KR100596641B1 - 진단용 공중합성 미셀 및 그의 제조방법 - Google Patents

Abstract

본 발명은 양쪽 말단에 아미노기를 갖는 친수성 고분자의 양쪽 말단에 카르복실산기를 갖는 소수성 고분자 및 방사성 동위원소의 리간드가 각각 결합된 블록 공중합체(block copolymer)로부터 형성된 50 내지 200 nm의 입자크기를 갖는 공중합성 미셀에 관한 것이며, 또한 이러한 공중합성 미셀의 제조방법 및 방사성 동위원소가 표지된 공중합성 미셀의 제조방법을 포함한다.

Description

진단용 공중합성 미셀 및 그의 제조방법

본 발명은 진단용 공중합성 미셀, 그의 제조방법, 및 방사성 동위원소가 표지된 공중합성 미셀의 제조방법에 관한 것이다.

체내 특정부위를 고효율과 높은 특이성 및 감도로서 영상화하여 진단하는 것은 질환의 정도를 판단하고 향후 치료계획을 수립하는데 있어서 매우 필수적인 요소이다. 이러한 목적으로 체내 영상을 얻기 위해서 미립자를 체내 주입하여 질병을 진단하는 것으로는 재래식 미립자 콜로이드 화합물인 금콜로이드나 황콜로이드 등이 사용되어 왔으며, 이의 대표적인 예로는 동위원소가 표지된 인혈청알부민, 젤라틴 등으로 이루어진 미립자, 인듐(Indium, In-111)으로 표지된 백혈구(leukocyte), 테크네슘(Tech-netium, Tc-99m)으로 표지된 안티몬 콜로이드, 황 콜로이드, 리포좀 등이 활용된 바 있다. 이들은 체내에 주입되어 폐, 간, 비장 등의 세망내피계로 탐식되어 집중되므로 영상화된다. 또한 식물유를 식염액에 계면활성제를 이용하여 미세하게 유화, 분산시켜 제조한 마이크로에멀젼 제제도 연구된 바 있다. 이러한 제제 외에 진단용 목적으로 이용되는 미립자 기술로서는 세슘(Cecium, Ce-141)이 표지된 폴리스티렌 디비닐벤젠 미립자, 폴리스티렌 미립자가 있다.

그러나, 상기 종래기술에서 사용되고 있는 제제를 진단 목적으로 체내 투여시 대부분이 폐, 간, 비장 등으로 이행되고 매우 낮은 양만이 다른 장기로 이행되어 영상화되므로 폐, 간, 비장 등을 표적장기로서 진단하는 경우에는 별 문제가 없지만, 그 이외의 장기, 예를 들어 골수, 골, 혈액 등을 진단하고자 하는 경우, 영상화 효율이 매우 낮은 단점을 안고 있다. 따라서 혈액에서 오랫동안 머무르면서 골 및 골수로 이행하기 위해서는 폐, 간, 비장 등에 존재하는 탐식기구에 의한 제거를 최대한 억제하는 것이 필요하다.

한편, 상기 종래기술에서 사용된 미립자를 체내에 도입하여 이행효과를 보기 위해서는 동위원소의 함입이 필수적이나, 종래에 사용된 동위원소의 미립자로의 함유방법으로는 물리적으로 미립자에 동위원소를 혼합하여 적용하거나, 미립자의 제조에 쓰이는 고분자를 고분자에 대한 단량체의 구성요소(예를 들어 탄소, 수소)를 동위원소로 이루어지게 하여 이들을 고분자화하면서 미립자를 제조하는 방법이 있다.

그러나, 종래와 같이 동위원소를 물리적으로 함유시켜 체내에 적용하는 경우, 표적장기에 도달하기 전에 전신혈에서 비특이적으로 누출되므로 표적장기에 도달하였을 때의 영상화 효과는 저조하며, 또한 구성요소 자체를 동위원소로 이루어지게 하여 제조하는 경우도 재료 자체가 제한적이고, 단량체를 고분자로 중합시키면서 제조되는 미립자의 제조조건 역시 조절하기 어려운 단점이 있다.

