DE3751964T2

DE3751964T2 - Herstellung und Verwendung von hochmolekularen Polyanhydriden

Info

Publication number: DE3751964T2
Application number: DE3751964T
Authority: DE
Inventors: Abraham J Domb; Robert S Langer
Original assignee: Massachusetts Institute of Technology
Current assignee: Massachusetts Institute of Technology
Priority date: 1986-08-01
Filing date: 1987-07-29
Publication date: 1997-06-05
Anticipated expiration: 2007-07-30
Also published as: EP0260415A3; ES2006417T3; ES2006417A4; NL990036I1; LU90462I2; CA1274339A; NL990036I2; GR3022577T3; EP0260415A2; ATE145657T1; KR880002904A; GR880300163T1; JP2700646B2; EP0260415B1; US4757128A; DE3751964D1; JPS63258924A; DE260415T1

Description

Hintergrund der Erfindung

Diese Erfindung liegt auf dem Gebiet der organischen Synthese und betrifft insbesondere ein Verfahren zur Synthese von ein hohes Molekulargewicht aufweisenden Polyanhydriden.
Über die Synthese aromatischer Polyanhydride wird das erste Mal 1909 berichtet. In den 30er Jahren stellten Carothers und Hill eine Reihe von aliphatischen Polyanhydriden als Polyesterersatz auf dem Textilgebiet dar (vgl. "J. Am. Chem. Soc.", 52, 4110 (1930) und "J. Am. Chem. Soc.", 54, 1569 (1932)). In den späten 50er Jahren berichtete A. Conix in "Makromol. Chem.", 24, 76 (1957) und in "J. Polym. Sci.", 29, 343 (1958) über eine stark verbesserte Hydrolysebeständigkeit sowie hervorragende Film- und Faserbildungseigenschaften von Poly[bis(p-carboxyphenoxy)alkananhydriden]. Diese Polymere sind jedoch in einem üblichen organischen Lösungsmittel unlöslich, so daß sie nicht lösungsmittelgegossen werden können. In späteren Untersuchungen wurde eine Reihe aromatischer und heterocyclischer Polyanhydride untersucht. Einschließlich von Copolymeren wurden bis 1965 über einhundert Polyanhydride hergestellt. Diese Polyanhydride fanden jedoch vermutlich wegen ihrer Hydrolyseinstabilität niemals Eingang in eine praktische Verwertung.
Ein hohes Molekulargewicht aufweisende Polyanhydride sind auf biomedizinischen Anwendungsgebieten, auf denen überragende physikomechanische Eigenschaften einschließlich einer Filmbildung, hohen Zugfestigkeit, Bruchdehnung und Schlagzähigkeit erforderlich sind, von essentieller Bedeutung. Obwohl die Synthese von Polyanhydriden gründlich dokumentiert ist, werden Polyanhydride eines durchschnittlichen Molekulargewichts über 15.000 bis 20.000 und einer Strukturviskosität in organischen Lösungsmitteln von über 0,3 dl/g nach keiner der bekannten Methoden synthetisiert. Frühere Berichte über Polyanhydride mit höheren Molekulargewichten basieren auf geschätzten Molekulargewichten. Kontrollierte Studien unter Verwendung von zum Zeitpunkt dieser Berichte nicht verfügbaren Instrumenten haben gezeigt, daß die durch Lösungspolymerisation und Schmelzepolymerisation hergestellten Polyanhydride ein durchschnittliches Molekulargewicht von einigen tausend bis zu höchstens 20.000 aufweisen. Den ein niedriges Molekulargewicht aufweisenden polymeren Polyanhydriden sind wegen ihres geringen Molekulargewichts (im allgemeinen Mw = 12.500) und ihrer entsprechend geringen Strukturviskositat in Lösung (etwa 0,1 bis 0,3 dl/g in organischen Lösungsmitteln bei Raumtemperatur) Grenzen gesetzt. Obwohl sich Polyanhydride in Arzneimittelabgabesystemen zur gesteuerten Freisetzung aufgrund ihrer hydrolytischen Instabilität und der Tatsache, daß sie einen Abbau zu in hohem Maße biologisch verträglichen monomeren Disäuren erfahren (dies ergibt sich aus Gewebewirkungs- und toxikologischen Untersuchungen), eignen, ist die Zersetzungsgeschwindigkeit für zahlreiche Anwendungen zu rasch.
Weiter sind der Herstellung von eine gesteuerte Freigabe ermöglichenden Mitteln Grenzen gesetzt, da solche Mittel mit den ein niedriges Molekulargewicht aufweisenden Polyanhydriden lediglich auf zwei Wegen hergestellt werden können, nämlich durch Vermischen des pulverförmigen Polyanhydrids mit den biologisch aktiven Substanzen und anschließendes Verpressen des Gemischs zu den Mitteln oder durch Aufschmelzen der Polyanhydride und der biologisch aktiven Substanzen bei relativ hoher Temperatur. Die erste Methode führt häufig zu einem nicht homogenen Gemisch oder zu einer schlechten Freigabekinetik, während die zweite Methode einen Abbau bzw. eine Zersetzung der eingearbeiteten Arzneimittel oder eine Reaktion zwischen den Arzneimitteln und den Polyanhydriden bedingt.
Für die Herstellung biomedizinischer Mittel sollte es möglich sein, die Polyanhydride durch Lösungsmittelvergießen zu Filmen ausformen zu können. Durch Erhöhung des Aromatenanteils und/oder des Molekulargewichts dieser Polyanhydride könnten den Polymeren Filmbildungseigenschaften verliehen werden. Filme besitzen eine Reihe von Vorteilen einschließlich einer homogeneren Verteilung biologisch aktiver Substanzen, der Fähigkeit, bei Umgebungstemperatur zu einer auf die gewünschte Größe und in der gewünschten Form schneidbaren Folie gegossen werden zu können, und einer wünschenswerten Freigabekinetik für eine gesteuerte Freigabe biologisch aktiver Materialien.
In den vergangenen Jahren wurden zahlreiche Untersuchungen dahingehend durchgeführt, für die programmierte Freigabe biologisch aktiver Mittel, insbesondere von Arzneimitteln, über eine vorher gewählte Zeitdauer polymere Massen und Abgabesysteme zu entwickeln. Der Zweck dieser programmierten Freigabesysteme ist es, nach einer in-vivo-Implantation in einen Patienten die biologisch aktive Substanz mit gesteuerter und vorzugsweise konstanter Geschwindigkeit zu verteilen bzw. abzugeben. Eine Applikation dieser Systeme stellt ein verbessertes therapeutisches Vorgehen, bei welchem eine pharmazeutisch aktive Substanz auf zuträgliche und zuverlässige Weise mit (nur) minimaler Möglichkeit von Komplikationen oder Fehlern bei der Gewährleistung einer angemessenen Dosierung freigesetzt wird, dar.
