DE10111767B4 - Verfahren zur Herstellung von Polyestern aus Hydroxycarbonsäuren und Polyolen durch Polykondensation - Google Patents

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Abstract

Verfahren zur Herstellung von Polyestern mit einem gewichtsmittleren Molekulargewicht von 3.000–100.000 Da und einer Polydispersität von 1.4–10.2 aus Hydroxycarbonsäuren und Polyolen, umfassend die folgenden Stufen:
(i) Herstellung eines Gemischs aus Hydroxycarbonsäuren und Polyol,
(ii) Erhitzen des Gemischs auf eine Temperatur im Bereich von 140–170°C bei reduziertem Druck über einen Zeitraum von 1–4 Stunden, so daß eine wasserfreie Schmelze erhalten wird,
(iii) Erhitzen der Schmelze auf eine Temperatur im Bereich von 140–180°C bei einem Druck von unter 3 mbar über einen Zeitraum von 12–96 Stunden und
(iv) Abkühlen des in Stufe (iii) erhaltenen Polyesters und Reinigung nach an sich bekannten Verfahren,
wobei als Hydroxycarbonsäuren ein Gemisch von Milchsäure und Glykolsäure im molaren Verhältnis 5:1 bis 1:3 verwendet werden, und wobei das Polyol ausgewählt ist aus der Gruppe Dextran, Dextransulfat und Diethylaminoethyl-Dextran.

Description

  • Hintergrund
  • Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Polyestern aus Hydroxycarbonsäuren und Polyolen, die durch dieses Verfahren erhältlichen Polyester sowie ihre Verwendung als Depotmatrixmaterial für Arzneistoffe.
  • Die WO 95/23175 beschreibt verzweigtkettige Ester aus einem mindestens einen Substituenten mit Elektrolyseeigenschaften enthaltenden Polyol mit aus Polyhydroxycarbonsäuren bestehenden Säureresten, welches eine Molekularmasse von bis zu 500.000 aufweist. Diese Polyolester werden hergestellt, indem ein entsprechend substituiertes Polyol mit einer oder mehreren Hydroxycarbonsäuren in Dimerform oder Lactonform in Anwesenheit eines ringöffnenden, zur Polymerisation geeigneten Katalysators wie Zinn, Zink, Zinnchlorid, Zinkchloridtetantetrachlorid, Aluminiumchlorid, Zinnoctoat oder Aluminiumtriisopropyloxid umgesetzt wird. Vorzugsweise werden Zinnoctoat und Aluminiumtriisopropyloxid verwendet.
  • Das US-Patent 5 922 338 betrifft ebenfalls Polyester, aufgebaut aus Milchsäure, Glykolsäure und einem Polyol. Wiederum wird zur Herstellung dieser Polyolester die Verwendung eines Katalysators gelehrt. Vorzugsweise wird Zinnoctoat eingesetzt.
  • Die im Stand der Technik bekannten Verfahren zur Herstellung von polyolhaltigen Polyestern aus Milchsäure und Glykolsäure weisen den Nachteil auf, daß der Einbau der hydrophilen Rückgradkomponente nur mit unbefriedigender Ausbeute und schlechter Reproduzierbarkeit erfolgt.
  • Zudem ist die Verwendung von Katalysatoren, insbesondere von Zinnkatalysatoren, im Hinblick auf die Toxizität dieser Verbindungen problematisch, umso mehr als es sich bei den Verfahrensprodukten um Stoffe handelt, die als Depotmatrixmaterial für Arzneistoffe verwendet werden sollen.
  • Weiterhin weisen die im Stand der Technik bekannten Polyester lange Glykolsäure-Milchsäure-Seitenketten auf, die einen langsamen Polymermassenabbau in vivo und ungünstige Freisetzungseigenschaften von hochmolekularen Wirkstoffen, wie z.B. Proteinen, in vivo bedingen.
  • Der Erfindung liegt daher die Aufgabe zugrunde, neue Polyester bereitzustellen, welche einen rascheren Polymermassenabbau in vivo und günstigere Freisetzungseigenschaften von hochmolekularen Wirkstoffen aufweisen.