이에 본 발명자들은 상기 문제점 즉, 폐, 간, 비장 등에 존재하는 탐식기구에 의한 제거를 최대한 억제하여 골 및 골수로 효과적으로 이행될 수 있고, 동위원소를 효과적으로 표지할 수 있는 미립자 시스템을 개발하고자 연구를 거듭한 결과, 특정한 입자크기 범위를 갖고 동위원소와 킬레이트화할 수 있는 동위원소의 리간드로 구성된 블록 공중합체 (block copolymer)로부터 형성된 공중합성 미셀이 상기 종래기술의 문제점을 해결할 수 있다는 것을 발견하여 본 발명을 완성하게 되었다.

따라서 본 발명의 목적은 진단용 공중합성 미셀을 제공하는 것이다.

또한, 본 발명의 목적은 상기 공중합성 미셀의 제조방법을 제공하는 것을 포함한다.

또한, 본 발명의 목적은 상기 방사성 동위원소가 표지된 공중합성 미셀의 제조방법을 제공하는 것을 포함한다.

본 발명은 양쪽 말단에 아미노기를 갖는 친수성 고분자의 양쪽 말단에 카르복실산기를 갖는 소수성 고분자 및 방사성 동위원소의 리간드가 각각 결합된 블록 공중합체(block copolymer)로부터 형성된 50 내지 200 nm의 입자크기를 갖는 공중합성 미셀을 포함한다.

본 발명에 따른 공중합성 미셀에 있어서, 양쪽 말단에 아미노기를 갖는 친수성 고분자는 미셀을 형성하는데 있어서 미셀의 외곽에서 다른 세포 등의 옵소닌화를 저지하는데 필요한 입체장애(steric hinderance) 효과를 갖는 친수성 고분자로서 양쪽 말단에 아미노기를 갖는 친수성 고분자가 바람직하다. 그 예로서 친수성 고분자인 디아미노 폴리에틸렌옥사이드는 폴리에틸렌옥사이드의 양쪽 말단기가 아미노기로 연결되어 있어 한쪽 아미노기는 소수성 물질을 결합시키는데 이용되고 다른 한쪽 아미노기는 리간드를 결합시키는데 이용될 수 있다. 디아미노 폴리에틸렌옥사이드의 분자량이 4,000 이하인 경우 소수성물질과 결합한 후 소수성 내핵을 잘 피복하기 곤란하며, 12,000 이상인 경우는 더 이상의 효과적인 미셀형성 효과를 관찰하기 곤란하므로, 디아미노 폴리에틸렌옥사이드의 분자량은 4,000 내지 12,000이 바람직하다.

또한, 본 발명에 따른 공중합성 미셀을 제조하는데 사용되는 소수성 고분자는 미셀의 내부 핵(core) 형성을 방해하지 않는 소수성 고분자가 바람직하며, 그 예로는 폴리카프로락톤, 폴리락트산 또는 올레산을 사용할 수 있으며, 폴리카프로락톤 및 폴리락트산의 경우 분자량 800 내지 2,000인 것이 바람직하다.

또한, 본 발명에 따른 공중합성 미셀에 포함되는 방사성 동위원소의 리간드로는 인듐(Indium, In-III), 테크네슘(Technetium, Tc-99m) 또는 방사성 요오드(Iodine, I-125, I-131) 등과 킬레이트를 형성할 수 있는 리간드 즉, 디에틸렌트리아민펜타아세트산, 머르캅토아세틸글리실글리실글리신 또는 히드록시페닐프로피오닌산 등이 바람직하다.

본 발명은 상기 공중합성 미셀의 제조방법을 포함한다. 즉, 결합제 존재하에서 양쪽 말단에 아미노기를 갖는 친수성 고분자의 한쪽 아미노기를 카르복실산기를 갖는 소수성 고분자와 결합시킨 후, 다른쪽 아미노기를 방사성 동위원소의 리간드와 결합시켜 얻어진 블록 공중합체를 미셀화하는 것을 특징으로 하는 50 내지 200 nm의 입자크기를 갖는 공중합성 미셀의 제조방법을 포함한다.

본 발명에 따른 제조방법을 반응식으로 나타내면 다음 반응식 1과 같다.

[반응식 1]

(식중, RCOOH는 폴리카프로락톤, 폴리락트산 또는 올레산을 나타낸다.)

