DE2207635A1

DE2207635A1 - Polylactidhaltige pharmazeutische Zubereitungen

Info

Publication number: DE2207635A1
Application number: DE19722207635
Authority: DE
Inventors: Richard Merrill Wilmington Del. Scribner (V.StA.). A61k7-12
Original assignee: EI Du Pont de Nemours and Co
Current assignee: EIDP Inc
Priority date: 1971-02-23
Filing date: 1972-02-18
Publication date: 1972-08-31
Also published as: GB1351409A; FR2126270A1; US3755558A; FR2126270B1; CA950828A

Description

PATENTANWÄLTE

DK.-ING. VON KREISLER DR.-ΙΝΘ. SCHÖNWALD

DR.-lf4G. TH. MEYER DR. FUES DIPL-CHEM. ALEK VON KREISLKR DiPL.-CHEM. CAROLA KELLER DR.-IMG. KLÖPSCH

KÖLN 1, DEICHMANNHAUS

Köln, den 14.2.1972 AvK/Ax

E.τ. du Pont de Nemours and Company, Wilmington, Delaware 19898 (U.S.A.).

Folylactidhaltige pharmazeutische Zubereitungen

Die Erfindung "betrifft neue pharmazeutische Zubereitungen, die aus einem Polymerisat und einem Medikament "bestehen, und ihre Verwendung zur Hervorbringung gewünschter biologischer Wirkungen bei örtlicher Anwendung am lebenden Organismus, insbesondere beim Menschen und bei Warmblütern, ZoBo Vieh und Haustieren.

Die USA-Patentschrift 3 297 033 beschreibt Polyhydroxyessigsäure, die zu resorbierbaren chirurgischen Materialien, ZoB. Nahtmaterial und Fäden mit geregelten Festigkeitseigenschaften, verarbeitet ist» Diese Patent-3ohrift beschreibt keine örtlich anzuwendenden, aus einem Polylactid und einem Wirkstoff bestehenden Präparate, die den Wirkstoff an einer gewünschten äußeren Stelle in geregelter Menge freigeben, und in denen das Polymerisat vorwiegend aus einem Lactid abgeleitet ist.

Gegenstand der Erfindung sind für die örtliche Anwendung bestimmte pharmazeutische Zubereitungen, die nicht reizerregend und so zusammengestellt sind, daß sie wirksame Mengen eines Wirkstoffs über einen bestimmten Zeitraum freigeben, und die wenigsten« einen Wirkstoff in inniger

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_ 2 —

Kombination mit einem PolyIactid enthalten, wobei der Anteil dea Wirkstoffs 0,01 bis 90 Gew.-# und der Anteil des Polylactids 99,99 bis 10 Gew„-^ beträgt. Die Zubereitungen können ein geeignetes Lösungsmittel, Verdünnungsmittel oder Dispergiermittel und wahlweise ein Treibmittel enthalten. Nach der Aufbringung auf lebendes Gewebe in üblicher Weise, z.B. durch Aufsprühen, Aufstreichen, Aufwalzen oder Tupfen, und nach der anschließenden Entfernung des flüchtigen Verdünnungs- oder Lösungsmittels durch Verdunsten bildet das erhaltene innige Gemisch von Polylactid und Wirkstoff einen festhaftenden, pharmazeutisch wertvollen, medikamentösen Film. In einem aolchen Film kann das Polylactid als Träger oder Matrix für den Wirkstoff angesehen werden. Er ist so beschaffen, daß er wirksame Mengen des Wirkstoffs über einen vorbestimmten Zeitraum freigibt.

Die mit dem Wirkstoff durchsetzten Filme haben die wertvolle Eigenschaft, daß sie eine allmähliche Hydrolyse erfahren und hierbei den Wirkstoff freigeben und physiologisch normale Substanzen bilden. Sie brauchen z.B. von Brandwunden, Blasen oder offenen Wunden nicht entfernt zu werden, sondern v/erden langsam resorbiert. Falls gewünscht, können diese Filme auch mit warmem Wasser abgewaschen werden, oder man kann sie einfach abstreifen lassen, während ihre Polymerkomponenten durch die hydrolytische Wirkung von Gewebeflüs3igkoiten und Feuchtigkeit zersetzt werden. Ebenso wie übliche mit Wirkstoffen imprägnierte Wundverbände dienen diese mit dem Wirkstoff durchsetzten Polylactidfolien dazu, Wunden zu verschliessen und zu schützen sowie ein Arzneimittel oder Medikament in inniger Berührung mit der zu behandelnden Stelle zu halten. Sie sind jedoch bequemer, angenehmer und kosmetisch vorteilhafter als übliche Wundverbände. Die erfindungegemäßen Produkte, die ein Treibmittel enthalten und durch Aufsprühen aufgebracht werden, stellen eine bevorzugte Au3führung3form dar. Bevorzugt werden ferner aufsprühbaro Mittel, die ein Antibiotikum, ein entzündungshemmendes Mittel

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oder Gemische dieser "beiden Mittel enthalten»

Das Arzneimittel oder Medikament

Der hier gebrauchte Ausdruck "Arzneimittel'! oder "Medikament" ist in seinem weitesten Sinne zu verstehen, der in § 201 (2)g des amerikanischen Nahrungs-, Arzneimittel- und Kosmetikgesetzes (Federal Food Drug and Cosmetic Act) definiert ist:

