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Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung eines bioverträglichen
Polyesters zur Verwendung in medizinischen Vorrichtungen, wie z.B. chirurgischen
Nähten, Matrices für Präparate mit Langzeitfreisetzung und Innenschienenplatten zur
Behandlung von Brüchen, sowie ein Verfahren zur Herstellung des bioverträglichen
Polyesters.
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Insbesondere betrifft die Erfindung dieherstellung eines bioverträglichen Polyesters, der
eine verbesserte Hydrolysierbarkeit aufweist und ein eingebautes Glykosid enthält, das
an die Polymerkette des bioverträglichen Polyesters gebunden ist, die wiederkehrende
Struktureinheiten von Glykolsäureinheiten und/oder Milchsäureeinheiten aufweist.
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Bioverträgliche Polyester, die gemäß Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung
hergestellt werden, bestehen aus wiederkehrenden Struktureinheiten von
Glykolsäureeinheiten und/oder Milchsäureeinheiten, d.h. ein Polymer mit wiederkehrenden
Einheiten der Formel (I):
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worin R&sub1; und R&sub2; ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe sind und gleich oder
unterschiedlich sein können.
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Die bioverträglichen Polyester mit den obigen wiederkehrenden Struktureinheiten
werden im allgemeinen in Polymere auf Glykolsäurebasis, worin 80-100% von R&sub1; und
R&sub2; Wasserstoff und 0-20% Methyl sind; und Polymere auf Milchsäurebasis, worin
0-80% von R&sub1; und R&sub2; Wasserstoff und 20-100% Methyl sind, eingeteilt.
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Alle obigen bioverträglichen Polyester werden in vivo nicht-enzymatisch zu Glykolsäure
und Milchsäure hydrolysiert. Diese Säuren werden schließlich auf metabolischem Weg
zu Kohlendioxid und Wasser umgewandelt und aus dem Organismus ausgeschieden,
weshalb der obige Polyester ein interessantes bioabsorbierbares Material darstellt.
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Das auf Glykolsäure basierende Polymer (nachstehend als PGA abgekürzt) besitzt
üblicherweise schlechte Löslichkeit in verschiedenen Lösungsmitteln, einen hohen
Schmelzpunkt von 180-240ºC und schlechte Formbarkeit. Diesen Eigenschaften
entsprechend wird hochmolekulare PGA zu Fasern verarbeitet und für sterile chirurgsche
Materialien verwendet, wie z.B. Nahtmaterialien und Gaze.
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Chirurgische Nähte, die aus Polymeren auf Glykolsäurebasis erzeugt werden, sind im
Handel bei ACC Co. Ltd. und Ethicon Co. Ltd. unter den Markennamen Dexon (100
Mol-% Glykolsäurestruktur) und Vicryl (von 85 bis 90 Mol-% Glykolsäurestruktur und
von 10 bis 15 Mol-% Milchsäurestruktur) erhältlich.
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Bei Polymeren auf Glykolsäurebasis dauert es lange Zeit, z.B. etwa ein Monat, bis das
Polymer durch in vivo-Hydrolyse den Großteil seiner anfänglichen Festigkeit eingebüßt
hat.
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Daher ist es wünschenswert, Materialien zu entwickeln, die je nach Nahtabschnitt und
-verfahren innerhalb einer viel kürzeren Zeit hydrolysiert und absorbiert werden
können.
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Andererseits wird das Polymer auf Milchsäurebasis üblicherweise je nach Anteil der
Milchsäure- und der Glykolsäurestruktur in die folgenden Klassen eingeteilt.
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Die Klassen sind Polymilchsäure (nachstehend als PLA abgekiirzt), worin 100% von R&sub1;
und R&sub2; in der Formel (I) Methylgruppen sind, und Milchsäure-Glykolsäure-Copolymere
(nachstehend als PGLA abgekürzt), worin bis zu 80% von R&sub1; und R&sub2; Wasserstoffatome
sind und zumindest 20% von R&sub1; und R&sub2; Methylgruppen sind, mit Ausnahme jener, wo
100% von R&sub1; und R&sub2; Methylgruppen sind.
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PLA kann ein hochfestes Polymer liefern. Insbesondere wird hochmolekulare PLA zu
Stäben und Platten verarbeitet und und für bioabsorbierbare Platten von zur
Bruchbehandlung dienenden Innenschienen eingesetzt.
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PGLA weist hingegen als Polymer eine etwas mangelhafte Festigkeit auf und wird daher
hauptsächlich als Matrix für Präparate mit Langzeitfreisetzung eingesetzt.
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Wie bereits erwähnt, besitzt das Polymer auf Milchsäurebasis eine hervorragende
Verarbeitbarkeit und Löslichkeit in verschiedenen Lösungsmitteln. Daher wird das
Polymer zu Pellets, Nadeln, Filmen und Mikrokügelchen verarbeitet und häufig als Matrix
für Präparate mit Langzeitfreisetzung eingesetzt, die in den Körper eingebettet und
intravenös injiziert werden.
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Bei bioabsorbierbaren Platten von Innenschienen zur Bruchbehandlung, die aus PLA
bestehen, dauert es 6 bis 12 Monate bis zur in vivo-Hydrolyse. Im Zuge der
medizinischen Fortschritte in jüngster Zeit wurde es immer wünschenswerter,
Materialien zu entwickeln, die in viel kürzerer Zeit hydrolysiert werden können.