본 발명에 따른 공중합성 미셀의 제조시 사용될 수 있는 결합제로는 디사이클로헥실카르보디이미드가 바람직하다.

상기 제조방법을 보다 구체적으로 설명하면, 디아미노 폴리에틸렌옥사이드의 용액을 디사이클로헥실카르보디이미드가 용해된 폴리카프로락톤, 폴리락트산 혹은 올레산의 용액에 점적하여 디아미노폴리에틸렌옥사이드의 한쪽 아미노기와 폴리카프로락톤, 폴리락트산 또는 올레산의 카르복실기를 결합시켜 블록공중합체를 제조한 후, 얻어진 블록공중합체내의 폴리에틸렌옥사이드의 다른 한쪽 아미노기에 리간드로서 머르캅토아세틸글리실글리실글리신, 디에틸렌트리아민펜타아세트산, 또는 히드록시페닐프로피오닌산의 카르복실기를 결합시켜 최종적으로는 리간드-폴리에틸렌옥사이드-폴리카프로락톤, 리간드-폴리에틸렌옥사이드-폴리락트산 혹은 리간드-폴리에틸렌옥사이드-올레산을 제조한다.

따라서 친수성 고분자 : 소수성 고분자 : 리간드의 당량비는 1 : 1 : 1 이 바람직하며, 이러한 당량비에 맞게 중량을 계산하여 블록공중합체를 제조하는 것이 바람직하다.

상기와 같이 제조된 블록공중합체는 일정농도의 수용액에서 미셀을 형성하며, 이들이 향후 체내에서의 분포를 검색할 수 있게 된다.

또한, 본 발명은 방사성 동위원소가 표지된 공중합성 미셀의 제조방법을 포함한다. 즉, 상기와 같이 제조된 공중합성 미셀에 방사성 동위원소 용액을 혼합하여 공중합성 미셀의 리간드와 방사성 동위원소를 킬레이트화시킴으로써 방사성 동위원소가 표지된 공중합성 미셀이 효과적으로 제조될 수 있다. 본 발명에서 사용가능한 방사성 동위원소로는 인듐(Indium, In-III), 테크네슘(Technetium, Tc-99m) 또는 방사성 요오드(Iodine, I-125, I-131) 등이 있다.

상기와 같이 방사성 동위원소가 공중합성 미셀에 결합되면 체내에 주입하여도 혈중에서 누출되지 않고 표적장기인 골, 골수에 이행된 후라도 미셀에서 누출되지 않은 상태로 미셀 자체내에서 높은 영상화도를 나타낼 수 있다.

상기와 같이 제조된 본 발명에 따른 공중합성 미셀은 입자크기가 50 내지 200 nm의 범위를 갖고 미셀의 표면은 친수성을 갖도록 설계되었기 때문에, 간, 비장에 탐식되지 않고 혈중에 머무르면서 골, 골수로 효과적으로 이행할 수 있으며, 미셀입자표면으로 단백질의 정체를 방지하는 이동성 효과(mobility effect)를 줄 수 있다. 즉, 본 발명에 따른 공중합성 미셀은 소수성 고분자인 폴리카프로락톤, 폴리락트산 또는 올레산이 내핵(core)을 형성하고 디아미노 폴리에틸렌옥사이드는 외각(shell)을 이루게 된다. 폴리에틸렌옥사이드의 효과는 단백질이나 다른 세포가 접근했을 때 표면에 노출된 폴리에틸렌옥사이드의 체인(chain)이 압착되면서 생기는 엔트로피의 감소로 인하여 반발력이 생기는 용적제한효과(volume restriction effect)와 수화된 폴리에틸렌옥사이드의 체인의 빠른 움직임으로 인해 효과적으로 단백질이나 기타 세포의 흡착이나 정체를 막는 이동성 효과(mobility effect)를 가지고 있다.

따라서, 입자의 크기가 200nm이상일 경우에 발생되는 문제점 즉, 간, 비장의 세망내피계(Reticuloendothelial system, RES)에 의해 탐식되어 제거될 수 있는 문제점을 효과적으로 해결할 수 있으며, 또한 입자의 표면이 소수성을 띠는 경우 혈중 단백질에 의한 비특이적 흡착에 의해서 옵소닌화(opsonization)되고, 이에 의해 간, 비장에 이행되게 되는 종래기술의 문제점을 효과적으로 해결할 수 있다.

