CN100386358C - 能够形成聚合物胶束的可生物降解支化聚丙交酯衍生物和它的制备方法及用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种式1的可生物降解的支化聚乳酸衍生物和它的制备方法及用途：<式1>I-(R-X)n；其中X，R，I和n在详细说明书中定义。

Description

能够形成聚合物胶束的可生物降解支化聚丙交酯衍生物和它的制备方法及用途
技术领域
本发明涉及一种能够在pH值为4或更高的水溶液中形成聚合物胶束的支化聚乳酸衍生物和它的制备方法及用途，其中该支化聚乳酸衍生物在聚合物链的末端含有羧基或羧酸碱金属盐基团。
背景技术
通过口服或肠胃外给药将药物传递到人体内时基本上需要溶解弱水溶性的药物。药物传递系统被设计用来最大化药物效力和效果并最小化药物副作用。特别地，不容易溶于水的弱水溶性药物的效力可通过药物传递系统的溶解而显著提高。大多数药物，在用药后，必须有着稳定的血药浓度以提供所期望的药理效应。特别地，半衰期短的药物应当经常被施用以维持有效的血药浓度，并且应当从制剂中缓释出来以维持持久的药理效应。为此，用于溶解弱水溶性药物的聚合物形成的胶束应该更加稳定，因此临界胶束浓度(CMC)应当低，并且高厌水性的弱水溶性药物和共聚物的厌水段之间的亲和力应当更大。
表面活性剂形成的胶束滴的单位尺寸能被控制在几nm到几十μm，从而胶束以均匀溶解于溶液的方式存在，而弱水溶性的药物溶液被包含在液滴内。因此，形成胶束以溶解弱水溶性的药物的方法被认为是最佳的，而在使用胶束的溶解方法中，使用表面活性剂是关键技术之一。
近来，作为一种溶解并且传递弱水溶性药物的方法，有着许多传递弱水溶性药物方法的研究，这些方法将药物包裹到由亲水聚合物和厌水聚合物组成的双亲嵌段共聚物形成的胶束或纳米颗粒的芯部。
例如，美国专利5,543,158公开了一种药剂，其中药物被包裹在纳米颗粒内，该纳米颗粒是由亲水聚乙二醇段和厌水共聚物段组成的双亲嵌段共聚物形成，而该厌水共聚物由聚乳酸和聚甘醇酸组成。而且，美国专利6,322,805公开了一种溶解弱水溶性药物的技术，该技术使用含有单甲氧基聚乙二醇和聚乳酸的可生物降解的聚合物作为双亲二嵌段共聚物，其中弱水溶性药物被物理包裹在胶束芯部并且溶解于水溶液中，而没有化学的结合。
如上所示，背景技术中弱水溶性的药物需要除了可生物降解的如聚酯的厌水聚合物外，还需要如聚乙二醇的亲水聚合物从而获得芯-壳结构。此处，该如聚乙二醇的亲水聚合物是生物兼容性元素，但在人体内不能完全降解，而基于厌水聚合物的聚酯能在人体内降解。因此，本发明的意图在于发展一种芯-壳结构的药物传递剂，该传递剂只含有可生物降解的聚酯厌水聚合物而不含有亲水聚合物。
特别地，聚乳酸有着十分好的生物兼容性，并且被水解成对人体无害的乳酸。因此，通过利用分子量为2,000道尔顿或更大的聚合物不溶于水溶液的特性，该聚乳酸已被发展成微球体、植入剂等。然而，厌水聚合物只结合乳酸不能形成溶解弱水溶性药物的胶束，因此不能作为用于溶解弱水溶性药物的药物传递剂。
因此，本发明人制备了线性聚乳酸衍生物，其中通过将羧基联接到聚乳酸的末端来调节亲水基团和厌水基团之间的平衡以在水溶液中形成聚合的胶束，并且提交了发明韩国专利申请号2001-64164。然而，该聚乳酸衍生物的线性结构中只有一分子的羧基联接到末端，因此能在水溶液中形成聚合胶束的聚乳酸衍生物的分子量被限制为2,000道尔顿或更小。而且，因为衍生物不能溶解于水溶液中，所以胶束不能以高分子量的形式存在。简而言之，上述聚乳酸衍生物有着较低分子量并且因为形成的胶束的不稳定性而不能长时间将药物包裹在胶束里。
而且，Y.Li等公开了在使用支化聚合物或多臂聚合物形成的双亲聚合物作为药物传递剂时，因为该聚合物较线性聚合物的生物降解速率低，所以该药物传递剂的结构稳定性提高了[聚合物，39，4421-7(1998)]。该篇文章也使用了支化聚乙二醇作为引发剂，并且通过联接如聚乳酸、聚乙交酯和聚己内酯等单-聚合物或共-聚合物到每一分支上来合成支化二段共聚物。由这些聚合物制得含有药物的微粒或水凝胶从而使药物根据聚合物的生物降解速率释放出来。此外，在美国公开号为2002-0156047专利申请中，聚乳酸被合成并在每个分支上联接亲水的聚乙二醇以用作药物传递剂。该申请公开了因为厌水聚乳酸被置于中间的芯部，所以该合成的支化二段共聚物能有效地包裹厌水的药物。然而，上述的药物传递剂有着如下问题：因为该药物传递剂使用聚乙二醇作为两亲嵌段共聚物的亲水段，所以使用的亲水聚合物在人体内不能充分降解。