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Bezüglich einer PGLA-Matrix für Präparate mit Langzeitfreisetzung ist es ebenfalls
erforderlich, Matrixmaterialien zu entwickeln, die innerhalb viel kürzerer Zeit, wie z.B.
innerhalb von einigen Tagen, je nach Art und Verabreichung der freizusetzenden
Arzneimittel, hydrolysiert werden können.
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Wie bereits erwähnt, unterscheiden sich die einzelnen Arten von bioverträglichen
Polyestern hinsichtlich des Ziels und des Art ihrer Verwendung. Es ist jedoch bei allen
Arten bioverträglicher Polyester das Ziel, Materialien mit besserer in
vivo-Hydrolysierbarkeit oder Materialien entwickelt werden, die so gesteuert sind, daß ein gewünschtes
Maß an Hydrolysierbarkeit erzielt werden kann.
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Es besteht somit zurzeit eine starke Nachfrage an bioverträglichen Polyestern.
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Demzufolge wurden die folgenden Verfahren zur Herstellung von Polymeren auf
Glykolsäurebasis vorgeschlagen.
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(1) JP-A-62-31 736 (1987) offenbart ein Herstellungsverfahren für Polyglykolsäure,
umfassend das Polymerisieren von Glykolid bei einer Temperatur von 160-180ºC in
Gegenwart von Zinn(II)-octoat in einer Menge von 0,01 bis 0,05 Gew.-%, bezogen auf
das Gewicht von Glykolid, und eines einwertigen Alkohols mit gesättigter,
aliphatischer, unverzweigter Kette, umfassend eine gerade Anzahl von 12 bis 18
Kohlenstoffatomen in einer Menge vom 0,5- bis 2,8fachen des Gewichts von Zinn(II)-octoat.
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(2) JP-A-63-17929 (1988) offenbart ein Herstellungsverfahren für Polyglykolsäure mit
einer Eigenviskosität von 0,85 bis 1,1 dl/g, umfassend das Polymerisieren von Glykolid
bei einer Temperatur von 220-250ºC in Gegenwart von Zinn(II)-octoat in einer Menge
von 0,001 bis 0,005 Gew.-%, bezogen auf das Gewicht von Glykolid, und eines
einwertigen Alkohos mit aliphatischer, unverzeigter Kette aus 10 bis 18
Kohlenstoffatomen in einer Menge von 0,11 bis 0,22 Mol-%, bezogen auf Glykolid.
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Andererseits wurden die folgenden Verfahren zur Herstellung von Polymeren auf
Milchsäurebasis vorgeschlagen. JP-A-62-64824 (1987) offenbart z.B. ein niedermolekulares
heterogenes Milchsäure/Glykolsäure-Copolymer mit 25 bis 100 Mol-%
Milchsäurestruktur und 0 bis 75 Mol-% Glykolsäurestruktur sowie einer Eigenviskosität von 4 dl/g oder
weniger in einer Lösung von 1 g in 100 ml Chloroform oder Dioxan; sowie ein
Herstellungsverfahren für das Copolymer. In einem Beispiel beschreibt obige
Patentveröffentlichung ein Verfahren zur Durchführung der Polymerisation von Lactid mit
Glykolid bei 160ºC unter Einsatz von 0,2 Gew.-% Zinn(II)-octoat als Katalysator in
Gegenwart von DL-Milchsäurehydrat, um das gewünschte Copolymer zu erhalten.
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Bezüglich des Herstellungsverfahrens des bioverträglichen Pol yesters wurden Verfahren
zur katalytischen Ringöffnungspolymerisation von Glykolid oder Lactid, das jeweilige
dehydrierte zyklische Dimer von Glykol- bzw. Milchsäure, geoffenbart Ein Verfahren
zur Durchführung der Polymerisation in Gegenwart von Alkoholen, wie z.B.
Laurylalkohol, oder Hydroxysäuren, wie z.B. Glykolsäure, als Beschleuniger
(Kettenverlängerer) wurde als das allgemeinste Verfahren vorgeschlagen.
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Keines der obigen Herstellungsverfahren offenbarte jedoch ein Verfahren zur Erhöhung
der in vivo-Hydrolysierbarkeit oder zur Herstellung bioverträglicher Polyester mit
gewünschter Hydrolysierbarkeit.
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Das Mittel zur bloßen Steuerung, besonders der Beschleunigung, der Hydrolyserate des
bioverträglichen Polyesters sah hauptsächlich vor, die Menge des Beschleunigers für die
Polymerisation zu steigern. Das heißt, es wurde ausgenützt, daß eine Zunahme der
Menge an Beschleuniger das Molekulargewicht des gebildeten Polyesters senkt,
wodurch die Hydrolyserate beschleunigt wurde. Dies führt zu einem niedrigeren
Molekulargewicht und dem damit verbundenen Problem beeinträchtigter physikalischer
Eigenschaften. Somit stellt dieses Mittel kein bevorzugtes und allgemein verwendbares
Verfahren dar.
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FR-A-2.551.072 offenbart einen bioverträglichen Polyester mit einer
Polymilchsäurekette, die über eine Esterbindung an ein Polyol gebunden ist, das
vorzugsweise ein Zucker oder ein verwandtes Molekül ist, z.B. Mannit, Pentaerythrit,
Sorbit, Ribit oder Xylit. Das Polyol kann zyklisch sein und 4-30 Hydroxygruppen
aufweisen, wie z. B. Fructose, Glucose oder ein Glucoseoligomer mit 2-8 Glucoseresten,
z.B. Cyclodextrin.