Obwohl eine kontrollierte oder gesteuerte Freigabe biologisch aktiver Substanzen auf verschiedene Arten erreichbar ist, besteht der bevorzugte Mechanismus in einer Ausnutzung einer implantierten polymeren Matrix, die in-vivo zu löslichen Abbauprodukten abgebaut wird. Der deutliche Vorteil dieser Methode besteht darin, daß der betreffende Gegenstand nicht zu einem späteren Zeitpunkt chirurgisch entfernt werden muß. Trotz der Zweckmäßigkeit eines solchen Mechanismus hat jedoch die Entwicklung polymerer Matrixsysteme unter Verwendung biologisch abbaubarer bzw. erodierbarer Polymere für eine kontrollierte Freigabe aktiver Substanzen keinen raschen Fortgang genommen. In der Tat wurden (bislang) (nur) einige wenige biologisch erodierbare Polymere für einen biomedizinischen oder in-vivo-Gebrauch entwickelt. Von diesen wurden einige wenige polymere Rezepturen speziell für die Freisetzung biologisch aktiver Substanzen ausgestaltet. Beispiele für geeignete polymere Massen auf Polycarbonat- oder Polyorthoesterbasis finden sich in der US-A-4 070 347. Polymilchsäure und Polymilchsäure/Glykolsäure-Copolymere sind Handelsprodukte zur Verwendung für die kontrollierte Freigabe biologisch aktiver Substanzen.
Damit ein Polymer als Matrix für eine kontrollierte oder gesteuerte Freigabe biologisch aktiver Substanzen geeignet ist, sollte die Oberflächenerosion des Polymers den bestimmenden Faktor für die Freigabe der eingeschlossenen Substanz bilden. Um zur Verwendung in-vivo geeignet zu sein, muß die polymere Matrixmasse zu ein geringes Molekulargewicht aufweisenden, nicht-toxischen Produkten abgebaut werden. In idealer Weise erfährt die polymere Matrix unter Freigabe der biologisch aktiven Substanz mit einer Geschwindigkeit nullter Ordnung ohne Beziehung zur Konzentration irgendeiner sonstigen chemischen Komponente eine Erosion mit vorgewählter konstanter Geschwindigkeit. Um eine Freigabereaktion aktiver Substanzen aus der Matrix nullter Ordnung zu erreichen, ist es erforderlich, sich einer Matrixgeometrie zu bedienen, die im Oberflächenbereich praktisch keine Änderung als Funktion der Zeit erfährt.
Um als Matrix für die kontrollierte oder gesteuerte Freigabe einer biologisch aktiven Substanz dienen zu können, darf die Masse auch nicht durch und durch erodiert werden. Hierzu kommt es oftmals zusätzlich zu oder anstelle der Oberflächenerosion. Dadurch wird die gesamte Polymermasse schwammartig. Ferner kann es zu einem Aufbrechen der Matrix kommen. Um eine homogene Erosion zu erfahren, sollte das Polymer hydrophob sein, jedoch noch wasserlabile Bindungen enthalten. Eine durchgängige Erosion bzw. Masseerosion beruht direkt auf der hydrophilen Natur der meisten biologisch erodierbaren polymeren Massen. Hydrophile biologisch erodierbare Polymere nehmen Wasser auf und ziehen dieses in das Zentrum der Matrix bzw. in das Matrixinnere. Polymere, die eine durchgängige Erosion bzw. Masseerosion erfahren, sind Polymilchsäure, Polyglutaminsäure, Polycaprolacton und Milchsäure/Glykolsäure-Copolymere.
Eine hydrophobe Masse, die sich zur Abgabe biologisch aktiver Substanzen eignet, basiert auf Polyorthoestern. Ein Vorteil ihrer Verwendung besteht darin, daß die Hydrolyse des Orthoesters pH-empfindlich ist, so daß der pH-Wert zur Steuerung der Freisetzung der aktiven Substanz benutzt werden kann. Sämtliche bislang synthetisierten Polyorthoester sind jedoch oftmals zur Verwendung in Systemen für eine gesteuerte Freigabe zu hydrolysestabil, sofern nicht in die Matrix zur Förderung einer biologischen Erosion Säurekatalysatoren eingebaut werden. Als Folge kommt es bei Versuchen zur Unterdrückung eines Abbaus bzw. einer Zersetzung im Inneren der Matrix zu einer erheblichen Quellung des Polyorthoester-Polymer/Additiv-Systems, wobei die Quellungsgeschwindigkeit die Freigabegeschwindigkeit für die aktiven Substanzen oftmals stärker dominiert und beeinflußt als die Erosionsgeschwindigkeit selbst.
Leong et al (1985) beschreiben in "J. Biomed. Mat. Res.", 19, 941-955, weitere Massen, die sich nach einer Implantation als hydrophobe polymere Matrizen für die gesteuerte Freisetzung biologisch aktiver Substanzen eignen, nämlich durch eine Modifikation der Schmelzepolykondensationssynthesemethode von Conix (vgl. "Macro Synth.", 2, 95-98 (1966)) hergestellte Polyanhydrid-Polymere.
Die JP-60-141725 gibt vor, über ein Polysäure-Polyanhydrid- Pulver eines durchschnittlichen Molekulargewichts von 500 bis 50.000 zu berichten. Conix (1958) beschreibt in "Macromolecular Syntheses", 2, 95-99, die Synthese von Poly[1,3-bis(p-carboxyphenoxy)propananhydrid]. Die Strukturviskosität betrug 0,1-0,3 dl/g. Über das massegemittelte Molekulargewicht findet sich keine Aussage. Rosen et al. (1983) berichten in "Biomaterials", 4, 131-133 über biologisch erodierbare Polyanhydride für eine gesteuerte Arzneimittel abgabe.
Die US-A-3 960 150 (Hussain et al) berichtet über ein aus einem Polyanhydrid herstellbares biologisch erodierbares Augenmittel. Gaylord (1975) beschreibt in "J. Macromol. Sci. - Revs. Macromol. Chem.", C13(2), 235-261, die Herstellung eines ein niedriges Molekulargewicht aufweisenden Polyanhydrids und eines ein hohes Molekulargewicht aufweisenden Poly(maleinsäureanhydrids). Bei beiden handelt es sich eher um Polyadditionsprodukte als Polykondensationsprodukte. Yoda (1962) beschreibt in "Makromol. Chem.", 56, 10-35, Copolymere von Terephthalsäure mit verschiedenen heterocyclischen dibasischen Säuren. Die US-A-3 766 145 beschreibt Polyester von Isophthalsäure Die EP-A-180 839 beschreibt ein Verfahren zur Herstellung von Säurechloriden. Die GB-A-968 715 beschreibt polymere Anhydride.
Eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung besteht in der Schaffung eines Verfahrens zur Synthese von ein hohes Molekulargewicht aufweisenden Polyanhydrid-Polymeren.
Eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung besteht in der Bereitstellung weniger stark hydrophober, ein hohes Molekulargewicht aufweisender Polyanhydrid-Polymere zur Verwendung auf biomedizinischen Anwendungsgebieten, insbesondere zur kontrollierten Freisetzung biologisch aktiver Substanzen in-vivo.

