JPH04359014A - ラクチド系重合体の製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明はラクチド系重合体を触媒
効率良く製造する方法に関する。

【０００２】

【従来の技術】生物の体内で容易に分解する生物分解性
重合体として知られているポリ乳酸は薬剤活性物質を生
体内の患部まで選択的に運搬し、そこで分解することに
よって薬剤活性物質を徐放するというドラッグ・デリバ
リー・システムにおける医薬品の担体として期待されて
いる。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】このようなポリ乳酸は
、ラクチドの開環重合により製造することができる。 また、ラクチドとラクトンを共重合させ、ラクトンに基
づくポリエステルの分子鎖を導入した共重合体も知られ
ている［Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｐｏｌｙｍｅｒ　Ｓｃ
ｉｅｎｃｅ　Ｐｏｌｙｍｅｒ　Ｌｅｔｔｅｒｓ　Ｅｄｉ
ｔｉｏｎ　２１　（１９８３）　５９３　］。このラク
チド−ラクトン共重合体は、共重合体中のラクトンの割
合に応じ、該共重合体の生体内での分解速度を任意に調
節することができるという利点を有する。

【０００４】しかし、上記の重合方法においては触媒と
して（ｎ−Ｃ４Ｈ９Ｏ）４Ａｌ２Ｏ２Ｚｎを用いており
、触媒１分子当りの共重合体の生成分子数が少なく、触
媒効率が悪いという問題があった。

【０００５】また、ポルフィリンアルミニウム錯体の存
在下にラクトン又はエポキシドを重合させ、得られた重
合体にラクチドを重合させ、ブロック共重合体を得ると
いう報告もある（特開平　２−８４４３１）。しかし、
この方法においても生成ポリオールが着色するなどの問
題があるのが現状である。

【０００６】

【課題を解決するための手段】本発明者は、ラクチド系
重合体を触媒効率よく得る方法について研究を行なった
結果、触媒として複合金属シアン化物錯体触媒を用いる
ことにより上記の目的を達成し、しかも分子量分布の狭
い（すなわち、重量平均分子量／数平均分子量の値が小
さい）重合体が得られることを見出した。

【０００７】すなわち、本発明は、複合金属シアン化物
錯体触媒の存在下、少なくとも１個の水酸基を有するヒ
ドロキシ化合物に、ラクチド類を開環重合させることを
特徴とする、ラクチド系重合体の製造方法である。

【０００８】本発明は、また、複合金属シアン化物錯体
触媒の存在下、少なくとも１個の水酸基を有するヒドロ
キシ化合物に、ラクチド類及び他の開環重合性の環状モ
ノマを開環重合させることを特徴とする、ラクチド系重
合体の製造方法である。

【０００９】本発明はイニシエータであるヒドロキシ化
合物を種々選択することにより、または、さらに、開環
重合性の環状モノマの種類や共重合割合あるいはブロッ
ク共重合鎖やランダム共重合鎖等の構造を調節すること
により、生体内での分解速度を任意にコントロールする
ことが可能なラクチド系共重合体を触媒効率良く製造す
ることができる。

【００１０】本発明におけるラクチド類としては、Ｄ−
ラクチド、Ｌ−ラクチド、及びＤＬ−ラクチド等を挙げ
ることができる。

【００１１】本発明における他の開環重合性の環状モノ
マとしては炭素数２以上のモノエポキシド類、または環
状エステルなどが挙げられるが、これらに限定されない
。

【００１２】本発明で使用される炭素数２以上のモノエ
ポキシド類としては、例えばエチレンオキシド、プロピ
レンオキシド、１，２　−ブチレンオキシド、２，３　
−ブチレンオキシド、エピクロルヒドリン、エピブロム
ヒドリンなどが好ましく、最も好ましくは、プロピレン
オキシドである。

【００１３】本発明における環状エステル類としては、
β−プロピオラクトン、β−ブチロラクトン、γ−ブチ
ロラクトン、２−ケト−１，４−　ジオキサン、γ−バ
レロラクトン、ε−カプロラクトン、ピバロラクトン、
α，α−ジエチルプロピオラクトン、２，５−ジケトモ
ルホリン、エチレンカーボネート、エチレンオキサレー
トが挙げられる。