另一方面，有报道已经合成了不使用聚乙二醇而只由生物降解聚酯聚合物组成的支化聚合物。例如，一篇报道显示季戊四醇被用作引发剂来合成4-臂支化聚己内酯，将马来酐联接到4个羟基末端基团上并使用紫外线桥接[M.Lang等，J.Appl.Polymer Sci，86，2296(2002)]。而且，也有报道多元醇被用作引发剂来合成支化聚乳酸，将氯化异丁烯酰基联接到每个羟基末端基团来合成大分子单体，和然后通过反应过氧化联苯甲酰来合成多孔支架材料[M.Schnabelrauch，Biomaterial Engineering，19，295(2002)]。然而，这些支化聚合物有着缺陷：因为它们由于亲水部分和厌水部分之间的不平衡而不能在水溶液中溶解，所以它们不能被用作药物传递剂，和因为它们作为医疗设备需要交叉联接以改善机械性能所以它们在人体内不能生物降解。
本发明的详细说明
本发明人制备了支化聚乳酸衍生物，该衍生物在每个分支上有亲水官能团羧基，以形成高稳定性的聚乳酸衍生物的聚合物胶束，并且发现该支化聚乳酸衍生物能在水溶液中形成大分子量的胶束并且可以根据分支的数目通过增大聚合分子量至能在水溶液中形成聚合物胶束，形成稳定的胶束从而完成本发明。
因此，本发明的目的在于提供一种可生物降解的支化聚乳酸衍生物，该衍生物有着超强的生物兼容性并且能够在pH为4或更高的水溶液中形成稳定聚合物胶束。
本发明的另一个目的在于提供一种上述可生物降解的支化聚乳酸衍生物的制备方法。
本发明的另一个目的在于提供上述可生物降解的支化聚乳酸衍生物用作弱水溶性的药物传递剂的用途。
附图的简要说明
图1是3-臂PLA-OH(制备例1)的1H-NMR光谱；
图2是3-臂PLA-COOH(实施例1)的1H-NMR光谱；
图3是3-臂PLA-COONa(实施例6)的1H-NMR光谱；和
图4显示3-臂PLA-COONa不同pH的溶解性。
发明的组成
首先，本发明涉及一种式1的可生物降解的支化聚乳酸衍生物：
<式1>
I-(R-X)n
其中，
R是-[R1]k-[R2]m-，
其中R1是-C(＝O)-CHZ-O-，
R2是-C(＝O)-CHY-O-，-C(＝O)-CH2CH2CH2CH2CH2-O-或-C(＝O)-CH2-O-CH2CH2-O-，其中Z和Y的每一个是氢、甲基或苯基，
k是1-30的整数，
m是0-30的整数；
X是-C(＝O)-(CH2)a-C(＝O)-O-M，其中a是0-10的整数，M是氢、钠、钾或锂；
I是二醇如乙二醇、丙二醇、丁二醇、戊二醇、己二醇等，或含有3-12个羟基的多元醇，该多元醇选自丙三醇、赤藻糖醇、苏糖醇、季戊四醇、木糖醇、核糖醇、山梨糖醇、甘露醇，二糖如帕拉金糖、一水化麦芽糖、麦芽糖醇等，或三糖如D-五水合棉子糖等；
n是2-12的整数，并且同I含有的羟基数目一样。
第二，本发明涉及一种该可生物降解的支化聚乳酸衍生物的制备方法，包括下列步骤：
1)在引发剂和催化剂存在下聚合丙交酯单体以得到支化聚乳酸；
2)将步骤1)中得到支化聚乳酸溶解到可与水混溶的有机溶剂中，通过添加pH为7或更高的水溶液来纯化支化聚乳酸，并在真空中干燥，从而得到粉末状的支化聚乳酸；
3)将步骤2)中得到的支化聚乳酸衍生物同琥珀酐或二氯化合物反应得到含有羧基末端基团的聚乳酸衍生物；和
4)可选地，朝步骤3)得到的支化聚乳酸衍生物中添加碱金属盐以得到含有羧基碱金属盐末端基团的聚乳酸衍生物。
第三，本发明涉及一种含有上述支化聚乳酸衍生物的弱水溶性的药物传递组合物。
第四，本发明涉及一种含有上述支化聚乳酸衍生物和弱水溶性的药物的药物组合物。
下面，详细说明本发明。
R是本发明的支化聚乳酸衍生物的一个分支，并且作为含有超强生物兼容性的可生物降解聚合物，单-聚合物或共聚物，该单-聚合物或共聚物选自丙交酯、乙交酯、聚己内酯、1，4-二氧杂环乙烷-2-酮或扁桃酸中的一种或多种，或单-聚合物或共聚物选自聚原丙交酯、聚酐、聚磷腈、聚氨基酸或聚碳丙交酯中的一种或多种。优选地，R是单-聚合物或共聚物，该单-聚合物或共聚物选自丙交酯、乙交酯、聚己内酯、1，4-二氧杂环乙烷-2-酮或扁桃酸中的一种或多种。优选R的分子量是300-3,000道尔顿，更优选500-1,500道尔顿。
