DE2602994C2

DE2602994C2 - Homo- oder Copolymere und Verfahren zu deren Herstellung

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Publication number: DE2602994C2
Application number: DE2602994A
Authority: DE
Inventors: Nam Sok Seoul Choi; Jorge Palo Alto Calif. Heller
Original assignee: Alza Corp
Current assignee: Alza Corp
Priority date: 1975-01-28
Filing date: 1976-01-27
Publication date: 1982-08-26
Also published as: NL7600881A; NL174728C; NL174728B; AT356903B; US4093709A; FR2299356A1; IL48799A0; IL48799A; BE837935A; CA1087345A; SE418189B; CH635355A5; AR213619A1; IT1057070B; GB1502082A; MX142986A; BR7600499A; ZA76493B; DK32076A; US4138344A

Description

in der Rt eine C2- bis Qo-Alkylengruppe, eine C2- bis Cio-Alkenylengruppe, eine Cr- bis Ce-Oxaalkylengruppe mit 1 oder 2 inneren Oxagruppen, eine durch Methylgruppen substituierte Cycloalkylengruppe mit 3 bis 7 annularen Kohlenstoffatomen oder eine cycloalkandialiphatische Gruppe mit 3 bis 7 annularen Kohlenstoffatomen und 1 bis 7 Kohlenstoffatomen in den Alkylenresten, wobei der Cycloalkanring gegebenenfalls durch Ci- bis C₇-Alkyl- oder C2- bis CyAlkenylgruppen substituiert ist, und R₂ und R₃ zusammen mit dem Dioxykohlenstoffatom der Polymerhauptkette eine heteromonocyclische Gruppe mit 5 bis 8 annularen Gliedern mit 1 oder 2 Sauerstotfheteroatomen, die an das Dioxykohlenstoffatom der polymeren Hauptkette gebunden sind und deren restliche annulare Glieder Kohlenstoffatome sind, die gegebenenfalls mit Cibis C₇-Alkyl-, C_r bis C₇-Alkoxy- oder C₂- bis C7-Alkenylgruppen substituiert sind, oder wobei an 2 benachbarte Kohlenstoff atome ein Phenylring kondensiert ist, und η eine ganze Zahl von 10 bis 1000 bedeutet.

2. Polymer nach Anspruch I, dadurch gekennzeichnet, daß Ri eine Cycloalkyldialkylengruppe mit 4 bis 6 annularen Kohlenstoffatomen, wobei die Alkylengruppen 1 bis 4 Kohlenstoffatomen enthalten, eine C₂- bis Qo-Alkylengruppe oder eine C₂- bis Cö-Oxaalkylengruppe mit 1 bis 2 inneren Oxagruppen bedeuten und R₂ und R₃ zusammen mit dem Dioxykohlenstoffatom der Polymerhauptkette einen heteromonocyclischen Ring von 5 bis 6 Gliedern mit einem Sauerstoffheteroatom, das an das Dioxykohlenstoffatom gebunden ist und die übrigen Glieder des Ringes Kohlenstoffatome sind, bedeuten.

3. Polymer nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß R₂ und R3 zusammen mit dem Dioxykohlenstoffatom eine Tetrahydrofurylgruppe bedeuten.

4. Verfahren zur Herstellung der Polymere nach Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß man mindestens ei.ie stöchiometrische Menge eines Polyols der allgemeinen Formel:

in der R₂ und R₃ die oben angegebene Bedeutung nahen und R₆ eine Ci- bis C₇-Alkylgruppe ist, in Gegenwart einer Lewissäure, eines Bronsted- oder eines Organotitanat-Katalysators und gegebenenfalls in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels.

5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß man die Reaktion zunächst unter Atmosphärendruck bei 75 bis ISO⁰C und anschließend bei 75 bis 180⁰C und einem Druck von 0,0001 bis 0,1 mm Hg durchführt.

6. Verwendung der Polymeren nach Anspruch 1 bis 3, zur Herstellung eines biologisch abbaubaren Formkörpers zur Freisetzung eines Wirkstoffs.

7. Verwendung nach Anspruch 6, wobei der Wirkstoff ein Arzneimittel ist.

Die Umsetzung von Orthoestern mit Glykolen, die zu nichtpolymeren und anderen unterschiedlichen Produkten führt, ist bekannt aus Veröffentlichungen wie Ind. J. Appl. Chem„ Bd. 28, Nr. 2, S. 53 bis 58,1965, wo Mehrota et al. Monoäthoxy-monoglykolat und Triglykoxy-bisorthoformiat erhielten durch Umsetzung von Orthoformiat mit Hexamethylenglykol in molaren Verhältnissen von 1 :1 bis 2 :3. Entsprechend beschreiben Crank et al. in Aust. J. Chem., Bd. 17, S. 1392 bis 1394, 1964 die Umsetzung von Triolen mit Orthoestern einschließlich Äthylorthoformiat mit Butan-l,2,4-triol, Pentan-1,2,5-triol und Pentan-l,3,5-triol unter Bildung monomerer bicyclischer Verbindungen. Bei der Herstellung der bicyclischen Orthoester durch Umsetzung von Äthylorthoformiat mit Triolen hat es sich gezeigt, daß Verbindungen, die erhalten worden sind ausgehend von Substanzen mit einer 1,2-Diolstruktur auch Verbindungen mit Äthylenbindungen ergaben. Entsprechend einer späteren Veröffentlichung (Aust. J. Chem., Bd. 17, S. 1934 bis 1938, 1964) entwickelten Crank et al. diese Umsetzung zu einem synthetischen Verfahren zur Umwandlung von 1,2-Diolen in Olefine. Später stellte DeWolf fest, daß Carbonsäure-orthoester reaktionsfähiger sind gegenüber saurer Hydrolyse als die meisten anderen Verbindungen und diese hohe hydrolytische Reaktionsfähigkeit ihre Synthese und Lagerung erschwert (Carboxylic Ortho Acid Derivatives, 1970, Academic Press, Inc., New York). Er berichtet, daß die Umwandlung von Diolen in cyclische Orthoester einschließlich Alkoxydioxolan oder Alkoxvdioxan und anschließende Hydrolyse ein Verfahren zur Monoacylierung von Diolen darstellt. In letzterer Zeit berichtete Bailey (Polym. Prepr. Amer. Chem. Soc. Div. Polym. Chem., Bd. 13, Nr. 1, S. 281 bis 286, 1972), daß die Polymerisation von Spiroorthoestern bei Raumtemperatur und erhöhten Temperaturen zu Polyestern und Polycarbonaten führte mit den wiederkehrenden Einheiten

HO-R₁-OH

60

in der R, die oben angegebene Bedeutung hat, umsetzt mit einer Verbindung der allgemeinen Formel:

R₆O-C-OR₆

% R

[-CH₂CH₂CH₂COOCh₂CH₂O-]

[-OCH₂OCOOCH₂CH₂Ch₂-].

Aus Journal of Polymer Science: Polymer Chemistry Edition, Bd. 10,3509-3518 (1972) und Macromolecular Syntheses', Bd. 4 (1972) Seiten 167 bis 170, sind ebenfalls Polycarbonate bekannt. Diese Polymeren besitzen eine

hohe Stabilität in Wasser und sind nicht -biologisch abbaubar.