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Das Ziel der vorliegenden Erfindung besteht darin, die in vivo-Hydrolysierbarkeit eines
bioverträglichen Polyesters zu verbessern und einen bioverträglichen Polyester mit
gewünschter Hydrolysierbarkeit, der sich für zahlreiche in vivo-Verabreichungen eignet,
sowie ein Herstellungsverfahren für bioverträgliche Polyester bereitzustellen.
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Als Ergebnis intensiver Forschungsarbeiten zur Erreichung der obigen Ziele haben die
Anmelder festgestellt, daß bei der Herstellung eines bioverträglichen Polyesters mit
wiederkehrenden Struktureinheiten, die im wesentlichen aus Glykolsäure- und/oder
Milchsäureeinheiten bestehen, durch Polymerisation von Glykolid oder Lactid, der
unter Durchführung der Polymerisation in Gegenwart einer oder mehrerer Glykoside
erhaltene Polyester eine weiter verbesserte Hydrolysierbarkeit aufweist. Dies stellt die
Grundlage der vorliegenden Erfindung dar.
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Somit bietet die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung eines bioverträglichen
Polyesters mit verbesserter Hydrolysierbarkeit. Das Verfahren führt zur Bindung eines
Glykosids an die Molekülstruktur eines Polymers mit wiederkehrenden
Struktureinheiten, die im wesentlichen aus Glykolsäure- und/oder Milchsäureeinheiten
bestehen, dargestellt durch die Formel (I):
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worin R&sub1; und R&sub2; ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe sind und gleich oder
unterschiedlich sein können.
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Der Polyester wird durch Polymerisation von Glykolid und/oder Lactid in Gegenwart
eines oder mehrerer Glykoside hergestellt.
Kurze Beschreibung der Abbildungen
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Fig. 1 zeigt das ¹H-NMR-Spektrum des in Beispiel 1 erhaltenen bioverträglichen
Polyesters.
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Fig. 2 zeigt das ¹H-NMR-Spektrum von in Vergleichsbeispiel 2 erhaltener
Polymilchsäure.
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Fig. 3 zeigt das IR-Spektrum des in Beispiel 1 erhaltenen bioverträglichen Polyesters.
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Fig. 4 zeigt das IR-Spektrum von in Vergleichsbeispiel 2 erhaltener Polymilchsäure.
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Der bioverträgliche Polyester der vorliegenden Erfindung kann nach folgendem
Verfahren hergestellt werden.
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Im ersten Schritt werden Glykolid und/oder Lactid als Rohmaterialien für das Polymer
eingesetzt, das wiederkehrende Struktureinheiten der obigen Formel (I) aufweist.
Glykolid und Lactid sind zyklische Dimere, die durch Polykondensation unter
Wasserabspaltung und nachfolgende thermische Zersetzung von Glykolsäure bzw. Milchsäure
leicht herzustellen sind. Es gibt vier Isomere von Lactid, nämlich D-Lactid, das zyklische
Dimer von D-Milchsäure, L-Lactid, das zyklische Dimer von L-Milchsäure, meso-Lactid,
das zyklische Dimer von D-Milchsäure und L-Milchsäure, und DL-Lactid, das
racemische Gemisch von D-Lactid und L-Lactid. Es eignet sich jede Art von Lactid als
Rohmaterial der Erfindung.
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Auch andere Lactone können zur Polymerisation in Kombination mit als Monomer
verwendetem Glykolid und/oder Lactid eingesetzt werden. Beispiele für diese Lactone
sind β-Propiolacton, β-Butyrolacton, δ-Valeroladon und ε-Caprolacton.
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Die Menge an Glykolid und/oder Lactid kann je nach Verabreichungsart des erhaltenen
bioverträglichen Polyesters variieren. Im Falle der Glykolsäureeinheit, worin sowohl R&sub1;
als auch R&sub2; in der Formel (I) Wasserstoffatome sind, und im Falle der Milchsäureeinheit,
worin sowohl R&sub1; als auch R&sub2; Methylgruppen sind, wird Glykolid bzw. Lactid alleine
eingesetzt. Wenn sowohl Glykolsäureinheiten als auch Milchsäureeinheiten vorhanden
sind, worin R&sub1; und R&sub2; in der Formel (I) Wasserstoffatome und Methylgruppen darstellen,
kann die Menge an Glykolid und Lactid entsprechend den für den erhaltenen
bioverträglichen Polyester erforderlichen Eigenschaften bestimmt werden.
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Wie bereits erwähnt, werden die bekannten bioverträglichen Polyester mit
wiederkehrenden Struktureinheiten der Formel (I) in Polymere auf Glykolsäurebasis, worin ein
80-100%-iger Anteil von R&sub1; und R&sub2; Wasserstoffatome sind und ein 0-20%-iger Anteil
Methylgruppen sind, und in Polymere auf Milchsäurebasis, worin ein 0-80%-iger Anteil
von R&sub1; und R&sub2; Wasserstoffatome sind und ein 20-100%-iger Anteil Methylgruppen sind,
eingeteilt.
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Hochmolekulare Polymere auf Glykolsäurebasis werden zu Fasern verarbeitet und für
sterile chirurgische Materialien, wie z.B. Nähte und Gaze, verwendet.