Zusammenfassung der Erfindung

Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein durch Polykondensation von Dicarbonsäuren hergestelltes, ein hohes Molekulargewicht aufweisendes Polyanhydrid eines durchschnittlichen Molekulargewichts über 20.000.
Ein hohes Molekulargewicht aufweisende Polyanhydride werden aus hochreinen isolierten Prepolymeren, die aus: aliphatischen Dicarbonsäuren der Formel:
HOOC-H&sub2;C-R-CH&sub2;-COOH,
mit R gleich einer aliphatischen Gruppe; aromatischen Dicarbonsäuren der Formeln:
mit R gleich einer direkten Vindung oder einer -O-Alkyl-O- oder -Alkyl-Gruppe;
aromatisch-aliphatischen Dicarbonsäuren der Formel:
mit R gleich einer aliphatischen Gruppe;
Kombinationen aromatischer, aliphatischer und aromatischaliphatischer Dicarbonsäuren;
aromatischen und aliphatischen heterocyclischen Dicarbonsäuren der Formel:
mit X = 0, N oder S und R und R" gleich aliphatischen oder aromatischen Gruppen sowie n = 1 bis 3
und aromatischen und aliphatischen heterocyclischen Dicarbonsäuren in Kombination mit aliphatischen Dicarbonsäuren oder aromatischen Dicarbonsäuren mit mehr als einer Phenylgruppe,
gebildet wurden, synthetisiert.
In den Formeln können an geeigneten aromatischen Gruppen der Dicarbonsäure auch Substituenten vorhanden sein.
Bei einer bevorzugten Methode werden die ein hohes Molekulargewicht aufweisenden Polyanhydride durch Schmelzepolykondensation hochreiner Dicarbonsäuremonomere, die durch 15- bis 30-minütiges Erwärmen auf Rückflußtemperatur in Essigsäureanhydrid in das gemischte Anhydrid überführt wurden, Isolieren und Reinigen der isolierten Prepolymere durch Umkristallisieren und Schmelzepolymerisation unter niedrigem Druck (13,3 mPa; (10&supmin;&sup4; mmhg-Säule)) mit einer Trockeneis/Aceton- Falle bei einer Temperatur zwischen 140ºC und 250ºC, vorzugsweise bei 180ºC, während 10 bis 300 min, vorzugsweise während 90 min, synthetisiert. Höhere Molekulargewichte erreicht man durch Mitverwendung eines die Geschwindigkeit des Anhydrid-Zwischenkettenaustauschs erhöhenden Katalysators. Verwendbare Katalysatoren sind beliebige bei der Umesterung, Ringöffnungspolymerisation und verwandten Polymerisationsmaßnahmen aktive Katalysatoren. Die bevorzugten Katalysatoren sind heterogene Koordinationskatalysatoren, wie Cd(CH&sub3;COO)&sub2;, Erdalkalimetalloxide, wie CaO, BaO und CaCO&sub3;, sowie Komplexe von ZnEt&sub2; und hydroxylierten Molekülen.
In den Beispielen werden die ein höheres Molekulargewicht aufweisenden Polyanhydride aus Monomeren, wie Sebacinsäure (SA), Bis(p-carboxyphenoxy)propan (CPP), Isophthalsäure (Iph) und Dodecandisäure (DD) hergestellt. Es werden auch Beispiele für die gesteuerte in-vivo- und in-vitro-Freigabe aus aus den ein hohes Molekulargewicht aufweisenden Polymeren gebildeten Mitteln angegeben.

Kurze Beschreibung der Zeichnungen

Fig. 1(a) zeigt die Bestimmung der Molekulargewichtsverteilung eines CPP:SA (20:80)-Polymers.
Fig. 1(b) zeigt in graphischer Darstellung das Molekulargewicht (x10&supmin;³) von CPP:SA (20:80) als Funktion der Zeit (min) bei der Polymerisation bei 180ºC (Mw = massegemitteltes Molekulargewicht).
Fig. 2 zeigt in graphischer Darstellung das Molekulargewicht (x10&supmin;³) von CPP:SA (20:80) als Funktion der Temperatur (150ºC, 180ºC, 220ºC) über die Zeit (min).
Fig. 3 zeigt in graphischer Darstellung das Molekulargewicht (x10&supmin;³) von CPP:SA (20:80)-Polymeren nach der Schmelzepolykondensation in Abwesenheit eines Katalysators bzw. in Anwesenheit von 2 Mol-% Katalysator, nämlich CaO, BaO, Calciumcarbonat und Cadmiumacetat, als Funktion der Polymerisationsdauer (min).
Fig. 4 zeigt in graphischer Darstellung die Zugfestigkeit (kg/cm²) von Poly(CPP:SA)-Filmen als Funktion des prozentualen Anteils an CPP und des Molekulargewichts.
Fig. 5 zeigt in graphischer Darstellung die prozentuale Colchicin-Freigabe in-vitro aus einem 1 mm dicken Poly-CPP:SA(30:70)-Film bei einem pH-Wert von 7,4 bzw. einem pH-Wert von 2,0 über die Zeit (h)
Fig. 6 zeigt in graphischer Darstellung die prozentuale Insulin-Freigabe in-vitro über die Zeit (h) aus 300 µm großen Poly-CPP:SA(20:80)-Mikrokügelchen in einem 37ºC warmem Puffer eines pH-Werts von 7,4.
Fig. 7a zeigt in graphischer Darstellung den Glucosespiegel (mg/dl) im Urin über die Zeit (Tage), der die Wirkung einer in-vivo-Freigabe von Insulin bei Ratten aus 300 µm großen Mikrokügelchen aus Poly- CPP:SA (20:80) mit 5%iger Insulinbeladung belegt.
Fig. 7b zeigt in graphischer Darstellung den Glucosespiegel (mg/dl) im Blut über die Zeit (Tage), der die Wirkung einer in-vivo-Freigabe von Insulin bei Ratten aus 300 ijm großen Mikrokügelchen aus Poly- CPP:SA (20:80) mit 5%iger Insulinbeladung belegt.
Fig. 8 zeigt in graphischer Darstellung den Glucosespiegel (mg/dl) im Blut über die Zeit (Tage), der die Wirkung einer in-vivo-Freigabe von Insulin bei Ratten aus einem 0,5 mm dicken Poly-CPP:SA (20:80)- Film mit 5%iger Insulinbeladung belegt.