Es ist Aufgabe der Erfindung, biologisch abbaubare Polymere zu entwickeln, die als Matrixmaterialien zur Herstellung biologisch abbaubarer Formkörper geeignet sind.

Diese Aufgabe wird gelöst durch Homo- oder Copolymere, die gekennzeichnet sind durch die wiederkehrende Einheit der allgemeinen Formel:

-Ri- Ο — C — O-

in der Ri eine C₂- bis Cio-Alkylengruppe, eine C₂- bis Cio-AIkepylengruppe, eine C₂- bis Ce-Oxaalkylengruppe mit 1 oder 2 inneren Oxagruppen, eine durch Methylgruppen substituierte Cycloalkylengruppe mit 3 bis 7 annularen Kohlenstoffatomen oder eine cycloalkandialiphatische Gruppe mit 3 bis 7 annularen Kohlenstoffatomen und 1 bis 7 Kohlenstoffatomen in den Alkylenresten, wobei der Cycloalkanring gegebenenfalls durch Ci- bis C?-Alkyl- oder C₂- bis Cy-Alkenylgruppen substituiert ist, und R₂ und R3 zusammen mit dem Dioxykohlenstoffatom der Polymerhauptkette eine heteromonocyclische Gruppe mit 5 bis 8 annularen Gliedern mit 1 oder 2 Sauerstoffheteroatomen, die an das Dioxykohlenstoffatom der polymeren Hauptkette gebunden sind und deren restliche annulare Glieder Kohlenstoffatome sind, die gegebenenfalls mit Ci- bis C-7-Alkyl, Cr bis Cr-AIkoxy- oder C₂- bis CMlkenylgruppen substituiert sind, oder wobei an 2 benachbarte Kohlenstoffatome ein Phenylring kondensiert ist, und η eine ganze Zahl von 10 bis 1000 bedeutet.

Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Herstellung der oben beschriebenen Polymere, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man mindestens eine stöchiometrische Menge eines Polyols der allgemeinen Formel:

HO — R, — OH

in der R₁ die oben angegebene Bedeutung hat, umsetzt mit einer Verbindung der allgemeinen Formel:

R₆O-C-OR₆

in der R₂ und R3 die oben angegebene Bedeutung haben und R₆ eine Ci- bis C7-Alkylgruppe ist, in Gegenwart einer Lewissäure, eines Brensted- oder eines Organotitanat-Katalysators und gegebenenfalls in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels.

Die Erfindung betrifft auch die Verwendung der oben beschriebenen Polymere als biologisch abbaubare Matrix für einen Formkörper, der durch den Abbau der Matrix einen Wirkstoff freisetzt.

Die erfindungsgemäßen Polymere umfassen Hornopolymere, Copolymere mit statistischer Verteilung und Biockcopolymere, die erhalten werden durch Umsetzung von Monomeren oder Gemischen vorher hergestellter Homopolymere und/oder Copolymere, verzweigte Polymere und vernetzte Polymere (wenn Ri mehr als zweiwertig ist oder R₂ oder R₃ eine vernetzende Gruppe darstellt). Die erfindungsgemäßen Polymere sind thermoplastische lineare Polymere, wenn Ri zweiwertig ist und R₂ und R3 keine vernetzenden Gruppen darstellt oder aneinander gebunden sind; heiß härtende vernetzte Polymere, wenn Ri zweiwertig ist und R₂ oder R3 eine vernetzende Gruppe ist und heiß härtende vernetzte Polymere, wenn Ri mehr als zweiwertig ist und R₂ und R₃ nicht vernetztende Gruppen darstellen oder miteinander verbunden sind.

Bevorzugte Polymere sind Homo-, Co- und Terpolymere, wobei Rj zweiwertig ist und eine Cycloalkandialkylengruppe mit 4 bis 6 annularen Kohlenstoffatomen, wobei die Alkylengruppen 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthalten, eine wie oben erwähnte Alkylengruppe oder eine wie oben erwähnte Oxaalkylengruppe bedeuten und R₂ und R₃ zusammen mit dem Dioxykohlenstoffatom der Polymerhauptkette einen heteromonocyclischen Ring mit 5 bis 6 Gliedern mit einem Sauerstoffheteroatom, das an das Dioxykohlenstoffatom der Polymerhauptkette gebunden ist, bilden, wobei die restlichen Glieder des Ringes Kohlenstoffa'.ome bedeuten.

Der Ausdruck »Alkylengruppe«, wie er in dieser Beschreibung für Ri angegeben ist, bedeutet gerad- oder verzweigtkettige zweiwertige Reste, wie 1,2-Äthylen-, 1,2-Propylen-, 1,7-Heptylen-, 2,3,5-Trimethyl-l,7-heptylen- und 1,10-Decylengruppen. Der Ausdruck »Alkylengruppe«, wie er für Rj angewandt wird, bedeutet ungesättigte gerad- oder verzweigtkettige zweiwertige Reste, wie Vinylen- 2,5-Dimethyl-l,8-oct-3-enylen- und l,10-Dec-3-enylengruppen. Der Ausdruck »Cycloalkylengruppen«, wie er für Ri angewandt wird, umfaßt monocyclische Reste, wie Cyclopropylen- und Cycloheptylengruppen. Beispiele für Cycloalkandialkylen-, Cycloalkandialkenylen-, Cycloalkendialkylen- und Cycloalkendialkenylenreste, wie sie für Ri angegeben sind, sind Cyclopropandimethylen-, 1,4-Cycloheptandiheptylen-, Cyclopropandivinylen-, l,5-Cycloheptandihept-4-enylen-, l,3-Cyc!obut-2-en-dimethylen-, 1,3-Cyclohept-5-en-diheptylen-, LS-Cyclobut^-en-divinylen- und M-Cyclohept-o-en-dihepM-enylengruppen. Oxaalkylengruppen, wie sie für Ri angegeben sind, sind beispielsweise Oxaäthylen-, 3-Oxahexylen- und 2,4-Dioxahexylengruppen.

Der Ausdruck »Alkylgruppen«, wie er auftritt bei der Definition gegebenenfalls vorhandener Substituenten an Resten Ri und heteromonocyclischen Gruppen, wie sie für die Kombination von Rj, R3 und dem Dioxykohlenstoffatom der Polymerhauptkette angegeben sind, umfaßt gerad- und verzweigtkettige Reste, wie Methyl-, n-Heptyl-, Isopropyl- und t-Heptylgruppen. Beispiele für Alkenylgruppen, wie sie für die Definition von R₂ und R₃ und als gegebenenfalls vorhandener Substituent an Ri und heteromonocyclischen Gruppen aus einer Kombination von R₂, R₃ und dem Dioxykohlenstoffatom der Polymerhauptkette angegeben sind, umfassen die gerad- und verzweigtkettigen Gruppen, wie Vinyl-, 2-Propenyl-, 1-Heptenyl- und 3-Methyl-4-hexenylgruppen. Der Ausdruck »Alkoxygruppen«, wie er bei der Definition von R₂ und R₃ und heteromonocyclisehen Gruppen aus einer Kombination von R₂, R3 und dem Dioxykohlenstoffatom der Polymerhauptkette angegeben ist, umfaßt die gerad- und verzweigtkettigen Gruppen, wie Methoxy-, n-Heptoxy-, Isopropoxy- und

2-Methylhexoxygruppen. Heteromonocyclische Ringe, wie sie für die Kombination von R?, R3 und dem Dioxykohlenstoffatom der Polymerhauptkette angegeben sind, sind beispielsweise die Furylgruppe und ihre Hydroderivate, Dioxolanyl-, Oxocinyl.gruppen und deren Hydroderivate und die Dioxocinylgruppe und deren Hydroderivate. Kondensierte hete^opolycyclische Ringe, wie sie für die Kombination von R2, R3 und dem Dioxykohlenstoffatom der Polymerhauptkette angegeben sind, sind solche, bei denen ein heterocyi lischer Ring und ein Phenylring zwei Kohlenstoffatome gemeinem haben, z. B. die Benzfurylgruppe und ihre Hydroderivate, 4,5-Benz-l,3-dioxolanyl-, 4,5-Benz-l,3-dioxocinylgruppen und ihre Stellungsisomeren und Hydroderivate und die 4,5-Benzoxacinylgruppe und deren Stellungsisomere und Hydroderivate.