Milchsäure/Glykolsäure-Copolymere und Mi Ichsäure-Homopolymere weisen eine
hervorragende Verarbeitbarkeit und Löslichkeit in Lösungsmitteln auf und werden daher zu
Pellets, Nadeln, Filmen und Mikrokügelchen verarbeitet und als Matrix für Präparate mit
Langzeitfreisetzung eingesetzt, die in den Körper eingebettet und intravenös injiziert
werden. Vor allem werden hochmolekulare Muchsäure-Homopolymere zu Stäben oder
Platten verarbeitet und für die bioverträglichen Innenschienenplatten zur
Bruchbehandlung verwendet.
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Folglich kann die Menge an Glykolid und Lactid unter Berücksichtigung dieser
Verabreichungsziele bestimmt werden.
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Das Glykosid, das zur Anbindung an die Molekülstruktur des Polymers verwendet wird,
besitzt eine im allgemeinen niedrige Toxizität für Organismen und eignet sich
besonders als Rohmaterial zur Herstellung medizinischer Polymermaterialien, wie z.B.
bioverträglicher Polyester.
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Das im Verfahren der Erfindung eingesetzte Glykosid ist eine einzelne Verbindung oder
ein Gemisch von Verbindungen. Geeignete Glykoside sind u.a. Glykoside wie z.B.
Methylglucosid (1-O-Methyl-D-glucose), Digitalis, Nukleotide und Nukleoside.
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Die Wirkung der Erfindung kann durch Verwendung des (der) obigen Glykosids
(Glykoside) erzielt werden. Das (die) Glykosid(e) können unter Berücksichtigung der
gewünschten Wirkung ausgewählt werden. Ein bevorzugtes Glykosid ist
Methylglucosid. Glykoside können einzeln oder in Kombination eingesetzt werden.
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Die Menge des Glycosids wird geeigneterweise unter Berücksichtigung der
gewünschten Eigenschaften des bioverträglichen Polyesters, wie z.B. des gewünschten Grads an
Hydrolysierbarkeit und Festigkeit der Formteile, bestimmt.
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Bei der Anwendung für Nähte oder Innenschienenplatten, die im allgemeinen die
Festigkeit des bioverträglichen Polyesters erfordern, wird das Glykosid z.B. in einer
Menge eingesetzt, die einen Hydroxylgruppen-Gehalt von üblicherweise 0,001 bis 1
Mol-%, vorzugsweise 0,01 bis 0,1 Mol-%, bezogen auf Glykolid und/oder Lactid,
ergibt. Wenn die Menge weniger als 0,001 Mol-% beträgt, ist die Verbesserung der
Hydrolysierbarkeit, d.h. die durch die Erfindung erzielte Wirkung, nicht ausreichend.
Eine Menge von mehr als 1 Mol-% kann zwar die Hydrolysierbarkeit wirkungsvoll
verbessern, führt aber zumeist zu einem größeren Verlust an Festigkeit des Polymers,
der durch die erzielte Wirkung nicht ausgeglichen wird, weshalb dieses Ergebnis für
einige Anwendungen nicht wünschenswert ist.
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Wenn der bioverträgliche Polyester für Anwendungen genutzt wird, bei denen Festigkeit
nicht erforderlich ist, z.B. für die Matrix von Präparaten mit Langzeitfreisetzung, kann
(können) das (die) Glykosid(e) in einer relativ großen Menge eingesetzt werden, d.h. in
einer Menge, die einen Hydroxylgruppen-Gehalt von etwa 100 Mol-%, bezogen auf
Glykolid und/oder Lactid, ergibt.
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Die Polymerisationsreaktion kann als Lösungspolymerisation unter Verwendung
organischer Lösungsmittel, wie z.B. Chloroform und Dichlorethan, durchgeführt werden. Es
wird jedoch üblicherweise bevorzugt, die Reaktion als Massepolymerisation in
geschmolzenem Zustand durchzuführen.
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Die Reaktion kann in Abwesenheit oder Gegenwart eines Katalysators erfolgen. Es wird
jedoch bevorzugt, einen Katalysator zu verwenden, um innerhalb kurzer Zeit ein
hochmolekulares Polymer zu erhalten.
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Geeignete Polymerisationskatalysatoren sind bekannte Katalysatoren, wie z.B.
anionische Katalysatoren, kationische Katalysatoren, Koordinationskatalysatoren und
andere Verbindungen, die bei der Polymerisationsreaktion der Erfindung katalytische
Wirkung zeigen. Beispiele für den Katalysator sind Verbindungen, die vor allem ein
mehrwertiges Metall enthalten, wie z.B. Zinkchlorid, Titantetrachlorid, Eisenchlorid,
Bortrifluorid-Etherkomplex, Aluminiumchlorid, Antimontrifluorid und Bleioxid.
Zinn- und Zinkverbindungen werden bevorzugt. Zinn(II)-octoat wird von den
Zinnverbindungen besonders bevorzugt.
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Die Menge des Katalysators wird in Abhängigkeit von der Art des Katalysators und der
Polymerisationstemperatur bestimmt und liegt vorzugweise im Bereich von 0,001 bis
0,1 Gew.-%, bezogen auf das Monomer, d.h. Glykolid und/oder Lactid.
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Die Polymerisationstemperatur bei der Massepolymerisation kann zumindest der
Schmelzpunkt des Rohmaterial-Monomers sein, d.h. von Glykolid und Lactid (Glykolid:
etwa 85ºC, L-Lactid oder D-Lactid: etwa 95ºC, DL-Lactid: etwa 120ºC, meso-Lactid:
etwa 45ºC). Lösungspolymerisation unter Verwendung von Lösungsmitteln, wie z.B.