  • Diese Polyester sollen durch ein Verfahren hergestellt werden, bei dem die hydrophile Rückgradkomponente effizient in das Polymer eingebaut werden kann, bei dem überdies auf die Verwendung eines Katalysators verzichtet werden kann, bei dem handelsübliche und preiswerte Ausgangsmaterialien eingesetzt werden können und das schließlich eine gute Reproduzierbarkeit aufweist.
  • Abbildungen
  • 1 zeigt einen Vergleich der Wasseraufnahme per Zeiteinheit durch einen erfindungsgemäß hergestellten Dextransulfat-haltigen Polylactitglycolit-Polyester (PK-DSS-PLG) und einen gemäß dem Stand der Technik durch Ringöffnungspolymerisierung hergestellten Dextransulfat-haltigen Polylactitglycolit-Polyester (RP-DSS-PLG).
  • 2 zeigt den prozentualen Polymermassenverlust eines erfindungsgemäß hergestellten Dextransulfat-haltigen Polylactitglycolit-Polyesters (PK-DSS-PLG) im Vergleich zu einem gemäß dem Stand der Technik durch Ringöffnungspolymerisierung hergestellten Dextransulfat-haltigen Polylactitglycolit-Polyester (RP-DSS-PLG).
  • Beschreibung der Erfindung
  • Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Polyestern aus Hydroxycarbonsäuren und Polyolen durch Polykondensation (PK), umfassend die folgenden Stufen:
    • (i) Herstellung eines Gemischs aus Hydroxycarbonsäuren und Polyol,
    • (ii) Erhitzen des Gemischs auf eine Temperatur im Bereich von 140–170°C bei reduziertem Druck über einen Zeitraum von 1–4 Stunden, so daß eine wasserfreie Schmelze erhalten wird,
    • (iii) Erhitzen der Schmelze auf eine Temperatur im Bereich von 140–180°, bei einem Druck von unter 3 mbar über einen Zeitraum von 1296 Stunden, und
    • (iv) Abkühlen des in Stufe (iii) erhaltenen Polyesters und Reinigung nach an sich bekannten Verfahren.
  • Bei dem erfindungsgemäßen Verfahren werden Hydroxycarbonsäuren mit Polyolen zur Herstellung eines verzweigten Polyesters umgesetzt.
  • Beispiele für die in dem erfindungsgemäßen Verfahren verwendbaren Hydroxycarbonsäuren sind insbesondere Milchsäure, Glykolsäure, β-Hydroxypropionsäure, δ oder Y-Hydroxyvaleriansäure, α, β oder Y-Hydroxybuttersäure, oder ε-Hydroxycapronsäure sowie Mischungen verschiedener Hydroxycarbonsäuren. Auch Oligomere und Cooligomere von Hydroxycarbonsäuren können im erfindungsgemäßen Verfahren eingesetzt werden.
  • Vorzugsweise werden Milchsäure und Glykolsäure verwendet.
  • Besonders bevorzugt werden im erfindungsgemäßen Verfahren Mischungen von Milchsäure und Glycolsäure verwendet, so daß ein polyolhaltiges Polylactitglycolit (PLG) entsteht.
  • Die Milchsäure kann in optisch reiner Form, d.h. in D- oder L-Form, oder als Gemisch eingesetzt werden.
  • Das molare Verhältnis von Milchsäure zu Glykolsäure beträgt im allgemeinen 5:1 bis 1:3 und vorzugsweise 3:1 bis 1:1. Ganz besonders bevorzugt werden Milchsäure und Glycolsäure im Verhältnis 2:1 bis 1:1 eingesetzt.
  • Als weitere Komponente wird bei dem erfindungsgemäßen Verfahren mindestens ein Polyol eingesetzt.