Alkyigruppen, wie sie für R₆ angegeben sind, können gerad- oder verzweigtkettige Gruppen sein, wie die Methyl-, Isopropyl-, Butyl-, Heptyl- und 3-MethylhexyI-gruppe. Vorzugsweise ist Rs eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, d. h. eine Methyl- ois Butylgruppe. Die einzelnen Gruppen R₆ können gleich oder verschieden sein.

Der Ausdruck »wiederkehrende Einheit«, wie er hier verwendet wird, bedeutet die (monomere) Einheit des Polymers. Zum Beispiel sind die wiederkehrenden Einheiten in einem Homopolymer gleich. Bei einem Copolymer sind die wiederkehrenden Gruppen unterschiedlich und können in der Polymerkette statistisch angeordnet sein, wenn die ursprünglichen Einheiten in einem gemeinsamen Reaktionsgefäß copolymerisiert werden, oder sie können in Blockform angeordnet sein, wenn die Polymere nacheinander gebildet werden, wobei zunächst eine Homopolymerisation jeder der einzelnen Monomereneinheiten stattfindet. Ein Terpolymer ist ein Copolymer aus drei verschiedenen wiederkehrenden Einheiten.

Wie oben angegeben, können die erfindungsgemäßen Polymere hergestellt werden durch Umsetzung des Polyolmonomeren mit dem Ester oder dem Carbonatmonomeren. Die Polymerisationsreaktion wird durchgeführt, indem man stöchiometrische Mengen der Monomeren oder einen Überschuß des Polyols, d. h. ungefähr 1 bis 10 Mol Polyol auf 1 Mol Ester oder Carbonatmonomer umsetzt.

Die Polymerisation der Monomeren kann in einem Reaktionsgefäß durchgeführt werden, das mit einem Rührer und einer Vorrichtung zum Anlegen eines Vakuums versehen ist, unter kontinuierlichem Vermischen der Monomeren in Gegenwart eines Umesterungskatalysators. Die Polymerisation umfaßt eine anfängliche Umesterungsreaktion und anschließend eine Polykondensationsreaktion, wobei die gesamte Polymerisation bei einer Temperatur von 60 bis 220° C und innerhalb von 1 bis 96 h durchgeführt wird. Die Umesterungsstufe der Reaktion besteht in einem Vermischen der Monomeren mit dem Katalysator unter kontinuierlichem Rühren des Gemisches und allmählichem Steigern der Temperatur au^f 180°C. Die Umesterungsreaktion der meisten Monomere tritt bei ungefähr 75 bis 180°C innerhalb einer Reaktionszeit von 1 bis 12 h bei normalem Atmosphärendruck unter kontinuierlichem Abdestillieren des Alkohols ein. Die Polykondensationsreaktion wird begonnen, indem man den Druck auf 0,1 bis 0,001 mm Quecksilber verringert, wobei die erhöhte Temperatur und der verringerte Druck aufrechterhalten werden und die Reaktionspartner 12 bis 96 h kontinuierlich vermischt werden.

Das Polymer kann unter wasserfreien Bedingungen aus dem Reaktionsgefäß gewonnen werden durch übliche Isolierungs- und Gewinnungsverfahren. Zum Beispiel kann das Polymer, solange es noch heiß ist, gewonnen werden durch Extrudieren oder Ausgießen, oder dqs Polymer kann nach dem Abkühlen durch Lösen in einem trockenen organischen Lösungsmittel, wie Benzo!, Tetrachlorkohlenstoff, Methylenchlorid, Dioxan, Toluol oder Xylol und anschließende Zugabe einer organischen Flüssigkeit, in der das Polymer unlöslich ist oder eine begrenzte Löslichkeit hat, zur Ausfällung des Polymers gewonnen werden. Organische Lösungsmittel für den zuletzt genannten Zweck sind u. a. Äther, Hexan, Pentan, Petroläther und Hexan-Heptan-Gemische. Das Polymer wird isoliert durch Abfiltrieren und Trocknen unter wasserfreien Bedingungen. Andere Verfahren zur Gewinnung des Polymers sind z. B. Lyophilisieren aus einem Lösungsmittel.

Typische Umesterungskatalysatoren zur Durchführung der Polymerisationsreaktion sind Lewis-Säuren, wie Bortrifluorid, Bortrichlorid, Bortrichloridätherat, Bortrifluoridätherat, Zinn-IV-oxychlorid, Phosphoroxychlorid, Zinkchlorid, Phosphorpentachlorid, Calciumacetat, Antimonmischoxid, Antimonpentachlorid, Antimonpentafluorid, Zinn-II-ocotoat, Zinn-lV-chlorid, Diäthylzink, n-ButyllJthium und deren Gemische. Bronsted-Katalysatorpn, wie p-Toluolsulfonsäure, Polyphosphorsäure, vernetzte Polystyrolsulfonsäure, saures Silicagel und deren Gemische, Organotitanate, wie Tetrabutyltitanat und Titannatriumhydrogenhexabutoxid, Oxiden, Carbonate und Acetate von Zink, Calcium, Blei, Magnesium, Mangan, Kobalt, Alkanoate, Hydride und Alkoxide von Natrium, Lithium, Zink, Calcium, Magnesium und Aluminium, Antimontrioxid, komplexe Alkoxide und Organomagnesiumhalogenide. Die bevorzugte Menge des Katalysators beträgt ungefähr 1 Teil Katalysator auf ungefähr 500 Teile des Ester- oder Carbonatmonomeren. Kleinere oder größere Mengen können ebenfalls angewandt werden, wie 0,005 bis ungefähr 2%, bezogen auf das Gewicht des Ester- oder Carbonatmonomeren.

Die Polymerisation kann gegebenenfalls in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels, das die Reaktion nicht negativ beeinflußt, durchgeführt werden. Wenn kein zusätzliches Lösungsmittel angewandt wird, dient einei der Reaktionsteilnehmer, z. B. das Polyol, zunächst als Lösungsmittel. Mit fortschreitender Polymerisation wird das Lösungsmittelnebenprodukt von dem Reaktionsgemisch durch übliches Abdestillieren, azeotropes Abdestillieren oder Abdestillieren unter vermindertem Druck entfernt. Geeignete Lösungsmittel zum azeotropen Destillieren umfassen Toluol, Benzol, m-Xylol, Cumol, Pyridin und n-Heptan.

Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert.