Chloroform und Dichlorethan, kann sogar bei Temperaturen unterhalb des
Schmelzpunkts durchgeführt werden.
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Der nach dem obigen Herstellungsverfahren erhaltene bioverträgliche Polyester der
Erfindung besteht im wesentlichen aus einer Struktur, in der ein Glykosidskelett an die
Molekülstruktur des Polymers mit wiederkehrenden Struktureinheiten der obigen
Formel (I) gebunden ist. Somit unterscheidet sich die Struktur des erfindungsgemäßen
bioverträglichen Polyesters von jener der nach herkömmlichen Verfahren erhaltenen
bioverträglichen Polyester.
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Diese Tatsache kann durch nachstehend beschriebene Beispiele bewiesen werden.
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Der Polyester aus Beispiel 1 (als PLA-2 bezeichnet), der ein bioverträglicher Polyester
der Erfindung ist und durch Polymerisation von Lactid in Gegenwart eines Glykosids
erhalten wird, und das Lactid-Polymer aus Vergleichsbeispiel 2 (als PLA-1 bezeichnet),
das nach einem herkömmlichen Verfahren in Abwesenheit von Glykosid erhalten
wurde, wurden jeweils in Chloroform gelöst. Von jeder erhaltenen Lösung wurden ¹H-
NMR-Spektren aufgenommen. Als Ergebnis zeigte das in Fig. 2 abgebildete Spektrum
von PLA-1 in einfacher und eindeutiger Weise bei 1,55 ppm und 5,16 ppm ein Dublett
(b), das vom Methylwasserstoff der Polymilchsäure herrührt:
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sowie ein Quadruplett (a), das vom Methylenwasserstoff der Polymilchsäure stammt.
Das in Fig. 1 abgebildete Spektrum von PLA-2 zeigt neben den obigen Multipletts Peaks
im Bereich von 3,3 bis 4,8 ppm, die vom Glykosid herrühren.
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Sowohl PLA-1 als auch PLA-2 wurden zur Messung der ¹H-NMR- oder Kernresonanz-
Spektren in Chloroform gelöst. Glykoside sind hydrophil und daher in Chloroform nicht
löslich, obwohl nicht-umgesetztes Glykosid in PLA-2 verblieb. Es ist daher
offensichtlich, daß die im Spektrum von PLA-2 vorgefundenen Peaks das Ergebnis der Bindung
der Polyesterkette an Hydroxylgruppen des Glykosids im Verlauf der Polymerisation
waren.
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Außerdem zeigt der Unterschied in der Polymerstruktur durch die Tatsache, daß die
Eigenschaften und das Verhalten des bioverträglichen Polyesters der Erfindung anders
sind als jene von herkömmlich erhaltenen bioverträglichen Polyestern (z.B. die
Verbesserung der Hydrolysierbarkeit, die Verringerung der Schmelzviskosität, die
Verbesserung der Löslichkeit in Lösungsmitteln und die Senkung oder Eliminierung des
Schmelzpunkts von Polyestern).
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Das Molekulargewicht des Polymers kann nach üblichen Verfahren, wie z.B.
Gelpermeations-Chromatografie (GPC) und Messung der Lösungsviskosität, abgeschätzt werden.
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Der Zusammenhang zwischen Lösungsviskosität und Molekulargewicht des
bioverträglichen Polyesters der Erfindung wurde noch nicht bestimmt. Man kann jedoch
annehmen, daß eine höhere Lösungsviskosität ein höheres Molekulargewicht anzeigt, wie dies
bei den üblichen bioverträglichen Polyestern der Fall ist.
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Bei der Herstellung des bioverträglichen Polyesters der Erfindung können das
Molekulargewicht und die Primärstruktur des gebildeten Polyesters, d.h. das
Zusammensetzungsverhältnis zwischen Polyesterkette und Glykosidskelett, die Kettenlänge
des Polyesters, die Struktur des Glykosidskeletts und das Molekulargewicht des
Glykosidskeletts durch die Art und Menge des Glykosids gesteuert werden, das bei der
Polymerisation gleichzeitig im System vorliegt.
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Wenn das Glykosid ein medizinisches Glykosid, wie z.B. Streptomycin, ist, wird der
intern verabreichte bioverträgliche Polyester allmählich hydrolysiert, um eine
Langzeitfreisetzung von Präparaten zu bewirken. Somit ist der bioverträgliche Polyester ein
nützliches Rohmaterial und kann auch als Arzneimittelzufuhrsystem (DDS) eingesetzt
werden.
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Wie bereits oben in Zusammenhang mit der Hydrolysierbarkeit und anderen
Eigenschaften erwähnt, bietet die vorliegende Erfindung verschiedene Arten von
bioverträglichen Polyestern mit höherer Hydrolysierbarkeit und hervorragenden Eigenschaften,
während das gleiche Molekulargewichtsbereich wie bei herkömmlichen
bioverträglichen Polyestern beibehalten wird. Somit erweitert die vorliegende Erfindung den
Anwendungsbereich bioverträglicher Polyester.
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Die Erfindung wird nun durch nachstehende Beispiele ausführlich beschrieben. Die
Eigenschaften wurden nach den folgenden Verfahren gemessen:
Durchschnittliches Molekulargewicht und Molekulargewichtsverteilung
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Die Polymere wurden in einer Konzentration von 1% in Chloroform gelöst. Wenn ein
Polymer in Chloroform unlöslich war, wurde es in Hexafluorisopropanol (nachstehend
als HFIP abgekürzt) gelöst. GPC erfolgte unter Verwendung von HFIP als Eluat.