【００１４】また、グリコ−ル酸、α−ヒドロキシ酪酸
、α−ヒドロキシ吉草酸、α−ヒドロキシイソ吉草酸、
ヒドロキシカプロン酸及び　２−　ヒドロキシイソカプ
ロン酸の分子間環状ジエステル等を挙げることができる
。好ましくはラクトンであり、ε−カプロラクトンが最
も好ましい。

【００１５】以下にさらに詳しく本発明を説明する。本
発明における複合金属シアン化物錯体は、米国特許明細
書第　３２７８４５７〜９　号などに示されているよう
に下記一般式（１）　の構造を有すると考えられる。

【００１６】Ｍ１ａ［　Ｍ２ｘ　（ＣＮ）ｙ］ｂ　（Ｈ
２　Ｏ）ｃＲｄ　　　（１） ただし、Ｍ１　はＺｎ（ＩＩ）、Ｆｅ（ＩＩ）、Ｆｅ（
ＩＩＩ）　、Ｃｏ（ＩＩ）、Ｎｉ（ＩＩ）、Ａｌ（ＩＩ
Ｉ）、Ｓｒ（ＩＩ）、Ｍｎ（ＩＩ）、Ｃｒ（ＩＩＩ）　
、Ｃｕ（ＩＩ）、Ｓｎ（ＩＩ）、Ｐｂ（ＩＩ）、Ｍｏ（
ＩＶ）、Ｍｏ（ＶＩ）、Ｗ（ＩＶ）、Ｗ（ＶＩ）などで
あり、Ｍ２　はＦｅ（ＩＩ）、Ｆｅ（ＩＩＩ）　、Ｃｏ
（ＩＩ）、Ｃｏ（ＩＩＩ）　、Ｃｒ（ＩＩ）、Ｃｒ（Ｉ
ＩＩ）　、Ｍｎ（ＩＩ）、Ｍｎ（ＩＩＩ）　、Ｎｉ（Ｉ
Ｉ）、Ｖ（ＩＶ）、Ｖ（Ｖ）　などであり、Ｒは有機配
位子であり、ａ、ｂ、ｘおよびｙは金属の原子価と配位
数により変わる正の整数であり、ｃおよびｄは金属への
配位数により変わる正の数である。

【００１７】一般式（１）　におけるＭ１　はＺｎ（Ｉ
Ｉ）が好ましく、Ｍ２　はＦｅ（ＩＩ）、Ｆｅ（ＩＩＩ
）、Ｃｏ（ＩＩ）、Ｃｏ（ＩＩＩ）　などが好ましい。 有機配位子としては、例えばケトン、エーテル、アルデ
ヒド、エステル、アルコール、アミドなどがある。 一般式（１）　で表わされる複合金属シアン化物錯体は
、金属塩Ｍ１　Ｘａ　（　Ｍ１、ａは上述と同様、Ｘは
Ｍ１　と塩を形成するアニオン）　とポリシアノメタレ
ート（塩）Ｚｅ［Ｍ２ｘ　（ＣＮ）ｙ］ｆ（Ｍ２　、ｘ
、ｙは上述と同様。Ｚは水素、アルカリ金属、アルカリ
土類金属などであり、ｅ、ｆはＺ、Ｍ２　の原子価と配
位数により決まる正の整数）のそれぞれの水溶液または
水と有機溶剤の混合溶媒の溶液を混合し、得られた複合
金属シアン化物に有機配位子Ｒを接触させた後、余分な
溶媒および有機配位子Ｒを除去することにより製造され
る。

【００１８】ポリシアノメタレート（塩）Ｚｅ［Ｍ２ｘ
　（ＣＮ）ｙ］ｆにおいて、Ｚは水素やアルカリ金属を
はじめとする種々の金属を使用しうるが、リチウム塩、
ナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩、カルシウ
ム塩が好ましい。特に好ましくは通常のアルカリ金属塩
、すなわちナトリウム塩とカリウム塩である。

【００１９】本発明におけるラクチド系重合体は、ラク
チド類と少なくとも１個の水酸基を有するヒドロキシ化
合物との混合物に触媒を存在させて反応させることによ
り製造される。また、反応系にラクチド類を徐々に加え
ながら反応を行うこともできる。