本发明的支化聚乳酸衍生物的总分子量是一个分支组成的R分子量乘以分支数目的值。例如，在式1中，假如n是6，得到的是6-臂支化聚乳酸衍生物，则总分子量是1,800-18,000道尔顿，数均分子量优选是3,000-9,000道尔顿。在式1中，n是2-12的整数，因此本发明的支化聚乳酸衍生物的数均分子量是600-36,000道尔顿，优选是1,000-18,000道尔顿。
如上所示，本发明的支化聚乳酸衍生物由于增大的总分子量能在水溶液中形成稳定胶束并且通过在胶束中溶解弱水溶性的药物稳定地维持胶束。
而且，本发明的支化聚乳酸衍生物在每个分支的聚合物链的末端有着羧基或羧酸碱金属盐基团。优选地，该聚合物链的末端基团是羧酸碱金属盐基团。该羧酸碱金属盐基团形成了钠、钾或锂单价金属离子盐形式的支化聚乳酸衍生物。
为了使上述聚乳酸衍生物在水溶液中形成聚合物胶束，聚乳酸衍生物的亲水基团和厌水基团应当平衡。对于线性聚乳酸而言，有一个羧酸基团起亲水功能，并且能够形成聚合物胶束的分子量为500-2,000道尔顿。其中有几个这样的线性聚乳酸被联接的本发明的支化聚乳酸衍生物在每一个分支有起着亲水功能的羧基，因此增加了亲水部分，并且为了平衡亲水部分，也可以增加厌水部分。因此，尽管为了提高稳定性有着厌水性的酯部分的分子量增加了，但本发明的支化聚乳酸衍生物仍然能在水溶液中形成聚合物胶束。因此，本发明的支化聚乳酸衍生物能形成稳定性提高的胶束。
如本发明的实施例所示，式1的支化聚乳酸衍生物的溶解性随着pH变化。在pH为4或更高的水溶液中该衍生物完全溶解，因此肉眼能观察到清澈的溶液状态。然而，在pH值调到小于4之后，该支化聚乳酸衍生物有沉淀析出(见图4)。因为可生物降解的聚合物在pH为10或更高时通常水解，所以本发明的支化聚乳酸衍生物适用范围是pH为1-10。考虑到该聚合物是生物降解的而且在pH为4更高的水溶液中能完全溶解，优选制备和使用聚合物的范围是pH为4-8。
本发明的支化聚乳酸衍生物能通过以下方法制备，该方法包括以下步骤：
1)在存在引发剂和催化剂的条件下聚合丙交酯单体以得到支化聚乳酸；
2)将步骤1)中得到支化聚乳酸溶解到可与水混溶的有机溶剂中，通过添加pH为7或更高的水溶液来纯化支化聚乳酸，并在真空中干燥，从而得到粉末状的支化聚乳酸；
3)将步骤2)中得到的支化聚乳酸衍生物同琥珀酐或二氯化合物反应以得到含有羧基末端基团的聚乳酸衍生物；和
4)朝步骤3)得到的支化聚乳酸衍生物中添加碱金属盐以得到含有羧基碱金属盐末端基团的聚乳酸衍生物。
在上述制备方法中，步骤4)可以省去。这种情况下，生成含有羧基的支化聚乳酸衍生物，其中该羧基的末端没有被金属离子取代。
在步骤1)中，可被用作引发剂的是：二醇如乙二醇、丙二醇、丁二醇、戊二醇、己二醇等，或含有3-12个羟基的多元醇，该多元醇选自丙三醇、赤藻糖醇、苏糖醇、季戊四醇、木糖醇、核糖醇、山梨糖醇、甘露醇，二糖如帕拉金糖、一水化麦芽糖、麦芽糖醇等，或三糖如D-五水合棉子糖等。此处，假如使用二糖或多糖作为引发剂时，能合成有更多分支的支化聚乳酸衍生物。
所有这些引发剂都有羟基，而当乳酸在该羟基上开环聚合时聚合物也就合成了。也就是，聚合分支的数目取决于引发剂羧基数目。不管选择上述哪一种引发剂，该支化聚乳酸衍生物无需改变反应步骤都能得到合成。只是改变分支数目。
在确定上述引发剂之后，通过在约80℃的温度下使用真空泵去除湿气。加入溶解在甲苯中的催化剂。然后，在真空下去除甲苯并添加丙交酯单体，接着在温度为100-160℃，减压为25-0.1mmHg的条件下聚合该混合物6-24小时以得到支化聚乳酸衍生物。此时，优选使用占单体重量0.1％的催化剂。辛酸亚锡等是能被用于步骤1)的催化剂。
本发明的支化聚乳酸衍生物的分子量可以按照参与反应的二醇或多元醇引发剂和单体的摩尔比来控制。当乙二醇、丙二醇、丁二醇、戊二醇或己二醇被用作引发剂时，形成2-臂聚乳酸；丙三醇做引发剂时，3-臂聚乳酸；赤藻糖醇、季戊四醇、苏糖醇做引发剂时，形成4-臂聚乳酸；核糖醇或山梨糖醇做引发剂时，形成5-臂聚乳酸；山梨糖醇或甘露醇做引发剂时，6-臂聚乳酸；和二糖或三糖做引发剂时，合成超过7-臂聚乳酸。
在步骤2)中，步骤1)中得到的聚乳酸被溶解在可与水混溶的有机溶剂中，接着除去未反应的线性聚乳酸。优选使用丙酮、乙腈等作为可与水混溶的有机溶剂。
通过将不同引发剂反应的线性聚乳酸溶解在pH为7或更高的中性或碱性水溶液中除去它们。pH为7或更高的中性或碱性水溶液不特别限定，但是优选使用碳酸氢钠水溶液。在操作这些纯化步骤多于两次之后，用蒸馏水清洗聚合物，在真空里干燥以得到粉末状的支化聚乳酸。
