述两亲嵌段聚合物重量的20‑80％，其中，所述а‑甲基不饱和烯键类单体为甲基丙烯酸甲酯单体、甲基丙烯酸乙酯单体、甲基丙烯酸正丙酯单体、甲基丙烯酸异丙酯单体、甲基丙烯酸正丁酯单体、甲基丙烯酸异丁酯单体、甲基丙烯酸叔丁酯单体、甲基丙烯酸缩水甘油酯单体、甲基丙烯酸羟乙酯单体或聚乙二醇二甲基丙烯酸酯中的任意一种。本发明还公开了上述两亲嵌段聚合物的制备方法。

Description

一种两亲嵌段聚合物及其制备方法
技术领域
本发明涉及一种具有两亲性能的嵌段聚合物，还涉及上述两亲嵌段聚合物的制备方法。
背景技术
两亲嵌段聚合物由亲水链段和憎水链段组成，由其形成的载药胶束具有“核-壳”结构。其中，胶束的憎水性核能够有效包裹憎水性药物，亲水性壳使胶束溶于水，从而使胶束获得增溶憎水性药物的效果。采用两亲嵌段聚合物胶束作为给药载体在增溶药物的同时，还具有延长药物半衰期、控制载药胶束的粒径、增强对肿瘤细胞的靶向性的优势，其已逐渐成为憎水性抗肿瘤给药体系最具应用前景的方法之一。
两亲嵌段聚合物载药胶束通常采用两亲嵌段聚合物和药物在选择性溶液中的诱导自组装方法制备，尤其以有机溶剂挥发法最为常见。这种方法是将两亲嵌段聚合物和药物置于水为连续相、有机溶剂为分散相的体系中，通过挥发出有机溶剂，从而获得稳定的胶束。但一方面，该方法无法完全除去胶束中的有机溶剂，这可能使制得的载药胶束在临床使用中产生额外的副作用；另一方面，该方法在制备过程中将产生挥发性有机物污染。为了克服这一缺点，专利200810235050.2提出了一种采用水-超临界二氧化碳体系诱导法制备两亲嵌段聚合物载药胶束的方法，但由于现有的两亲嵌段聚合物(一端亲水、一端憎水)的憎水链段难溶于超临界二氧化碳，因此，现有的两亲嵌段聚合物采用水-超临界二氧化碳诱导法较难获得形貌完整、载药量高、药物包封率好的载药胶束，因此一种同时具有亲水端和亲超临界二氧化碳端的两亲嵌段聚合物的开发很有必要。
发明内容
发明目的：本发明所要解决的技术问题是提供一种同时具有亲水端和亲超临界二氧化碳端的两亲嵌段聚合物，该聚合物利用水-超临界二氧化碳体系诱导制备的载药胶束具有无有机溶剂残留、形貌完整、载药量高、药物包封率好的特点。
本发明还要解决的技术问题是提供上述两亲嵌段聚合物的制备方法。
发明内容：为解决上述技术问题，本发明所采用的技术方案为：
一种两亲嵌段聚合物，由亲水的а-甲基不饱和烯键类单体聚合链段和亲超临界二氧化碳的醋酸乙烯酯单体聚合链段共聚而成，得到数均分子量为3000-50000的两亲嵌段聚合物，所述а-甲基不饱和烯键类单体聚合链段重量占所述两亲嵌段聚合物重量的20-80％，其中，所述а-甲基不饱和烯键类单体为甲基丙烯酸甲酯单体、甲基丙烯酸乙酯单体、甲基丙烯酸正丙酯单体、甲基丙烯酸异丙酯单体、甲基丙烯酸正丁酯单体、甲基丙烯酸异丁酯单体、甲基丙烯酸叔丁酯单体、甲基丙烯酸缩水甘油酯单体、甲基丙烯酸羟乙酯单体或聚乙二醇二甲基丙烯酸酯中的任意一种。
其中，所述а-甲基不饱和烯键类单体的结构通式如式(I)所示：
其中，所述聚乙二醇二甲基丙烯酸酯分子式为(C4H5O).(C2H4O)n.(C4H5O2)，其中，n为3-30。
上述两亲嵌段聚合物的制备方法，包括如下步骤：
步骤1，醋酸乙烯酯单体聚合链段的制备：
在有机溶剂中依次加入所需量的醋酸乙烯酯单体、链转移催化剂和自由基引发剂，在40-100℃下搅拌2-12小时，反应后得到末端带双键的醋酸乙烯酯聚合链段；
步骤2，两亲嵌段聚合物的制备：