【００２０】ラクチド系重合体はラクチド類、他の開環
重合性の環状モノマ及び少なくとも１個の水酸基を有す
るヒドロキシ化合物の混合物に触媒を存在させて反応さ
せることにより製造される。また、反応系にラクチド類
と他の開環重合性の環状モノマとの混合物を徐々に加え
ながら反応を行うこともできる。さらに、ラクチド類と
他の開環重合性の環状モノマを順々に加えながら反応を
行うこともできる。

【００２１】反応は常温下でも起きるが、必要により、
反応系を加熱あるいは冷却することもできる。反応温度
は　０〜１５０　℃の範囲であることが好ましい。

【００２２】触媒の使用量は特には限定されないが、使
用するイニシエータに対して１〜５０００ｐｐｍ　程度
が適当であり、１００　〜１５００ｐｐｍ　がより好ま
しい。触媒の反応系への導入は、初めに一括して導入し
てもよいし、順次分割して導入してもよい。

【００２３】本発明における少なくとも１個の水酸基を
有するヒドロキシ化合物としては例えば２〜８個の水酸
基を有するポリヒドロキシ化合物が好ましい。ポリヒド
ロキシ化合物としては、例えばエチレングリコール、プ
ロピレングリコールなどの２価アルコール、グリセリン
、トリメチロールプロパン、ヘキサントリオールなどの
３価アルコール、及びペンタエリスリトール、ジグリセ
リン、デキストロース、ソルビトール、シュークロース
などの４価以上のアルコールなどのアルコールがある。

【００２４】また、これらのアルコールにアルキレンオ
キシドなどのモノエポキシド類を反応させて得られる目
的物よりも低分子量のポリエーテル類、ラクトンなどの
環状エステルを反応させて得られるポリエステル類やポ
リエーテルエステル類も使用できる。また、これらにモ
ノエポキシドとポリカルボン酸無水物とを反応させて得
られるポリエーテルエステル類も使用できる。

【００２５】また、ビスフェノールＡ、レゾール、ノボ
ラックなどのフェノール性水酸基やメチロール基を有す
る化合物、エタノールアミン、ジエタノールアミンなど
の水酸基と他の活性水素を有する化合物、およびこれら
にアルキレンオキシドなどのモノエポキシド類を反応さ
せて得られる目的物よりも低分子量のポリエーテル類が
ある。

【００２６】さらに、窒素原子に結合した水素原子を少
なくとも２個有するモノアミンやポリアミンにアルキレ
ンオキシドなどのモノエポキシド類を反応させて得られ
る目的物よりも低分子量のポリエーテル類がある。その
他、ポリエステルポリオール、リン酸やその誘導体、そ
の他のポリヒドロキシ化合物も使用できる。これらのポ
リヒドロキシ化合物は２種以上を併用することもできる
。

【００２７】本発明は、また、１価のヒドロキシ化合物
にラクチド類及び又はその他の開環重合性の環状モノマ
を開環反応させてラクチド系重合体を製造する方法にも
適用できる。

【００２８】１価のヒドロキシ化合物としては、たとえ
ばメタノール、エタノール、ブタノール、ヘキサノール
、その他のモノオール、フェノール、アルキル置換フェ
ノールなどのフェノール誘導体などがある。さらに、こ
れらにアルキレンオキシドなどのモノエポキシド類やラ
クトン等の環状エステルを反応させて得られる目的物よ
りも低分子量のポリエーテル類やポリエステル類、また
、モノエポキシド類とポリカルボン酸無水物とを反応さ
せて得られるポリエーテルエステル類も使用できる。

【００２９】さらに、窒素原子に結合した水素原子を１
個有するモノアミンやポリアミンにアルキレンオキシド
などのモノエポキシド類を反応させて得られる目的物よ
りも低分子量のポリエーテル類がある。

【００３０】上記ポリエーテル類、ポリエーテルエステ
ル類及びポリエステル類などのヒドロキシ化合物の製造
に当たっては複合金属シアン化物錯体触媒を使用できる
。しかし、この触媒の使用に限定されるものではない。

【００３１】ラクチド類の使用量は、目的とする重合体
の生体内での分解性を考慮して任意に選択することがで
きる。ラクチド系重合体中におけるラクチドに基づく繰
り返し単位の割合は、環状モノマに基づく繰り返し単位
との合計に対して　５ｗｔ％以上、好ましくは３０〜１
００　ｗｔ％が好ましい。