  • Als Polyole werden vorzugsweise
    • – Oligo- und Polysaccharide,
    • – Polyvinylalkohole oder
    • – Polyacrylsäuren
    sowie deren Derivate und Copolymere verwendet, die
    • – mindestens vier Hydroxygruppen und
    • – ein gewichtsmittleres Molekulargewicht Mw von 1 bis 1000 KDa aufweisen und
    • – jeweils unsubstituiert oder mit geladenen oder ungeladenen Gruppen substituiert sein können.
  • Beispiele für geeignete Polyole sind
    • – geladene oder ungeladene Kohlenhydrate, wie z.B. Inulin, Amylose, Amylopektin, Dextrane, Dextransulfate, Dextrine, Xylane, Cyclodextrine,
    • – substituierter oder unsubstituierter Polyvinylalkohol
    • – substituierte Polymethacrylsäuren, wie z.B. Polyhydroxyethylmethacrylat (HEMA)
    • – Copolymere aus substituiertem oder unsubstituiertem Polyvinylalkohol oder teilweise acetyliertem Polyvinylalkohol mit Acrylsäure, α- oder β-Methacrylsäure, Acrylamin, α- oder β-Methacrylamin, Acrylnitril oder α- oder β-Methacrylnitril sowie deren Salze.
  • Bevorzugt werden Dextran (Dex), Dextransulfat (DSS), Diethylaminoethyl-Dextran (DEAED), Xylansulfat, Diethylaminoethyl-Xylan, Cyclodextrinsulfat, Polyvinylalkohol (PVA), teilsulfatierter Polyvinylalkohol, Copolymere aus teilsulfatiertem Polyvinylalkohol oder teilweise acetyliertem Polyvinylalkohol mit Acrylsäure, Acrylamin, Acrylnitril, α- oder β-Methacrylsäure, α- oder β-Methacrylamin oder α- oder β-Methacrylnitril. Bevorzugt werden dabei ihre entsprechenden Alkalisalze, insbesondere Na-Salze, bzw. ihre Halogensalze, insbesondere Chloride.
  • Sulfatierter Polyvinylalkohol oder dessen Copolymere können hergestellt werden, indem das entsprechende Polyvinylacetat oder dessen Copolymere in einen H2SO4/SO3 enthaltenden geeigneten Alkohol, wie z.B. Ethanol, mittels Alkoholyse sulfatiert und anschließend neutralisiert werden. Wird die Reaktion beispielsweise in 5% H2SO4/SO3 enthaltendem Ethanol durchgeführt und neutralisiert, werden ca. 20% der Hydroxylgruppen sulfatiert.
  • Polyvinylalkohol oder teilweise acetylierten Polyvinylalkohol enthaltende Copolymere können durch saure oder alkalische Hydrolyse des entsprechenden Polyvinylacetat enthaltenden Copolymers hergestellt werden.
  • Besonders bevorzugt werden im erfindungsgemäßen PK-Verfahren Milchsäure und Glycolsäure in definierten Anteilen als Hydroxycarbonsäurekomponenten sowie Dextran, DSS, PVA oder DEAED als Polyolkomponente eingesetzt, so daß ein Dextran-, DSS-, PVA- oder DEAED-haltiges Polylactitglycolit (im folgenden auch als PK-Dex-PLG, PK-DSS-PLG, PK-PVA-PLG oder PK-DEAED-PLG bezeichnet) resultiert.
  • Aus den vorgenannten Komponenten, d.h. den Polyolen und den Hydroxycarbonsäuren, wird in Stufe (i) des erfindungsgemäßen Verfahrens zunächst ein Gemisch hergestellt, wobei der Anteil des Polyols im allgemeinen im Bereich von 0,25–20 Gew.-% und vorzugsweise 1–4 Gew.-% liegt.
  • Das Gewichtsverhältnis des Polyols zu den Hydroxycarbonsäuren liegt im allgemeinen im Bereich von 1:200 bis 1:10 und vorzugsweise von 1:120 bis 1:20.
  • Das Gemisch wird anschließend bei reduziertem Druck, bevorzugt unter 30 mbar, besonders bevorzugt 10–30 mbar, auf eine Temperatur im Bereich 140–170°C, bevorzugt 150–160°C, erhitzt und über einen Zeitraum von 1–4 Stunden, vorzugsweise 2–3 Stunden, bei dieser Temperatur gehalten, bis die sich bildende Schmelze nahezu wasserfrei ist.