往步骤1含有醋酸乙烯酯聚合链段的有机溶剂中依次加入所需量的а-甲基不饱和烯键类单体和自由基引发剂，在60-120℃下搅拌2-24小时，反应后旋转蒸发去除有机溶剂，得到两亲嵌段聚合物粗产品，将两亲嵌段聚合物粗产品溶于二氯甲烷中，再用截留分子量为1000的透析袋进行透析操作，最后蒸去二氯甲烷，即得到目标聚合物。
其中，步骤1中，所述有机溶剂为醇类溶剂、醚类溶剂、酮类溶剂、酯类溶剂、芳烃类溶剂或它们按任意比例的混合物。
其中，步骤1中，所述链转移催化剂为双硫酯类化合物，加入量为所加反应物总重量(此处所加反应物总重量指的是醋酸乙烯酯单体、链转移催化剂和自由基引发剂的加入总重量)的0.005-1％。
其中，步骤1和步骤2中，所述自由基引发剂为偶氮类引发剂或过氧化物引发剂；其中，步骤1中所述自由基引发剂的加入量为所加反应物总重量(此处所加反应物总重量指的是醋酸乙烯酯单体、链转移催化剂和自由基引发剂的加入总重量)的0.005-0.5％，步骤2中所述自由基引发剂的加入量为所加反应物总重量(此处所加反应物总重量指的是а-甲基不饱和烯键类单体和自由基引发剂的加入总重量)的0.005-0.5％。
其中，所述醋酸乙烯酯单体与所述а-甲基不饱和烯键类单体的加入质量比为0.25-4:1。
有益效果：本发明的两亲嵌段聚合物利用水-超临界二氧化碳体系诱导制备的载药胶束具有无有机溶剂残留、形貌完整、载药量高和药物包封率好的特点，其适用于作为憎水性药物的增溶载体。
附图说明
图1为实施例1制得的两亲嵌段聚合物的红外光谱图；
图2为实施例2制得的两亲嵌段聚合物的红外光谱图；
图3为实施例3制得的两亲嵌段聚合物的红外光谱图。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步说明。
实施例一：一端亲水、一端亲超临界二氧化碳的两亲嵌段聚合物的制备：
步骤1，醋酸乙烯酯单体聚合链段的制备：
将25g醋酸乙烯酯、2.3g链转移剂O-乙基黄原酸丙酸乙酯和0.7g偶氮二异丁腈溶于100ml乙醇溶液中，在50℃下搅拌反应10小时，反应后乙醇溶液得到末端带双键的醋酸乙烯酯聚合链段；
步骤2，两亲嵌段聚合物的制备：
往步骤1含有醋酸乙烯酯聚合链段的乙醇溶液中加入25g甲基丙烯酸正丁酯和0.7g偶氮二异丁腈，在70℃下搅拌反应16小时，反应后旋转蒸发去除有机溶剂乙醇，得到具有两亲性能的聚合物粗产品，将聚合物粗产品溶于50ml二氯甲烷中，再用分子量为1000的透析袋进行透析操作，再蒸去二氯甲烷，即得到目标聚合物，目标聚合物为聚醋酸乙烯酯-聚甲基丙烯酸正丁酯嵌段聚合物。
实施例二：一端亲水、一端亲超临界二氧化碳的两亲嵌段聚合物的制备：
步骤1，醋酸乙烯酯单体聚合链段的制备：
将12.5g醋酸乙烯酯、0.6gO-乙基黄原酸丙酸乙酯和0.2g偶氮二异丁腈溶于100ml乙腈溶液中，在70℃下搅拌反应5小时，反应后乙腈溶液中得到末端带双键的醋酸乙烯酯聚合链段；
步骤2，两亲嵌段聚合物的制备：
往步骤1含有醋酸乙烯酯聚合链段的乙腈溶液中加入37.5g甲基丙烯酸羟乙酯和0.2g偶氮二异丁腈，在90℃下搅拌反应10小时，旋转蒸发去除有机溶剂乙腈，得到具有两亲性能的聚合物粗产品，将粗产品溶于50ml二氯甲烷，采用分子量为1000的透析袋进行透析操作后，再蒸去二氯甲烷，制得目标聚合物，目标聚合物为聚醋酸乙烯酯-聚甲基丙烯酸羟乙酯嵌段聚合物。
实施例三：一端亲水、一端亲超临界二氧化碳的两亲嵌段聚合物的制备：
步骤1，醋酸乙烯酯单体聚合链段的制备：
将37.5g醋酸乙烯酯、0.1gO-乙基黄原酸丙酸乙酯和0.05g偶氮二异丁腈溶于100ml 1,4-二氧六环溶液中，在90℃下搅拌反应6小时，反应后1,4-二氧六环溶液得到末端带双键的醋酸乙烯酯聚合链段；
步骤2，两亲嵌段聚合物的制备：