Detaillierte Beschreibung der Erfindung

Die ein hohes Molekulargewicht aufweisenden (HMW) Polyanhydride (PAE) eignen sich besonders gut für biomedizinische Anwendungen, z.B. in eine gesteuerte bzw. kontrollierte Freigabe von Arzneimitteln ermöglichenden Abgabesystemen.
Das Verfahren zur Synthese der ein hohes Molekulargewicht aufweisenden Polyanhydride besteht aus:
einer Auswahl hochreiner Prepolymere aus aus hochreinen Dicarbonsäuren hergestellten gemischten Anhydriden, die durch Erwärmen der Disäuren in Essigsäureanhydrid, Propionsäureanhydrid oder sonstigen kurzkettigen aliphatischen Anhydriden auf Rückflußtemperatur oder durch Umsetzen der Disäuren mit Acetylchlorid oder sonstigen kurzkettigen aliphatischen Säurechloriden in Gegenwart einer organischen Base, wie Triethylamin, hergestellt wurden;
einer Polymerisation der hochreinen Prepolymere bei einer solchen Temperatur und solange, daß ein ein hohes Molekulargewicht aufweisendes Polyanhydrid gebildet wird, für die bevorzugten Monomere im allgemeinen im Bereich von 140ºC bis 250ºC während 10 bis 300 min;
einer Entfernung des durch die Polymerisation gebildeten Kondensationsprodukts vorzugsweise mit Hilfe einer gekühlten Falle unter Vakuum und
einem Abstoppen der Reaktion zu einem Zeitpunkt, bevor sich das ein hohes Molekulargewicht aufweisende Polyanhydrid unter Bildung eines unlöslichen Geis zu zersetzen beginnt.
Die Dauer und Temperatur der Polymerisation wirken bei der Bildung einer ein hohes Molekulargewicht aufweisenden Verbindung zusammen. Ebenfalls wichtig ist die Polymerzusammensetzung. In den folgenden Beispielen hat es sich gezeigt, daß eine 60- bis 120-, vorzugsweise 90-minütige Polymerisation der Prepolymere bei einer Temperatur zwischen 150º und 220ºC, vorzugsweise bei 180ºC, für aus Sebacinsäure, Bis(p- carboxyphenoxy)propan, Isophthalsäure und Dodecandisäure bestehende Polymere die höchsten Molekulargewichte liefert.
Die Polymere können aus hochreinen&sub1; isolierten Prepolymeren aus aliphatischen Dicarbonsäuren der Formel:
HOOC-H&sub2;C-R-CH&sub2;-COOH
mit R gleich einer aliphatischen Gruppe; aromatischen Dicarbonsäuren der Formeln:
mit R gleich einer direkten Bindung oder einer -O-Alkyl-O- oder -Alkyl -Gruppe;
aromatisch-aliphatischen Dicarbonsäuren der Formel:
mit R gleich einer aliphatischen Gruppe;
Kombinationen aromatischer, aliphatischer und aromatischaliphatischer Dicarbonsäuren; aromatischen und aliphatischen heterocyclischen Dicarbonsäuren der Formel:
mit X = 0, N oder 5 und R und R" gleich aliphatischen oder aromatischen Gruppen sowie n = 1 bis 3
und aromatischen und aliphatischen heterocyclischen Dicarbonsäuren in Kombination mit aliphatischen Dicarbonsäuren, aromatisch-aliphatischen Dicarbonsäuren und aromatischen Dicarbonsäuren mit mehr als einer Phenylgruppe, synthetisiert werden. In den Formeln können an geeigneten aromatischen Gruppen der Dicarbonsäure auch Substituenten vorhanden sein.
Neben den in den Beispielen zur Bildung der Copolymere benutzten Monomeren werden auch noch die folgenden Monomere zur Verwendung bei der Synthese von Copolymeren für biomedizinische Anwendungen bevorzugt:
Bis(p-carboxyphenoxy)alkane;Hydrochinon-0,0'-diessigsäure; 1,4-Bis-carboxymethylbenzol;
2,2-Bis(4-hydroxyphenyl)propan-O,O'-diessigsäure;
2,2-Bis(4-carboxyphenyl)propan; Terephthalsäure;
Bis(4-carboxyphenyl)alkane; 1,4-Phenylendipropionsäure und Cyclohexandicarbonsäuren.
Das Molekulargewicht der Polymere läßt sich durch Mitverwendung eines Katalysators zusammen mit den Prepolymeren bei der Schmelzepolymerisation signifikant erhöhen. Sämtliche zur Umesterung, Ringöffnungspolymerisation und bei verwandten Polymerisationen verwendeten Katalysatoren eignen sich auch hier. In den Beispielen werden Säure-, Base- und Koordinationskatalysatoren, wie Cd(CH&sub3;COO)&sub2;, Erdalkalimetalloxide, einschließlich von CaO, BaO und CACO&sub3;, sowie ZnEt&sub2;-H&sub2;0 verwendet.
Heterogene Koordinationskatalysatoren werden bevorzugt, da diese Katalysatoren ohne Schwierigkeiten aus dem für den biomedizinischen Gebrauch vorgesehenen Polymer entfernt werden können.
Ein hohes Molekulargewicht aufweisende Polyanhydride werden durch Schmelzpolykondensation mit zwei wichtigen Modifikationen synthetisiert. Es werden reine isolierte Prepolymere bei der Polymerisationsreaktion verwendet und die Reaktionsbedingungen werden sorgfältig gesteuert.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform werden die Dicarbonsäuremonomere durch vollständigen Rückfluß in Essigsäureanhydrid in das gemischte Anhydrid überführt. Es muß dafür Sorge getragen werden, daß eine übermäßige Reaktion vermieden wird.
In den folgenden Beispielen werden Polyanhydride aus den Monomeren Sebacinsäure (SA), Bis(p-carboxyphenoxy)propan (CPP), Isophthalsäure (IPH) und Dodecandisäure (DD) verwendet.
Sebacinsäure und Dodecandisäure (99%, Aldrich Chemical Co., Milwaukee, WI) wurden dreimal aus Ethanol umkristallisiert. Bis(p-carboxyphenoxy)propan wurde nach der Methode von Conix in "Macro Synth.", 2, 95-98 (1966) synthetisiert. Isophthalsäure (99%, Aldrich) wurde zweimal aus Ethanol umkristallisiert. Sämtliche Lösungsmittel waren analysenrein.
Die folgenden Katalysatoren: Calciumoxid, Calciumcarbonat, Diethylzink (15 Gew.-%ige Lösung in Toluol), Cadmiumacetat hydrat (Aldrich) und Bariumoxid (EM Sciences, New Jersey) wurden vor Gebrauch auf eine Teilchengröße unter 50 µm zerkleinert.
Die Polymere und Prepolymere wurden durch Infrarotspektroskopie, Thermoanalyse, den Fließpunkt, die Viskosität, Spannungs-Dehnungs-Verhalten und GPC charakterisiert.