  • In der nächsten Stufe des erfindungsgemäßen Verfahrens wird der Druck weiter reduziert, so daß er im Bereich von unter 3 mbar, bevorzugt unter 2 mbar, besonders bevorzugt bei 0,5–1,5 mbar liegt, während die Temperatur auf 140–180°C, bevorzugt 150–170°C, erhöht wird.
  • Diese Reaktionbedingungen werden über einen Zeitraum von 12–96, bevorzugt 24–48 Stunden aufrechterhalten und es werden durch Polykondensationsreaktion die erfindungsgemäßen Polyester gebildet. Nach Abkühlen werden diese durch an sich bekannte Verfahren, beispielsweise durch Umfällen, gereinigt und anschließend getrocknet.
  • Hierzu wird das Polymer beispielsweise in Aceton oder in einem polaren protischen Lösungsmittel gelöst, filtriert und anschließend in entionisiertem Wasser gewaschen.
  • Diese nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellten Polyester sind ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung.
  • Nach Trocknung im Ölpumpenvakuum über einen Zeitraum von ca. zwei Tagen werden Polyester erhalten, die ein gewichtsmittleres Molekulargewicht im Bereich von 3000 bis 100000 Da und vorzugsweise 5000 bis 100000 Da aufweisen.
  • Ihr zahlenmittleres Molekulargewicht beträgt im allgemeinen 1000 bis 10000 Da und vorzugsweise 1900 bis 10000 Da, so daß daraus eine Polydispersität (Mw/Mn)von 1 bis 20, vorzugsweise von 1,4 bis 10,2 und besonders bevorzugt von 1,4 bis 6,5 resultiert. Die Glasübergangstemperatur der Polyester Tg beträgt im allgemeinen 20–50°C und vorzugsweise 22–48°C.
  • Die erfindungsgemäßen Polyester weisen einen Polysaccharidanteil von über 0,25 Gewichts% auf. Bevorzugt beträgt der Gewichtsanteil des Kohlenhydrats am Polymer 0,5–10 Gewichts%, besonders bevorzugt 0,9–3 Gewichts%.
  • Wie in Ausführungsbeispiel 6 belegt wird, weisen die erfindungsgemäßen Polyester verzweigte Strukturen auf.
  • Gegenüber den durch Ringöffnungspolymerisierung (RP) hergestellten polyolhaltigen Polyestern zeigen die durch das erfindungsgemäße Verfahren hergestellten polyolhaltigen Polyester eine erhöhte Wasseraufnahme (Ausführungsbeispiel 7, 1).
  • Die erhöhte Wasseraufnahme des Polykondensates bedingt eine im Vergleich zu dem durch Ringöffnungs-Polymerisierung hergestellten polyolhaltigen Polyester ausgeprägtere Quellung des Polymers in wässriger Umgebung. Dies ist insbesondere bei der Verwendung solcher Polymere als parenterale Depotformulierung wichtig, da durch die verbesserte Quellung eine größere Porenstruktur gebildet wird, die eine diffusionskontrollierte Freigabe auch von größen Molekülen (z.B. Peptide, Proteine) ermöglicht. Zusätzlich wird so in Zusammenhang mit der verzweigten Struktur des Polymers die Bulkerosion unterstützt, was eine weitere Verbesserung der Freisetzungseigenschaften zur Folge hat.
  • Ein weiteres Charakterisitikum der erfindungsgemäß hergestellten Polyester ist der rasche Massenverlust durch Hydrolyse. Wie Ausführungsbeispiel 8 und 2 zu entnehmen ist, setzt dieser beispielsweise im Fall des PK-DSS-PLG nach Inkubation in wässrigen Puffern unmittelbar ein und erstreckt sich über einen Zeitraum von ca. 22 Tagen nahezu linear weiter. Ein Massenverlust stellt sich dagegen bei durch Ringöffnungspolymerisierung hergestellten RP-DSS-PLGs erst nach ca. 10 Tagen ein. Zu diesem Zeitpunkt war der durch das erfindungsgemäße Verfahren hergestellte DSS-PLG Polyester bereits zu über 25% abgebaut.
