KR20160070077A - 안구내 투여를 위한 에피네프린-기반 안과용 조성물 및 이의 제조 방법 - Google Patents

안구내 투여를 위한 에피네프린-기반 안과용 조성물 및 이의 제조 방법 Download PDF

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KR20160070077A
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존 스콧 캐롤치크
마크 엘. 바움
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임프리미스 파마슈티컬스 인코포레이티드
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Abstract

안구내 주사용 약제학적 조성물이 기재되어 있으며, 조성물은 치료적 유효량의 동결건조된 보존제-무함유 및 설파이트-무함유 에피네프린 또는 아드레날린 및 금속 킬레이트제를 포함한다. 조성물을 제조하고 당해 조성물을 안구내 주사를 위해 사용하는 방법이 또한 기재되어 있다.

Description

안구내 투여를 위한 에피네프린-기반 안과용 조성물 및 이의 제조 방법 {EPINEPHRINE-BASED OPHTHALMIC COMPOSITIONS FOR INTRAOCULAR ADMINISTRATION AND METHODS FOR FABRICATING THEREOF}
관련 출원들에 대한 교차 -참조
본 출원은 "안구내 투여를 위한 에피네프린 조성물 및 이의 제조 방법"을 명칭으로 하는 2013년 10월 3일에 출원된 하기 미국 가출원 제61/886,269호, "에피네프린-기반 조성물 및 이의 제조 방법"을 명칭으로 하는 2013년 10월 18일에 출원된 제61/892,872호 및 "안구내 투여를 위한 에피네프린 조성물 및 이의 제조 방법"을 명칭으로 하는 2014년 3월 4일에 출원된 제61/947,778호에 대해 35 U.S.C.§119(e) 하에 우선권을 주장하고, 이의 각각의 전체 내용은 본원에 참조로 포함된다.
발명의 분야
본 발명은 일반적으로 안과학 기술분야, 더 구체적으로 에피네프린을 포함하는 주사가능 안과용 조성물, 및 이와 같은 조성물의 제조 방법에 관한 것이다.
에피네프린 (EPI 또는 epi)은 안과용 치료, 처치 및 수술, 예를 들면, 백내장 수술 또는 녹내장 수술에서 자주 사용되는 약물이다. 에피네프린은 조성물, 예를 들면, 수술중 이완 홍채 증후군 (IFIS) 및 동공 팽창에 대한 전방내 epi-슈가카인에서의 이러한 목적을 위해 단독으로 또는 활성 성분으로서 사용되는 것으로 공지되어 있다. 에피네프린은 제한된 유통 기한 및 제한된 안정성을 가진 부패성 생성물이다. 에피네프린 매우 쉽게 산화되어 아드레노크롬 (화학적으로, 카테콜라민 퀴논)을 형성한다. 산화는 에피네프린의 탈활성화 및 이의 가치있는 약효 특성의 동반 손실을 야기한다. 따라서, 대부분의 상업적으로 이용가능한 에피네프린은 장기적인 유통 기한 및 안정성을 위해 보존제 및 안정화제, 통상적으로 바이설파이트를 함유한다.
그러나, 보존제를 함유한 에피네프린을 사용하는 것은 눈에 독성을 야기할 수 있고, 이는 환자가 독성 전방 세그먼트 증후군 (TASS), 전방 세그먼트의 급성 염증에 대한 위험에 놓이게 하기 때문에 바람직하지 않다. 대부분의 TASS 사례가 국소 스테로이드로 치료되지만, 중증 사례는 각막 이식 및 홍채 위축증을 초래할 수 있다. 따라서, 대안적인 비독성 에피네프린-기반 조성물을 가지고, 안전하나 동일한 효과가 있는 이들을 이용한 처치가 바람직하다.
본 개시물은 에피네프린의 보존제 및 설파이트를 함유하지 않는 조성물 또는 상기 것의 보존제 및 설파이트를 본질적으로 함유하지 않는 조성물을 이용하는 안구내 주사를 포함하는 대안적인 방법을 제공한다. 이러한 대안적인 방법은 독성의 문제를 제거하여 현재 요법만큼 양호하거나 이보다 우수한 환자에 대한 결과를 달성할 수 있다. 본 특허출원은 이와 같은 긍정적인 환자에 대한 결과를 달성할 수 있는 안구내 주사에 적합한 에피네프린-기반 약제학적 조성물 및 이의 제조 및 투여 방법을 개시한다.