1) Artikel, die in der amtlichen Arzneimittelliste der Vereinigten Staaten (United States Pharmacopoeia), der amtlichen homöophatischen Arzneimittelliste der Vereinigten Staaten oder der amtlichen Rezeptliste (National Formulary) oder in allen Ergänzungen dieser Werke anerkannt sind,

?.) Artikel, die für die Verwendung zur Diagnose, Heilung, Linderung, Behandlung oder Verhütung von Krankheiten bei Mensch und Tier vorgesehen sind,

3) Artikel (außer Nahrungsmitteln), die dazu vorgesehen sind, die Struktur oder irgendeine Funktion des Körpers von Mensch und Tier zu beeinflussen, und

4) Artikel, die zum Gebrauch als Bestandteil der vorstehend in Absatz 1, 2 oder J> genannten Artikel vorgesehen sind, aber keine Vorrichtungen oder ihre Komponenten, Teile oder Zubehör darstellen.

Ale Beispiele spezieller Klassen von Arzneimitteln und Medikamenten sind zu nennen: antibakteriell^ Mittel* ZoB₀ Benzalkoniumchlorid und Benzylbenzoat, Antibiotika, z.B. Bacitracin und Neomycin, Pilzhekämpfungsmittel, z.B. Tolnftat, Selensulfid und Zinkundecylenat, Antihistaminica, z.B. Diphenylhydraminhydroehlorid, entzündungshemmende Mittel, z.B. Hydrocortison, antiparasitäre Mittel, z.B. Chlorphenonthan, Schv/eißverhütungemittel, Z₀B. Aluminiumchlorjdhexuhydrat, Mittel ge^en Hautjucken, z.B_o Menthol und Kampfer, Kontrazeptiva, Deaodoranfcjen,

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Mittel, z.B. Balsame und anabolische steroide Mittel, Enzyme, z.B. Fibrinolysin und Desoxyribonuclease, Hormone, ZoB. Östradiol-17ß~önanthat, Lokalanästhetika, z.B. Xylokain und Benzokain, und Mittel gegen entzündliche Hautröte (rubifacients), z.B. Methylsalicylat.

Als Beispiele handelsüblicher entzündungshemmender Mittel auf Basis von Fluorcorticoiden, die für die Zwecke der Erfindung verwendet werden können, seien genannt:

CH₉OCOCH,

c»o

Fluocinolid

HO

6a,9a-Difluor-11ß,16a,17a,21-tetrahydroxypregna-1,4-dien· 3,20-dion-21-acetat-16,17-acetonid.

CH₂OH C=O

HO

■C(CH3)2

Fluocinolonacetonid

6a,9a-Difluor-11ß,16a,17a,21-tetrahydroxypregna-1,4-dien-3,20-dion~16,17-acetonid

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Pl urne "th as ο η

C=O

CH_;

6α,9a-Difluor-16a-methyl-11ß,17a,21-trihydroxypregna-1,4-dien-3,2O-dion

CH₉OH

ι <·

Betamethason

9a-Fluor-16ß-methyl-11ß,17a,21-trihydroxypregna-1,4-dien-3,20-dion

Das PolylaGtid

Der Ausdruck "Lactid" wird sowohl in seinem allgemeinen Sinn zur Bezeichnung eines durch Kondensation von zwei Molekülen einer a-Hydroxysäure gebildeten intermolekularen cyclischen Esters als auch in seinem speziellen Sinn zur Bezeichnung des durch Kondensation von zwei Molekülen Milchsäure (α-Hydroxypropionoäure) gebildeten intermolekularen cyclischen Esters gebraucht. Die Bedeutung in jedem gegebenen Fall ist für den Fachmann offensichtlich.

Die für die Zwecke der Erfindung geeigneten Polymerisate bestehen j in wenentlichen aus wiederkehrenden Einheiten der Formel

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R¹O
I Il
.(R)_1n-C-C-O-

R"

in der

R ein niederer Alkylenre9t mit bis zu 6 C-Atomen, vorzugsweise ein Methylenrest (-CHp-), ein Äthylenrest (-CH₂-CH₂-) oder Athylidenrest (-CH(CH,)-) ist,

si für 0 oder 1 steht,

R¹ ein Wasserstoffatom oder niederer Alkylrest mit bis zu 6 C-Atomen, vorzugsweise ein Wasserstoffatom, Methylrest oder Äthylrest ist,

R^M in Fällen, in denen m für 0 steht, ein Wasserstoffatom oder ein Alkylrest mit bis zu 22 C-Atomen und in Fällen, in denen m für 1 steht, ein Wasserstoffatom oder ein Alkylrest mit bis zu 6 C-Atomen ist, <.

R' und R" gleich oder verschieden sind, wobei wenigstens 40 Gew.-^ des Polymerisats aus der wiederkehrenden Einheit

, ?^Hv°

a) -C-C-O- , die von Milchsäure abgeleitet ist,

_H oder

CH, H 0

b) -c-C-C-O- , die von ß-Hydroxybuttersäure

H H abgeleitet ist, bestehen.

Bevorzugt auf Grund der Verfügbarkeit der Ausgangsmaterialien werden von α-Hydroxycarbonsäuren abgeleitete wiederkehrende Lactidcomonomereinheiten, d.h. Einheiten der oben genannten Formel, in der m für 0 steht. Es ist offensichtlich, daß in dem Fall, in dem m für 0 steht, R¹ ein Methylrest und R" ein V/as3erstoffatom ist, die Formel eine von Milchsäure abgeleitete wiederkehrende Einheit beschreibt«

Ferner werden auf Grund ihrer größeren Löslichkeit in verschiedenen Lösungsmitteln Polymerisate bevorzugt, in

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denen wenigstens 70 Gew<,-$ des Polymerisats aus der vorstehend genannten, von Milchsäure oder ß-Hydroxybutter~ säure abgeleiteten wiederkehrenden Einheit bestehen.

