DE69218625T2 - Copolymer aus einem lacton und einem carbonat und verfahren zur herstellung dieses copolymers - Google Patents
Copolymer aus einem lacton und einem carbonat und verfahren zur herstellung dieses copolymersInfo
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Description
- Die Erfindung bezieht sich auf ein Copolymer aus mindestens einem Lacton und mindestens einem cyclischen Carbonat, dadurch gekennzeichnet, daß das Carbonat ein polycyclisches Carbonat mit mindestens zwei cyclischen Strukturen ist, die eine Carbonatgruppe enthalten.
- Ein solches Copolymer ist aus der US-A-4 705 820 bekannt; diese Patentbeschreibung offenbart ein Copolymer aus Glycolid und Trimethylencarbonat (TMC).
- Derartige Polymere und Copolymere werden u. a. auf dem medizinischen Gebiet verwendet, wo Gegenstände auf der Basis dieser Materialien in den menschlichen oder tierischen Körper implantiert werden. Wenn das implantierte Material eine (vorübergehende) stützende (tragende) Funktion erfüllen soll, werden gute Materialeigenschaften wie Zähigkeit und Steifheit verlangt.
- Ein Weg, gute Zähigkeit und Steifheit zu erreichen, ist die Verwendung von halbkristallinem Material. Halbkristallines Material kann z. B. durch Anwendung kontrollierter Polymerisationsbedingungen oder spezieller Nachbehandlungen, was beides aus der Literatur bekannt ist, erhalten werden.
- Derartige Polymere und Copolymere sind außerdem in erster Linie dadurch interessant, daß das Material biologisch abbaubar ist. Das bedeutet, daß das Polymer unter bestimmten biologischen Bedingungen, wie z. B. physiologischen Bedingungen hydrolysiert und in seine Bestandteile zerfällt.
- Ein implantierter Gegenstand, der auf solchen Polymeren oder Copolymeren basiert, sollte nicht zu lang im Körper bleiben, um irgendwelche Gewebereaktionen zu vermeiden und der körperspezifischen Struktur, welche das Implantat stützen soll, die Chance zu geben, ihre eigene Festigkeit wieder zu erlangen. Dies bedeutet, daß ein schneller Abbau und eine schnelle Resorption verlangt werden, sobald die vorübergehende Stützfunktion des Implantats nicht länger benötigt wird.
- Der Nachteil von Copolymeren mit hoher Kristallinität besteht darin, daß sie sich während des Abbaus in möglicherweise nadelförmige Fragmente hoher Kristallinität zersetzen, die nur sehr langsam resorbiert werden, weswegen Gewebereaktionen auftreten können, die für den Patienten gefährlich sind.
- Die Aufgabe der Erfindung besteht in der Bereitstellung eines Copolymeren, das gute mechanische Eigenschaften besitzt, eine gute Resorptionsgeschwindigkeit hat und das beim Abbau keine unangenehmen Komplikationen verursacht.
- Erfindungsgemäß wird dies dadurch erreicht, daß das Carbonat polycyclisch ist.
- Dies macht es möglich, vernetzte Copolymere zu erhalten. Die mechanischen Eigenschaften von Gegenständen, die auf diesen Copolymeren basieren, sind merklich besser als die von Gegenständen auf der Basis nicht vernetzter Copolymere. Das Material ist zäh - insbesondere die Zugfestigkeit ist höher -, schlagzäh, weniger kristallin als nicht vernetztes Copolymer, und es ist biologisch abbaubar.
- Unter physiologischen Bedingungen ist die Abbaugeschwindigkeit des erfindungsgemäßen Copolymeren höher als die von nicht vernetzten Polymeren. Wegen der geringeren Kristallinität sind die beim Abbau gebildeten Fragmente weniger gefährlich. Meist sind sie relativ klein und verursachen somit weniger Probleme im Körper. Die Kristallinität und die Kristalldimensionen können unter anderem aus den thermischen Eigenschaften abgeleitet werden.