이하 본 발명을 실시예를 들어 더욱 상세히 설명한다. 그러나, 본 발명이 이들 실시예에 의해 한정되는 것은 아니다.

실시예 1

하기 표 1에 기재된 양으로 디시클로헥실카르보디이미드(DCC)를 디메틸포름아미드 10 ml에 용해시킨 후, 이를 폴리카프로락톤이 염화메틸렌 20ml에 용해된 용액에 천천히 적가하고, 24시간동안 반응시켜 폴리카프로락톤의 카르복실기를 활성화시켰다. 반응 후 이 용액을 디아미노폴리에틸렌옥사이드를 염화메틸렌 20 ml에 용해시킨 용액에 24시간동안 천천히 점적하였다.

[표 1]

이때 디아미노 폴리에틸렌옥사이드의 용액에는 반응종결 후 생성되는 수분을 제거하기 위해 실리카겔 재질의 분자체(molecular sieve) 1g을 첨가하였다. 반응이 종결된 후 이들을 원심분리하여 분자체와 상등액으로 분리하고, 상등액을 취하여 이들을 디에틸에테르 용매 500ml에 가하였다. 이때 생성되는 침전을 수거하고 세척, 건조하여 폴리카프로락톤-폴리에틸렌옥사이드의 공중합체 0.83g를 얻었다. 이들은 적외부흡광광도계 및 핵자기공명스펙트럼에 의해 형성도를 확인하였다. 얻어진 블록공중합체에 히드록시페닐프로피오닌산(HPP)을 결합시키고자 하기 표 2에 기재된 양을 취하였다.

[표 2]

상기 표 2에 표시된 양을 측정하여 DCC를 디메틸포름아마이드 10ml에 용해시킨 후 이를 히드록시페닐프로피오닌산이 염화메틸렌 20ml에 용해된 용액에 천천히 적가하고, 24시간동안 반응시켜 히드록시페닐프로피오닌산의 카르복실기를 활성화시켰다. 반응 후 이 용액을 상기에서 얻어진 블록공중합체를 염화메틸렌 20ml에 용해시킨 용액에 24시간동안 천천히 점적하였다. 이때 블록공중합체의 용액에는 반응종결 후 생성되는 수분을 제거하기 위해 실리카겔 재질의 분자체 1g을 첨가하였다. 반응이 종결된 후 이들을 원심분리하여 분자체와 상등액으로 분리하고 상등액을 취하여 이들을 디에틸에테르용매 500ml에 가하였다. 이때 생성되는 침전을 수거하고 세척, 건조하여 HPP-폴리에틸렌옥사이드-폴리카프로락톤의 공중합체를 얻었다. 이들은 적외부흡광광도계 및 핵자기공명스펙트럼에 의해 형성도를 확인하였다. 이렇게 제조된 공중합체 0.05g를 증류수 10g에 용해시켜 미셀을 형성하였다.

실시예 2~6

상기 실시예 1에서 디아미노폴리에틸렌옥사이드의 양과 소수성 물질의 종류 및 양을 하기 표 3에 나타낸 것처럼 변화시켜 제조하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 1과 같은 방법으로 블록공중합체를 제조하고, 이로써 미셀을 제조하였다. 여기서 DCC는 디시클로헥실카르보디이미드이고, HPP는 히드록시페닐프로피오닌산이며, DTPA는 디에틸렌트리아민펜타아세트산이고, MAG3는 머르캅토아세틸글리실글리실글리신이다.