【００３２】本発明における少なくとも１個以上の水酸
基を有するヒドロキシ化合物に重合させるモノマとして
ラクチド類のみを使用する場合は、主鎖がラクチドのみ
である重合体が製造され、ラクチド類及び他の開環重合
性の環状モノマを使用する場合は、主鎖がラクチド共重
合鎖である共重合体が製造される。このラクチドの共重
合体は、ブロック共重合体、ランダム共重合体などいず
れでも良い。

【００３３】ラクチドのブロック共重合体を製造する場
合、ラクチド類や他の開環重合性の環状モノマの重合を
繰り返すことによって、Ａ−Ｂ−Ａタイプ、Ａ−Ｂ−Ａ
−Ｂタイプ、Ａ−Ｂ−Ｃタイプ等の任意の２元あるいは
それ以上のブロック共重合体が得られる。

【００３４】本発明の方法により、たとえば、ラクトン
−ラクチド、エポキシド−ラクチド、エポキシド−ラク
チド−エポキシド、ラクトン−ラクチド−ラクトン等の
２元ブロック共重合体、エポキシド−ラクトン−ラクチ
ド、ラクトン−ラクチド−エポキシド等の３元ブロック
共重合体を得ることができる。

【００３５】ラクチド系重合体を製造する場合、好まし
い環状モノマのモノマ比率はラクチド類１０〜９０ｗｔ
％、モノエポキシド類　０〜９０ｗｔ％、環状エステル
類　０〜５０ｗｔ％であり、特にラクチド類３０〜９０
ｗｔ％、モノエポキシド類　０〜５０ｗｔ％、環状エス
テル類０〜５０ｗｔ％の割合が好ましい。

【００３６】本発明の方法によれば重量平均分子量／数
平均分子量（Ｍｗ／Ｍｎ　）が小さいラクチド系重合体
、すなわち、Ｍｗ　／Ｍｎ　が１．５０以下という重合
体を得ることができる。

【００３７】一方、重合反応終了後の複合金属シアン化
物錯体触媒の除去に関しては、アンモニア等のアルカリ
を添加し、複合金属シアン化物錯体を分解（イオン化）
した後キレート剤添加により錯体を形成させ、これを吸
着剤を用いて濾過によって除くという操作で容易に除く
方法がある（特開平２−２８９６１７、特開平２−２８
９６１８）。しかし、複合金属シアン化物錯体を除去す
る方法はこれらに限られない。

【００３８】

【実施例】以下実施例をもって本発明を説明するが、本
発明はこれらの実施例によって限定されるものではない
。

【００３９】［実施例１］分子量１０００のポリオキシ
プロピレントリオール２０ｇと、ＤＬ−ラクチド１５ｇ
、プロピレンオキシド　５ｇ及び複合金属シアン化物錯
体触媒　０．０１０ｇ（イニシエータのトリオールに対
して５００　ｐｐｍ　）をリアクターに仕込み、窒素雰
囲気下　１２０℃で４時間反応させた。得られた重合体
は透明であった。

【００４０】また、ゲルパーミエーション・クロマトグ
ラフィー（以下ＧＰＣと呼称する）測定により重合体の
数平均分子量（Ｍｎ　）は２０００であり、Ｍｗ　／Ｍ
ｎ　は１．０２であることがわかった。また、ＧＰＣ及
び赤外吸収スペクトル測定において未反応モノマは検出
されなかった。

【００４１】［比較例１］実施例１と同様の反応を触媒
として（ｎ−Ｃ４Ｈ９）４Ａｌ２Ｏ２Ｚｎ　を用いて行
った。得られた反応物は白濁しており、ＧＰＣ、赤外吸
収スペクトル等を測定したところ、イニシエータのポリ
オキシプロピレントリオールにモノマが付加しておらず
、モノマのホモポリマーが生成していることが確認され
た。また、未反応のモノマが２０％程度存在しているこ
とがわかった。