- Ein zusätzlicher Vorteil des erfindungsgemäßen Copolymeren besteht darin, daß es in einer bestimmten Umgebung aufquellen kann, so daß es prinzipiell zur Verwendung als sogenanntes Arzneimittel-Freisetzungs-System geeignet ist. Zu diesem Zweck wird der involvierte Gegenstand in einem Quellmedium quellen gelassen, ein Arzneimittel in das gequollene Material eingeführt und anschließend der Gegenstand auf seine normalen Abmessungen reduziert, indem das Quellmedium entfernt wird oder indem die die Quellung fördernden Eigenschaften( z. B. durch Zusatz einer Menge nicht quellenden Mediums, reduziert werden. Danach kann der Gegenstand implantiert werden.
- Eine Vernetzung von Copolymeren aus Lactonen ist in der US-A- 4,379,138 beschrieben; dabei wird eine Menge Lacton mit einem polycyclischen Dilacton copolymerisiert. Die US-A-4,379,138 stellt nicht fest, daß dies auch mit einem cyclischen Carbonat möglich ist.
- Copolymere aus Lactonen und cyclischen Carbonaten sind in der GB-A-2,033,411 offenbart, allerdings können die dort beschriebenen monocyclischen Carbonate nicht vernetzt werden.
- Die Verwendung von polycyclischen Carbonaten zur Polyestervernetzung ist in der GB-A-1,228,490 offenbart; diese offenbart allerdings nicht die Möglichkeit einer Vernetzung eines Copolymeren auf der Basis von Lactonen. Die Polyester in der GB-A-1,228,490 sind Polyester, die durch Veresterungsreaktionen zwischen Dicarbonsäuren und Diolen erhalten werden.
- Lactone und cyclische Carbonate sind beide cyclische Ester.
- Cyclische Ester haben eine schematische Strukturformel, die Figur (I) entspricht:
- Cyclische Ester sind so zu verstehen, daß sie cyclische Diester mit einer schematischen Strukturformel gemäß Figur (II) einschließen:
- Lactone haben eine schematische Struktur, die der Formel (III) entspricht:
- Cyclische Carbonate haben eine schematische Struktur, die der Formel (IV) entspricht:
- Beispiele für Lactone sind Lactid, Glycolid, ε-Caprolacton, Dioxanon, 1,4-Dioxan-2,3-dion, Betapropiolacton, Tetramethylglycolid, beta-Butyrolacton, gamma-Butyrolacton oder Pivalolacton.
- Das Lacton ist vorzugsweise ein Lactid, z. B. L-Lactid, D-Lactid oder D,L-Lactid oder Kombinationen der genannten, und noch bevorzugter L-Lactid. Lactide sind gegenüber Glycoliden bevorzugt, da Glycolide eine schnellere Hydrolyse des (Co)Polymeren bewirken und in einem höheren Maße als Lactid zu einem Auftreten einer Gewebereaktion im Körper führen können.
- Unter einem Lactid versteht man ein Dilactid, das eine strukturelle Formel hat, die Figur (V) entspricht:
- Ein Lactid wird im allgemeinen unter Ringbildung durch Veresterung von 2 Milchsäuren gebildet.
- Polycyclische Carbonate sind Moleküle mit mindestens zwei cyclischen Strukturen, die eine Carbonatgruppe enthalten. Die Anzahl der cyclischen Strukturen, die eine Carbonatgruppe enthalten, ist etwa zwei pro Molekül.
- Polycyclische Carbonate werden beispielsweise in der GB-A- 1,228,490 und der EP-A-0.057.360 offenbart, die beide hiermit als Stand der Technik einbezogen werden.
- Das polycyclische Carbonat ist vorzugsweise ein Carbonat, wie es in der EP-A-0.057.360 beschrieben ist, und ist noch bevorzugter ein Molekül auf der Basis von Pentaerythrit, das Trimethylencarbonat (TMC) ähnlich ist. Ein Beispiel für ein derartiges Molekül ist 2,4,7,9-Tetraozaspiro[5,5]undecandion[3,8], das im folgenden als Spiro-bisdimethylencarbonat [Spiro-bis-DMC] bezeichnet wird. Ein solches Monomer hat eine Struktur, die der Formel (VI) entspricht:
- Polyfunktionelle Carbonate knnen nach einem Verfahren, das in der EP-A-0.057.360 offenbart ist und das hiermit als Stand der Technik eingeschlossen wird, hergestellt werden.