在步骤3)中，通过添加琥珀酐或二氯化合物将羧基引入到支化聚乳酸的羟基末端，该二氯化合物如氯化草酰、氯化丙二酰、氯化戊二酰、氯化琥珀酰、氯化己二酰、氯化癸二酰、二氯化十二烷基二酰等，优选地，使用琥珀酐。也优选在密封状态下反应超过6小时。
优选用于反应中的琥珀酐或二氯化合物添加量是聚乳酸衍生物的末端羟基摩尔量的约1-2倍。这样形成的支化聚乳酸衍生物被溶解在丙酮中并在蒸馏水中析出，如此析出的聚合物被过滤、被用蒸馏水再次清洗，然后被置于蒸馏水中，当添加少量碳酸氢钠时在50-70℃下完全溶解。因为未反应的聚合物是不溶解的，所以通过过滤去除它们。将1N的聚乳酸水溶液一点一点添加到完全溶解的聚合物水溶液中从而析出结果聚合物。这样析出的聚合物用蒸馏水清洗多于3次，放在真空中干燥，以得到含有羧基末端基团的支化聚乳酸衍生物(多臂PLA-COOH)。该含有羧基末端基团的支化聚乳酸衍生物在每个分支上都有羧基末端基团。
此外，在步骤4)中，在步骤3)中得到的聚乳酸衍生物被溶解在丙酮或丙酮水溶液中，然后一点点加入下列金属离子盐以中和：碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸钾、碳酸锂等，通过蒸发溶剂以得到支化聚乳酸衍生物的金属离子盐形式。
本发明的支化聚乳酸衍生物能在pH为4或更高的水溶液中形成聚合物胶束，因此能被用作弱水溶性药物传递剂。也就是说，为了人体口服或肠胃外给药弱水溶性药物，通过使用本发明的支化聚乳酸衍生物在pH为4或更高的水溶液中形成聚合物胶束，然后弱水溶性药物能包含在形成的胶束中并溶解。当含有弱水溶性的药物的聚合物胶束被用于身体时，弱水溶性药物在聚乳酸衍生物形成的胶束中保持稳定状态、缓释出来并显现药理效应。
能通过使用本发明的支化聚乳酸衍生物溶解的弱水溶性药物可以是任何水溶解度为10mg/mL或更少的弱水溶性药物。典型的弱水溶性药物是：太平洋紫杉醇、酮康唑、依曲康唑、环孢灵、西沙必利、乙醯氨基酚、阿司匹林、乙醯水杨酸、吲哚美辛、萘普生、华法令、帕帕非林、噻本咪唑、咪康唑、cinarizine、多柔比星、奥美拉唑、胆骨化醇、美法仑、硝苯地平、地高辛、苯酸色胺酸、酪胺酸、苯丙胺酸、氨曲南、布洛芬、苯氧甲基青霉素、沙利度胺、甲基睾丸酮、普鲁氯哌嗪、氢化可的松、二脱氧嘌呤核苷、维他命D2、磺酰胺、磺酰脲、对氨基苯酸、降黑素、苯甲基青霉素、苯丁酸氮芥、二氮杂
Figure C20048001140700121
洋地黄毒苷、丁酸氢化可的松、息香酸甲硝哒唑安、甲苯磺丁脲、前列腺素、氟氢可的松、灰黄霉素、硝酸咪康唑、白三烯B4抑制剂、心得安、茶碱、氟比洛芬、安息香酸钠、安息香酸、核黄素、苯并二氮、苯巴比妥米那、格列本脲、磺胺吡啶、磺胺乙荃噻重氮、双氯芬酸钠、苯妥英、氢氯化硫醚嗪、bropyrimine、二氢氯噻、氟康唑等。此外，还包括下列用途的其它弱水溶性药物：抗生素、抗炎止痛剂、麻醉剂、激素、抗高血压剂和以下药剂：治疗糖尿病的药剂、抗高油脂药剂、抗病毒剂、治疗帕金森症的药剂、抗抑郁剂、止吐剂、免疫抑制剂、抗溃疡剂、放松剂和抗疟剂。
为了把上述弱水溶性药物包到聚乳酸衍生物形成的胶束中，各添加80.0-99.9％重量的聚乳酸衍生物和0.1-20.0％重量的弱水溶性药物。
本发明的支化聚乳酸衍生物能以含有弱水溶性药物的胶束形式制备并且可被口服或肠胃外给药。肠胃外给药中，弱水溶性药物被注入动脉管、皮下或肌肉等并且特别地上述聚乳酸衍生物同弱水溶性药物的混合物被注入肌内或皮下。而且，通过将本发明支化聚乳酸衍生物和弱水溶性药物混合并制备成药片或胶囊形式口服。而且，在肠胃外给药中，该制剂被制备成在pH为6-7的人体液体里形成胶束，而在口服中，该制剂被制备成在pH为6-7的肠内以胶束的形式溶解并释放出来，但在pH为1-2的胃里不释放药物。
口服时，含有本发明的弱水溶性药物的药物组合物从胃部移到肠部。胃部的pH比肠部的低，包含在本发明药物组合物里的聚乳酸在低pH环境中以药片或胶囊的形式存在而不释放。然而，在被移到pH为6-7的肠部之后，该药物组合物慢慢溶解成含有药物的胶束形式，然后该药物被释放出来并被肠部所吸收。通过在低pH溶液中抑制不稳定药物的释放，这些特性增强了药物的稳定性。在抗炎止痛等情况下，在pH为1-2的溶液中释放的药物有着如胃溃疡等的副作用，这些特性提供有利条件以减少药物副作用并且通过在pH为6-7的肠部而非胃部释放而增加了药理效果。
使用本发明的支化聚乳酸衍生物制备含有弱水溶性药物的胶束的方法如下。