V/enn R¹ und R" verschieden sind, kann die Hydroxysäure, aus der die wiederkehrende Einheit abgeleitet ist, und damit die Einheit selbst in optisch aktiver (D- und L-) Form oder in optisch inaktiver (DL- oder racemischer) Form vorliegen. Beispielsweise können von Milchsäure abgeleitete wiederkehrende Einheiten, die entweder als hauptsächliche Polymerkomponente oder als Comonomerkomponente angesehen werden, als D-Lactideinheiten, L-Lactideinheiten oder DL-Lactideinheiten vorhanden sein. Beispielsweise wird ein Polymerisat, das sowohl wiederkehrende L-Lactideinheiten als auch wiederkehrende DL-Lactideinheiten enthält, im Rahmen der Erfindung als Copolymerisat, z.B. L-Lactid/DL-Lactid-Copolymerisat definiert.

Als Beispiele von Cotnonomeren, die mit dem Lactid zur Herstellung von Copolymerisaten verwendet werden können, die sich für die Herstellung der Arzneimittel gemäß der Erfindung eignen, sind zu nennen: ß-Propiolaeton, Glykolid, Tetramethylglykolid, ß-3utyrolacton (von ß-Hydroxybuttersäure abgeleitet), γ-Butyrolacton, Pivalolacton und intermolekulare cyclische Ester von a-Hydroxybuttersäure, oc-Hydroxyisobuttersäure, a-llydroxyvaleriansäure, oc-Hydroxyisovaleriansäure, α-Eydroxycapronsäure, a-Hydrbxy-a-äthylbuttersäure, ct-Hydroxyisocapronsäure, a-Hydroxy-ß-methylvaleriansäure, a-Hydroxyheptansäure, α-Hydroxyoctansäure, oc-Hydroxydecansäure, a-Hydroxymyristinsäure, a-Hydroxystearinsäure und a-Hyäroxylignocerinsäure.

Außer als Comonomeres kenn ß-Butyrolaoton auch als einziges Monpmeres oder als hauptsächliches Monomeres zusammen mit allen vorstehend genannten Ccmonomoren verwendet werden, doh. Poly-ß-butyrolacton und seine Copolymerisate können als Polymerisate in den Produkten genoß der Erfindung verwendet v/erden. Der hier gebrauchte Aufdruck "Polylactid"

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umfaßt Poly-ß-butyrolacton und Copolymerisate von ß-Butyrolacton mit den im vorstehenden Absatz genannten Comonomeren. Bevorzugt als alleiniges oder hauptsächliches Monomeres wird das Lactide

Bei Verwendung von Milchsäure zur Herstellung dea Polymerisats gehört zu den Hydrolyseprodukten des Polymerisats natürlich die Milchsäure, ein normaler Metabolit des Körpers. Wenn das Polymerisat aus den anderen vorstehend genannten Verbindungen hergestellt wird, sind die Hydrolysenprodukte in der Struktur mit den von Milchsäurepoiymerisaten stammenden Hydrolysenprodukten verwandt und haben keine nachteilige oder schädliche Wirkung auf den Körper.

Zur Herstellung der Polymerisate und Copolymerisate, aus denen die Produkte gemäß der Erfindung hergestellt werden, werden die geeigneten intermolekularen cyclischen Ester (Gattungsbegriff "Lactide") oder intramolekularen cyclischen Ester (Lactone) der Hydroxysauren verwendet. Intermolekulare cyclische Ester, die Sechsringe enthalten, z.B. Glykolid, werden gewöhnlich zur Einführung von aus ct-Hydroxysäuren stammenden wiederkehrenden Einheiten verwendet. Monomere Lactone, z.B. ß-Propiolacton und γ-Butyrolacton, werden gewöhnlich zur Einführung wiederkehrender Einheiten verwendet, die von ß- oder γ-Hydroxysäuren abgeleitet sind.

Die Polymerisation wird durchgeführt, indem das Lactid in Gegenwart eines mehrwertigen Metalloxyds oder einer Verbindung dieses Oxyds unter wasserfreien Bedingungen in einer inerten Atmosphäre auf eine Temperatur oberhalb seines Schmelzpunkts erhitzt wird.

Als Beispiele geeigneter spezieller Katalysatoren sind Zinkoxyd, Zinkcarbonat, basisches Zinkcarbonat, Zinkdiäthyl, Aluminiuintributyl, Titan-, Magnesium- und Bariumverbindungen sowie Bleiglätte zu nennen. Menge und Art des verwendeten Katalysator?» bestimmen die jeweilige Tempera-

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tür und Zeit, die zur Bildung des Polymerisats, das sich für die Umwandlung zu den Produkten gemäß der Erfindung eignet, erforderlich sind. Beispielsweise kann die Katalysatormenge zwischen 0,01 und 2 Gew_o-?& des Gesamtgewichts der Reaktionsteilnehmer liegen. In der Regel ist die zur Bildung eines Polymerisats mit einer gegebenen Grenzviskosität (inherent Viscosity) erforderliche Zeit um so langer, je geringer die Katalysatormenge ist, und umgekehrt, d„h. je höher die Katalysatorkonzentration, um so kürzer ist die Zeit. Die beste gegenseitige Abstimmung wird gewöhnlich bei Verwendung von 0,02 bis 1 Gew_o-$ Katalysator erzielt.