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Das gewichtsmittlere Molekulargewicht (Mw) und das zahlenmittlere Molekulargewicht
wurden durch Umrechnung in Polystyrol erhalten.
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Die Molewkulargewichtsverteilung des Polymers wurde anhand des
Mw/Mn-Verhältnisses abgeschätzt.
Hydrolysierbarkeit
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Falls das Polymer in Chloroform löslich war, wurde eine 5%-ige Chloroformlösung
gebildet. Die Lösung wurde auf eine horizontal angeordnete ebene Scheibe gegossen
und bei Umgebungstemperatur getrocknet, um eine Filmprobe zu erhalten. Falls das
Polymer in Chloroform unlöslich war, wurde das Polymer gepulvert und als Probe
verwendet.
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250 mg der Probe wurden in ein Reagenzglas eingebracht und 25 ml einer
Phosphorsäure/Zitronensäure-Pufferlösung mit pH 7,3 zugegeben. Das Reagenzglas wurde in
einem Thermostat auf 37ºC konstant gehalten. Nach dem Stehenlassen über einen
vorbestimmten Zeitraum wurde das Gemisch im Reagenzglas unter reduziertem Druck
bis zur Trockene eingeengt. Der Rest wurde in Chloroform oder HFIP gelöst und das
Mw mittels GPC gemessen. Die Beibehaltung des Molekulargewichts (in %) wurde
anhand folgender Formel berechnet:
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Mw nach vorbestimmter Zeit × 100 / anfängliches Mw.
Kernresonanz-(¹H-NMR-)Spektrum
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Die Probe wurde in einer Konzentration von 10% in deuteriertem Chloroform oder
einem 10/1-Gemisch aus HFIP und deuteriertem Chloroform gelöst und gefiltert. Das
Filtrat wurde in ein Reagenzglas mit einem Durchmesser von 5 mm gefüllt und bei 100
MHz mit einem H-NMR-Meßgerät gemessen.
Infrarotabsorptions-(IR-)Spektrum
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Das Spektrum wurde nach dem KBr-Preßling-Verfahren gemessen.
Schmelzpunkt
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Der Schmelzpunkt wurde unter Verwendung eines Differentialscanning-Kalorimeters
(DSC) bei einer Temperaturerhöhungsrate von 10ºC/min gemessen.
Elementaranalyse
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Die Probe wurde bei 850ºC thermisch zersetzt und mit einem Elementaranalysegerät
gemessen, das mit einem Wärmeleitfähigkeitsdetektor ausgestattet war.
Schmelzviskosität
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Die Schmelzviskosität wurde mittels eines KOKA-Durchflußtesters bei 235ºC unter
Verwendung einer Düse mit einem Durchmesser von 1 mm und einer Länge von 10
mm gemessen.
Lösungsviskosität
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Chloroform, HFIP oder ein 7/10-Gemisch aus Trichlorphenol und Phenol wurde als
Lösungsmittel verwendet. Es wurde eine Lösung mit einer Probenkonzentration von 0,5
g/dl gebildet. Die Messung erfolgte mittels eines Ubbelohde-Viskosimeters bei einer
Temperatur von 25±0,05ºC (im Fall von Chloroform oder HFIP) oder 30±0,05ºC (im
Fall eines Trichlorphenol/Phenol-Gemischs).
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Die Viskosität η der Lösung wurde anhand folgender Gleichung errechnet:
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η = In(T&sub1;/T&sub0;)C
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worin T&sub0; = Referenzmeßzeit
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T&sub1; = Meßzeit der Probe
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C = Konzentration der Lösung (0,5)
Beispiel 1
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In ein Polymerisationsrohr aus Glas wurden 5,0 g (0,035 Mol) L-Lactid eingebracht und
0,015 Gew.-% Zinn(II)-octoat als Katalysator in Form einer Lösung in Toluol sowie 1,0 g
(20,0 Gew.-% ) Methylglucosid (1-O-Methyl-D-glucose) zugegeben.
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Der Inhalt des Polymerisationsrohrs wurde mehrere Stunden lang unter Entlüftung
getrocknet und dicht verschlossen. Die Polymerisation erfolgte bei 150ºC über einen
Zeitraum von 2 Stunden. Nach der Reaktion wurden 50 ml Methylenchond zum
Reaktionsgemisch zugegeben und gerührt. Es wurde eine klare Lösung erhalten, wobei
dieses Ergebnis bewies, daß das als Rohmaterial verwendete Methylglucosid in eine
Struktureinheit des Polymers übergeführt wurde.
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Der Lösung wurden langsam unter Rühren 100 ml Petrolether zugetropft, um einen
weißen Niederschlag zu erhalten. Der Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet,
um PLA zu erhalten. Die nachstehend angeführten physikalischen Eigenschaften wurden
an der PLA gemessen.
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Der mittels eines Differentialscanning-Kalorimeters (DSC) gemessene Schmelzpunkt der
PLA betrug 72ºC. Der gemessene Schmelzpunkt unterschied sich deutlich vom
Schmelzpunkt herkömmlicher PLA (175-185ºC), dem Schmelzpunkt des
Lactid-Rohmaterials (97ºC) und vom Schmelzpunkt von Methylglucosid (178ºC). Das Ausmaß der
Endothermie war auch geringer als bei herkömmlicher PLA und war ein Anzeichen für
geringe Kristallinität.