  • Die beim Polykondensat sofort einsetzende hydrolytische Bulkerosion hat bezüglich der Freisetzung insbesondere von Makromolekülen (z.B. Peptide oder Proteine) den Vorteil einer gleichmäßigeren Freisetzungsrate, da vom Beginn an ein linearer Massenverlust und damit eine gleichmäßige Auflösung der polymeren Matrix eintritt.
  • Die erfindungsgemäßen Polyester können somit als Matrixmaterial zur Herstellung von pharmakologisch aktive Stoffe enthaltenden Depotformen verwendet werden.
  • Die Herstellung solcher Depotformen ist dem Fachmann an sich bekannt und beispielsweise in der WO 95/23175 beschrieben.
  • Depotformen, in denen die erfindungsgemäßen Polyester eingesetzt werden, weisen einen überraschend schnellen Polymermassenabbau in vivo auf und besitzen daher gün stige Freisetzungseigenschaften. Insbesondere hochmolekulare Wirkstoffe, wie beispielsweise Proteine, werden bei der Verwendung der erfindungsgemäßen Polyester als Matrixmaterial in vorteilhafter Weise und ohne „lag Phase" freigesetzt.
  • Ein weiterer Aspekt der Erfindung sind daher Depotformen, umfassend die gemäß dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellten Polyester. Besagte Depotformen können auf einem der an sich bekannten Applikationswege verabreicht werden. So sind die erfindungsgemäßen Polyester beispielsweise zur subkutanen, intradermalen oder intramuskulären Verabreichung geeignet. Die erfindungsgemäßen Depotformen können weitere Inhalts- und Hilfsstoffe aufweisen, die dem Fachmann an sich bekannt sind, so z.B. Konservierungsmittel, Stabilisatoren, Antioxidantien, Puffer, Dispergiermittel.
  • Ein anderer Aspekt der Erfindung sind Verkaufspackungen, die besagte, die erfindungsgemäßen Polyester enthaltenen Depotformen und Anleitungen zu deren Verwendung umfassen. In einer anderen Ausgestaltung der Erfindung können die Verkaufspackungen auch Applikationshilfen, wie z.B. Injektionsvorrichtungen, umfassen.
  • Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert.
  • Ausgangsmaterial
  • In den folgenden Beispielen wurden die folgenden Ausgangsmaterialien eingesetzt:
    Natriumdextransulfat (DSS, Mw 500.000 und 8000 Sigma)
    Diethylaminoethyldextranchlorid (DEAED, Mw 500.000 Sigma)
    Dextran (Dex, Mw 500.000 und 8.000)
    Polyvinylalkohol (PVA, Mw 15.000)
    Hydroxyethylmethylacrylat (HEMA)
    DL-Milchsäure (wäßrige, 90%ige Lösung, Fluka)
    Glykolsäure (> 99%, Fluka)
  • Beispiel 1
  • 48 g von 90%iger DL-Milchsäure, 28 g Glykolsäure und 1 g Dex (Mw 500.000) wurden in einem 100 ml-Dreihalskolben vorgelegt und im Wasserstrahlvakuum auf 150°C für zwei Stunden erhitzt, bis nahezu sämtliches Wasser entfernt worden war. Anschließend wurde die klare Lösung auf 160°C unter Ölpumpenvakuum (ca. 1 mbar) erhitzt und bei dieser Temperatur 24 bis 48 Stunden gehalten.
  • Nach Abkühlen des Rohprodukts wurde dieses in 200 ml Aceton aufgelöst und unlösliche Bestandteile abfiltriert. Das Produkt wurde in 2000 ml entionisiertem Wasser ausgefällt und anschließend 48 Stunden im Vakuum (< 10 mbar) getrocknet.