Im allgemeinen ist es zweckmäßig, das Reaktionsgemisch während der Polymerisation kontinuierlich zu bewegen oder zu rühren, um ein homogenes Polymerisat bei guten Umsätzen zu bilden, und die Reaktion in zwei Stufen durchzuführen, wobei in der ersten Stufe bei einer niedrigeren Temperatur als in der zweiten Stufe oder Abschlußstufe gearbeitet wird. Die Polymerisate können auch nach anderen Verfahren, z.B.'den in den USA-Patentschriften 2 703 316 und 2 758 987 beschriebenen Verfahren hergestellt werden. Der Polymerisation.sgrad kann innerhalb eines erheblichen Bereichs variiert werden« Im allgemeinen ist die Resorptionsgeschwindigkeit U3W. im Körper um so niedriger und die Freigabe des im Polymerisat enthaltenen Arzneimittels um so langsamer, je höher der Polymerisationsgrad, cLho das Molekulargewicht des Polylactide ist. Bevorzugt v/erden irn allgemeinen Polymerisate, die so weit polymerisiert sind, daß sie Feststoffe sind₀

Das Verfahren zur Herstellung eines für die Produkte geraäß der Erfindung geeigneten Polymerisats oder Copolymerisate sei an Hand de« folgenden Beispiels beschriebenί Ein Lactid, d»h. der von 2 Mol Milchsäure abgeleitete intermolekulare Kufcer, wird durch melirrnaljge Kristallisation aus Tetr.'jchlorkohl oriuto.iT geroinint und .im Falle der Ηοκιοροί;/-iij;-¹ iion allein odor im Falle der Copolymerisation rni er.i oder mehreren Ccraonoineron in einen gut £ er einig ton

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- ίο -

Reaktor gegeben, der mit einem Rührer und einem Stickstoffeinführungsrohr versehen ist. Trockener Stickstoff wird unmittelbar über dem Reaktionsgemisch eingeführt, worauf mit dem Erhitzen und Rühren begonnen wird. Wenn die Temperatur des Reaktionsgemisches etwa 100 C erreicht hat, wird der Stickstoffeintritt durch ein Thermometer ersetzt, worauf etwa 0,01 bis 2 &ew„-# eines Oxyds oder Salzes eines Metalls der Gruppe II mit einer Ordnungszahl von 12 bis 56 oder Bleiglätte zugesetzt wird. Im Falle der Polymerisation mit einem flüssigen Comonomeren wird das letztere vorzugsweise zugesetzt, nachdem das Lactid geschmolzen ist, Das Gemisch wird weiter erhitzt, bis ein Polymerisat mit der gewünschten Grenzvickosität von beispielsweise 0,5 bei einer Konzentration von 0,1$ in Benzol bei 25°C gebildet worden ist. Dies kann in Abhängigkeit vom verwendeten Katalysator wenige Minuten bis zu 25 Stunden oder langer dauern. Die vorstehenden Angaben sind nicht als Begrenzung anzusehen, da die Viskosität im Bereich von etwa 0,3 oder weniger bis etwa 4-,O oder mehr beispielsweise in Benzol, Chloroform oder anderen geeigneten Lösungsmitteln liegen kann.

Das in der oben beschriebenen Weise hergestellte Polymerisat kann in geeigneter Weise weiterbehandelt werden, indem es in kleine Stücke geschnitten; in einem geeigneten Lösungsmittel, z.B. Benzol, Toluol oder Xylol, gelöst und ausgefällt wird, indem die Lösung in eine große Menge eines Mchtlösers für das Polymerisat, zweckmäßig Hexan oder Methanol, gegosoen wird. Daa ausgefällte Polymerisat wird abfiltriert und in einen Mischer überführt, worauf ein Nichtlöser für das Polymerisat zugesetzt wird. Der Mischer v/ird eingeschaltet, und nach Bildung einer homogenen Dispersion wird diese filtriert. Daa Polymerisat wird der Trocknung auf dem Filter überlassen und dann in einen Vakuum-Wärmeschrank überführt. Nach Trocknung über Nacht boi 100⁰C wird das Polymerisat aus dem Wärmeschrank

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genommen und der Abkühlung, "bei Umgebungstemperatur überlassen.

Das Lösungs- oder Verdünnungsmittel

Zur Herstellung der Formulierungen können im Handel erhältliche organische Lösungsmittel oder ihre Gemische verwendet werden. Der mit der Handhabung von Polymerisaten und der Rezeptur von Arzneimitteln vertraute Fachmann ist ohne weiteres in der Lage, mit einem Minimum an Vorversuchen ein geeignetes Lösungsmittelsystem für alle gegebenen erfindungsgemäßen Kombinationen von Polylactid und Arzneimittel zu bestimmen.

Die Löslichkeit des Polylactids hängt in gewissem Umfange von seiner Struktur ab. Poly-L-lactid ist in Chloroform löslich. Poly-DL-lactid ist in diesem Lösungsmittel sowie in Dioxan, Butylacetat, Tetrahydrofuran, Kethyläthy!keton, Cyclohexanon, Benzylalkohol, Dimethylcarbonat und Äthylchlorid löslich. Copolymerisate sind im allgemeinen in einer größeren Zahl von Lösungsmitteln löslich als die Homopolymerisate. Beispielsweise sind Lactid-G-lykolid-Copolymerisate, die den Lactidbestandteil in überwiegender Menge enthalten, in den meisten oder allen vorstehend genannten Lösungsmitteln sowie auch in Aceton und A'thylacetat löslich.