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Das ¹H-NMR-Spektrum ist in Fig. 1 abgebildet. Ein vom Methylwasserstoff
herkömmlicher PLA herrührendes Dubett und ein vom Methylenwasserstoff herkömmlicher PLA
stammendes Quadruplett waren deutlich bei 1,55 ppm bzw. 5,16 ppm zu beobachten.
Darüberhinaus fand sich ein Peak des in die Struktureinheit des Polymers übergeführten
Methylglucosids im Bereich von 3,3 bis 4,9 ppm.
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Das IR-Spektrum ist in Fig. 3 abgebildet.
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Absorptionsbanden, die im IR-Spektrum herkömmlicher Polymilchsäure nicht
festzustellen waren, wurden in den Bereichen von 950 bis 1000 cm&supmin;¹ und von 1500 bis
1600 cm&supmin;¹ beobachtet.
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Die Ergebnisse der Elementaranalyse sind nachstehend angeführt und stimmen mit
berechneten Werten überein:
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Nach Durchführung des Hydrolyseversuchs über eine Zeitspanne von 2 Wochen war
die Beibehaltung des Molekulargewichts fast null. Die Probe wurde in die Monomere
oder in oligomerartige Substanzen mit sehr niedrigem Molekulargewicht zersetzt. Das
Ergebnis zeigte gute Hydrolysierbarkeit.
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Betreffend die Löslichkeit in organischen Lösungsmitteln ist anzumerken, daß die Probe
in Methanol löslich war, welche Eigenschaft sich von jener von herkömmlicher PLA
unterscheidet.
Beispiel 2
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Die Polymerisation und Nachbehandlung erfolgten gemäß den gleichen
Vorgangsweisen wie in Beispiel 1, außer daß Methylglucosid in der in Tabelle 1 gezeigten Menge
eingesetzt wurde, um weiße PLA zu erhalten.
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Das Polymer löste sich, wie in Beispiel 1, vollständig in Methylenchlond und war auch
in Methanol löslich. Andere physikalische Eigenschaften gehen aus Tabelle 1 hervor.
Beispiel 3 und Vergleichsbeispiele 1-4
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In ein Polymerisationsrohr aus Glas wurden 5,0 g (0,035 Mol) L-Lactid eingebracht und
0,003 Gew.-% Zinn(II)-octoat als Katalysator in Form einer Lösung in Toluol sowie
verschiedene Arten von Additiven (Saccharid oder Alkohol) in der in Tabelle 1
angeführten Menge zugegeben. Die Mengen an Saccharid und Alkohol wurden so gewählt, daß
mit Ausnahme von Vergleichsbeispiel 3 ein Hydroxygruppen-Gehalt von 0,053 Mol-%
erzielt wurde.
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Der Inhalt des Polymerisationsrohrs wurde mehrere Stunden lang unter Entlüftung
getrocknet und dicht verschlossen. Die Polymerisation erfolgte bei 180ºC und dauerte 4
Stunden. Nach der Reaktion wurden dem Reaktionsprodukt 30 ml Methylenchlorid
zugegeben und gerührt. Das Produkt löste sich in jedem Fall vollständig. Die
Methylenchoridlösung wurde auf 500 ml Methanol gegossen, um einen weißen
Niederschlag zu erhalten. Der Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet, um PLA
zu erhalten.
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Die Tatsache, daß sich die in Beispiel 3 erhaltene PLA vollständig in Methylenchlorid
löste, zeigt, daß das als Rohmaterial eingesetzte Saccharid (Glykosid) zu einem Teil der
Polymerstruktur geworden war. Außerdem wies die in Beispiel 3 erhaltene PLA eine
bessere Hydrolysierbarkeit auf als die in Vergleichsbeispiel 2 erhaltene und zeigte nach
zweiwöchiger Hydrolyse eine geringe Beibehaltung des Molekulargewichts.
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Das ¹H-NMR-Spektrum der in Vergleichsbeispiel 2 erhaltenen PLA ist in Fig. 2
abgebildet. Eine Dubett (b) des Methylwasserstoffs von PLA und ein Quartett (a) des
Methylenwasserstoffs von PLA waren leicht und eindeutig bei 1,55 ppm bzw. 5,16 ppm
zu beobachten. Das IR-Spektrum der in Vergleichsbeispiel 2 erhaltenen PLA ist in Fig. 4
abgebildet.
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Diese Spektren unterscheiden sich klar von jenen aus Beispiel 1 und zeigen die
Unterschiede in der Molekülstruktur auf.
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Andere physikalische Eigenschaften sind auch in Tabelle 1 veranschaulicht.
Beispiel 4 und Vergleichsbeispiele 5-7
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In ein Polymerisationsrohr aus Glas wurden 5 g (0,043 Mol) Glykolid gefüllt und 100 µl
einer Lösung von 15 mg Zinn(II)-octoat-Katalysator in 10 ml Toluol sowie verschiedene
in Tabelle 2 angeführte Additive (Saccharid oder Alkohol) zugegeben. Der Inhalt des
Polymerisationsrohrs wurde mehrere Stunden lang unter Entlüften getrocknet und dicht
verschlossen. Die Polymerisation erfolgte in einem Ölbad bei 180ºC über 4 Stunden.
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Nach Beendigung der Polymerisation wurde dem Reaktionsgemisch ein 10/7-Gemisch
aus Phenol und Trichlorphenol zugegeben und auf 150ºC erhitzt, um das
Reaktionsgemisch zu lösen. Die so erhaltene Lösung wurde auf Methanol gegossen und
ausgefallenes Polymer abfiltriert und getrocknet.