将本发明的支化聚乳酸衍生物和弱水溶性药物溶解在丙酮、乙酸乙酯、乙腈、二氯甲烷、乙醇、甲醇、氯仿或乙酸中，和去除有机溶剂，以制备聚乳酸衍生物和弱水溶性药物均匀混合物。向这样得到的混合物中添加蒸馏水，并将水溶液的pH值调节到pH为4-8，从而自动形成含有药物的胶束。该含有弱水溶性药物的胶束水溶液能被冻干。
而且，为了制备口服形式的制剂，将上述聚乳酸衍生物和弱水溶性药物溶解在有机溶剂中，和去除有机溶剂，这样得到的聚乳酸衍生物和弱水溶性药物的混合物与口服赋形剂混合以制备药片或填充胶囊。
如本发明的实施例所示，通过使用紫杉酚(paclitaxcel)作为若水溶性药物胶束的尺寸为10-50nm而溶解度试验中弱水溶性的药物的溶解度为15-35mg/ml。
下面，用实施例和试验实施方式更具体解释本发明。然而应该理解这些实施例和试验实施方式都不是用来限制本发明范围。
制备例1：3-臂PLA-OH(Mn～3,000)的合成
将甘油(1g；0.011mol)放入100ml的有着止水龙头的长颈瓶中，它们被放入油浴中加热到80℃，在真空状态下放置30分钟以除去湿气。
在甲苯中溶解之后乳酸量的0.1重量％的辛酸锡被作为催化剂加入。真空中，甲苯被去除，而乳酸(35.8g；0.249mol)被加入，使用磁杆摇晃直至乳酸完全溶化。然后，反应器的内部被密封成真空。该聚合温度被设成125-130℃，然后在真空状态下进行聚合反应约6小时。该合成的聚合物在丙酮中被溶解。碳酸氢钠水溶液(0.2N)被一点点加入到丙酮溶液中，在该丙酮溶液中聚合物完全溶解，该混合物被调整到pH7-8并被搅拌，以析出聚合物。
这样析出的聚合物用蒸馏水清洗3-4次，并在真空下干燥以得到粉末状的3-臂PLA-OH(31g，产量：95％)。通过1H-NMR光谱(图1)确定这样得到的聚合物的数均分子量为2,969道尔顿。
制备例2：3-臂PLA-OH(Mn～1,000)的合成
除了使用3g甘油以外使用制备例1中的相同步骤得到3-臂PLA-OH(29.5g，产量：91％)。
制备例3：3-臂PLA-OH(Mn～2,000)的合成
除了使用1.5g甘油以外使用制备例1中的相同步骤得到3-臂PLA-OH(30g，产量：92％)。
制备例4：3-臂PLA-OH(Mn～4,000)的合成
除了使用0.75g甘油以外使用制备例1中的相同步骤得到3-臂PLA-OH(30g，产量：92％)。
制备例5：5-臂PLA-OH(Mn～4,000)的合成
除了使用木糖醇(1g，0.007mol)和丙交酯(29g)以外使用制备例1中的相同步骤得到5-臂PLA-OH(25g，产量：95％)。
实施例1：3-臂PLA-COOH(Mn～3,000)的合成
制备例1中合成的3-臂PLA-OH(100g；0.033mol)被引入1-颈瓶，在125℃的真空状态下放置1小时包含在聚合物中的湿气被完全去除。相对于聚合物的羟基末端基团摩尔量[0.033×3(分支数)＝0.099mol]，琥珀酐(19.8g；0.198mol)被加入，然后反应器被密封，并在反应温度125℃下反应6小时。蒸馏水被一点点加入到丙酮溶液中以析出聚合物，在该丙酮溶液中聚合物完全溶解。在60℃下该析出的聚合物完全溶解于碳酸氢钠水溶液。如果有任何不溶解的部分，通过过滤去除。盐酸水溶液(1N)被一点点加入以析出3-臂PLA-OH。这样得到的聚合物被清洗3次，并在真空下干燥。通过1H-NMR光谱(图2)确定这样得到的3-臂PLA-COOH的数均分子量为3,108道尔顿。
实施例2：3-臂PLA-COOH(Mn～1,000)的合成
除了使用制备例2合成的3-臂PLA-OH(33g)以外使用实施例1中的相同步骤得到3-臂PLA-COOH。
实施例3：3-臂PLA-COOH(Mn～2,000)的合成
除了使用制备例3合成的3-臂PLA-OH(66g)以外使用实施例1中的相同步骤得到3-臂PLA-COOH。
实施例4：3-臂PLA-COOH(Mn～4,000)的合成
除了使用制备例4合成的3-臂PLA-OH(132g)以外使用实施例1中的相同步骤得到3-臂PLA-COOH。
实施例5：5-臂PLA-COOH(Mn～4,000)的合成
除了使用制备例5合成的5-臂PLA-OH(80g)以外使用实施例1中的相同步骤得到5-臂PLA-COOH。
实施例6：3-臂PLA-COONa(Mn～3,000)的合成