- Spiro-bis-DMC kann beispielsweise durch Reaktion von Pentaerythrit und Diethylcarbonat hergestellt werden.
- Außerdem ist es mlglich, alle möglichen anderen Monomeren in das Copolymer einzuarbeiten. Vorzugsweise werden Monomere eingearbeitet, die über eine Ringöffnungspolymerisation reagieren können. Diese Monomere können beispielsweise aus der Gruppe ausgewählt werden, die durch cyclische Ether, cyclische Carbonate und cyclische Anhydride gebildet wird.
- Außerdem können die folgenden Substanzen copolymerisiert werden:
- alpha-Hydroxy-buttersäure,
- alpha-Hydrozy-isobuttersäure,
- alpha-Hydroxy-valeriansäure,
- alpha-Hydrozy-isovaleriansäure,
- alpha-Hydroxy-capronsäure,
- alpha-Hydroxy-isocapronsäure,
- alpha-Hydroxy-alpha-ethylbuttersäure,
- alpha-Hydroxy-beta-methylvaleriansäure,
- alpha-Hydroxy-heptansäure,
- alpha-Hydroxy-octansäure,
- alpha-Hydroxy-decansäure,
- alpha-Hydrozy-stearinsäure oder Kombinationen davon, oder die zwischenmolekularen cyclischen Ester dieser Monomeren.
- Eine weitere Auflistung kann in der GB-A-1,604,177 gefunden werden, die hierdurch als Stand der Technik eingeführt ist.
- Das Copolymer kann auf Wegen synthetisiert werden, die dem Fachmann auf diesem Gebiet bekannt sind und die allgemein beispielsweise in der EP-A-0.108.365 beschrieben sind, die hiermit als Stand der Technik genannt wird.
- Das cyclische Carbonat und das Lacton kynnen beispielsweise 240 Stunden lang in einer Schmelze bei 110 ºC mit Zinnoctoat als Katalysator umgesetzt werden.
- Die Temperatur, die vorzugsweise angewendet wird, hängt unter anderem von dem Polymerisationsverfahren und der Katalysatorkonzentration ab. Die gewählte Temperatur liegt im allgemeinen über dem Schmelzpunkt des Monomeren und unter 200 ºC. Vorzugsweise wird eine Temperatur zwischen 100 und 150 ºC gewählt.
- Die gewählte Polymerisationszeit kann zwischen wenigen Minuten und wenigen Wochen liegen. Im allgemeinen wird eine Polymerisationszeit zwischen 30 Minuten und zwei Wochen und vorzugsweise zwischen 20 und 200 Stunden gewählt. Noch bevorzugter liegt die Polymerisationszeit zwischen 60 und 150 Stunden. Die erforderliche oder bevorzugte Polymerisationszeit hängt von der gewählten Temperatur und der Katalysatorkonzentration ab.
- Die Reaktion kann in der Schmelze, in Lösung, in Emulsion, Suspension oder in irgendeiner anderen Form stattfinden. Vorzugsweise findet die Reaktion in der Schmelze statt.
- Als Katalysator kann z. B. Zinnoctoat, Antimontrifluorid, metallisches Zink (Pulver), Dibutylzinnozid und/oder Zinnoxalat eingesetzt werden. Weitere Katalysatoren sind in der EP-A-0.098.394 offenbart, die hierdurch als Stand der Technik in die Beschreibung aufgenommen wird. Darüber hinaus kann von allen Veresterungskatalysatoren, die dem Fachmann auf diesem Gebiet bekannt sind, wie auch von anionischen und kationischen Katalysatoren Gebrauch gemacht werden.
- Das Monomer/Katalysator-Verhältnis liegt vorzugsweise zwischen 1000 und 300 000 und bevorzugter zwischen 5000 und 30 000.
- Die Reaktion kann im Vakuum, z. B. in verschlossenen Ampullen oder unter Inertgasatmosphäre, z. B. unter Stickstoff, ablaufen.