Wie dem Fachmann ferner bekannt ist, hängt die Löslichkeit eines Polylactids von seinem Molekulargev.'icht ab. Im allgemeinen sind Polylactide mit verhältnismäßig niedrigen Molekulargewichten in bestimmten Lösungsmitteln löslicher und in einer größeren Zahl verschiedener Lösungsmittel löslich«.

Das Treibmittel

Inerte Treibmittel für Spraypräparate sind allgemein bekannt. Ein Fachmann auf dem Gebiet der Aerosoltechnik: ist ohne weiteres in der Lage, ein Treibmittel, das sich für ein gegebene« Polyrneri.'iat-Arzneimittel-Verdünnun^Hmi ttel -

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Geraisch eignet, beispielsweise unter Zuhilfenahme der Veröffentlichung "Principles of Aerosol Technology" von Paul A.Sanders, 1970 (Van Nostrand Reinhold) zu wählen. Bevorzugt als Treibmittel werden niedrigsiedende Fluorhalogenalkane tnit 1 oder 2 C-Atomen, insbesondere die unter der Bezeichnung "Freon" im Handel befindlichen Fluorhaiogenalkane. Gemische mehrerer Treibmittel können ebenfalls verwendet werden. Als Beispiele geeigneter Treibmittel sind zu nennen:

Formel . Ungefährer Siedepunkt,

- ⁰C

CKF₂Cl -41

CF₂ClCF₅ -39

CF₂Cl₂ -30

CH₃Cl -24

CK₇CF₂Cl -10

CF₂ClCF₂Cl 4

CHFCl₂ 9

C₂II₅Cl 12

CHFClCHF₂ 17

Ferner können gewisse höhersiedende Fluorhalogenalkanej die normalerweise als solche nicht als Treibmittel angesehen werden, mit den vorstehend genannten Treibmitteln gemischt werden, um den Gesarntdruck des Geraisches zu erniedrigen. Beispielsweise kann CFCl^ vom Siedepunkt 24⁰C zu diesem Zweck verwendet werden.

In gewissen Fällen kann eine einzelne Verbindung sowohl als Lösungsmittel als auch als Treibmittel dienen. Ein Beispiel einer solchen Verbindung ist Äthylchlorid ,

Herstellung und Aufbringung der Ge in isehe

Das Arzneimittel, das Polymerisat, das Lösungsmittel oöer Verdünnungsmittel, wahlweise dna 'iVoibm.itte.l und wahlweise einer odor mehrere der nachstehend /iciianntcn Zuofiti'ü to i'Vc. können nach beliebigen üblichen V<. νΓ;ι)πνΜ _t"emisehl werden.

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Das Überziehen, Einbetten oder die innige Vermischung der Arzneimittelverbindung mit dem Polymerisat kann nach den folgenden Methoden erfolgen:

A. Überziehen der gesonderten Teilchen oder Teilchenaggregate, Agglomerate oder Flocken des Arzneimittels:

1) Sprühtrocknung

Feine Teilchen des Arzneimittels werden in einem Lösungsmittelsystem, in dem das Arzneimittel nicht löslich ist, und das das gelöste Polymerisat und andere'Mittel, z.B. Streckmittel, Weichmacher, Farbstoffe usw,, in einem Verhältnis von Arzneimittel zu Pol3^rmerisat von 1:99 bis 99s1 suspendiert, worauf die Suspension sprühgetrocknet wird. Beispielsweise v/erden 0,2 bis 1Ow große Teilchen des Arzneimittels in der gleichen Gewicht smenge wie das Polymerisat in einer Chloroformlösung des Polymerisats in einer solchen Konzentration suspendiert, daß die Flüssigkeit eine für die Sprühtrocknung geeignete Viskosität hat. Das Arzneimittel-Polymerisat-Gemisch wird nach üblichen Zerstäubungsverfahren sprühgetrocknet, z.B. mit Zentrifugalscheiben, unter Druck und unter Verwendung von Doppeldüsen für zwei Medien unter geeigneten Trocknungsbedingungen und bei Temperaturen, die nicht über dem Erweichungspunkt des Polymerisats und über dem Schmelzpunkt oder Zersetzungspunkt des Arzneimittels liegen ο

2) Überziehen in der Dragier trommel ο de iMj^ir bei schicht Man gibt das Granulat_s das einen Durchmesser von 5 W bis 20 mm, vorzugsweise zwischen Ο_}25 οαά 10 mm hat, in eine rotierende Dragiertrommel oder einen Wirbelschichttrockner und bringt das Polymerisat (das in einem Träger bis zu einer für das Versprühen geeigneten Viskosität gelöst ist) durch Aufsprühen s.\x£₀ bis ein© für die erforderliche Geschwindigkeit der Freigabe ck-^s Arzntimittelcj geeignete Übersuiismsnge abgeschieden worden into J'e:i^o; alsweioe wird Or-annla*=; sinssi Arzr-ii~

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-H-

rnittels durch Strangpressen nach einer Naßgranuliermethode oder anderen geeigneten bekannten Methode hergestellt und getrocknet. Granulat einer Teilchengröße von 1,19 bis 0,42 mm wird in eine Dragiertrommel gegeben, und eine Lösung des Polymerisats in einem geeigneten nicht-wässrigen flüchtigen Lösungsmittel wird unter feiner Zerstäubung unter bekannten Bedingungen auf das bewegte Granulat gesprüht, bis sich ein Überzug gebildet hat, mit dem die gewünschte Freigabegeschwindigkeit erreicht wird. Das Granulat wird dann getrocknet.