实施例1中合成的3-臂PLA-COOH(100g；0.033mol)被溶解在丙酮中，该混合物被引入圆底瓶，然后在装备混合器之后，在室温下被缓慢搅拌。碳酸氢钠水溶液(1N)被缓慢加入以中和。用足量的蒸馏水稀释少量的丙酮溶液并确认溶液pH值为7，然后通过添加无水硫酸镁去除过多的湿气，之后过滤并通过溶剂蒸发器蒸发丙酮以得到白色固体。将该白色固体再次溶解于无水丙酮并通过过滤除去不溶材料，然后蒸发丙酮以得到白色粉末形式的3-臂PLA-COONa。
通过1H-NMR光谱(图3)确定这样得到的3-臂PLA-COONa的数均分子量为3,085道尔顿。
实施例7：3-臂PLA-COONa(Mn～1,000)的合成
除了使用实施例2合成的3-臂PLA-COOH以外使用实施例6中的相同步骤得到3-臂PLA-COONa。
实施例8：3-臂PLA-COONa(Mn～2,000)的合成
除了使用实施例3合成的3-臂PLA-COOH以外使用实施例6中的相同步骤得到3-臂PLA-COONa。
实施例9：3-臂PLA-COONa(Mn～4,000)的合成
除了使用实施例4合成的3-臂PLA-COOH以外使用实施例6中的相同步骤得到3-臂PLA-COONa。
实施例10：5-臂PLA-COONa(Mn～4,000)的合成
除了使用实施例5合成的5-臂PLA-COOH以外使用实施例6中的相同步骤得到5-臂PLA-COONa。
制备例6：3-臂PLGA-OH(Mn～3,000)的合成
除了使用乳酸(20.2g；0.14mol)和乙交酯(16.3g；0.14mol)以外使用制备例1中的相同步骤得到3-臂PLGA-OH。
实施例11：3-臂PLGA-COOH(Mn～3,000)的合成
除了使用制备例6合成的3-臂PLGA-OH(100g)以外使用实施例1中的相同步骤得到3-臂PLGA-COOH。
实施例12：3-臂PLGA-COONa(Mn～3,000)的合成
除了使用实施例11合成的3-臂PLGA-COOH以外使用实施例6中的相同步骤得到3-臂PLGA-COONa。
实施例13：3-臂PLA-COOH(Mn～3,000)的合成
制备例1中合成的3-臂PLA-OH(100g；0.033mol)被引入1-颈瓶，在125℃的真空状态下放置1小时包含在聚合物中的湿气被完全去除。该干燥后的聚合物被完全溶解在200ml的丙酮中并且反应温度被设成50℃。相对于聚合物的羟基末端基团摩尔量[0.033×3(分支数)＝0.099mol]，氯化琥珀(55ml；0.495mol)被加入。朝反应器中引入N2，该反应持续12小时。蒸馏水被一点点加入到其中溶解了由此得到的聚合物的丙酮溶液中以析出聚合物。这样析出的聚合物用蒸馏水清洗，然后在60℃下完全溶解于碳酸氢钠水溶液中。未溶解的部分通过过滤去除。盐酸(1N)水溶液被一点点加入以析出3-臂PLA-COOH。这样得到的聚合物用水清洗3次，并在真空下干燥。
对比例1：线性聚乳酸钠(D，L-PLA-COONa)的合成
(1)D，L-聚乳酸(PLA-COOH)的合成1
100g的D，L-乳酸被放入250ml的3-颈圆底瓶中，该瓶配有搅拌器并在油浴中被加热到80℃。在减低至25mmHg的气压下反应1小时并用真空吸气器去除过多的湿气。将反应温度增高到160℃，气压减低到10mmHg，反应12小时然后停止。在结果反应物中添加1L的蒸馏水以析出聚合物。这样析出的聚合物被添加到蒸馏水中以除去低分子量溶于pH为4或更低溶液的低聚物，这样析出的聚合物被添加到1L的蒸馏水中。碳酸氢钠溶液被一点点加入到溶液中使得溶液pH值达到6-8，以完全溶解聚合物。此时，通过离心过滤、过滤等除去不溶于水的聚合物。
当一点点加入1N盐酸水溶液调节水溶液的pH值达到2时，聚合物从水溶液中析出。这样析出的聚合物用蒸馏水清洗2次，隔离并在低气压下干燥以得到非晶低聚物(D，L-聚乳酸66g，产量：66％)。这样得到的数均分子量为1,140道尔顿。
(2)线性聚乳酸钠(PLA-COONa)的合成1
将对比例1(1)合成的D，L-聚乳酸(数均分子量为1,140道尔顿)溶解在丙酮中，混合物被放入一圆底瓶中，该瓶配有搅拌器。在室温下该溶液被缓慢搅拌，碳酸氢钠溶液(1N)被慢慢加入到溶液中以中和。
用足量的蒸馏水稀释少量的丙酮，以确保溶液的pH值为7。然后，通过添加无水硫酸镁除去过多的湿气，该反应物被过滤并且通过溶剂蒸发器蒸发掉丙酮以得到白色固体。该白色固体被溶解在无水丙酮中并过滤反应物除去不溶于无水丙酮的材料，蒸发掉丙酮以得到白色固体形式的D，L-聚乳酸钠(产量：96％)。