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Die physikalischen Eigenschaften der Produkte und die Ergebnisse des
Hydrolysierbarkeitsversuchs sind in Tabelle 2 zusammengefaßt. Die Lösungsviskosität in der Tabelle
wurde unter Verwendung eines 7/10-Gemischs aus Trichlorphenol und Phenol
gemessen.
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Die in Beispiel 4 erhaltene PGA zeigt eine raschere Hydrolysierbarkeit als in die
Vergleichsbeispiel 5 erhaltene PGA. Außerdem besitzt die PGA der Erfindung trotz des
höheren Molekulargewichts eine niedrigere Schmelzviskosität und kann daher bei
tieferen Temperaturen verarbeitet werden.
Tabelle 1
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Anmerkungen: *1) in Polystyrol umgerechnet
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*2) Schmelzpunkt des Lactid-Monomers: 97ºC
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*3) aufgrund des niedrigen Molekulargewichts nicht meßbar
Tabelle 2
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Anmerkungen: LaOH = Laurylalkohol
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*1) in Polystyrol umgerechnet
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*2) Die OH-Konzentration beträgt einheitlich 0,168 Mol-%.
Beispiel 5
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In ein Polymerisationsrohr aus Glas wurden 2,32 g (0,02 Mol) Glykolid und 2,88 g
(0,02
Mol) DL-Lactid (ein racemisches Gemisch von D-Lactid und L-Lactid) eingefüllt
und 0,01 Gew.-% Zinn(II)-octoat sowie 0,5 Mol-% Methylglucosid zugegeben. Das
Rohr wurde wie in Beispiel 1 entlüftet und dicht verschlossen. Die Polymerisation
erfolgte bei 180ºC über 6 Stunden in einem Ölbad.
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Das resultierende Polymer wurde nach der gleichen Vorgangsweise wie in Beispiel 3
gereinigt.
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Das so erhaltene Polymer wies eine Lösungsviskosität von 0,92 in Chloroform und eine
Beibehaltung des Molekulargewichts nach zweiwöchiger Hydrolyse von 39% auf.
Vergleichsbeispiel 8
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Die Copolymerisation von Glykolid und DL-Lactid erfolgte nach der gleichen
Vorgangsweise wie in Beispiel 5, außer daß 0,5 Mol-% Laurylalkohol anstelle von
Methylglucosid zugegeben wurden.
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Das erhaltene Polymer wies eine Lösungsviskosität von 0,49 in Chloroform und eine
Beibehaltung des Molekulargewichts nach zweiwöchiger Hydrolyse von 81% auf.
Beispiel 6
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In ein Polymerisationsrohr aus Glas wurden 4,06 g (0,035 Mol) Glykolid und 5,04 g
(0,035 Mol) L-Lactid eingefüllt und 0,015 Gew.-% Zinn(II)-octoat sowie 10 mg (0,01
Gew.-%) Methylglucosid zugegeben. Das Rohr wurde nach der gleichen Vorgangsweise
wie in Beispiel 1 entlüftet und dicht verschlossen, und die Polymerisation erfolgte bei
120ºC in einem Ölbad Die Viskosität des Reaktionsgemischs stieg nach 20 Minuten
deutlich an.
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Nach Durchführung der Polymerisation über 20 Stunden wurde das Reaktionsgemisch
in HFIP gelöst und dann auf Methanol gegossen, um das Polymer als weißen Feststoff
zu erhalten.
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Das Polymer wies eine Lösungsviskosität von 1,71 in HFIP und eine Beibehaltung des
Molekulargewichts von 51% nach zweiwöchigem Hydrolyseversuch auf.
Vergleichsbeispiel 9
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Die gleichen Polymerisationsverfahren wie in Beispiel 6 wurden durchgeführt, außer
daß die Zugabe von Methylglucosid zum Polymerisationssystem entfiel.
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Es dauerte 5 bis 6 Stunden, um die Viskosität des Reaktionsgemischs auf etwa den
gleichen Wert zu steigern wie die Viskosität 20 Minuten nach Beginn der
Polymerisation aus Beispiel 6.
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Nach Durchführung der Polymerisation über 20 Stunden wurde das Reaktionsgemisch
in HFIP gelöst und dann auf Methanol gegossen, um das Polymer als weißen Feststoff
zu erhalten.
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Das Polymer wies eine Lösungsviskosität von 2,74 in HFIP und eine Beibehaltung des
Molekulargewichts nach zweiwöchigem Hydrolyseversuch von 88% auf.
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Der nach dem Verfahren der Erfindung erhaltene bioverträgliche Polyester enthält ein
Glykosidskelett in der Struktur des Polymermoleküls und besitzt somit im Vergleich zu
herkömmlichen bioverträglichen Polyestern spezielle Eigenschaften. Insbesondere weist
der erfindungsgemäße Polyester eine deutlich verbesserte Hydrolysierbarkeit auf, die
durch die damit einhergehende Abnahme des Molekulargewichts verstärkt wird.
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Die vorliegende Erfindung kann somit einen bioverträglichen Polyester mit verbesserter
Hydrolysierbarkeit oder mit dem gewünschten, dem jeweiligen Verwendungsziel
entsprechenden
Grad an Hydrolysierbarkeit bereitstellen, indem die Art und Menge des
eingesetzten Glykosids variiert werden. Dadurch nimmt die Bedeutung des Polyesters
für medizinische Zwecke deutlich zu.