Beispiel 1

Zu 45 g (0,312 Mol) wasserfreiem trans-1,4-Cyclohexandicarbinol und 0,05 g Polyphosphorsäure in einem handelsüblichen Polymerisationsreaktor wurden unter konstantem Rühren unter Stickstoffatmosphäre bei Normaldruck 50 g (0,312 Mol) wasserfreies 2,2 Diäthoxytetrahydrofuran gegeben. Das Gemisch wurde auf 110 bis 115° C erhitzt und 1,5 bis 2 h unter langsamem Abdestillieren der entstehenden Flüssigkeit auf dieser Temperatur gehalten. Dann wurde unter Aufrechterhaltung der Temperatur der Druck nach und nach auf 0,013 mbar verringert und die Temperatur bei diesem verminderten Druck lanesam auf ISO⁰C erhöht. Die

Reaktion wurde bei dieser Temperatur 24 h fortgesetzt. Das Polymer wurde isoliert durch Extrudieren aus dem Reaktionsgefäß. Der Polymer besaß die folgende Struktur, wobei η den Polymerisationsgrad angibt und 10 bis 1000 bedeutet:

-O O —CH₂-

-CH₂-

Beispiele 2bis4

Nach dem Verfahren des Beispiels 1, aber unter Verwendung von

a) trans^-Methyl-M-cyclohexandiäthanol und 2,2-Dimethoxytetrahydrofuran,

b) trans-2-Methyl-l,4-cyclohexandipropanol und 2,2-Dibutoxytetrahydrofuran und

c) trans^-Äthyl-M-cyclohexandicarbinol und 2,2-Diäthoxy-5-methyl-3,4-dihydrofuran

anstelle von trans- M-Cyclohexandicarbinol 2,2-Diäthoxytetrahydrofuran erhielt man:

O O—(CH₂),

(CH₂^-

CH₃

und

-O O —CH

CH₂

wobei π 10 bis 1000 bedeutet

Beispiel 5

Es wurde entsprechend Beispiel 1 gearbeitet, wobei jedoch anstelle von 2^-Diäthoxytetrahydroruran 2£-Dimethoxytetrahydrofuran, 2^-Dipropoxytetrahydrofu-

ran und 2,2-Dibutoxytetrahydrofuran und anstelle des Dicarbinols 1,6-Hexandiol verwendet wurde. Man erhielt das Polymer der folgenden Formel (n= 10 bis 1000):

-O

O—

Beispiel 6

Zu 45 g (0,312 Mol) von trockenem cis-trans-l,4-Cyclohexandicarbinol und 0,05 g p-Toluolsulfonsäure wurden unter konstantem Rühren 50,5 g (0,312 Mol) 2,2-Dimethoxy-5-methyl-l,3-dioxoIan gegeben und die Polymerisationsreaktion entsprechend Beispiel 1 durchgeführt. Man erhielt das Polymer der folgenden Formel (n= 10 bis 1000):

CH,

Beispiel 7

Zu 54,7 g (0,312 Mol) 1,10-Decandiol und 0,05 g Polyphosphorsäure wurden in einem Reaktionsgefäß unter Stickstoffatmosphäre und Normaldruck unter konstantem Rühren 50,0 g (0,312 Mol) 2,2-Diäthoxytetrahydrofuran gegeben. Das Gemisch wurde auf 110 bis 115°C erhitzt und 1,5 bis 2 h auf dieser Temperatur gehalten, wobei Äthanol abdestillierte. Dann wurde unter Aufrechterhaltung der Temperatur der Druck auf 0,013 mbar verringert und bei diesem vermindertem Druck die Temperatur auf 180° C erhöht. Die Polykondensation wurde 24 h lang durchgeführt Man erhielt ein Polymer der folgenden Struktur mit einem Polymerisationsgrad von 10 bis 1000:

-O 0-(CH₂

Beispiel 8

Zu 738 g (0,625 Mol) 1,6-Hexandiol und 0,10 g Polyphosphorsäure wurden 100 g (0,625 Mol) 2,2-Diäthoxytetrahydrofuran und 81,0 g (0,562 Mol) trans-Cyclohexandicarbinol gegeben und die Polymerisation entsprechend Beispiel 1 durchgeführt Das erhaltene Copolymer mit statistischer Verteilung besaß ein Molekulargewicht (Mw) von 11 500 und die folgende Struktur, in der fl lObis 1000 ist:

CH,—O O—(CH,

230234/216

Beispiel 9

Das Verfahren des Beispiels 8 wurde wiederholt mit der Ausnahme, daß 1,7-Heptandiol anstelle von 1,6-Hexandiql verwendet wurde. Das erhaltene Copolymer mit statistischer Verteilung besaß die angegebene Struktur., wobei π 10 bis 1000 war:

Beispiel 10

Zu S6.3 g (0,625 Mo!) Diäthylenglyko! und 0,1 g Polyphosphorsäure wurden in einem korrosionsfreien Polymerisationsreaktor 100 g (0,625 Mol) 2,2-Diäthoxytetrahydrofuran unter konstantem Rühren unter Argon-Rückstrom gegeben und die Reaktionsteilnehmei; 2 h unter Abdestillieren des während der Umesterung entstehenden Äthanols auf 100 bis 115⁰C erhitzt Dann wurde unter Aufrechterhaltung der Temperatur der Druck von Atmosphärendruck auf 0,013 mbar verringert und auf diesem Wert gehalten, wobei die Temperatur langsam auf 180⁰C erhöht wurde. Die Polykondensation konnte 24 h unter diesen Bedingungen ablaufen. Man erhielt das folgende Polymer fn
bis IQOO):

-O O —CH₂CH(CH₃)CH(Ch₃)(CH₂)J-V

C7H1S

-O O — CH₂CH₂OCH₂CH₂

und

Beispiele 11 bis 14

Das Verfahren des Beispiels 10 wurde wiederholt mit der Ausnahme, daß anstelle der Monomeren des vorhergehenden Beispiels stöchiometrische Mengen der folgenden Monomeren angewandt wurden:

a) 1,5-Pentylenglykol und 2£-Dipropoxy-4-methyltetrahydrofuran,

b) 23-Dimethyl-l,6-hexylenglykol und 22-Dipropoxy-5-heptyltetrahydrofuran,

c) 1,6-Hexylenglykol und ^-Diäthoxy-S^-dihydrofu-

ΓαΠ uüu

d) 1,6-Hexylenglykol und 2,2-Diäthoxy-5-vinyl-3,4-dihydrofuran,

wobei man die folgenden Polymere erhielt (n=iO bis 1000):

a)

Beispiele 15 bis 17

Es wurde entsprechend Beispiel 10 gearbeitet, wobei die im folgenden angegebenen Monomere in Mengen äquivalent den in Beispiel 10 angegebenen angewandt wurden:

2^,4,4-TetramethyIcyclobutan-1,3-diol und 2,2-Diäthoxytetrahydrofuran, Triäthylenglvkol und 2£-Diäthoxy-5.5-dimethyltetrahydrofuran,

Triäthylenglykol und 2,2-Diäthoxy-4-methoxytetrahydrofuran.