5) Mikrokapselbildung '

Man suspendiert Teilchen, Granulat oder Fellets des Arzneimittels (Durchmesser 0,1 u bis 2,0 mm) in einem Lösungsmittelsystem, in dem das Arzneimittel unlöslich ist, und das das Polylactid oder PolylactLdgemisch in Lösung enthalte Man gibt ein mit dem Polyaerisat-Lösungsmittelsystem unverträgliches Mittel, z.B. ein unverträgliches Polymerisat, einen Nichtlöser für das Polymerisat oder ein Salz, zu oder verändert die Bedingungen, z.B. die Temperatur und den Druck. Durch eine dieser Bedingungen oder eine Kombination dieser Bedingungen wird das Polymerisat ausgefällt, wobei es die Teilchen, das Granulat oder die Pellets des Arzneimittels überzieht. Beispielsweise werden 0,5 bis 25 ja große Teilchen des Arzneimittels in Chloroform (in dem sie nicht löslich sind) suspendiert, das das Polylactidgemisch in einer solchen Konzentration gelöst enthält, daß die Lösung eine niedrige Viskosität hat. Ein mischbares Lösungsmittel, in dem das Polymerisat unlöslich ist, ZoB. Hexan, wird dann langsam zugesetzt, um das Polymerisat auszufällen. Die überzogenen Teilchen werden abfiltriert, mit Hexan gewaschen und der Trocknung überlassen.

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B.Einbettung

Das Polymerisat oder Polymerisatgeraisch wird geschmolzen und ein nicht wärmeempfindliches Arneimittel in der Schmelze suspendiert und gut dispergiert„ Die Schmelze läßt man durch Versprühen oder in einer Masse erstarren, worauf sie zu kleinen Teilchen gemahlen wird, die eine Polymermatrix mit eingebettetem Arzneimittel darstellen» Beispielsweise wird das Polylactidgemisch geschmolzen. Arzneimittelteilchen einer Größe von 0,5 bis 400 u (vorzugsweise 0,5 bis 25 m) werden im geschmolzenen Polymerisat in einer Konzentration, die für die Erzielung der gewünschten Preigabegeschwindigkeit notwendig ist, suspendiert und gut dispergiert. Das Polymerisat läßt man durch Abkühlen zu einer Masse erstarren, die zu kleinen Teilchen einer Größe von 1 bis 20Ow gemahlen wird.

C. Innige Vermischung

Das Arzneimittel und das Polymerisat werden in einem gemeinsamen Lösungsmittel gelöst. Das Lösungsmittel wird in geeigneterWeise (Sprühtrocknung, Stoßverdampfung usw.) entfernt. Beispielsweise werden das Arzneimittel und das Polylactid in Chloroform im Verhältnis von 1:1 in einer solchen Menge gelöst, daß die Konzentration im Lösungsmittel 2% beträgt. Das Lösungsmittel wird durch Entspannungsverdampfung entfernt und der gebildete Film vom Kolben abgekratzt und gemahlen. Die vorstehend beschriebenen Pulver, Granulate oder Pellets mit stetiger, über einen gewissen Zeitraum erfolgender Freigabe des Arzneimittels können zu den folgenden Präparaten verarbeitet werden:

1) Suspensionen

Die aktiven Ingredienten von niedriger Löslichkeit, die in das Polymerisat eingebettet oder mit dem Polymerisat überzogen worden sind und in feinteiligem Zustand von 200 μ Durchmesser oder weniger, vorzugsweise 50 μ oder weniger, vorliegen, können in einem geeigneten pharmazeutischen Träger suspendiert werden» Dieser Träger kann außerdem

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Suspendier- und Verdickungsmittel, z.B. MethylcelluloHo, und Konservierungsmittel enthalten. Diese Bestandteile werden so kombiniert, daß eine stabile Suspension gebildet wird, die das aktive Ingrediens über den gewünschten Zeitraum freigibt.

2) Emulsionen

Feingepulverte aktive Ingredientien, die in Öl unlöslich sind und vorzugsweise eine Teilchengröße von 10 a oder weniger haben, werden in einem geeigneten Öl gut dispe-rgiert, das seinerseits in einer äußeren wässrigen Phase (Öl in Wasser) unter Verwendung geeigneter Emulgatoren, z.B. Triäthanolaaiinoleat, Polyoxyäthylensorbitanmonooleat, Gummiarabikum und Gelatine, emulgiert ist. Die wässrige Phase kann außerdem Mittel wie Schutzkolloide und Konservierungsmittel enthalten und so zusammengestellt sein, daß eine stabile Emulsion gebildet wird, mit der eine geregelte Freigabe des aktiven Ingrediens über den gewünschten Zeitraum erzielt wird.