  • Beispiel 2
  • 78 g von 90%iger DL-Milchsäure, 28 g Glykolsäure und 0,75 g DSS (Mw 500.000) wurden in einem 100 ml-Dreihalskolben vorgelegt und im Wasserstrahlvakuum auf 150°C für zwei Stunden erhitzt, bis nahezu sämtliches Wasser entfernt worden war. Anschließend wurde die klare Lösung auf 160°C unter Ölpumpenvakuum (ca. 1 mbar) erhitzt und bei dieser Temperatur 24 bis 48 Stunden gehalten.
  • Nach Abkühlen des Rohprodukts wurde dieses in 200 ml Aceton aufgelöst und unlösliche Bestandteile abfiltriert. Das Produkt wurde in 2000 ml entionisiertem Wasser ausgefällt und anschließend 48 Stunden im Vakuum (< 10 mbar) getrocknet.
  • Beispiel 3
  • 78 g von 90%iger DL-Milchsäure, 28 g Glykolsäure und 1,5 g DEAED (Mw 500.000) wurden in einem 100 ml-Dreihalskolben vorgelegt und im Wasserstrahlvakuum auf 150°C für zwei Stunden erhitzt, bis nahezu sämtliches Wasser entfernt worden war. Anschlie ßend wurde die klare Lösung auf 160°C unter Ölpumpenvakuum (ca. 1 mbar) erhitzt und bei dieser Temperatur 24 bis 48 Stunden gehalten.
  • Nach Abkühlen des Rohprodukts wurde dieses in 200 ml Aceton aufgelöst und unlösliche Bestandteile abfiltriert. Das Produkt wurde in 2000 ml entionisiertem Wasser ausgefällt und anschließend 48 Stunden im Vakuum (< 10 mbar) getrocknet.
  • Beispiel 4
  • 78 g von 90%iger DL-Milchsäure, 28 g Glykolsäure und 3 g DEAED (Mw 500.000) wurden in einem 100 ml-Dreihalskolben vorgelegt und im Wasserstrahlvakuum auf 150°C für zwei Stunden erhitzt, bis nahezu sämtliches Wasser entfernt worden war. Anschließend wurde die klare Lösung auf 160°C unter Ölpumpenvakuum (ca. 1 mbar) erhitzt und bei dieser Temperatur 24 bis 48 Stunden gehalten.
  • Nach Abkühlen des Rohprodukts wurde dieses in 200 ml Aceton aufgelöst und unlösliche Bestandteile abfiltriert. Das Produkt wurde in 2000 ml entionisiertem Wasser ausgefällt und anschließend 48 Stunden im Vakuum (< 10 mbar) getrocknet.
  • Beispiel 5
  • 78 g von 90%iger DL-Milchsäure, 28 g Glykolsäure und 1,5 g PVA (Mw 15.000) wurden in einem 100 ml-Dreihalskolben vorgelegt und im Wasserstrahlvakuum auf 150°C für zwei Stunden erhitzt, bis nahezu sämtliches Wasser entfernt worden war. Anschließend wurde die klare Lösung auf 160°C unter Ölpumpenvakuum (ca. 1 mbar) erhitzt und bei dieser Temperatur 24 bis 48 Stunden gehalten.
  • Nach Abkühlen des Rohprodukts wurde dieses in 200 ml Aceton aufgelöst und unlösliche Bestandteile abfiltriert. Das Produkt wurde in 2000 ml entionisiertem Wasser ausgefällt und anschließend 48 Stunden im Vakuum (< 10 mbar) getrocknet.
  • Beispiel 6: Gelpermeationschromatographische Untersuchung
  • Die GPC-Untersuchungen wurden gekoppelt mit einer 3-fach Detektion (TriSEC-System, Viscotek) durchgeführt. Bei dieser Art der Polymeranalyse erfolgt nach gelpermeations chromatograpischer Trennung der Polymere Lichtstreudetektion bei 90°C (RALS), Viskositäts- und RI-Detektion.