[표 3]

실험예 1

본 발명의 블록공중합체가 수용액에서 구형의 미셀을 이루는지 확인하고자 소수성 탐침(probe)으로 피렌(pyrene)을 이용하여 관찰하였다. 피렌은 소수성 형광물질로서 그 자체가 물에 분산되어 있는 경우와 미셀의 내부에 함유되어 있는 경우가 다른 스펙트럼의 양상을 보일 것으로 판단된다. 본 발명에서 제조된 블록공중합체와 같은 양친성 물질은 물에서 어느 일정 농도 이상에서 소수성 작용에 의해 미셀을 형성하는데, 이의 형성을 형광물질인 피렌을 이용하여 측정해 본 결과 중합체의 농도가 증가할수록 형광 측정된 강도의 양이 증가함으로써 소수성 피렌이 미셀 내부에 안정적으로 포획되었음을 알 수 있다. 여기 스펙트럼(Excitation spectrum)에서 대조군으로서 중합체를 가하지 않은 경우와 여러 농도의 중합체를 가한 경우의 스펙트럼 양상을 비교해 보면 공중합성 미셀의 농도가 증가함에 따라 피크 강도가 증가하면서 적색 이동(red shift)이 일어남을 확인할 수 있다. 또한 중합체의 농도가 증가함에 따른 여기, 방출(emission) 스펙트럼의 강도를 농도에 대해 도시하였을 때, 강도의 증가는 시그모이달 (sigmoidal) 형태로 나타내어졌으며, 급격히 강도가 증가한 점의 농도를 구할 수 있는데, 이점의 농도를 임계미셀형성농도(critical micelle concentration, cmc)라고 하여, 하기 표 4 및 표 5에 나타내었다.

[표 4]

[표 5]

상기 표 4는 내핵(core)을 올레산, 폴리카프로락톤으로 하여 중합체 합성물을 제조하고 피렌을 탐침으로 하여 피렌의 전체 강도를 측정한 결과이다. 제조된 각각의 중합체들의 cmc를 비교한 결과 디아미노폴리에틸렌옥사이드-올레산의 경우 100mg/L에서, 디아미노폴리에틸렌옥사이드-폴리카프로락톤의 경우 25mg/L에서 cmc를 나타내고 있다. 소수성 내핵을 이루는 물질의 분자량이 증가할수록 cmc는 감소하였는데 내핵의 분자량에 따라서 소수성이 증가하고 이에 의해 낮은 농도에서도 쉽게 미셀을 형성하였기 때문인 것으로 생각된다.

히드록시페닐프로피오닌산과 디에틸렌트리아민펜타아세트산 및 머르캅토아세틸글리실글리실글리신이 결합된 중합체의 cmc를 측정한 결과는 상기 표 5와 같다. 폴리카프로락톤과 디아미노폴리에틸렌옥사이드로 이루어진 공중합체에 히드록시페닐프로피오닌산이 결합된 경우는 cmc에 큰 영향을 미치지 않았으나 디에틸렌트리아민펜타아세트산이나 머르캅토아세틸글리실글리실글리신이 결합된 경우는 cmc가 증가하였는데, 이는 극성이며 친수성인 디에틸렌트리아민펜타아세트산나 머르캅토아세틸글리실글리실글리신이 도입되면서 중합체의 용해도가 전반적으로 증가하게 되어 있어 cmc가 증가된 것으로 생각된다. 올레산이 결합된 경우에는 히드록시페닐프로피오닌산이 도입되면서 cmc가 감소되었고 디에틸렌트리아민펜타아세트산이 도입되면서 cmc가 증가되었다. 히드록시페닐프로피오닌산이 디아미노폴리에틸렌옥사이드-올레산 중합체에 도입되면서 용해도가 낮아지면서 cmc가 감소하였고 디에틸렌트리아민펜타아세트산이 도입되면서 용해도가 증가되었기 때문에 cmc의 증가가 일어난 것으로 생각된다.

실험예 2

실시예 1 및 실시예 4에서 제조한 중합체 합성물의 1mg/ml 농도에서의 입자도를 측정한 결과는 하기 표 6과 같다.

[표 6]

상기 표 6에서 알 수 있는 바와 같이, 리간드가 결합된 디아미노폴리에틸렌옥사이드-올레산은 50nm, 디아미노폴리에틸렌옥사이드-폴리카프로락톤으로 이루어진 미셀은 90nm의 입자도를 보였다. 간이나 비장으로의 탐식을 피하고 골 및 골수로 원활히 이행되기 위해서는 200nm이하의 입자도를 가져야 하는데 본 발명에서 고안된 디아미노폴리에틸렌옥사이드-올레산, 디아미노폴리에틸렌옥사이드-폴리카프로락톤의 미셀은 이러한 조건을 충족시키므로 실제 체내 적용시 간, 비장으로의 탐식을 막고 혈중에 오래 머무르면서 골수로의 이행, 진단에 유용할 것으로 생각된다.