Die Infrarotspektroskopie wurde mit Hilfe eines Perkin- Elmer-Spektralphotometers Modell 1430 durchgeführt. Polymere Proben wurden durch Filmgießen auf NaCl-Platten aus Lösungen des Polymers in Chloroform hergestellt. Prepolymer-Proben wurden entweder zu KBr-Pellets gepreßt oder auf NaCl-Platten in Nujol ("Nujol" ist ein Warenzeichen) dispergiert.
Die Thermoanalysen der Polymere erfolgte auf einem Perkin- Elmer-DSC-2-Differentialabtastkalorimeter bei einer Erwärmungsgeschwindigkeit von 20º/min. Der Fließpunkt der Prepolymere wurde mit Hilfe einer Fisher-Johns-Fließ- oder -Schmelzpunkt-Bestimmungsvorrichtung ermittelt. Das Molekulargewicht der Polymere und Prepolymere wurde mittels eines Perkin- Elmer-GPC-Systems, bestehend aus einer Pumpe der Reihe 10, der Datenstation 3600 und dem LKB 214-Schnell-Spektral- Detektor bei 254 nm bestimmt. Proben wurden in Chloroform durch zwei in Reihe geschaltete PL-Gelsäulen (Polymer Laboratories; 1 x 10&supmin;&sup8; m und 1 x 10&supmin;&sup7; m Porengröße) bei einer Fließgeschwindigkeit von 1,5 ml/min eluiert. Polystyrol (Polyscience PA) diente als Eichstandard. Die Viskosität der Polymere wurde in einem Ubbelohde-Viskosimeter (Cannon 75) bei 23ºC unter Verwendung von 1, 0,5 bzw. 0,25 % g/v Polymer in Chloroformlösung gemessen. Die ¹H-NMR-Spektren wurden auf einem Bruker AM-250 Spektrometer in CDCl&sub3; aufgenommen. Die mechanischen Eigenschaften der Filme aus CPP:SA-Copolymeren (siehe unten) wurden auf einem Instron- Instrument Modell 1122 Spannungs-Dehnungs-Testgerät bei einer anfänglichen Dehnungsrate von 0,05 mm/min entsprechend dem ASTM-Test D882-81 zur Charakterisierung der Zugeigenschaften dünner Kunststoffolien ermittelt.
Nach einer Lösungsmittelgießmethode wurden 0,8 mm dicke Polymerf ilme wie folgt hergestellt: Lösungen von CPP:SA- Copolymeren (20% g/v) in Dichlormethan wurden auf Glaspetrischalen gegossen. Die Schalen wurden zur Lösungsmittelverdampfung auf Trockeneis gestellt oder bei -20ºC gelagert. Hierbei wurden feste und flexible Filme (einer Dicke von 0,8 mm) erhalten. Die Filme wurden unter Vakuum in einem CaCl&sub2; - Exsikkator gelagert.
Die Zusammensetzung der CPP:SA-Copolymere, wurde durch ¹H-NMR aus dem Verhältnis der Peakintegration δ = 1.3 ppm (8H, Sebacinsäure) und δ = 6.9-8.2 ppm (8H, CPP) bestimmt. Der Oligomerisierungsgrad der Prepolymere wurde aus der Integration eines repräsentativen Peaks der wiederkehrenden Einheit und dem Peak der Methylenden der Essigsäuremischanhydrid-Endgruppe bestimmt.
Die Polyanhydride wurden durch Schmelzepolykondensation nach der modifizierten Methode von Hill und Carothers in "J.Am. Chem. Soc.", 54, 1569 (1932) und 55, 5023 (1933) unter Verwendung hochreiner isolierter Prepolymere und Optimieren der Reaktionsbedingungen (Temperatur, Dauer, Entfernung des Kondensationsprodukts) synthetisiert.
Aliphatische Prepolymere wurden durch 20-minütiges Erwärmen der Dicarbonsäuremonomere (40 g) in Essigsäureanhydrid (500 ml) auf Rückflußtemperatur hergestellt. Das überschüssige Essigsäureanhydrid wurde unter Vakuum bei 50ºC bis zur Trockene entfernt. Das rohe Prepolymer wurde aus trockenem Toluol umkristallisiert. Danach wurden die Kristale über Nacht in ein 1:1-Gemisch aus trockenem Petrolether und Ethylether getaucht, um Spuren von Essigsäureanhydrid und Toluol zu extrahieren. Die reinen Kristalle wurden unter Vakuum über Calciumchlorid (75-88%ige Ausbeute) getrocknet. Aromatische Monomere wurden 15 min auf Rückflußtemperatur erwärmt, worauf die nichtumgesetzte Disäure (10-20%) abfiltriert wurde. Die Lösung wurde auf 150 ml eingeengt und über Nacht bei 0ºC kristallisieren gelassen. Danach wurden die Kristalle über Nacht unter Rühren in trockenen Ether (500 ml) getaucht, um Spuren von Essigsäureanhydrid zu extrahieren. Das CPP-Prepolymer wurde wie folgt aus einem 1: 10-Gemisch aus DMF und Ethylether umkristallisiert. Das Prepolymer (10 g) wurde in warmem trockenem DMF (30 ml) gelöst. Dann wurde die Lösung unter Rühren mit 270 ml trockenem Ether vernetzt. Anschließend wurde die Lösung 3 Tage lang bei 0ºC kristallisieren gelassen. Das gereinigte Prepolymer wurde mit trockenem Ether (3 x 100 ml) gewaschen und unter Vakuum über Calciumchlorid getrocknet (42-50%ige Ausbeute). Die Prepolymere wurden durch GPC, ¹H-NMR- und IR-Analyse charakterisiert.
Die Schmelzepolykondensation der Prepolymere erfolgte beispielsweise wie bei der folgenden typischen Reaktion: Ein CPP-Prepolymer (2,0 g, 5 mmol) wurde mit einem Sebacinsäure-Prepolymer (1,15 g, 5 mmol) in einem Glasrohr 2 x 20 cm (Kimax) mit einem mit einem kapillaren Stickstoffeinlaß ausgestatteten Seitenarm gemischt. Das Rohr wurde in ein Ölbad von 180ºC getaucht. Nach dem Aufschmelzen der Prepolymere (1 min) wurde über den Seitenarm ein Hochvakuum (13,3 mPa (10&supmin;&sup4; InmHg-Säule)) angelegt. Das Kondensationsprodukt (Essigsäureanhydrid) wurde in einer Aceton/Trockeneis-Falle gesammelt. Während der Polymerisation wurde unter kräftigem Rühren der Schmelze alle 15 min 30 5 lang eine kräftige Stickstoffspülung durchgeführt.
Das rohe Polymer wurde durch Fällung in trockenem Petrolether aus Dichlormethanlösung gereinigt. Der Niederschlag wurde dann mit wasserfreiem Ether mehrere h lang bei Raumtemperatur extrahiert.
Bei Verwendung von Katalysatoren wurden 2 Mol-% Katalysator vor der Polymerisation mit den Prepolymeren gemischt. Die unlöslichen heterogenen Katalysatoren wurden aus der Polymerlösung abfiltriert.