  • Mit dieser Methodik können Aussagen über Größen (Trägheitsradien Rg) und Strukturen (Verzweigungen) der Polymere erhalten werden. Die aussagekräftigste Darstellung der Ergebnisse ist in diesem Zusammenhang der Mark-Houwink-Plot (R. Walkenhorst; Dreifachdetektion in der Gelpermeations-Chromatographie; GIT 11/98; H.G. Elias; Makromoleküle, 5. Auflage; Hüthig und Wepf; Basel (1985)).
  • Die Untersuchung wurde vergleichend zu einem handelsüblichen Lactid-Glycolid-Copolymer (Resomer RG502H, Boehringer Ingelheim) durchgeführt. Tabelle 1 fasst die Molekulargewichtsdaten aus der TriSEC Untersuchungen zusammen.
  • Figure 00110001
    Tabelle 1: Molekulargewichtsdaten ermittelt über universelle Kalibrierung (TriSEC)
  • In den Mark-Houwink-Plots zeigt das DEAED (2%)-PLG die geringste Steigung wobei die Kurve insbesondere im höheren Molekularbereich stark abflacht. Dieses Polymer sollte daher insbesondere im Hochmolekularbereich stark verzweigte Strukturen aufweisen.
  • Als interner Vergleich kann in dieser Abbildung der Mark-Houwink-Plot des Resomers RG502H dienen. Dieses Polymer, welches perse linear ist, zeigt ein über den gesamten Massenbereich linearen Mark-Houwink-Plot.
  • Die Steigung der Kurve des PK-DSS-PLGs ist ebenfalls insgesamt geringer als die des Resomers und auch hier ist insbesondere im Hochmolekularbereich deutlich eine weitere Abflachung des Mark-Houwink-Plots zu erkennen.
  • Zusammenfassend belegt diese Untersuchung, dass die untersuchten Polykondensate eine eindeutig verzweigte Struktur aufweisen. Das Resomer RG 502H zeigt in dieser Untersuchung wie erwartet alle Eigenschaften eines linearen Polymers.
  • Beispiel 7: Wasseraufnahme
  • Die Bestimmung der Wassersorption erfolgte mittels Hygroskopizitätswaage. Dabei wird das Probengut in einen klimatisierten Wägeraum eingebracht und die durch die Wasseraufnahme hervorgerufene Massenzunahme gravimetrisch bestimmt. Alle Proben wurden über einen Zeitraum von 6–9 Stunden einer relativen Luftfeuchtigkeit von 97% bei 25°C ausgesetzt. Durch Einstellung eines konstanten Gasflusses von 150–200 mL/min wurden konstante Bedingungen während der Messzeit eingehalten. Es wurde sowohl die Kinetik der Wasseraufnahme als auch die absolut aufgenommene Wassermenge bestimmt.
  • Es wurde ein Polyolhaltiges-Polykondensat (PK-DSS-PLG) im Vergleich zu einem durch ringöffnende Polymerisation hergestellten RP-DSS-PLG untersucht.
  • Die Wasseraufnahme des RP-DSS-PLG ist reversibel, wogegen beim PK-DSS-PLG die Wasseraufnahme nicht reversibel ist. Dabei nimmt das Polykondensat deutlich mehr Wasser auf als das RP-DSS-PLG.
  • Das Ergebnis wird in 1 dargestellt.
  • Beispiel 8: Polymerabbau
  • Die Proben wurden in verschiedenen Pufferlösungen (Citratpuffer pH 4.9, PBS Puffer pH 7.1, 0.9%ige NaCl-Lösung) über einen Zeitraum von 6 Wochen bei 37°C inkubiert. Zu den Prüfterminen wurde die überstehende Lösung abdekantiert, der verbliebene Polymerrest mit Wasser gewaschen und getrocknet. Anschließend wurde durch Wägung die Masse bestimmt, mittels GPC Analyse wurden die Molekulargewichtsdaten ermittelt.
  • Die Untersuchung wurde vergleichend mit einem DSS-Polykondensat (PK-DSS-PLG) und einem durch ringöffnende Polymerisation hergestellten RP-DSS-PLG ausgeführt.