Man erhielt die folgenden Polymere, wobei n=10 bis 1000 ist:

und

Beispiel 18

Zu einem Gemisch von Polyolmonomeren, bestehend aus 41,58 g (0,284 Mol) trans-Cyclohexandicarbinol, 7,53 g (0,071 Mol) Diäthylenglykol und 0,057 g Polyphosphorsäure wurden 56,7 g (0,355 Mol) Diäthoxyteträhydrofuran unter Argon-Atmosphäre zugegeben und das Gemisch 2 h unter kontinuierlichem Abdestillieren des flüssigen organischen Nebenproduktes auf 115°C

ίο erhitzt. Dann wurde unter Konstanthaltung der Temperatur der Druck auf 0,013 mbar reduziert und bei diesem reduzierten Druck die Temperatur auf 180⁰C erhöht. Die Reaktion wurde bei dieser Temperatur und diesem Druck 24 h durchgeführt. Das Copolymer mit statistischer Verteilung der Einheiten wurde durch Extrudieren aus dem Reaktor isoliert und besaß die folgende Formel, wobei n= 10 bis 1000 ist:

-O

0-CH₂CH₂OCH₂CH₂-O 0-(CH₂)

CH₂

Beispiel 19

wobei 2,2-Diäthoxytetrahydrofuran, 1,6-Hexandiol und ein Gemisch von i:is-trans-l,4-Cyclohexandicarbinol Das zur Herstellung des Copolymers in Beispiel 18 30 angewandt wurde. Man erhielt ein Copolymer der »ngewandte Verfahren wurde hier ebenfalls angewandt, folgenden Struktur (n= 10 bis 1000):

0-(CH₂)

B e i s ρ i e 1 20

Zu 14,7?g (0,125 M_Qi) ifi-Hexandiol wurden 20,0g (0,125 Mol) 2,2-Diäthoxytetrahydrofuran und 20 mg p-Toluolsulfonsäure zugegeben und die Monomeren entsprechend Beispiel 1 umgesetzt Man erhielt Poly(2,2-dioxohexamethylentetrahydrofuran) mit einem Molekulargewicht von 15 700. Davon getrennt wurden 45 g (0,312 Mol) cis-trans-M-Cyclohexandicarbinol und 0,05 g p-Toluolsulfonsäure zu 50 g (0,312 Mol) 2,2-Diäthoxytetrahydrofuran gegeben und das Monomer ent-

0-CH₂

sprechend Beispiel 1 umgesetzt. Man erhielt Poly(2,2-dioxo-cis.trans-cyclohexandimethylentetrahydrofuran) mit einem Molekulargewicht von 24 700. Dann wurden 9,5 g (0,051 Mol) des Poly(2,2-Dioxohexamethylentetrahydrofuran) mit 10,76 g (0,051 Mol) Poly(2,2-dioxo-cisArans-cyclohexandimethylentetrahydrofuran) 43 h bei 180°C unter einem Druck von 0,013 mbar in Gegenwart von Spuren von saurem Katalysator copolymerisiert Man erhielt das Blockcopolymer der folgenden Formel, in der das Verhältnis von w zu η 1 :1 beträgt und der Polymerisationsgrad 10 bis 1000:

-O

O-fCH₂

Beispiel 21

13,26 g (0,125 Mol) Diäthylenglykol wurden zu 20,0 g (0,125 Mol) 2,2-Diätboxytetrahydrofuran gegeben und die Monomeren in Gegenwart von Polyphosphorsäure 42 h nach dem allgemeinen Verfahren der Beispiele 10 und 11 umgesetzt Man erhielt ein Polymer mit einem Molekulargewicht von ungefähr 20 000. Davon getrennt wurden 50,0 g (0312 Mol) trans-l^-Cyclohexandicarbinol und 50 g (0312 Mol) 2,2-Diäthoxytetrahydrofuran nach dem Verfahren des Beispiels 1 umgesetzt, -wobei man ein anderes Polymer erhielt Anschließend wurden 5^4 g (0,0341 Mol) des zuerst genannten Polymers mit 14,5 g (0,0682 Mol) des zuletzt genannten Polymers vermischt und die Reaktion bei 180° C unter einem Druck von 0,013 mbar 4 Tage durchgeführt Man erhielt

ein Blockcopolymer. Dieses wurde in Benzol gelöst und für die spätere Verwendung lyophilisiert. Das Copolymer besaß die folgende Struktur, wobei das Verhältnis

von m zu η 2 :1 und der Polymerisationsgrad 10 bis 1000 beträgt:

0-CH₂CH₂OCH₂CH₂-

B e i s ρ i e 1 e 22 bis 24

0,013 mbar verringert und bei diesem Druck die Temperatur auf 180° C erhöht. Die Reaktion lief bei der Das Verfahren des Beispiels 1 wurde wiederholt, 15 erhöhten Temperatur 48 h. Man erhielt ein Polymer der wobei jedoch anstelle der im Beispiel 1 angegebenen folgenden Formel (n= 10 bis 1000):
Monomeren die folgenden verwendet wurden:

a) 2,2-Dimethoxy-4,5-benz-l,3-dioxolan (61,5 g, 0,3 Mol) und 1,6-Hexamethylendiol (39,5 g, 0,3 Mol),

b) 2,2-Dimethoxy-4,5-benz-1,3-dioxan (66,3 g, 0,3 Mol) und 3-Hexenylen-1,6-dioI (48,3 g, 0,3 Mol) und

c) 2,2-Diäthoxy-4,5-benz-l,3-dioxoIan (106 g, 0,5 Mol) undDiäthy!englykol(41 g, 0,5 Mol)

20

0-(CH₃)

a)

-O O—(CH₂)₂—CH= CH-(CH₂),-

X O O

b)

-O OCH₂CH₂OCH₂CH₂-

O O

c)

Beispiele 26bis31

Nach dem Verfahren des Beispiels 25, wobei anstelle des Polyols und des heterocyclischen Esters die folgenden monomeren Substanzen angewandt wurden:

a) 1,10-Decandiol, 174 g, und 2,2-Diäthoxy-l,3-dioxe-

pan, 178 g,

b) 1,6-Hexandiol, 122 g, und 2,2-Diäthoxy-l,3-dioxocan,218g,

c) 1,6-Hexandiol, 122 g, und 2,2-Diäthoxytetrahydropyran, 174 g,

d) 1,6-Hexandiol, 122 g.und 2,2-Diäthoxy-5,5-dimethyltetrahydrcpyran, 202 g,

e) 1,6-Hexandiol, 122 g, und 2,2-Diäthoxy-l-oxepan, 188 g, und

f) 1,6-Hexandiol, 122 g, und ^-Diäthoxy-^-oxyepin, 172 g.

45 Man erhielt die folgenden Polymere (n— lObis 1000):

50

55

Beispiel 25

174 g (1,0 Mol) wasserfreies 1,10-Decandiol und 0,075 g Titannatriumhydrogenhexabutoxid wurden zu 180 g (1,0 Mol) wasserfreies 2£-Diäthoxy-5-methyl-l,3-dioxan gegeben und die Reaktionsteilnehmer unter Bildung eines homogenen Gemisches gerührt. Anschließend wurde das Gemisch 2 h unter Abdestillieren der kontinuierlich entstehenden Flüssigkeit in eine Seitenarm-Sammelvorrichtung 2 h auf 115° C erhitzt Dann wurde unter konstanter Temperatur der Druck auf

d) ^und

-O

Beispiele 32bis34

e)

In der folgenden Tabelle I sind Copolymere angegeben, die nach dem allgemeinen Verfahren des Beispiels 22 hergestelit worden sind. In dieser Tabelle bezeichnet »Nr.« das Polymer, »Verhältnis« das Verhältnis von m zu n, »Typ« B Blockcopolymer und R Copolymer mit statistischer Verteilung und der Polymerisationsgrad ist jeweils 10 bis 1000.