Das durchschnittliche Molekulargewicht, die Viskosität und der Fließpunkt der nach dem erfindungsgemäßen Verfahren synthetisierten Polyanhydride finden sich in Tabelle 1. Der Molekulargewichtsdurchschnitt dieser Polymere reicht von 87.900 bis zu 122.800. Das erreichte anzahlgemittelte Molekulargewicht lag im Bereich von 20.000 bis 35.000.
Die Fig. 1a zeigt die Mw-Verteilung von CPP:SA (20: 80)-Polymeren als Funktion der Polymerisationszeit im Rahmen des erfindungsgemäßen Verfahrens. Bei dem Polymerisationsverfahren können zwei Perioden festgelegt werden, die erste bis zu 45 min und die zweite bis zu 90 min. In der zweiten Periode steigt das Molekulargewicht ohne irgendwelche Verschiebung der Hauptfraktion. Dies läßt sich durch die Bildung einer relativ homogenen Molekulargewichtsverteilung, die dann unter Kupplung teilweise eine Fraktion hohen Molekulargewichts liefert, erklären. Die Fig. 1b zeigt das Mw von CPP:SA (20:80) als Funktion der Polymerisationsdauer.
Die Fig. 2 stellt eine graphische Darstellung des Molekulargewichtsdurchschnitts von CPP:SA (20:80) bei verschiedenen Temperaturen, nämlich 150ºC, 180ºC bzw. 220ºC, als Funktion der Polymerisationsdauer (min) dar. Aus dieser graphischen Darstellung geht hervor, daß die Zeit und Temperatur für jede Polymerzusammensetzung zur Maximierung des Molekulargewichts optimiert werden können. Tabelle 1: Molekulargewicht von Polyanhydriden*
* 90-minütige Polymerisation bei 180º
** GPC - geeicht mit Polystyrolstandards
*** Chloroform, 23ºC
Der Molekulargewichtsdurchschnitt der ein hohes Molekulargewicht aufweisenden Polyanhydride läßt sich durch Einmischen eines Katalysators in die Prepolymere und anschließende Schmelzepolymerisation unter optimalen Bedingungen signifikant erhöhen. Es hat sich gezeigt, daß Katalysatoren nur einen untergeordneten Einfluß auf das anzahlgemittelte Molekulargewicht besitzen. Die Tabelle 2 vergleicht die Viskosität und das durchschnittliche Molekulargewicht von CPP:SA (20:80)-Polymeren, die unter Verwendung von 2 Mol-% Koordinationskatalysatoren bei 180ºC schmelzepolymerisiert wurden. Ein signifikant höheres Molekulargewicht erreicht man in kürzerer Zeit mit Cd(CH&sub3;COO)&sub2;, Erdalkalimetalloxiden, Calciumcarbonat und Znet&sub2;-H&sub2;0. Bei Mitverwendung eines Katalysators stieg das Mw von CPP:SA (20:80) im Vergleich zu einem Mw von 116.800 ohne Katalysatoren bis auf 240.133. Diese Katalysatoren werden bevorzugt, da der Reaktionstyp heterogen ist. Dies führt zu einer leichten Abtrennbarkeit des Katalysators, einem Erfordernis zur Verwendung des Polymers in vivo oder bei sonstigen medizinischen Anwendungen. Tabelle 2: Schmelzepolymerisation von CPP-SA (20:80) unter Verwendung von Koordinationskatalysatoren*
* 2 Mol-%
** Chloroform, 23ºC
*** GPC - geeicht mit Polystyrolstandards
Die Molekulargewichte von CPP:SA (20:80) nach der Polymerisation mit 2 Mol-% Katalysator sind in Fig. 3 als Funktion der Polymerisationsdauer (min) dargestellt. Als Katalysatoren wurden Calciumoxid, Bariumoxid, Calciumcarbonat und Cadmiumacetat verwendet. Das Mw und die Polymerisationsdauer für die Polymerisation eines Polyanhydrids bei 180ºC mit dem Katalysator Cadmiumacetat (2 Mol-% Cadmiumacetat; 10 mmol Prepolymer) sind in Tabelle 3 zusammengestellt. Tabelle 3: Polymerisation von Polyanhydriden unter Verwendung von Cadmiumacetat als Katalysator
Diese Ergebnisse belegen, daß aus reinen isolierten Prepolymeren durch Schmelzekondensation unter optimalen Bedingungen ein hohes Molekulargewicht aufweisende Polyanhydride synthetisiert werden können. In den Beispielen lagen diese Bedingungen innerhalb eines engen Bereichs, nämlich zwischen 150ºC und 220ºC, vorzugsweise bei 180ºC, und - zeitlich -zwischen 60 und 120 min, vorzugsweise bei 90 min. Das Molekulargewicht dieser Polymere läßt sich durch Mitverwendung eines Katalysators, vorzugsweise eines Koordinationskatalysators, wie Cd-Acetat, eines Erdalkalimetalloxids, von Calciumcarbonat oder eines Komplexes einer ZnEt&sub2; - hydroxylierten Verbindung, signifikant erhöhen. Die nach diesen Methoden erhaltenen Polymere, z.B. die aus Sebacinsäure, Dodecandisäure, Bis(p-Carboxyphenoxy)propan, Isophthalsäure und Kombinationen hiervon, erhaltenen Polymere besitzen Molekulargewichte bis zu 240.133 und eine Strukturviskosität von bis zu 1,18 dl/g.
Die ein hohes Molekulargewicht aufweisenden Polyanhydride besitzen, wie Fig.4 zeigt, verbesserte physiko-mechanische Eigenschaften. Fig. 4 zeigt in graphischer Darstellung die Zugfestigkeit von aus CPP-Copolymeren hergestellten Filmen als Funktion des prozentualen Anteils an CPP und als Funktion des Molekulargewichts, wobei durch Erhöhung entweder des prozentualen CPP-Anteils oder des Molekulargewichts die Zugfestigkeit steigt.
Diese Polymere besitzen zahlreiche wertvolle Anwendungsmöglichkeiten, insbesondere auf dem biomedizinischen Gebiet. So können sie beispielsweise zur Bildung einer biologisch erodierbaren Matrix zur gesteuerten oder kontrollierten Freigabe einer biologisch aktiven Verbindung, z.B. von Nahrungsmitteln, Arzneimitteln und Verbindungen mit Einsatzmöglichkeit in der Landwirtschaft, verwendet werden. Sie eignen sich ferner zur Herstellung von Nähten, Schutzüberzügen, beispielsweise zum Hautersatz bei Verbrennungspatienten, zur Sicherung von Wunden, als Pflaster nach chirurgischen Eingriffen und als resorbierer Knochenersatz.
Die folgenden Beispiele belegen den Einsatz von nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellten, ein hohes Molekulargewicht aufweisenden Polyanhydriden.