  • Die Auswertung sowohl des Molekularmassenverlustes sowie des Massenverlustes zeigte keine Unterschiede zwischen den verwendeten Medien.
  • Bei beiden Polymeren setzt der Molmassenabbau sofort nach Beginn der Untersuchung ein. Ein Massenverlust stellt sich im Falle des RP-DSS-PLG jedoch erst nach ca. 10 Tagen ein. Das Ergebnis ist in 2 dargestellt.
  • Beispiel 9:
  • Die Eigenschaften einiger erfindungsgemäß hergestellter Polyester sind in der folgenden Tabelle 2 dargestellt:
    Figure 00130001

Claims (14)

  1. Verfahren zur Herstellung von Polyestern mit einem gewichtsmittleren Molekulargewicht von 3.000–100.000 Da und einer Polydispersität von 1.4–10.2 aus Hydroxycarbonsäuren und Polyolen, umfassend die folgenden Stufen: (i) Herstellung eines Gemischs aus Hydroxycarbonsäuren und Polyol, (ii) Erhitzen des Gemischs auf eine Temperatur im Bereich von 140–170°C bei reduziertem Druck über einen Zeitraum von 1–4 Stunden, so daß eine wasserfreie Schmelze erhalten wird, (iii) Erhitzen der Schmelze auf eine Temperatur im Bereich von 140–180°C bei einem Druck von unter 3 mbar über einen Zeitraum von 12–96 Stunden und (iv) Abkühlen des in Stufe (iii) erhaltenen Polyesters und Reinigung nach an sich bekannten Verfahren, wobei als Hydroxycarbonsäuren ein Gemisch von Milchsäure und Glykolsäure im molaren Verhältnis 5:1 bis 1:3 verwendet werden, und wobei das Polyol ausgewählt ist aus der Gruppe Dextran, Dextransulfat und Diethylaminoethyl-Dextran.
  2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß in Stufe (ii) das Gemisch für 2–3 Stunden bei einem Druck von 10–30 mbar auf eine Temperatur im Bereich von 150–160°C erhitzt wird.
  3. Verfahren nach einem der vorangegangenen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß in Stufe (iii) die Schmelze für 24–48 Stunden bei einem Druck von unter 2 mbar auf eine Temperatur im Bereich von 150–170°C erhitzt wird.
  4. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß man Milchsäure und Glycolsäure in einem molaren Verhältnis von 3:1 bis 1:1 einsetzt.
  5. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß man die Polyole und die Hydroxycarbonsäuren im Gewichtsverhältnis 1:200 bis 1:10 einsetzt.
  6. Polyester, erhältlich durch das Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 5.
  7. Polyester nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß er einen Polysaccharidanteil im Bereich von 0,5–10 Gewichts% aufweist.
  8. Polyester nach Anspruch 6 oder 7, dadurch gekennzeichnet, daß das Milchsäure-/Glykol-Verhältnis 2:1 bis 1:1 beträgt.
  9. Polyester nach einem der Ansprüche 6 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß sein gewichtsmittleres Molekulargewicht Mw zwischen 5 und 100 kDa und sein zahlenmittleres Molekulargewicht Mn zwischen 1 und 10 kDa beträgt.
  10. Polyester nach einem der Ansprüche 6 bis 9, dadurch gekennzeichnet, daß er eine Glasübergangstemperatur Tg im Bereich von 20–50°C aufweist.
  11. Polyester nach einem der Ansprüche 6 bis 10, dadurch gekennzeichnet, daß er nach 10 tägiger Inkubation in PBS-Puffer bei 37°C einen Massenverlust von über 25% aufweist.
  12. Depotformulierung, umfassend einen Polyester nach einem der Ansprüche 6 bis 11 und einen pharmakologisch aktiven Stoff.
  13. Verwendung des Polyesters nach den Ansprüchen 6 bis 11 als Depotmatrixmaterial für Arzneistoffe.
  14. Verkaufspackung, umfassend eine Depotformulierung nach Anspruch 12, sowie eine Anleitung zu deren Verwendung.
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