Tabelle I

Nr. Verhältnis TVp Polymer

32

1:1

--O O-CH;

CH₂

33 1:2

34 4:1

■0 0-CH₂

O 0-CH₂ /

CH,

CH₂

O 0-CH₂CH₂OCH₂CH₂--

_1

-O (O-CH₂CH₂)=--

"o

_i

O 0-CH₂CH₂OCH₂CH₂--O

Beispiele 3a bis 37

In Tabelle II sind Polymere angegeben, die entsprechend Beispiel 1 aus den Monomeren 2,2-Diäthoxytetrahydropyran, 2,2-Diäthoxyoxepan, 2,2-Diäthoxyoxecan und trans-Cyclohexandicarbinol hergestellt worden sind (n = 10 bis 1000).

Tabelle II

Nr. Monomer

Monomer Polymer

35 H₅C₂O OC₂H₅ HOH₂C-

CH₂OH --0 0-CH₂

CH₂--

230 234/216

Fortsetzung

Nr. Monomer

Monomer

Polymer

36 H₅C₂O OC₂H₅ HOH₂C

CH₂OH --0 0-CH₂

CH₂--

37 H₅C₂O OC₂H₅ HOH₂C

-CH₂OH --0 O -CH

CH₂--

B e i s ρ i e 1 38

50 g 2,2-Diäthoxytetrahydrofuran und 28,1 g 1,4-Butandiol, das vorher mit 0,05 g Polyphosphorsäure vermischt worden war, wurden 3,25 h bei einer ansteigenden Temperatur von 70 bis 13O⁰C und unter Atmosphärendruck entsprechend Beispiel 1 erhitzt

H₅C₂O OC₂H₅
/

O + HO(CHj)₄OH

Dann wurden die Reaktionsteilnehmer unter vermindertem Druck von 120 bis 3,2 mbar 4 h bei 110 bis 125° C erhitzt. Man erhielt l,6,8-Trioxa-spiro(4,6)undecan. Die Spiroverbindung wurde in einem verschlossenen Rohr bei 125° C in Gegenwart eines Lewissäure-Katalysators polymerisiert. Man erhielt das folgende Polymer (n= 10 bis 1000):

Beispiel 39

50

Die Polykondensation von 2,2-Diäthoxytetrahydrofuran und 30 : 70 eis : trans-Cyclohexandimethanol mit Polyphosphorsäure wurde folgendermaßen durchgeführt: Das Gewichtsverhältnis des Katalysators zu Diäthoxytetrahydrofuran betrug 1 :500. Das Monomerverhältnis von Cyclohexandicarbinol zu Tetrahydrofuran war 2,2 :1, und das Cyclohexandicarbinol wurde als 68%ige Lösung in Methanol in das Reaktionsgefäß gegeben. Das Methanol wurde von dem Diol in situ abdestilliert und Toluol zugegeben, um Wasser azeotrop von dem System zu entfernen. Das Tetrahydrofuran wurde dann zugegeben und die Umesterung und Polykondensation bei 18O⁰C und einem Vakuum von 32 mbar innerhalb von 24 h durchgeführt. Man erhielt eine Ausbeute von 82%. Die GPC-Analyse ergab die folgenden Werte:

~Mw=36 000, TkTn=8500, Mw/Mn=4,3. Das Polymer besaß die folgende Formel (n=* 10 bis 1000):

-O O —CH

B e i s ρ i e 1 e 40 bis 42

Das in Beispiel 1 angegebene Verfahren wurde wiederholt mit der Ausnahme, daß die folgenden Monomeren verwendet wurden:

2,2-Diäthoxytetrahydrofuran und

5-Methyl-l,6-cyclohex-/l²-endicarbinol,

2,2-Dipropoxy-l,3-dioxolan und

2-Vinyl- 1,6-cyclohexandipropanoi und

2,2-Diäthoxy-5-methyl- 1,3-dioxolan und

3-Methyl-1,5-cyclopentandiäthanol.

Man erhielt die folgenden Polymere:

-O Ο —CH-

CH₂-

O H₃C

-O Ο —CH₂CH₂CH₂

H₂C=CH

-CK2CH2CH2-

O O

und

-O Ο —CH₂CH₂ CH₂CH₂-

X ο ο

CH₃

wobei π= 10bis 1000 ist.

Beispiel 43

13,26 g (0,125 Mol) Diäthylenglykol wurden zu 20 g (0,125 Mol) 2,2-Diäthoxy tetrahydrofuran gegeben und die monomeren in Gegenwart von Polyphosphorsäure 42 h entsprechend Beispiel 10 umgesetzt. Man erhielt Poly(2,2-dioxodiäthylenglykoltetrahydrofuran). Davon getrennt wurden 50,0 g (0,312 Mol) trans-1,4-Cyclohexandicarbinol und 50,0 g (0,312 Mol) 2,2-Diäthoxytetrahydrofuran entsprechend Beispiel 1 umgesetzt. Man erhielt Poly^-dioxo-trans-cyclohexandimethylentetrahydrofuran). Davon getrennt wurden 14,77 g (0,125 Mol) 1,6-Hexandiol zu 20,0 g (0,125 Mol) 2,2-Diäthoxytetrahydrofuran und 20 mg p-Toluolsulfonsäure zugegeben und die Monomeren entsprechend Beispiel 5 umgesetzt. Man erhielt Poly(2,2-dioxohexamethylentetrahydrofuran). Dann wurden 0,51 Mol Poly(2,2-dioxodiäthylenglykoltetrahydrofuran), 0,51 Mol Poly(2,2-dioxotrans-cyclohexandimethylentetrahydrofuran) und 0,51 Mol Poly(2,2-dioxohexamethylentetrahydrofuran) 50 h bei 180°C unter einem Druck von 0,013 mbar in Gegenwart von Spuren von Polyphosphorsäure polymerisiert. Man erhielt das Terpolymer (Verhältnis m : π :p 1 :1 :1 und Polymerisationsgrad IG bis 1000):

O 0-CH₂CH₂OCH₂CH₂-O

0-(CHJ₆--

B e i s ρ i e 1 44

68,2 g trans-Cyclohexandicarbinol und 0,1 g Polyphosphorsäure wurden zu 50 g 5-Methyl-2,2-diäthoxytetrahydrofuran gegeben, das vorher zur Entfernung von Spuren von Äthanol mit Natrium behandelt worden war, und das Polymer entsprechend Beispiel 1 hergestellt Man erhielt 46,2j^ Polymer. Das Polymer ergab die folgenden Werte Mn=IOOOO, ^^=36 000, Mw/ Mn—3ß und die folgende Struktur:

CH₂

Beispiele für andere Polymere, die nach dem oben angegebenen Verfahren hergestellt werden können, sind:

Poly(2,2-dioxohexamethylen-1 ,3-dioxolan), PoIy(2£-dioxo-2-methyl-cis,trans-l,6-cyclo-

hexandipropylen-l,3-dioxepan),
Poly^-dioxo-S-äthyl-US-cyclopentan-

diäthylen-l,3-dioxocan),
Poly(2,2-dioxo-l,6-hex-3-enylen-l,3-dioxolan),

Die erfindungsgemäßen Polymere sind geeignet zur Herstellung von Vorrichtungen bzw. Abgabekörpern zur Abgabe eines Wirkstoffs an eine wäßrige Umgebung. Sie besitzen in einer derartigen Umgebung eine steuerbare Hydrophobie, und sie werden kontinuierlich zu ungiftigen Produkten abgebaut. Der Ausdruck »Abgabe-Körper«, wie er hier gebraucht wird, umfaßt sowohl Formkörper als auch Produkte, wie Salben, die keine feste Form haben. Die Polymere können nach bekannten Verfahren zu solchen Abgabekörpern verarbeitet und auf einen Wirkstoff aufgebracht werden. Zum Beispiel können die Polymere zu Fäden extrudiert, zu Fasern gesponnen, zu Formkörpern verpreßt, in Lösung zu Folien gegossen und auf einen Wirkstoff durch Verdampfen des Lösungsmittels oder mit Hilfe eines Wirbelbettes aufgebracht oder gepreßt und/oder geformt oder nach anderen ähnlichen Standardverfahren verarbeitet werden.

Der Ausdruck »Hydrophobie«, wie er hier und in der weiteren Beschreibung verwendet wird, bezieht sich auf die Eigenschaft der Polymere, keine nennenswerten Mengen von Wasser zu absorbieren. Die erfindungsgemäßen hydrophoben Polymere absorbieren Wasser in Mengen, die nicht über 5% ihres Trockengewichtes hinausgehen.

Die Ausdrücke »abbaubar« und »biologisch abbaubar«, wie sie hier verwendet werden, bezeichnen die Eigenschaft der Polymeren innerhalb einer Zeitspanne in einer wäßrigen nicht biologischen oder wäßrigen biologischen Umgebung als Einheit oder insgesamt zu zerfallen. Die Ausdrücke »Abbau« bzw. »Erosion«, »biologisch abgebaut werden« und »biologischer Abbau« bezeichnen allgemein die Art, nach der der Abbau bzw. Zerfall des Polymers eintritt

Der Ausdruck »Wirkstoff«, wie er hier in der Beschreibung und den Ansprüchen gebraucht wird, umfaßt irgendein Mittel, das, wenn es aus dem Abgabekörper freigesetzt wird, zu einem günstigen Ergebnis führt, z.B. Pesticide, Herbicide, Biocide, Algicide, Rodenticide, Fungicide, Insekticide, Hemmstoffe für das Pflanzenwachstum, Konservierungsmittel, Kosmetika, Arzneimittel, Mittel zur Verminderung bzw. Aufhebung oder Begünstigung der Fruchtbarkeit, Luftreiniger und Nährstoffe. Der Ausdruck »Arzneimittel« umfaßt physiologisch oder pharmakologisch wirksame Substanzen, die zu lokalen oder systemischen Wirkungen bei Säugetieren führen.

Die Wirkstoffzubereitung innerhalb des Abgabe-Körpers kann in verschiedenen Formen vorliegen, z. B. als Lösung, Dispersion, Paste, Creme, in Form einzelner Teilchen, Mikrokapseln, Emulsionen und Suspensionen.

Der Abgabekörper kann hergestellt werden, um einen Wirkstoff mit einer Geschwindigkeit nullter Ordnung oder mit einer variablen Geschwindigkeit freizusetzen, je nach dem Molekulargewicht und der Zusammensetzung des Polymers, der Konzentration des Wirkstoffs in dem Polymeren und der Oberfläche des Körpers, die für den Zutritt des umgebenden Mediums freiliegt Vorrichtungen mit unterschiedlicher Freisetzungsgeschwindigkeit können ebenfalls hergestellt werden durch Verwendung unterschiedlicher Polymere, die mit verschiedenen Geschwindigkeiten biologisch abgebaut werden oder unter Anwendung verschiedener Strukturen, wie Laminaten mit unterschiedlichem Wirkstoffgehalt in dem Polymer.

Beispiele für solche Vorrichtungen oder Formkörper zur Freisetzung von Wirkstoffen sind im folgenden angegeben.

Anwendungsbeispiel 1

Ein plattenförmiger (ellipsoider) Körper (7,5 cm χ 7,5 cm χ 250 μΐη) zur Freisetzung von Hydrocortison wurde hergestellt durch Vermischen von Hydrocortison mit Poly(2,2-dioxotrans-l,4-cyclohexandimethylentetrahydrofuran) auf die folgende Weise: 2,375 g Polymer wurden in einem Tiegel auf ungefähr 150° C erhitzt und anschließend 0,125 g feinstteiliges Hydrocortison zu dem Polymer zugegeben. Es wurde gründlich gemischt, um eine gute Dispersion des Arzneimittels in dem Polymer zu erhalten. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde die Polymer-Arzneimittel-Zubereitung aus dem Tiegel entnommen und der Körper hergestellt durch 5 Minuten langes Pressen bei 121°C und 687 daN/cm² mit Hilfe einer Druckplatte mit einem offenen Bereich von 250 μπι χ 7,5 cm χ 7,5 cm zwischen Folien aus Polytetrafluorethylen. Der Körper wurde unter einer im wesentlichen trockenen inerten Atmosphäre mit Hilfe eines Trockenofens hergestellt. Die Oberfläche des Körpers wird in wäßrigem Medium mit gesteuerter kontinuierlicher Geschwindigkeit von ungefähr 2 μπι Tiefe pro Stunde biologisch abgebaut Gleichzeitig wird Hydrocortison mit ebenfalls gesteuerter und kontinuierlicher, aber proportionaler Geschwindigkeit freigesetzt Der Körper kann angewandt werden zur Behandlung von Entzündungen wie Bursitis (Schleimbeutelentzündung), wenn er auf die Haut oder Schleimhaut aufgebracht wird.

Anwendungsbeispiel 2

Eine Arzneimittel abgebende Salbe wurde folgendermaßen hergestellt:

Zu 2,375 g des viskosen Polymers Poly(2,2-dioxo-l,6-hexamethylentetrahydrofuran) mit einem Molekulargewicht von ungefähr 25 000, wurden 0,125 g Hydrocortison gegeben und die Bestandteile 5 min gründlich vermischt Das Vermischen geschah mit Hilfe üblicher Labormischvorrichtungen bei Raumtemperatur und in trockener inerter Atmosphäre. Die Salbe ist geeignet als lokal anwendbares entzündungshemmendes Mittel.

Anwendungsbeispiel 3

Ein Abgabekörper kann hergestellt werden in Form eines festen Implantats, wie eines Implantats, das ein Analgetikum freisetzt und angewandt wird bei chirurgischen Operationen, die mit schweren Schmerzen nach der Operation verbunden sind. In diesen Fällen kann ein Implantat, das ein Analgetikum enthält, in den Körper eingesetzt werden, während er für die Operation geöffnet ist, um den Schmerz herabzusetzen, da das Implantat biologisch abgebaut wird und das Analgetikum während der Verheilungszeit freisetzt.