Beispiel 1: In-Vitro-Freigabe von Colchicin aus einem Poly-CPP:SA (30:70)-Film mit 5-%iger Colchicinbeladung

Die In-Vitro-Freigabe eines repräsentativen Arzneimittels, nämlich von Colchicin (Mw = 400), aus einem POLYCPP:SA (30:70)-Film ist in Fig. 5 als prozentuale Freigabe über die Zeit (h) bei 37ºC in gepufferten Lösungen mit pH-Werten von 2,0 bzw. 7,4 dargestellt. Der 1 mm dicke Film wurde durch Lösungsmittelgießen des Lösungsgemischs aus 5% Colchicin und Poly-CPP:SA (30:70) hergestellt.
Die Ergebnisse belegen, daß über einen Zeitraum von mindestens sechs Tagen mit einem pH-Wert von 7,4 infolge Oberflächenerosoion des Polymers eine gesteuerte Freigabe erfolgte. Da das Polymer bei einem pH-Wert von 2,0 relativ stabil ist, erfolgt aufgrund sonstiger Faktoren keine Auslaugung des Colchicins aus dem Film.

Beispiel 2: In-Vivo-Freigabe von Insulin aus 300 µm großen Poly-CPP:SA (20:80)-Mikrokapseln

Die In-Vivo-Freigaberate von Insulin, d.h. eines Polypeptidhormons des Molekulargewichts von etwa 6000, aus 300 µm großen Poly-CPP:SA (20:80)-Mikrokügelchen ist in Fig. 6 dargestellt. Die prozentuale Freigabe von Insulin in 0,1 M Phosphatpuffer eines pH-Werts von 7,4 bei 37ºC belegt klar und deutlich, daß innerhalb des Zeitraums von etwa zwei Wochen eine Freigabe nullter Ordnung stattfindet.
Das Poly-CPP:SA (20:80) besitzt einen Molekulargewichtsdurchschnitt von 92.000.

Beispiel 3: In-Vivo-Freigabe von Insulin bei Ratten aus 300 µm großen Poly-CPP:SA (20:80)-Mikrokapseln

Die Wirksamkeit einer In-Vivo-Insulinfreigabe bei Ratten (durchschnittlich 200 g) aus 300 µm großen Poly-CPP:SA- (20:80)-Mikrokügelchen mit 5% Insulinbeladung ergibt sich aus Fig. 7a und 7b. Fig. 7a ist eine graphische Darstellung von Glucose (mg/dl) in Urin über acht Tage hinweg. Fig. 7b ist eine graphische Darstellung von Glucose (mg/dl) in Blut über acht Tage hinweg. Das Insulin wird über einen Zeitraum von mehreren Tagen freigesetzt, und zwar bei einer Wirksamkeit von vier bis fünf Tagen bei dieser Beladung in Mikrokügelchen dieser Größe und Zusammensetzung. Die Mikrokügelchen verschwinden nach sieben Tagen vollständig.
Die 300 µm große, injizierbare Mikrokügelchen bildenden Poly-CPP:SA (20:80)-Polymere besitzen eine Molekulargewicht von 92.000. Nach bekannten Verfahren hergestellte Poly- CPP:SA- (20:80)-Polymere besitzen ein Molekulargewicht von 12.000. Obwohl nicht direkt vergleichbar, sind größere nichtinjizierbare Mikrokügelchen aus dem ein geringes Molekulargewicht aufweisenden Poly-CPP:SA (20:80) von etwa 800 µm Durchmesser bei 5%iger Insulinbeladung erforderlich, um eine wirksame Freigabe innerhalb von drei Tagen zu erreichen.

Beispiel 4: In-Vivo-Freigabe von Insulin bei Ratten aus einem 0,5 mm dicken Poly-CPP:SA (20:80)-Film

Fig. 8 zeigt die Wirksamkeit einer In-Vivo-Insulinfreigabe bei Ratten über einen Zeitraum von einigen Tagen aus einem Poly-CPP:SA (20:80)-Film mit 5%iger Insulinbeladung. Der 0,5 mm dicke Film wurde durch Suspendieren des Insulins in dem in Chloroform gelösten Polymer und Vergießen der Lösung hergestellt. Nach Entfernen des Lösungsmittels wird der 200 mg Film chirurgisch unter die Haut von Ratten (200 g Durchschnittsgewicht) eingepflanzt.
Die Freigabe des Insulins aus den Filmen ermöglicht eine wirksame Steuerung der Blutglucosespiegel während etwa fünf Tagen, und zwar etwas länger als die Freigabe aus den 300 µm großen Mikrokügelchen mit 5%iger Insulinbeladung des Beispiels 3. Die Filme besitzen jedoch noch einen weit wichtigeren Vorteil gegenüber den injizierbaren Mikrokügelchen, indem sie nämlich auf chirurgischem Wege entfernt werden können, wenn es ein Problem mit dem freizusetzenden Arzneimittel gibt. Wegen ihrer speziellen Natur und der Streuung bereitet eine Entfernung von Mikrokügelchen extreme Schwierigkeiten.

Claims

1. Durch Polykondensation von Dicarbonsäuren hergestelltes ein hohes Molekulargewicht aufweisendes Polyanhydrid eines massegemittelten Molekulargewichts von über 20.000.

2. Ein hohes Molekulargewicht aufweisendes Polyanhydrid nach Anspruch 1, umfassend Dicarbonsäuren, ausgewählt aus der Gruppe:

aliphatische Dicarbonsäuren der Formel:

HOOC-H&sub2;C-R-CH&sub2; COOH

mit R gleich einer aliphatischen Gruppe;

aromatische Dicarbonsäuren der Formel:

mit R gleich einer direkten Bindung oder einer -O-Alkyl-O- oder -Alkyl-Gruppe; aromatische Dicarbonsäuren der Formel:

aliphatisch-aromatische Dicarbonsäuren der Formel:

mit R gleich einer aliphatischen Gruppe,

und aromatische und aliphatische heterocyclische Dicarbonsäuren der Formel:

mit R und R" gleich aliphatischen oder aromatischen Gruppen, x gleich Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel und n gleich einer Zahl zwischen 1 und 3, sowie

aromatische und aliphatische heterocyclische Dicarbonsäuren der angegebenen Formel in Kombination mit Dicarbonsäuren, ausgewählt aus der Gruppe aliphatische Dicarbonsäuren, aromatisch-aliphatische Dicarbonsäuren und aromatische Dicarbonsäuren mit mehr als einer Phenylgruppe.

3. Ein hohes Molekulargewicht aufweisendes Polyanhydrid, erhältlich durch Auswählen eines hochreinen Präpolymers, bestehend aus einem aus einer hochreinen Dicarbonsäure hergestellten gemischten Anhydrid, Polykondensieren des Präpolymers in der Schmelze unter Entfernen des bei der Polykondensation gebildeten Kondensationsprodukts und Abstoppen der Polykondensation, bevor das Polyanhydrid ein unlösliches Gel bildet, zur Bildung eines Polyanhydrids eines massegemittelten Molekulargewichts über 20.000.