3) Wässrige Suspensionen

Das in das Polymerisat eingebettete und/oder mit dem Polymerisat überzogene aktive Ingrediens in einer Teilchengröße von nicht mehr als 200 n, vorzugsweise nicht mehr als 50 ja, wird in eir:er wässrigen Lösung suspendiert, die ein Verdickungsmittel, z.B. Carboxymethylcellulose, Konservierungsmittel, z.B. Phenol, Suspendiermittel, z.B. Polyvinylpyrrolidon, oberflächenaktive Mittel, Puffer und Dextrose oder Kochsalzlösung zur Einstellung der Isotonie enthalten kann.

4) Nicht-wässrige Suspensionen

Das in das Polymerisat eingebettete; und/oder mit dem Polymerisat überzogene aktive Ingrediens in einer Teilchengröße von gewöhnlich nicht mein* als 2O0u, vorzugsweise nicht mehr aln 5Ou, wird in einem geeigneten Öl, z.B. Scsamöl, JCrdnußöJ oder Pflanzenöl, nunrnndiert. Die Stir.?o<.*n-

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sion kann Konservierungsmittel, z.B. Chlorbutanol oder ein Methylparabon-Propylparaben-Gernisch, und Suspendiermittel, z.B. Aluminiummonostearat, enthalten.

Sowohl bei den wässrigen als auch nicht-wässrigen Präparaten wird die Verarbeitung so vorgenommen, daß das Endprodukt steril ist und allen Prüfvorschriften in Bezug auf Sterilität genügt.

Für dermatologische Präparate mit stetiger Freigabe des Wirkstoffs über einen längeren Zeitraum wird das Arzneimittel, das nach den vorstehend beschriebenen Verfahren in das Polymerisat eingebettet oder damit überzogen worden ist, in einer geeigneten Salbengrundlage, Creme oder Lotion gut divergiert. Die Gemische können Emollientia, ätherische Öle, Farbstoffe, Füllstoffe, Sonnenfilterrnittel und/oder Verdickungsmittel u.dgl., die mit den anderen Bestandteilen verträglich sind, enthalten.

Für Präparate, die auf lebendes Gewebe aufgesprüht v/erden sollen, sollte der Durchmesser des Arzneimittels, wenn es in Form eines mit dem Polymerisat überzogenen Pulvers vorliegt, nicht größer sein als 10 >u. Dieses Pulver kann so formuliert werden, daß es in einer Suspension oder Dispersion oder in einem schnell brechenden Schaum dispergierbar ist. Das Arzneimittel kann auch in einem das gelöste Polymerisat enthaltenden Nichtlörjor oder Treibmittel suspendiert werden, so daß die ArzneimitteltejIonen überzogen v/erden, während sie durch den Spray versprüht werden. Innige Vermischung und allmähliche Freigabe über einen längeren Zeitraum können auch erreicht worden, wenn sowohl dan Arzneimittel als auch das Polymerisat in einem gemeinsamen i ö:;ung;;iii.i ttel odor Lösung?;».! ttel;.;emi nch gelöst werden. Kontinuierliche Sprayt; odor Sprnyrj mit, abgemessener ijni.ir, kör,non in Abhiuigi/'kc; j t vun (\uv or ford or lieh en Dosierung VfM-wfnU''.· t; worüon. Sprüh bare Löi.iun_t ^f[on l'önnen verträgliche '/.uriniy.y, to ft'u der im vorstehenden khüuiv, genannten kv L en lim J ten .

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Die Präparate gemäß der Erfindung können pharmazeutisch unbedenkliche inerte Zusatzstoffe, z.B. Weichmacher und Träger, enthalten. Geeignet sind beispielsweise Propylenglykol, Polyäthylenglykole der Handelsbezeichnung "Carbowax", Glyceride und Äthylcellulose. Polylactide mit sehr niedrigem Molekulargewicht oder sogar die monomeren Säuren (z.B. Milchsäure) sind besonders vorteilhaft zum Erweichen einer Einbettmasse aus hochmolekularem Polylactid, das hierdurch ohne Verschlechterung der biologischen Abbaubarkeit haftfähiger und flexibler wird.

JDie Mengenverhältnisse von Arzneimittel und Polymerisat können über einen weiten Bereich variiert werden und hängen von der gewünschten Wirkung ab. Die Verhältnisse können zwischen 0,01$ Arzneimittel auf 99>99$ Polymerisat und 90^cp Arzneimittel auf 10$ Polymerisat liegen. Gute Ergebnisse wurden mit einem Verhältnis von 1 Teil Arzneimittel zu 4 bis 20 Teilen Polymerisat erhalten.

Die Polymerisat/Lösungsmittel-Verhältnisse hängen in gewissem Umfange von der Grenzviskosität des gewählten PoIylactids ab. Im allgemeinen sind Polylactidlösungen geeignet, die 1 bis 20 Gew.-$ Polymerisat im Lösungsmittel enthalten. Bei höheren Konzentrationen ist die Viskosität zum Versprühen gewöhnlich zu hoch. Die verwendete Treibraittelmenge hängt vorn Siedepunkt des Treibmittels und von den Eigenschaften des Lösungsmittels ab. Die Menge kann zwischen 99$ Treibmittel mit 1$ Polymerisat in Fällen, in denen das Treibmittel gleichzeitig als Lösungsmittel dient, und 10% Treibmittel plus 90$ Lösungsmittel dann, wenn das Treibmittel einen sehr niedrigen Siedepunkt hat und ein schlechtes Lösungsmittel für das Polymerisat oder Arzneimitlei iat, variieren.