对比例2：线性聚乳酸钠(D，L-PLA-COONa)的合成
(1)D，L-聚乳酸(PLA-COOH)的合成2
除了在温度被增高至160℃和气压被减低至5mmHg的情况下反应24小时之外，按照对比例1(1)相同的步骤得到75g的D，L-聚乳酸(产量：75％)。数均分子量为2,500道尔顿。
(2)线性聚乳酸钠(PLA-COONa)的合成2
除了使用对比例2(1)中合成的D，L-聚乳酸(数均分子量为2,500道尔顿)之外，按照对比例1(2)相同的步骤合成D，L-聚乳酸钠(产量：95％)。
试验例1：不同分子量的胶束形成
数均分子量为1,000，2,000，3,000和4,000道尔顿的3-臂支化聚乳酸钠被溶解在蒸馏水中，然后通过使用DLS(动态光散射器，ZetaPlus，BrookhavenInstruments Corp.)测定形成胶束的颗粒尺寸。颗粒尺寸的结果在表1中显示。
<表1>
  聚合物(分子量)   胶束平均尺寸(nm)   聚合物水溶液浓度(mg/ml)   CMC(μg/ml)
  对比例1   D，L-PLA-COONa(1,140)   15   20   2
  对比例2   D，L-PLA-COONa(2,500)   不能确定   20   -
  实施例6   3-臂PLA-COONa(3,000)   22   20   0.75
  实施例7   3-臂PLA-COONa(1,000)   10   20   10
  实施例8   3-臂PLA-COONa(2,000)   14   20   1
  实施例9   3-臂PLA-COONa(4,000)   26.3   20   0.5
如表1所示，对于对比例2的D，L-PLA-COONa而言，因为胶束不能溶于水，所以胶束的尺寸无法测定。相似地，该线性聚乳酸金属盐有着一个亲水羧基，因为厌水基团的增加，假如厌水部分的分子量超过限值(约2,000)，该线性聚乳酸金属盐变成不溶于水的聚合物。然而，实施例6和实施例9的支化聚合物有着几个羧基，尽管分子量增加了但仍能溶于水以形成胶束，并且形成的胶束的尺寸比对比例1的大。
而且，表1还显示聚合分子量越大，CMC值越低，这意味着更高的分子量能在水溶液中形成稳定的胶束。
对于线性聚乳酸衍生物而言，能够形成胶束的聚合分子量最大为2,000道尔顿。然而，对于支化聚乳酸衍生物而言，因为在水溶液中形成胶束的最大分子量是18,000道尔顿，能形成更稳定的胶束。
试验例2：弱水溶性药物的溶解度测试
将上述实施例中合成的支化聚乳酸钠和紫杉酚分别在丙酮、乙醇、乙酸乙荃、乙腈、二氯甲和氯仿的有机溶剂中溶解以制备清晰的溶液，通过真空蒸发器除去有机溶剂以制备弱水溶性药物和低聚物的均匀混合物。它们被溶解在蒸馏水中。使用200nm小孔尺寸的膜过滤器过滤所得的含有弱水溶性药物的胶束水溶液以除去不溶的药物，然后液体色谱法确定水溶液中药物浓度。结果在表2中显示。
<表2>
  聚合物(分子量)   弱水溶性药物   药物的组成比率(％)   胶束尺寸(nm)   药物的溶解度(mg/ml)
  PLA-COONa(1,140)   paclitaxcel   5   14   25
  PLA-COONa(1,140)   paclitaxcel   10   24   20
  PLA-COONa(1,140)   paclitaxcel   15   30   15
  3-臂PLA-COONa(3,000)   paclitaxcel   10   33   27
  3-臂PLA-COONa(2,000)   paclitaxcel   10   25   22
  3-臂PLA-COONa(4,000)   paclitaxcel   10   39   32
如表2所示，可以确认的是本发明支化聚乳酸金属盐能有效溶解典型弱水溶性药物紫杉酚。也就是说，弱水溶性药物紫杉酚的水溶解度为0.01mg/ml或更少，但使用本发明支化聚乳酸金属盐的话，15-35mg/ml的大量药物能以胶束形式溶解，因此大量的药物能稳定地被用于人体。
试验例3：不同pH下支化聚乳酸衍生物的溶解度
为了测量不同pH下实施例9中合成的支化聚乳酸钠的溶解度，通过盐酸(1N)水溶液和蒸馏水将水溶液pH值调整至2，支化聚乳酸钠被溶解在该水溶液中，然后观察该水溶液。结果在表4中显示。