4. Ein hohes Molekulargewicht aufweisendes Polyanhydrid nach Anspruch 3, wobei die Dicarbonsäure aus der Gruppe Sebacinsäure, Bis(p-carboxyphenoxy)alkane, Isophthalsäure, Dodecandisäure, Hydrochinon-O,O'-diessigsäure, 1,4-Bis(carboxymethyl)benzol, 2,2-Bis(4-hydroxyphenyl)propan-O,O'- diessigsäure, 2,2-Bis(4-carboxyphenyl)propan, Terephthalsäure, 1,4-Phenylendipropionsäure, Bis(4carboxyphenyl)alkane und Cyclohexandicarbonsäuren ausgewählt ist.

5. Ein hohes Molekulargewicht aufweisendes Polyanhydrid nach Anspruch 3, erhältlich durch Polykondensieren des Präpolymers mit einem Katalysator.

6. Ein hohes Molekulargewicht aufweisendes Polyanhydrid nach Anspruch 5, wobei der Katalysator aus der Gruppe Säure-, Base- und Koordinationsverbindungen ausgewählt ist.

7. Ein hohes Molekulargewicht aufweisendes Polyanhydrid nach Anspruch 6, wobei der Katalysator aus der Gruppe Cd(CH&sub3;COO)2, Erdalkalimetalloxide, Calciumcarbonat und Komplexe von ZnEt&sub2; und hydroxylierten Verbindungen ausgewählt ist.

8. Masse, umfassend eine Matrix aus einem ein hohes Molekulargewicht aufweisenden Polyanhydrid nach einem der Ansprüche 1 bis 7 und einer biologisch aktiven Substanz.

9. Verfahren zur Synthese eines ein hohes Molekulargewicht aufweisenden Polyanhydrids durch Auswahl eines hochreinen Präpolymers, bestehend aus einem aus einer hochreinen Dicarbonsäure hergestellten gemischten Anhydrid, Polykondensation des Präpolymers in der Schmelze unter Entfernen des bei der Polykondensation gebildeten Kondensationsprodukts und Abstoppen der Polykondensation, bevor das Polyanhydrid ein unlösliches Gel bildet, zur Bildung eines Polyanhydrid mit einem massegemittelten Molekulargewicht über 20.000.

10. Verfahren nach Anspruch 9, bei welchem zusätzlich mit dem Präpolymer ein Katalysator eingesetzt wird.

11. Verfahren nach Anspruch 10, bei welchem ein Katalysator aus der Gruppe Säure-, Base- und Koordinationsverbindunggen eingesetzt wird.

12. Verfahren nach Anspruch 11, bei welchem als Katalysator ein solcher aus der Gruppe Cd(CH&sub3;COO)&sub2;, Erdalkalimetalloxide, Calciumcarbonat und Komplexe von ZnEt&sub2; und hydroxylierten Verbindungen ausgewählt wird.

13. Verfahren nach Anspruch 9, bei welchem das Präpolymer aus einer hochreinen Dicarbonsäure durch Erwärmen der Dicarbonsäure in Essigsäureanhydrid oder Propionsäureanhydrid auf Rückflußtemperatur hergestellt wird.

14. Verfahren nach Anspruch 9, bei welchem das Präpolymer aus einer hochreinen Dicarbonsäure durch Umsetzen der Dicarbonsäure mit Acetylchlorid in Gegenwart einer or ganischen Base hergestellt wird.

15. Verfahren nach Anspruch 9, bei welchem die Temperatur 180ºC und die Reaktionsdauer 90 min betragen.

16. Verfahren nach Anspruch 9, bei welchem die Dicarbonsäure aus der Gruppe, bestehend aus:

aliphatischen Dicarbonsäuren der Formel:

HOOC-H&sub2;C-R-CH&sub2;-COOH

mit R gleich einer aliphatischen Gruppe;

aromatischen Dicarbonsäuren der Formel:

mit R gleich einer direkten Bindung oder einer -O-Alkyl-O- oder -Alkyl-Gruppe;

aromatischen Dicarbonsäuren der Formel:

aliphatisch-aromatischen Dicarbonsäuren der Formel:

mit R gleich einer aliphatischen Gruppe,

und aromatischen und aliphatischen heterocyclischen Dicarbonsäuren der Formel:

aromatischen und aliphatischen heterocyclischen Dicarbonsäuren der angegebenen Formel in Kombination mit Dicarbonsäuren, ausgewählt aus der Gruppe aliphatische Dicarbonsäuren, aromatisch-aliphatische Dicarbonsäuren und aromatische Dicarbonsäuren mit mehr als einer Phenylgruppe, ausgewählt wird.

17. Verfahren nach Anspruch 16, wobei die Dicarbonsäuren aus der Gruppe Sebacinsäure, Bis(p-carboxyphenoxy)alkane, Isophthalsäure, Dodecandisäure, Hydrochinon-O,O'- diessigsäure, 1,4-Bis-(carboxymethyl)benzol, 2,2-Bis(4- hydroxyphenyl)propan-O,O'-diessigsäure, 2,2-Bis(4-carboxyphenyl)propan, Terephthalsäure, 1,4-Phenylendipropionsäure, Bis(4-carboxyphenyl)alkane und Cyclohexandicarbonsäuren ausgewählt werden.

18. Verfahren zur Herstellung von Polyanhydrid-Copolymeren durch Bereitstellen von hochreinen Dicarbonsäuren, getrenntes Umsetzen jeder der betreffenden Disäuren mit Essig- oder Propionsäureanhydrid oder mit Acetylchlorid in Gegenwart einer organischen Base zur Bildung entsprechender Präpolymere, Isolieren und Reinigen der betreffenden Präpolymere zur Bereitstellung der Präpolymere in hochreiner Form, Vereinigen der betreffenden Präpolymere und Polykondensieren der erhaltenen Kombination in der Schmelze zur Bildung eines Copolymers eines massegemittelten Molekulargewichts von über 20.000.

19. Verfahren nach Anspruch 18, wobei die Disäuren aus der Gruppe Sebacinsäure, Bis(p-carbocyphoxy)propan, Isophthalsäure, 1,4-Phenylendipropionsäure und Dodecandisäure ausgewählt sind.

20. Verfahren nach Anspruch 18, wobei die Präpolymere durch Umkristallisieren isoliert und gereinigt werden.

21. Polyanhydrid-Copolymer, erhältlich nach einem Verfahren gemäß einem der Ansprüche 18 bis 20.

22. Polyanhydrid nach einem der Ansprüche 1 bis 7 und 21 mit einer Strukturviskosität, bestimmt in Chloroform bei 23ºC, von mehr als 0,3 dl/g.

23. Polyanhydrid-Copolymer nach einem der Ansprüche 1 bis 7.

24. Polyanhydrid-Copolymer, hergestellt durch Polykondensation von Bis(4-carboxyphenoxy)propan und Sebacinsäure mit einem massegemittelten Molekulargewicht von mindestens 20.000 und einer Strukturviskösität, bestimmt in Chloroform bei 23ºC, von mindestens 0,3 dl/g.

25. Polymer nach einem der Ansprüche 1 bis 7 und 21 bis 24 zur Verwendung in der Medizin.