Die Produkte und Verfahren gemäß der Erfindung werden durch die folgenden Bei»pit:le weiter erläutert. Alle Teile verstehen sich aln Gc'wicht.'iteile, falls nicht anders angegeben,

BAD ORDINAL

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Beispiel 1

In 48 ml Chloroform wurde 1 g eines nach dem o"ben beschriebenen allgemeinen Verfahren hergestellten Laotid-Glykolid-Copolymeren (7Oi3O) gelöst. Das Polymerisat hatte eine Grenzviskosität von etwa 2,31 bei 0,1^ in Chloroform bei 3O⁰C. In 25 ml dieser.Lösung wurden 5 mg Prednisolon (1,4-Pregnadien-3,20-dion-11ß,17a,21-triol) gelöst. Ein Teil der Lösung des Polymerisats und Arzneimittels wurde mit einer Aerosol-Sprühapparatur· ("Spray-eze"), die CFpCIp als Treibmittel enthielt, auf den Unterarm eines erwachsenen Mannes gesprüht. Hierbei bildete sich ein festhaftender Ulm, der "I Gew.-^ Steroid enthielt. Dieser Film war festhaftend, flexibel, angenehm, bequem, durchsichtig und haltbarer als eine übliche Salbe, die unsauber ist und aus Versehen entfernt werden kann.

Beispiel 2

Die in Beispiel 1 beschriebene Polymerisat-Arzneimittel-Lösung wurde mit einer geringen Menge Propylenglykol (5 Gew.-Jb des Polymerisats) gemischt. Das Gemisch wurde wie in Beispiel 1 auf die Haut des Unterarms eines erwachsenen Mannes gesprüht, wobei ein Film gebildet wurde, der als flexibler als der gemäß Beispiel 1 gebildete Film beurteilt wurde.

Beispiel 3

Je 0,5 g von drei Proben von Poly-DL-lactid wurde in einer Lösung von 5,0 mg Prednisolon in 49,5 ml Äthylacetat gelöst. Ein Teil der erhaltenen Polymerisat-Arzneimittel-Lösungen wurde auf die in Beispiel 1 beschriebene Weise auf eine Glasfläche gesprüht. Die Eigenschaften der Ausgangspolyraerisate und der Filme sind in der folgenden Tabelle genannt.

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Polymer i sat

Grenzvis kosität (0,1;* in Benzol)	Molekular£ewicht (durch Gelperme ati on3chroraato- nraphie)	Eigenschaften des Filme
1,50	240.000	zäh, klar, ein wenig
		elastisch
0,50	41.000	. weniger zäh, klar,
		leicht klebrig
0,36	32.000	ebenfalls weniger zäh, '
		klar, leicht klebrig

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Claims

Patentansprüche 1) Für die örtliche Anwendung bestimmte pharmazeutische

Zubereitungen, die wirksame Mengen eines Arzneimittels während eines vorbestimmten Zeitraumes freigeben, dadurch gekennzeichnet, daß sie wenigstens ein Arzneimittel in inniger Kombination mit einem Polymerisat enthalten, das im wesentlichen aus wiederkehrenden Einheiten der Formel

R¹O

1 II
-(R)_m-C-C-O-

R"
besteht, in der

R ein niederer Alkylenrest mit bis zu 6 C-Atomen, vorzugsweise ein Methylenrest (-CH₂-), ein Äthylenrest (-CH₂-CH₂-) oder Äthylidenrest (-CH(CH₅)-) ist,

m für 0 oder 1 steht,

R' ein Wasserstoffatom oder niederer Alkylrest mit bis zu 6 C-Atomen, vorzugsweise ein Wasserstoffatom, Methylrest oder Äthylrest ist,

R" in Fällen, in denen m für 0 steht, ein Wasserstoffatom oder ein Alkylrest mit bis zu 22 C-Atomen und in Fällen, in denen m für 1 steht, ein Wasserstoffatom oder ein Alkylrest mit bis zu 6 C-Atomen ist,

R' und R" gleich oder verschieden sind, wobei wenigstens 40 Gew„-$ dea Polymerisats aus der wiederkehrenden Einheit

CII_V . 0

a) -C-O-O-, die von Milchsäure abgeleitet ist,oder

I
H

ClIv H O

b) -C-(J-C-O- , die von ß--Hydro;:.ybutter«äure- ahge-

, j r τ 1 ο i t e t i 31, b e S t e h ο η,,

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und das Arzneimittel in einer Menge von 0,01 "bis 90 Gew.-56 und das Polymerisat in einer Menge von 99,99 bis 10 Gew.-^ vorhanden ist.
2) Pharmazeutische Zubereitungen nach Anspruch 1, dadurch £ekennzeichnet, daß das Polymerisat zu wenigstens 70 Gew.~'^ aus der von Milchsäure oder ß-Hydroxybuttersäure abgeleiteten wiederkehrenden Einheit besteht.
3) Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 1 und 2 in Form einer aufsprühbaren Flüssigkeit.
4) Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 3, enthaltend einen halogenierten Kohlenwasserstoff als Treibmittel.
5) Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß sie ein entzündungshemmendes Mittel als Arzneimittel enthält.
6) Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß sie 1,4-Pregnadien-3,20-dion-1iß, 17oc,21-triol als entzündungshemmendes Mittel enthält.
7) Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß sie ein Antibiotikum als

■ Wirkstoff enthält.
8) Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß sie ein von einer a-Hydroxycarbonsäure abgeleitetes Polymerisat enthält.
9) Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dai3 sie ein ausschließlich von Milchsäurt; abgelei tetes Polymerisat enthält.

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