DE4112489A1 - Resorbierbare, physiologisch unbedenkliche copolymere und deren verwendung - Google Patents

Description

Die Erfindung betrifft resorbierbare, physiologisch unbedenk­ liche Copolymere und deren Verwendung.

Es ist bekannt, daß hochpolymere Hydroxycarbonsäuren wie Poly­ lactid und Polyglykolid physiologisch unbedenklich sind und eine hohe Körperverträglichkeit aufweisen, so daß sie bereits seit längerem in der Chirurgie als langsam resorbierbare Fäden oder als Osteosyntheseimplantate eingesetzt werden. Diese hochpolymeren Polycarbonsäuren werden im Verlauf von Wochen bis Monaten abgebaut und vom menschlichen oder tierischen Körper in üblicher Weise über den Zitronensäurezyklus oder den Fettstoffwechsel abgebaut. Aus diesem Grund können bei­ spielsweise derartige Polymere auch unbedenklich als Osteosyn­ theseimplantate benutzt werden, wobei sich noch der Vorteil ergibt, daß die Sekundäroperation zur Entfernung der Implan­ tate nicht mehr oder nur noch für den nicht aus Polymer be­ stehenden Teil des Implanteates notwendig ist.

Außerdem sind aus der DE-OS 36 20 685 Mittel auf der Basis von fließfähigen bis festen oligomeren Estern der Milchsäure und/oder Glykolsäure zur Abdeckung unverletzter und/oder ver­ letzter menschlicher oder tierischer Haut bekannt. Diese Zu­ bereitungen bestehen im wesentlichen aus den oligomeren Estern als resorbierbarem Träger oder Filmbilder und können zusätz­ lich hautpflegende, regenerierende, desinfizierende oder das Epithel stimulierende Substanzen enthalten. Außerdem sind aus der FR-OS 21 26 270 filmbildende Polymere aus Milchsäure und Glykolsäure in Lösungsmitteln wie beispielsweise Ethylace­ tat bekannt, die zusätzlich noch pharmakologische Wirkstoffe enthalten und beispielsweise als Sprühverband eingesetzt werden können.

Außerdem sind aus der US-PS 40 45 418 oder 41 48 871 Copoly­ mere aus Lactid und ε-Caprolacton bekannt, die physiologisch unbedenklich sind und beispielsweise als subdermal einpflanz­ bare Behältnisse für Arzneimittel eingesetzt werden können. Ober die Verträglichkeit und die biologische Abbaubarkeit solcher Be­ hältnisse wird beispielsweise in Journal of Biomedical Materials Research, Band 13, Seiten 497 bis 507, 1979 und in Naltrexone: Research Monograph 28, National Institute on Drug Abbusus, 1983 von der Arbeitsgruppe Colin G. Pitt et al. referiert.

Nachteilig an den bisher bekannten Mono- und Copolymeren aus Milchsäure und Glykolsäure ist die Tatsache, daß es sich um Ver­ bindungen handelt, die in der Regel in Lösungen aufgetragen wer­ den und die von sich aus relativ hart und wenig flexibel sind, so daß derartige aufgesprühte Filme nach dem Verdunsten des Lö­ sungsmittels schnell brüchig und rissig werden, wobei noch hin­ zukommt, daß die Anhaftung auf Haut- oder Wundfläche nicht be­ sonders gut ist. Die bisher verwendeten Polymere aus Lactid und ε-Caprolacton andererseits sind in der Regel steife Thermo­ plasten, die sich beispielsweise zur Herstellung von Behältnis­ sen eignen, aber nicht für eine topische Anwendung geeignet wa­ ren.

Es besteht daher immer noch ein Bedarf nach physiologisch unbe­ denklichen auf der Haut verwendbaren Polymeren, die die geschil­ derten Nachteile nicht aufweisen.

Erfindungsgemäß wird nun die Verwendung von Copolymeren aus ra­ zemischem Lactid und ε-caprolacton, δ-Valerolacton, raze­ mischem ϑ-Decalacton oder β-Hydroxybuttersäure vorgeschlagen, wobei die Copolymeren durch Umsetzung der Monomere im Molver­ hältnis Lactid zu Reaktionspartner von etwa 95 bis 70 zu 5 bis 30 unter Zugabe von an sich bekannten Metallcarboxylaten als Initiator bei Temperaturen von etwa 150°C während einer Zeitspan­ ne von etwa 16 bis 48 Stunden hergestellt werden.