- Das Copolymer kann anschließend gereinigt werden oder es kann in dem Zustand, wie es copolymerisiert wurde, verwendet werden. Das Material, wie es nach der Polymerisation erhalten wurde, so z. B. ohne zusätzlichen Reinigungsschritt oder Schritt des erneuten Schmelzens, wird als Material, wie es polymerisiert wurde, bezeichnet, vorzugsweise wird von dem Material, wie es polymerisiert wurde, Gebrauch gemacht.
- Das Copolymer enthält im allgemeinen 0,01 bis 50 mol% Einheiten, die von polycyclischem Carbonat abgeleitet sind, und 50 bis 99 mol% Einheiten, die von Lactonen abgeleitet sind.
- Vorzugsweise enthält das Copolymer 0,01 bis 5% polycyclisches Carbonat und bevorzugter enthält es 0,01 bis 3 mol% und am günstigsten 0,01 bis 1% polycyclisches Carbonat.
- Ein weiterer Vorteil eines solchen polyfunktionellen Carbonats und insbesondere von Spiro-bis-DMC ist der, daß es sich bei einem hydrolytischen Abbau in nicht toxische Produkte zersetzt. Im Fall von Spiro-bis-DMC sind die Abbauprodukte Pentaerythrit und CO&sub2;.
- Aus dem Copolymer können durch Erwärmen, Ziehen, Vermahlen, Drehen und/oder wahlfrei alle Arten anderer Verfahren Gegenstände hergestellt werden. Vermahlen und Drehen verändern beispielsweise kaum die Struktur des Materials, wie es polymerisiert wurde.
- Es ist ferner möglich, Gegenstände zu produzieren, indem die Polymerisationsreaktion in einem Formwerkzeug stattfindet, das die Gestalt hat, die der gewünschten Gestalt entspricht.
- Es kann beispielsweise von dem Reaktionsspritzgießverfahren (RSG) Gebrauch gemacht werden.
- Solche Copolymere können auch tiefgezogen werden, so daß eine beträchtliche weitere Verbesserung bestimmter mechanischer Eigenschaften möglich ist. Tiefziehen kann mindestens auf das 10-fache erfolgen.
- Die erfindungsgemäßen Copolymere haben chirurgische Anwendungsmöglichkeiten, beispielsweise als medizinische Implantate. Es ist möglich, Gegenstände mit einer Schlagzähigkeit von über 50 kJ/m2 und einer Zugfestigkeit von mindestens 70 MPa herzustellen. Solche Gegenstände sind in der Literatur noch nicht beschrieben worden.
- Die erfindungsgemäßen Gegenstände werden vorzugsweise in medizinischen Implantaten verwendet, welche einer hohen mechanischen Belastung ausgesetzt sind, z. B. in Kompressionsschrauben, Knochenplatten oder Schrauben zur Befestigung von Knochenplatten.
- Die vorliegende Erfindung wird nun anhand der folgenden Beispiele erläutert, ohne sie auf diese zu beschränken.
- Die Schlagzähigkeit, I.S., wurde unter Verwendung von nicht gekerbten Dynstat-Testproben gemäß DIN 53453 gemessen, wobei ein 1 J Hammer verwendet wurde.
- Die Schmelztemperatur Tm, die Schmelzwärme ΔH und die Glasübergangstemperatur Tg wurden mit Hilfe einer DCS-Messung gemessen, wobei ein geeichtes Perkin Elmer-DSC-7 mit einer Scanninggeschwindigkeit von 10 ºC.min&supmin;¹ auf Testproben, die etwa 10 mg wogen, angewendet wurde. Die Tg wurde in einem zweiten Meßzyklus nach Abkühlung aus der Schmelze gemessen.
- Die Zugfestigkeit a und die Dehnung beim Reißen ε wurden mit Hilfe eines Spannungsdehnungsdiagramms bestimmt, welches unter Verwendung eines Instron 4301-Zugtestgeräts (Limited High Wycombe) mit einer Lastzelle von 5000 N und einer Querkopfgeschwindigkeit von 10 mm.min&supmin;¹ bei Proben mit den Abmessungen 4x6x50 mm verwendet wurde.
- Eine Menge von 12,5 g Pentaerythrit wurde gepulvert und in einen Dreihalskolben gegeben, welcher 75,9 g Diethylencarbonat (DEC) und 0,1 Gew.-% Kaliumcarbonat als Katalysator enthielt.