실험예 3

실시예 1 및 실시예 4에서 제조한 공중합성 미셀을 I-125로 표지하였고, 이들의 표지효율을 박층크로마토그래피로 표시한 결과를 하기 표 7에 나타내었다.

[표 7]

상기 표 7에서 알 수 있는 바와 같이, HPP-디아미노폴리에틸렌옥사이드-폴리카프로락톤과 HPP-디아미노폴리에틸렌옥사이드-올레산은 각각 92.8과 84.0%의 높은 효율로 표지되었다. 또한 실시예 3에서 제조한 공중합성 미셀을 Tc-99m으로 표지하였고, 이들의 표지효율을 측정한 결과 MAG3-디아미노폴리에틸렌옥사이드-폴리카프로락톤 역시 95.5%의 높은 효율로 표지되었다. 이들 표지물을 실온과 혈청에서 안정성을 조사한 결과 실온에서는 24시간까지 각 100%로 안정하였으며 혈청에서 또한 안정하였음을 확인하였다. 이러한 높은 안정성은 중합체와 히드록시페닐프로피오닌산 및 머르캅토아세틸글리실글리실글리신와의 결합양상 때문으로 판단되며, 아미드 결합으로 이들 물질이 결합되었기 때문에 아미드 결합의 안정성에 기인하기 때문인 것으로 생각된다.

실험예 4

실시예 1에서 제조한 공중합성 미셀에 방사성 요오드를 표지하여 ICR 마우스의 꼬리 정맥에 주사 후 1시간, 6시간, 24시간 경과 후에 이들 물질의 생체 내 분포를 측정한 결과를 하기 표 8에 나타내었다.

[표 8]

HPP-디아미노 폴리에틸렌옥사이드-폴리카프로락톤의 마우스 체내분포도(%ID/g)

상기 표 8에서 알 수 있듯이, HPP-디아미노폴리에틸렌옥사이드-폴리카프로락톤의 체내 분포는 주사 후 1시간에 혈액에 23.58± 2.27%ID/g으로 높았고, 뼈로는 주사된 미셀의 양의 25%가 분포하였다. 시간이 지남에 따라 6시간과 24시간에 점차 감소되었다. 체내 분포를 관찰하면 주사 후 1시간에서의 간장과 뼈으로의 탐식(uptake)은 거의 같거나 뼈로의 탐식이 증가된 것으로 나타났는데 공중합성 미셀 시스템에 의해 간, 비장으로의 탐식이 현저히 감소되었음을 알 수 있었으며 공중합성 미셀은 골수(bone marrow) 영상을 위한 뼈로의 동위원소 송달에 유의할 것으로 제시되었다. 그러나 하기 표 9에 나타낸 바와 같이 표준 시료로 임상에서 사용되는 방사성 의약품인 주석 교질 킷트를 체내 주입하여 분포를 관찰한 결과 대부분이 간, 비장으로 이행한 것을 알 수 있었다.

[표 9]

주석교질의 마우스 체내분포도(%ID/g)

상기에서 주석 교질 킷트(Amerscan Hepatate Ⅱ, Amersham Co.)는 방사성 핵종인 Tc-99m을 이용하여 주석 교질에 표지 후 표지 효율을 측정하였다. 생체 내 분포를 측정하기 위하여 ICR 마우스의 꼬리 정맥에 주사 후 1시간, 24시간 경과 후에 이들 물질의 생체 내 분포를 측정하였다. 주사 후 1시간에 간과 비장에 각 31.69±4.41과 21.96± 2.73%ID/g으로 높았으며 더욱이 골로의 이행은 1%정도만이 이루어져 골로의 이행은 매우 낮은 것으로 관찰되었으며 주사된 물질은 24시간까지 간과 비장에 남아 있었다. 이러한 결과로 볼 때 본 발명의 미셀 시스템이 현재 상용중인 주석교질 등의 물질에 비해 현저히 높은 정도로 골, 골수로의 이행을 촉진시킴을 알 수 있었다.