Die erdindungsgemäßen Copolymere sind der Kettenlänge nach als Poly- und Oligomere anzusehen und liegen als Gemisch aus Mono-, Oligo- und Poly­ meren vor. Es handelt sich um farblose transparente Verbindungen, die je nach dem Molverhältnis der Monomeranteile zäh verfließ­ lich bis starr sind. Hergestellt werden die beanspruchten Ver­ bindungen durch Umsetzen der Monomere im Molverhältnis von Lac­ tid zu Reaktionspartner von etwa 95 bis 70 zu 5 zu 30, wobei die Erhöhung des Lactidanteiles zu einer Erhöhung einer Erweichungs­ temperatur führt. Die Umsetzung erfolgt unter Zugabe von an und für sich bekannten Metallcarboxylaten als Initiator bei Tempera­ turen um etwa 150°C während einer Zeitdauer von etwa 16 bis 48 Stunden. Das Verhältnis von Reaktionsmischung zu Initiator be­ trägt etwa 100 zu 1 bis 500 zu 1, wobei bei Erhöhung dieses Ver­ hältnisses bei der Reaktion der Anteil an längeren Molekülket­ ten erhöht wird und dadurch auch eine Erhöhung des Erweichungs­ punktes bedingt ist. Als Initiator wird vorzugsweise Zinn-II- diethylhexanoat eingesetzt, da sich herausgestellt hat, daß andere an und für sich bekannte Initiatoren in der Regel eine geringere Ausbeute ergeben oder zu Trübung/Färbung führen. Außer­ dem wurde gefunden, daß eine Temperatur von 150°C und eine Um­ setzungszeit von 16 bis 48 Stunden nicht überschritten werden soll, da es durch zu langes Erhitzen bereits zu einem beginnenden Abbau des Polymeres kommen kann. Die Reaktion wird nach der ge­ wünschten Umsetzungsdauer entweder durch Abkühlung der Umsetzungs­ mischung oder durch Zugabe von beispielsweise Chelatisierungsmit­ teln abgebrochen. Zur Entfernung von verbleibenden Monomeren, kurzkettigen Oligomeren oder ggf. auch überschüssigen Weichmachern wird die Reaktionsmasse in der Regel mit der 600- bis 800fachen Menge Alkohol ausgefällt; ggf. kann die Reaktionsmasse auch mit Wasser oder einer wäßrigen Lösung ausgewaschen werden, da sich hierdurch auch bereits ein großer Teil von Monomeren, kurzketti­ gen Oligomeren oder Weichmachern entfernen läßt.

Falls erwünscht, können der Reaktionsmasse Weichmacher zugesetzt werden, um die Erweichungstemperatur und die Diffundibilität zu verändern. Als Weichmacher werden vorzugsweise überschüssi­ ges Caprolacton, Tributylcitrat oder Phthalsäureester verwendet. Der Anteil an Weichmachern sollte in der Regel 10 bis 20%, bezogen auf das Gewicht, nicht überschreiten.

Die erfindungsgemäßen Copolymere können in geeigneten organischen Lösungsmitteln wie beispielsweise Essigester, Aceton, Methylen­ chlorid oder THF in Lösung gebracht werden. Sie lassen sich ohne weiteren Zusatz zu Folien auswalzen, die allerdings beispiels­ weise auch durch Verdunstung hergestellt werden können. Andere für Kunststoffe geeignete Verarbeitungsmethoden sind ebenfalls anwendbar.

Sowohl die Monomere als auch die Polymere werden in vivo und in vitro durch Hydrolyse abgebaut. Die Copolymere und ihre Abbauprodukte sind medizinisch unbedenklich und nicht aller­ gen. Die Monomere werden in vivo über den Zitronensäurezyklus bzw. über den Fettsäurestoffwechsel weiter metabolisiert. Es hat sich herausgestellt, daß die Zeiten für den hydrolytischen Abbau um so kürzer sind, je höher der Lactidanteil liegt.

Die erfindungsgemäß beanspruchten Polymere können für viel­ fältige medizinische und kosmetische Zwecke eingesetzt werden. Ein Haupteinsatzgebiet ist die Verwendung als chirurgische Operationsinzisionsfolie. Die in Lösung in einem geeigneten Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Aceton oder Essigester vorliegenden Verbindungen lassen sich ohne weiteres mit bekannten Desinfektionsmitteln versetzen; auch ist eine Kom­ bination mit lokal wirkenden Anästhetika möglich. Bei Verwen­ dung von Essigester ist eine desinfizierende Wirkung bereits aufgrund dieses Lösungsmittels gegeben.

Für topische Verwendungen am geeignetsten sind Copolymere mit einem Molver­ hältnis zwischen 70 zu 30 bis 85 zu 15 und einem Verhältnis von Reaktionspartner zu Initiator von etwa 300 zu 1 bis 500 zu 1 und einer Polymerisationszeit von 24 Stunden. Hierbei handelt es sich um gewaschene Copolymere; aber auch ungewaschene Copo­ lymere mit Molverhältnissen zwischen 80 zu 20 bis 90 zu 10 und einem Verhältnis von Reaktionspartner zu Initiator von 100 zu 1 bis 400 zu 1 bei gleicher Polymerisationszeit sind gut verwend­ bar. Dieselben Verbindungen lassen sich in gleicher Weise für Inzisionsfolien einsetzen, wobei der große Vorzug vor allen Dingen in der Umweltfreundlichkeit, der einfachen Applikation, der Unbegrenztheit der abzudeckenden Flächen und den geringen Kosten der Herstellung und Aufbereitung liegt, wobei hinzukommt, daß im Gegensatz zu Lactid-Glykolid-Polymeren eine wesentlich verbesserte Anhaftung auf Haut- und Wundfläche und eine hohe Flexibilität und Modellierbarkeit festzustellen ist. Außerdem fallen die erfindungsgemäßen Zubereitungen durch die geringe Ablösbarkeit durch wäßrige Flüssigkeiten wie Blut, Lymphe usw. auf. Der natürliche hydrolytische Abbau der Sprühfolie beansprucht etwa 3-30 Wochen in vitro.