往步骤1含有醋酸乙烯酯聚合链段的1,4-二氧六环溶液中加入12.5g聚乙二醇二甲基丙烯酸酯(其中，聚乙二醇单体链段数为3)和0.05g偶氮二异丁腈，在90℃下搅拌反应12小时，旋转蒸发去除有机溶剂1,4-二氧六环，得到具有两亲性能的聚合物粗产品，将粗产品溶于50ml二氯甲烷，采用分子量为1000的透析袋进行透析操作后，再蒸去二氯甲烷，制得目标聚合物，目标聚合物为聚醋酸乙烯酯-聚乙二醇二甲基丙烯酸酯嵌段聚合物。
表1为实施例1、2、3制得的两亲聚合物在利用水-超临界二氧化碳体系诱导制备载药胶束时，得到的载药胶束在有机溶剂残留量、载药量和药物包封率的实验数据。
表1：
从表1我们可以得到，本发明的两亲嵌段聚合物利用水-超临界二氧化碳体系诱导制备的载药胶束无有机溶剂残留、且载药量高、药物包封率好。
上述的对实例的描述是为了便于该技术领域的普通技术人员能理解和应用本发明。熟悉本领域技术的人员显然可以容易地对这些实例做出各种修改，并把在此说明的一般原理应用到其他实施例中而不经过创造性的劳动。因此，本发明不限于这里的实施例，本领域技术人员根据本发明的揭示，对于本发明做出的改进和修改都应该在本发明的保护范围之内。

Claims (8)

1.一种两亲嵌段聚合物，其特征在于：由亲水的具有聚醚链段的二甲基不饱和烯键类单体聚合链段和亲超临界二氧化碳的醋酸乙烯酯单体聚合链段共聚而成，得到数均分子量为3000-50000的两亲嵌段聚合物，所述具有聚醚链段的二甲基不饱和烯键类单体聚合链段重量占所述两亲嵌段聚合物重量的20-80％，其中，所述具有聚醚链段的二甲基不饱和烯键类单体为聚乙二醇二甲基丙烯酸酯。
2.根据权利要求1所述的两亲嵌段聚合物，其特征在于：所述聚乙二醇二甲基丙烯酸酯分子式为(C4H5O).(C2H4O)n.(C4H5O2)，其中，n为3-30。
3.权利要求1所述两亲嵌段聚合物的制备方法，其特征在于：包括如下步骤：
步骤1，醋酸乙烯酯单体聚合链段的制备：
在有机溶剂中依次加入所需量的醋酸乙烯酯单体、链转移催化剂和自由基引发剂，在40-100℃下搅拌2-12小时，反应后得到末端带双键的醋酸乙烯酯聚合链段；
步骤2，两亲嵌段聚合物的制备：
往步骤1含有醋酸乙烯酯聚合链段的有机溶剂中依次加入所需量的具有聚醚链段的二甲基不饱和烯键类单体和自由基引发剂，在60-120℃下搅拌2-24小时，反应后旋转蒸发去除有机溶剂，得到两亲嵌段聚合物粗产品，将两亲嵌段聚合物粗产品溶于二氯甲烷中，再用截留分子量为1000的透析袋进行透析操作，最后蒸去二氯甲烷，即得到目标聚合物。
4.根据权利要求3所述两亲嵌段聚合物的制备方法，其特征在于：步骤1中，所述有机溶剂为醇类溶剂、醚类溶剂、酮类溶剂、酯类溶剂、芳烃类溶剂或它们按任意比例的混合物。
5.根据权利要求3所述两亲嵌段聚合物的制备方法，其特征在于：步骤1中，所述链转移催化剂为双硫酯类化合物，加入量为所加反应物总重量的0.005-1％。
6.根据权利要求3所述两亲嵌段聚合物的制备方法，其特征在于：步骤1和步骤2中，所述自由基引发剂为偶氮类引发剂或过氧化物引发剂；其中，步骤1中所述自由基引发剂的加入量为所加反应物总重量的0.005-0.5％，步骤2中所述自由基引发剂的加入量为所加反应物总重量的0.005-0.5％。
7.根据权利要求3所述两亲嵌段聚合物的制备方法，其特征在于：所述醋酸乙烯酯单体与所述具有聚醚链段的二甲基不饱和烯键类单体的加入质量比为0.25-4∶1。
8.权利要求1所述两亲嵌段聚合物在利用水-超临界二氧化碳体系诱导制备载药胶束方面的应用。
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