따라서, 본 발명에 의한 미셀 시스템 실험결과 간, 비장으로의 탐식을 현격히 줄일 수 있고 골 및 골수로의 이행이 증가되고 이들 장기에서의 영상화도를 고효율로 제공할 수 있을 것으로 예측되었다.

상기 본 발명에 따른 공중합성 미셀은 50-200nm의 입자범위를 갖으며, 또한 미셀 표면에 친수성기를 가지고 있기 때문에 폐, 간, 비장 등에 존재하는 탐식기구에 의한 제거를 최대한 억제하여 골 및 골수로 효과적으로 이행될 수 있고, 방사성 동위원소와 효과적으로 킬레이트를 형성할 수 있어 동위원소 표지가 용이한 장점이 있다.

Claims (11)

1. 양쪽 말단에 아미노기를 갖는 친수성 고분자인 디아미노 폴리에틸렌옥사이드의 양쪽 말단에 카르복실산기를 갖는 소수성 고분자 및 방사성 동위원소의 리간드가 각각 결합된 블록 공중합체로부터 형성되고,

   상기 카르복실산기를 갖는 소수성 고분자가 폴리카프로락톤, 폴리락트산 및 올레산으로 이루어지는 군으로부터 선택되며,

   50 내지 200 nm의 입자크기를 가지는 공중합성 미셀.
2. 제1항에 있어서, 디아미노 폴리에틸렌옥사이드의 분자량이 4,000 내지 12,000임을 특징으로 하는 공중합성 미셀.
3. 제1항에 있어서, 폴리카프로락톤 및 폴리락트산의 분자량이 800 내지 2,000임을 특징으로 하는 공중합성 미셀.
4. 제1항에 있어서, 방사성 동위원소의 리간드가 디에틸렌트리아민펜타아세트산, 머르캅토아세틸글리실글리실글리신 또는 히드록시페닐프로피오닌산임을 특징으로 하는 공중합성 미셀.
5. 결합제 존재 하에서 양쪽 말단에 아미노기를 갖는 친수성 고분자인 디아미노폴리에틸렌옥사이드의 한쪽 아미노기를 카르복실산기를 갖는 소수성 고분자와 결합시키고,

   이때, 상기 카르복실산기를 갖는 소수성 고분자가 폴리카프로락톤, 폴리락트산 및 올레산으로 이루어지는 군으로부터 선택되며,

   다른 쪽 아미노기를 방사성 동위원소의 리간드와 결합시켜 얻어진 블록 공중합체를 미셀화하는 것을 특징으로 하는 50 내지 200 nm의 입자크기를 갖는 공중합성 미셀의 제조방법.
6. 제5항에 있어서, 결합제가 디사이클로헥실카르보디이미드인 것을 특징으로 하는 공중합성 미셀의 제조방법.
7. 제5항에 있어서, 디아미노 폴리에틸렌옥사이드의 분자량이 4,000 내지 12,000임을 특징으로 하는 공중합성 미셀의 제조방법.
8. 제5항에 있어서, 폴리카프로락톤 및 폴리락트산의 분자량이 800 내지 2,000임을 특징으로 하는 공중합성 미셀의 제조방법.
9. 제5항에 있어서, 방사성 동위원소의 리간드가 디에틸렌트리아민펜타아세트산, 머르캅토아세틸글리실글리실글리신 또는 히드록시페닐프로피오닌산임을 특징으로 하는 공중합성 미셀의 제조방법.
10. 제5항, 제6항, 제7항, 제8항 및 9항중 어느 한 항에 따른 제조방법으로 제조한 공중합성 미셀을 방사성 동위원소의 용액과 혼합하여 킬레이트화시키는 것을 특징으로 하는 방사성 동위원소가 표지된 공중합성 미셀의 제조방법.
11. 제10항에 있어서, 방사성 동위원소가 인듐(Indium, In-III), 테크네슘(Technetium, Tc-99m) 또는 방사성 요오드(Iodine, I-125, I-131)임을 특징으로 하는 방사성 동위원소가 표지된 공중합성 미셀의 제조방법.