- Der Kolben wurde in einem Ölbad auf 120 ºC erwärmt, wobei Ethanol abdestilliert und Pentaerythrit aufgelöst wurde.
- Nachdem eine vorher bestimmte Menge an Ethanol abdestilliert worden war, wurde überschüssiges DEC abdestilliert, indem die Temperatur auf 150 ºC erhöht wurde.
- Das gebildete Polykondensat wurde in Dichlormethan (DCM) gelöst und mit 2 n HCl und mit Wasser gewaschen. Nach Trocknung mit Na&sub2;SO&sub4; wurde ein Depolymerisationskatalysator (0,1 Gew.-% Zinnoctoat) zugesetzt. Das DCM wurde durch Verdampfen entfernt, und das noch vorhandene DEC wurde durch Destillation bei 150 ºC und 10 mm Hg entfernt.
- Das Produkt wurde zur Erhöhung der Depolymerisationsfläche gemahlen und bei 240 ºC und 0,003 mm Hg wurde Spiro-bis-DMC aus dem gemahlenen Produkt sublimiert.
- Das Spiro-bis-DMC wurde mit DCM gewaschen. FTIR, NMR und Elementaranalyse bewiesen, daß es tatsächlich Spiro-bis-DMC war, was erhalten worden war.
- Eine Menge eines Gemisches aus a) L-lactid, b) D,L-lactid, c) ε-Caprolacton und d) Lactid mit Trimethylencarbonat (TMC) wurde in Übereinstimmung mit Beispiel 1 in einer Ampulle mit unterschiedlichen Mengen Spiro-bis-DMC umgesetzt. Die Lactide waren von Purac Biochem, Niederlande, geliefert worden; das ε-Caprolacton war von Janssen, Belgien, geliefert worden, und das TMC war durch eine Synthese, ausgehend von Propandiol und Diethylencarbonat erhalten worden. Die Reaktion fand sieben Tage im Vakuum bei 110 ºC statt, wenn nicht anders angegeben ist. Es waren 10&supmin;&sup4; mol Zinnoctoat Katalysator pro mol Monomer vorhanden. Die Molverhältnisse und eine Beschreibung des Aussehens der resultierenden Produkte sind in Tabelle 1 angegeben. TABELLE 1 Lactone und Spiro-bis-DMC
- Alle gebildeten Copolymere waren in Chloroform unlöslich und hatten einen Gelprozentgehalt von mindestens 95%. Daraus kann geschlossen werden, daß Spiro-bis-DMC ein adäquates Vernetzungsagens für diese cyclischen Ester ist.
- Ein mechanischer Vergleich der Experimente IIa, b, c und d beweist, daß Experiment ha die besten Resultate liefert.
- In vitro-Tests zeigten, daß die Resorbierbarkeit der Copolymeren gut ist.
- Die Zugfestigkeit von Experiment a war 70, 68 und 70 mPa, während die Schlagzähigkeit etwa 15 kJ/m² betrug.
- Eine DSC-Messung bewies, daß die Kristallinität der Copolymeren beträchtlich niedriger war als die des Poly-L- lactids, nämlich 40 bzw. 70% für 1,7 bzw. 0 mol% Spiro-bis- DMC. Die Werte für die mechanischen Eigenschaften waren für Copolymere mit einer derart niedrigen Kristallinität sehr hoch.
- Das Verfahren von Beispiel ha wurde ohne Spiro-bis-DMC wiederholt. Die Kristallinität des Produktes war hher als jene irgendeines anderen Produkts von Beispiel II. Die Zugfestigkeit war etwa 58 mPa, während die Schlagzähigkeit etwa 9 kJ/m² war.
- Das Verfahren von Beispiel IIA wurde angewendet, wobei verschiedene Mengen an Spiro-bis-DMC eingesetzt wurden. Es wurde festgestellt, daß die Zusammensetzung bereits bei 0,06 mol% Spiro-bis-DMC einen Gelpunkt erreichte, was anzeigt, daß Spiro-bis-DMC ein gutes Vernetzungsagens ist.