Weiterhin können die erfindungsgemäßen Mittel besonders günstig als flüssiger Handschuh beim Umgang mit Allergenen eingesetzt wer­ den. So sind sie beispielsweise auch für Allergiker bei Spül- oder Waschmittelallergien eine echte Alternative. Aufgrund der langen Haltbarkeit und der guten Haftung können derartige Lö­ sungen auch als Hilfsmittel bei der Camouflage Verwendung fin­ den und insbesondere bei Kombinationen mit Sonnenschutzfaktoren als langanhaftender Sonnenschutz, der beispielsweise das erneu­ te Auftragen nach dem Schwimmen tagelang unnötig macht.

Die Erfindung wird im folgenden anhand der Beispiele näher er­ läutert:

Beispiel 1 Herstellung der Copolymere

Zur Herstellung der Copolymere werden D L-Lactid und ε-Ca­ prolacton in einem Molverhältnis von 85 zu 15, entsprechend 70,2 Gramm zu 9,8 Gramm langsam auf 150°C erhitzt. Sodann wird als Polymerisationsinitiator 1,16 ml Zinn-II-diethyl-hexanoat (Verhältnis Reaktionsmasse zu Initiator = 100 zu 1) zugegeben. Die Polymerisation erfolgt über 24 Stunden bei 150°C im Ölbad. Anschließend wird die Mischung abgekühlt und bei 70°C mit Ethyl­ acetat auf 1 Liter aufgefüllt. Diese Lösung verbleibt dann für 36 Stunden auf einer Schüttelmaschine und kann danach als solche verwendet werden.

In entsprechender Weise und Berücksichtigung der Molverhältnis­ se lassen sich auch die Copolymeren von Lactid und den anderen Lactonen wie Valerolacton, Heptalacton, Decalacton oder auch auch von β-Hydroxysäuren wie β-Hydroxybuttersäure herstellen.

Beispiel 2 Herstellung einer Operationsinzisionsfolie

D, L-Lactid und ε-Caprolacton werden in einem Molverhältnis von 90 zu 10 entsprechend 73,5 Gramm zu 6,5 Gramm langsam auf 150°C erhitzt. Durch Zugabe von 0,6 ml Zinn-II-diethyl­ hexanoat (Verhältnis von Reaktionsmasse zu Initiator = 100 zu 1) wird die Polymerisation initiiert. Die Masse wird dann 24 Stunden bei 150°C im Ölbad erhitzt. Anschließend wird die Masse abgekühlt und kann bei 70°C mit Essigester auf 1 Liter aufgefüllt und 36 Stunden auf einer Schüttelmaschine behan­ delt werden. Die fertige Lösung kann dann direkt als flüssi­ ger Spray eingesetzt werden.

In gleicher Weise können für die Verwendung als Sonnenschutzspray oder als Schminkgrundlage die entsprechend hergestellten Lösungen Einsatz finden. Bei der Verwendung als Sonnenschutz werden der fertigen Lösung die an und für sich bekannten und üblichen UVA- und UVB-Filter beigemischt.

Beispiel 3 Herstellung eines flüssigen Handschuhs

Die nach Beispiel 1 hergestellte Lösung wird in an und für sich bekannte Pumpsprays oder Aerosolsprays abgefüllt.

Claims (5)

1. Verwendung von Copolymeren aus rezemischem Lactid und ε- Caprolacton, δ-Valerolacton, ϑ-Decalacton oder β -Hydroxybuttersäure, hergestellt durch die Umsetzung der Monomere im Molverhältnis Lactid zu Reaktionspartner von etwa 95 bis 70 zu 5 bis 30 unter Zugabe von an und für sich bekannten Metallcarboxylaten als Initiator bei Temperaturen von etwa 150°C über eine Zeitspanne von etwa 16 bis 18 Stunden, für die topische Behandlung menschlicher oder tierischer Haut.

2. Verwendung der Copolymere nach Anspruch 1 als Opera­ tionsinzisionsfolie.

3. Verwendung der Copolymere nach Anspruch 1 als flüssi­ ger Handschuh.

4. Verwendung der Copolymere nach Anspruch 1 als Sonnen­ schutzmittel.

5. Verwendung der Copolymere nach Anspruch 1 als Hilfsmit­ tel bei der Camouflage.