Injizierbare (z. B. durch Trokar-Injektion) Implantate können ebenfalls hergestellt werden. Ein injizierbares Implantat umfassend ein Polymer mit einer Abbaugeschwindigkeit von ungefähr 2 μητ/h in einer biologi-

sehen wäßrigen Umgebung mit einem physiologischen pH-Wert von 6 bis 8 und einer Arzneimittelkonzentration von 5% wurde folgendermaßen hergestellt: Zu 2,375 g Poly(2,2-dioxo-trans-l,4-cyclohexandimethylentetrahydrofuran) wurden 0,125 g Hydrocortison gegeben und die Bestandteile unter Bildung einer Schmelze auf 150° C erwärmt. Der Wirkstoff wurde durch 5 Minuten langes Vermischen der Bestandteile in der Schmelze gut verteilt. Das Mischen wurde unter trockener inerter Atmosphäre unter Normaldruck mit einer trockenen Vorrichtung vorgenommen. Nachdem das Polymer auf Raumtemperatur abgekühlt war, wurde es in eine Presse gegeben und durch Spritzgußverfahren zu einem festen zylinderförmigen Implantat mit einem Durchmesser von 3 mm und einer Länge von 8 mm geformt. Das Implantat wurde in einen Muskel eines Tieres mit Hilfe eines Trokars eingesetzt, wo es biologisch abgebaut wurde und das Steroid zur Behandlung der Entzündung freisetzte.

Ein ähnliches Implantat, enthaltend 20% Progesteron in Poly(2,2-dioxo-trans-1 /l-cyclohexandimethylentetrahydrofuran) mit einem ursprünglichen Gewicht von ungefähr 114 mg besaß in vivo eine Freisetzungsgeschwindigkeit von Progesteron innerhalb von 7 Tagen von 3.7,3,2,2,9,2,2,2,5 bzw. 3,8 mg/Tag.

Ein anderes injizierbares Implantat enthaltend Norethisteron, wurde hergestellt durch Dispergieren des Arzneimittels in Poly{2,2-dioxo-trans-1.4-cyclohexandimethylentetrahydrofuran) nach dem oben angegebenen Verfahren mit der Ausnahme, daß der WirW«tnfr und das Polymer bei 130⁰C in trockener Helium-Atmosphäre vermischt wurden. Das aus diesem Gemisch hergestellte Implantat besaß eine Arzneimittelkonzentration von 20% und war zylinderförmig. Das Implantat wurde auf beiden Seiten in die paravertebralen Muskeln von Kaninchen mit Hilfe eines Trokars eingesetzt, wo es mit gesteuerter kontinuierlicher Geschwindigkeit biologisch abgebaut wurde unter Freisetzung von Norethisteron mit einer Geschwindigkeit von 600 μg/Tag.

Anwendungsbeispiei 4

Es wurden Augeneinsätze hergestellt in Formen wie einer 8 mm Scheibe und einem 6x12 mm Ellipsoid jeweils mit einer Dicke von 0,4 mm durch Lösen des Arzneimittels und des Polymers in einem trockenen Lösungsmittel wie Benzol oder 1,4-Dioxan und Lyophilisieren des Gemisches. Dann wurde das trockene Gemisch bei 100° C unter einem Druck von 1030 daN/cm² zu einer arzneimittelhaitigen Polymerfolie verpreßt Nach diesem Verfahren hergestellte Augpneinsätze enthielten 10% Pilocarpinnitrat und Poly(2^-dioxo-trans-1 ^-cyclohexandimethylentetrahydrofuran), 5% Pilocarpin als freie Base und Poly(2,2-dio-

xo-trans-1 ,^cyclohexajidimeihylentetrahydrofuran), 10% Hydrocortison-Alkohoi und Poly(2£-dioxo-trans-1,4-cyclohexandimethylentetrahydroiiiran), 10% Idoxuridin und Poly(2£-dioxo-trans-i,4-cyclohexandimethylentetrahydrofuran-^-dioxo-oxadimethylen-tetrahydrofuran) und 10% Chloramphenicol und Poly(2^-di-

oxo-trans-1 ^-cyclohexandimethylentetrahydrofuran-2,2-dioxo-oxadimethylentetrahydrofuran). Diese Augeneinsätze wurden kontinuierlich biologisch abgebaut und gaben eine abgemessene Menge des Wirkstoffs an das Auge und das umgebende Gewebe über einen langen Zeitraum ab.

Weitere Augeneinsätze, enthaltend Zinkbacitracin Und das Copolymer mit statistischer Verteilung Poly(2,2-dioxo-trans-l,4-cyclohexandimethylentetrahydrofuran-2,2-dioxo-l,6-hexamethylentetrahydrofuran) wurden hergestellt durch 5 Minuten langes Vermischen des Bacitracins bei 120° C in der heißen Schmelze des Polymers. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde die Arzneimittel-Polymer-Zubereitung bei 120⁰C unter einem Druck von 687 daN/cm² innerhalb von 5 Minuten zu einer Folie verpreßt. Aus dieser Folie wurden Augeneinsätze hergestellt. Die Freisetzungsgeschwindigkeit von Augeneinsätzen innerhalb von 3 Tagen, die aus der oben angegebenen Arzneimittel-Polymer-Zubereitung hergestellt worden waren, ist in der folgenden Tabelle angegeben:

Foi m	und Größe	Ober	7.n-Baci-	■ig/h
		fläche	tracin-	inner
			Gehall	halb
		(cm")	(mg)	72 h
6 ΓΗΓΠ	rund	D Sh	1 S	21
5x8	mm Ellipse	0,62	1.6	22
5.6 x	12,? mm Ellipse	U	2,9	40

Anwendungsbeispiel 5

Es können auch Auflagen mit dem wirkstoffhaltigen Polymer hergestellt werden, wie solche, die für Verbrennungen und zur Wundbehandlung angewandt werden, indem die Masse (Wirkstoff-Polymer) in e^;nen absorbierenden Träger eingebaut wird (es können Träger, wie Stoffe, Plastik, Fasern, Schaumstoffe oder Papier angewandt werden). Typische Wirkstoffe, die in solchen Auflagen verwendet werden können, sind die verschiedenen Sulfa-Arzneimittel, Salicylsäuredenvate und andere Antibiotika Zum Beispiel werden in einen runden Ausschnitt aus einem doppelt gewirkten Polyesterstoff 4 g Poly(2,2-dioxohexamethylentetrahydrofuran), enthaltend 0.1 bis 30, üblicherweise 2 bis 15% «-Amino-p-toluolsulfoniimid eingebracht, indem man das ivirkstorrhaltige Polymer mit einem Spatel in den Stoff einstreicht Ahnlich kann das hydrophobe Polymer mit anderen Wirkstoffen zubereitet werden, wie 1 bis 1,5% Silbernitrat in Poly(2^-dioxohexamethylentetrahydrofuran), 0,001 bis 2 Gew.-% Collagenase mit 1 bis 1,5 Gew.-% Silbernitrat in Poly(2^-dioxohexamethylentetrahydrofuran) und 1 g Poly(2£-dioxohexamethylentetrahydrofuran), enthaltend 82XlO³ Caseineinheiten einer Protease, wie Streptokinase oder ähnliches.

230234/216

Claims

Patentansprüche:

1. Homo- oder Copolymer gekennzeichnet durch die v/iederkehrende Einheit der allgemeinen Formel:

-Ri- O — C — ΟΙ / \

R₂ R₃