如表4所示，在pH2-3的范围里，可以确认的是支化聚乳酸衍生物水溶液不溶，而聚合物也于其中析出。在同体液相似的pH6-7的范围里，可以确认的是支化聚乳酸衍生物溶解，而其中形成的是清晰液体。而且，可以确定因为在水溶液中形成胶束的原因而呈浅蓝色。
技术领域的应用
如上所示，本发明支化聚乳酸衍生物通过在亲水和厌水基团形成平衡能以形成胶束形式而在pH大于4的水溶液中溶解，该支化聚乳酸衍生物的一个末端是羧酸或羧酸碱金属盐形式并且数均分子量是1,000-18,000道尔顿。形成的胶束尺寸是10-50nm，因此它们优选作为弱水溶性药物的传递剂。本发明聚乳酸衍生物有着含有几个亲水末端基团的支化结构，即使高分子量的聚乳酸也能在水溶液中溶解。而且，这些含有弱水溶性药物的胶束可以应用于各种形式的药物传递剂。

Claims (14)

1.一种式1的支化聚乳酸衍生物：
<式1>
I-(R-X)n，
其中，
R是-[R1]k-[R2]m-，
其中R1是-C(＝O)-CHZ-O-，
R2是-C(＝O)-CHY-O-，-C(＝O)-CH2CH2CH2CH2CH2-O-或-C(＝O)-CH2-O-CH2CH2-O-，其中Z和Y的每一个是氢、甲基或苯基，
k是1-30的整数，
m是0-30的整数；
X是-C(＝O)-(CH2)a-C(＝O)-O-M，其中a是0-10的整数，M是氢、钠、钾或锂；
I是二醇的残基或含有3-12个羟基的多元醇的残基；
n是2-12的整数，并且同所述二醇或多元醇所含有的羟基数目一样。
2.权利要求1的聚乳酸衍生物，其中该支化聚乳酸衍生物的数均分子量是1,000-18,000道尔顿。
3.权利要求1的聚乳酸衍生物，其中R是由均聚物或共聚物引入的结构单元，该均聚物或共聚物选自丙交酯、乙交酯、己内酯、1，4-二氧杂环己烷-2-酮和扁桃酸中的一种或多种。
4.权利要求1的聚乳酸衍生物，其中M是钠、钾或锂。
5.权利要求1的聚乳酸衍生物，其中I是二醇的残基或多元醇的残基，所述二醇或多元醇选自乙二醇、丙二醇、丁二醇、戊二醇、己二醇、丙三醇、赤藻糖醇、苏糖醇、季戊四醇、木糖醇、核糖醇、山梨糖醇、甘露醇、帕拉金糖、一水化麦芽糖、麦芽糖醇或D-五水合棉子糖。
6.权利要求1的聚乳酸衍生物，其中聚乳酸衍生物在pH值为4或更高的水溶液的状态下形成胶束。
7.权利要求1-3，5和6中任一项聚乳酸衍生物的制备方法，包括下列步骤：
1)在引发剂和催化剂存在下聚合丙交酯单体以得到支化聚乳酸；
2)将步骤1)中得到的支化聚乳酸溶解到与水可混溶的有机溶剂中，通过添加pH为7或更高的水溶液来纯化支化聚乳酸，并在真空中干燥，从而得到粉末状的支化聚乳酸；和
3)将步骤2)中得到的支化聚乳酸衍生物同琥珀酐或二氯化合物反应以得到含有羧基未端基团的聚乳酸衍生物。
8.权利要求7聚乳酸衍生物的制备方法，进一步包括朝步骤3)得到的支化聚乳酸衍生物中添加碱金属盐以得到含有羰基碱金属盐末端基团的聚乳酸衍生物。
9.权利要求7的制备方法，其中步骤1)的引发剂选自：乙二醇、丙二醇、丁二醇、戊二醇、己二醇、丙三醇、赤藻糖醇、苏糖醇、季戊四醇、木糖醇、核糖醇、山梨糖醇、甘露醇、帕拉金糖、一水化麦芽糖、麦芽糖醇或D-五水合棉子糖。
10.权利要求7的制备方法，其中步骤3)中，该支化聚乳酸衍生物同选自下列的化合物反应：琥珀酐、氯化草酰、氯化丙二酰、氯化戊二酰、氯化琥珀酰、氯化己二酰、氯化癸二酰、二氯化十二碳二酰。
11.权利要求8的制备方法，其中碱金属盐选自碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸钾、碳酸锂。
12.一种用于弱水溶性药物传递剂的组合物，其中该组合物含有权利要求1-6任何之一的聚乳酸衍生物。
13.一种含有权利要求1-6任一项的聚乳酸衍生物和弱水溶性药物的药物细合物。
14.制备权利要求4的聚乳酸衍生物的方法，包括以下步骤：
1)在引发剂和催化剂存在下聚合丙交酯单体以得到支化聚乳酸；
2)将步骤1)中得到的支化聚乳酸溶解到与水可混溶的有机溶剂中，通过添加pH为7或更高的水溶液来纯化支化聚乳酸，并在真空中干燥，从而得到粉末状的支化聚乳酸；和
3)将步骤2)中得到的支化聚乳酸衍生物同琥珀酐或二氯化合物反应以得到含有羧基未端基团的聚乳酸衍生物；和
4)将步骤3得到的支化聚乳酸衍生物中加入碱金属盐以得到含有羧基碱金属盐末端基团的支化聚乳酸衍生物。
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