【００４２】［実施例２］分子量　３００のポリオキシ
プロピレントリオール１．０　ｇとＤＬ−ラクチド３５
ｇ、ε−カプロラクトン２．０　ｇ、プロピレンオキシ
ド１３ｇ及び複合金属シアン化物錯体触媒０．００１０
ｇ（イニシエータに対して１０００　ｐｐｍ）をリアク
ターに仕込み、窒素雰囲気下　１２５℃で４時間反応さ
せた。得られた重合体のＧＰＣ測定により、重合体のＭ
ｎ　は１５０００　であり、Ｍｗ　／Ｍｎ　は１．２０
であることがわかった。

【００４３】［実施例３］分子量　３００のポリオキシ
プロピレントリオール１．０　ｇとＤＬ−ラクチド５０
ｇ、及び複合金属シアン化物錯体触媒０．００１０ｇ（
イニシエータに対して１０００　ｐｐｍ）をリアクター
に仕込み、窒素雰囲気下　１２５℃で４時間反応させた
。得られた重合体のＧＰＣ測定により、重合体のＭｎ　
は１５０００　であり、Ｍｗ　／Ｍｎ　は１．１８であ
ることがわかった。この重合体は実施例２で得られた重
合体に比べ、粘度、硬度が高いものであった。

【００４４】［比較例２］実施例２、３と同様の反応を
触媒として（ｎ−Ｃ４Ｈ９）４Ａｌ２Ｏ２Ｚｎ　を用い
て行った。得られた重合体のＧＰＣ測定より、重合体の
Ｍｎ　は７０００であり、３０％程度の未反応モノマが
検出された。

【００４５】［実施例４］分子量　７００のポリオキシ
プロピレンジオール５．０　ｇと、Ｄ−ラクチド１０．
５ｇ、ε−カプロラクトン６．０ｇ及び複合金属シアン
化物錯体触媒０．００２５ｇ（イニシエータに対して　
５００　ｐｐｍ）をリアクターに仕込み、窒素雰囲気下
　１２０℃で　４．５時間反応させた。 得られた重合体をキレート剤（エチレンジアミン四酢酸
）を含むアンモニア緩衝液（　ＮＨ３−ＣＨ３ＣＯＯＮ
Ｈ４　）と混合撹拌後、脱水し、吸着剤を加えて濾別し
た。得られた精製体についてＺｎ（ＩＩ）含有量を調べ
たところ、Ｚｎ（ＩＩ）は検出されなかった。

【００４６】［比較例３］実施例４と同様の反応をポル
フィリン触媒（テトラフェニルポルフィリンアルミニウ
ムクロリド）を用いて行った。得られた重合体はポルフ
ィリン触媒に由来する着色が著しいものであった。重合
体に含まれるポルフィリン錯体の定量的な除去は困難で
あり、可視光領域の大きな吸収を完全に除くことはでき
なかった。

【００４７】

【発明の効果】本発明の方法により分子量分布の狭いラ
クチド系重合体を得ることができる。また、ラクチド類
、モノエポキシド類及び環状エステルなどの組成比を自
由に変えられるため、生物分解性重合体に必要な親水性
疎水性バランスや生体内での分解速度を自由にコントロ
ールできる。しかも、このような重合体を、低触媒濃度
で効率よく得ることができる。

Claims (5)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】複合金属シアン化物錯体触媒の存在下、少
   なくとも１個の水酸基を有するヒドロキシ化合物に、ラ
   クチド類を開環重合させることを特徴とする、ラクチド
   系重合体の製造方法。
2. 【請求項２】複合金属シアン化物錯体触媒の存在下、少
   なくとも１個の水酸基を有するヒドロキシ化合物に、ラ
   クチド類及び他の開環重合性の環状モノマを開環重合さ
   せることを特徴とする、ラクチド系重合体の製造方法。
3. 【請求項３】他の開環重合性の環状モノマが炭素数２以
   上のモノエポキシド類及び環状エステル類から選ばれる
   少なくとも１種である、請求項２の製造方法。
4. 【請求項４】ラクチド類がＤ−ラクチド、Ｌ−ラクチド
   及びＤＬ−ラクチドから選ばれる少なくとも１種である
   、請求項１あるいは請求項２の製造方法。
5. 【請求項５】ラクチド類、モノエポキシド類、及び環状
   エステル類を、モノマ比率が、ラクチド類１０〜９０ｗ
   ｔ％、モノエポキシド類　０〜９０ｗｔ％及び環状エス
   テル類　０〜５０ｗｔ％の割合で使用する、請求項３の
   製造方法。