- Es wurde ferner festgestellt, daß ein vernetztes Polylactid ein sehr hohes Reckverhältnis hat. Dies meint, daß ein vernetztes Poly-1-lactid-copolymer noch geeignet war, aufgezogen zu werden. Ein Stab, der aus Lactid mit 36 mol% Spiro-bis-DMC bestand und eine Länge von 6 cm und einen Durchmesser von 0,84 mm hatte, konnte bei 200 ºC auf das 11-fache gezogen werden.
- Dieser Versuch wurde zweimal wiederholt. Die resultierenden Stabdurchmesser waren 0,253, 0,254 und 0,256 mm, während die Zugfestigkeiten bei Raumtemperatur 671, 630 bzw. 688 mPa waren.
- Dieser Versuch wurde noch ein weiteres Mal mit einem Stab, der 0,10 mol% Spiro-bis-DMC enthielt, durchgeführt. Dieser Stab konnte auf das 14-fache gezogen werden und hatte einen Anfangsdurchmesser von 0,86 mm, während die Durchmesser nach einem Recken (Ziehen) 0,25, 0,25 und 0,23 mm waren. Die Zugfestigkeiten waren 753, 759 bzw. 806 mPa
- Eine Verbesserung der mechanischen Eigenschaften ist beispielsweise aus der EP-0 321 176 bekannt; allerdings sind die mechanischen Eigenschaften, die nach der genannten Publikation erzielt werden, nicht so gut wie die Resultate, die mit dem erfindungsgemäßen Produkt erhalten werden.
- Der Schmelzpunkt und die Schmelzwärme der verschiedenen Copolymeren fallen mit einem Anstieg des molaren Prozentgehalts an Spiro-bis-DMC bis zu etwa 2% rasch ab. Über diesen Wert fallen der Schmelzpunkt und die Schmelzwärme nicht länger rasch ab.
- Die Zugfestigkeit steigt mit einem molaren Prozentgehalt an Spiro-bis-DMC bis zu einem Wert von etwa 70 mPa bei 2% an.
- Die Schlagzähigkeit des Copolymeren hat ein starkes Maximum bei mehr als 45 kJ/m² zwischen 0,1 und 1 mol%, insbesondere zwischen 0,2 und 0,3 mol%.
Claims (10)
1. Copolymer aus mindestens einem Lacton und mindestens
einem cyclischen Garbonat, dadurch gekennzeichnet, daß das
Carbonat ein polycyclisches Carbonat mit mindestens zwei
cyclischen Strukturen ist, die eine Carbonatgruppe enthalten.
2. Copolymer nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß
das Lacton ein Lactid ist.
3. Copolymer nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet,
daß das polycyclische Carbonat ein Molekül mit annähernd zwei
cyclischen Strukturen ist, die eine Carbonatgruppe enthalten.
4. Copolymer nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß
das polycyclische Carbonat Spiro-bis-dimethylencarbonat ist.
5. Copolymer nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch
gekennzeichnet, daß das Copolymer weiter Einheiten enthält,
abgeleitet von cyclischen Estern, cyclischen Carbonaten
und/oder cyclischen Anhydriden.
6. Copolymer nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch
gekennzeichnet, daß das Copolymer aus 0,01 bis 50 Mol%
Einheiten, abgeleitet von polycyclischem Carbonat, und 50 bis
99,99 Mol% Einheiten, abgeleitet von Lactonen, besteht.
7. Copolymer nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß
das Copolymer aus 0,01 bis 5 Mol% Einheiten, abgeleitet von
polycyclischem Carbonat, und 97 bis 99,9 Mol% Einheiten,
abgeleitet von Lactonen, besteht.
8. Copolymer nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß
das Copolymer aus 0,1 bis 1,0 Mol% Einheiten, abgeleitet von
polycyclischem Carbonat, besteht.
9. Verfahren zur Herstellung eines Copolymers aus einem
Lacton und einem cyclischen Carbonat nach Ansprüchen 1 bis 8,
wobei mindestens ein Lacton und das cyclische Carbonat
copolymerisiert werden.
10. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß
die Polymerisation während einer Periode zwischen 20 und 200
Stunden durchgeführt wird, bei einer Temperatur oberhalb des
Schmelzpunktes der Elementarbestandteile und unterhalb 200ºC
in Gegenwart eines Katalysators.
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