본 발명의 일 구현예에 따르면, 안구내 주사용 약제학적 조성물(들)이 제공되고, 상기 조성물(들)은 치료적 유효량의 동결건조된 에피네프린, 페닐에프린, EPI-슈가카인 및/또는 트로피카마이드를 포함하고, 약제학적 조성물(들)은 설파이트 무함유이고 보존제 무함유이고, 또는 본질적으로 설파이트 무함유이고 본질적으로 보존제 무함유이고, 또는 설파이트 무함유히고 본질적으로 보존제 무함유이고, 또는 본질적으로 설파이트 무함유이고 보존제 무함유이다.
본 발명의 다른 구현예에 따르면, 안구내 주사용 약제학적 조성물(들)이 제공되고, 조성물(들)은 치료적 유효량의 동결건조된 에피네프린, 페닐에프린, EPI-슈가카인 및/또는 트로피카마이드, 및 하나 이상의 금속 킬레이트제, 예컨대, 예를 들면, 에틸렌디아민테트라아세트산 또는 아세틸시스테인 및 그것의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함한다.
본 발명의 또 하나의 구현예에 따르면, 안구내 주사용 약제학적 조성물의 제조 방법이 제공되고, 방법은 본질적으로 설파이트 무함유이고 본질적으로 보존제 무함유인 치료적 유효량의 에피네프린, 페닐에프린, EPI-슈가카인 및/또는 트로피카마이드를 포함하는 수성 조성물을 동결건조하는 단계 및 이의 사용 직전에 조성물을 재구성하는 단계를 포함하고, 이에 의해 안구내 주사용 약제학적 조성물을 수득한다.
본 발명의 또 하나의 구현예에 따라, 본원에 기재된 동결건조된 에피네프린, 페닐에프린, EPI-슈가카인 및/또는 트로피카마이드-함유 조성물(들)은 치료적 유효량(들)의 하나 또는 다수의 다른 화합물 예컨대 마취제(들)(예를 들면, 리도카인) 및/또는 비-스테로이드 항-염증성 약물(NSAID) 예컨대 케토록락을 임의로 더 포함할 수 있다.
A. 용어들, 정의들 및 약어들
구체적인 정의가 제공되지 않는 한, 본원에 기재된 분석 화학의 실험 과정 및 기술, 합성 유기 및 무기 화학과 관련하여 이용되는 명명법은 본 기술분야에 공지된 것이다. 표준 화학 기호는 이러한 기호를 나타내는 전체 명칭과 상호교환적으로 사용된다. 따라서, 예를 들면, 용어 "수소" 및 "H"는 동일한 의미를 가지는 것으로 이해된다. 표준 기술이 화학적 합성, 화학적 분석, 조성물의 제형화 및 이의 시험을 위해 사용될 수 있다. 전술한 기술 및 절차는 일반적으로 본 기술분야에 익히 알려진 종래의 방법에 따라 수행될 수 있다.
전술한 일반적인 설명 및 하기 상세한 설명은 단지 예시하고 설명하기 위한 것이고, 청구되는 본 발명을 제한하기 위한 것은 아닌 것으로 이해되어야 한다. 본원에 사용되는 바와 같은, 단수의 사용은, 구체적으로 다르게 언급하지 않는 한, 복수를 포함한다. 본원에 사용되는 섹션 제목은 단지 구성적 목적만을 위한 것이고, 본원에 기재된 주제를 제한하기 위한 것으로 해석되지 않는다.
본원에서 사용되는 바와 같은, "또는"은 다르게 언급하지 않는 한 "및/또는"을 의미한다. 또한, 용어 "포함함" 및 다른 형태, 예컨대 "포함하다", 및 "포함되는"의 사용은 제한적인 것이 아니다.
본원에 사용되는 바와 같은 "약"은 "약"으로 지칭되는 수가 인용되는 수치의 것의 1-10%가 인용된 수치에 가하거나 감해지는 것을 포함함을 의미한다. 예를 들면, "약" 100도는 95-105도 또는 문맥에 따라 99-101도 정도인 것을 의미할 수 있다. 본원에서 나타내어지는 경우, 수치 범위 예컨대 "1 내지 20"은 주어진 범위 내의 각각의 정수와 관련되고; 즉, 단지 1, 단지 2, 단지 3 등을 의미하고, 최대로 단지 20까지 포함한다.
용어 "약제학적 조성물"은 질환 또는 병리의 의료적 진단, 치료, 처치 또는 예방에 사용하기 위한 것으로 의도되는, 화학적 또는 생물학적 화합물 또는 물질, 또는 2개 이상의 이러한 화합물 또는 물질의 혼합물 또는 조합물로서 정의된다.
용어 "안구내 주사"는 환자의 안구에 주입함으로써 투여되는 주사와 관련된다.
본 발명의 목적을 위한 용어 "보존제"는 약제학적 조성물이 손상, 부패 또는 분해되는 것을 방지하거나, 또는 이와 같은 손상, 부패 또는 분해의 속도 및/또는 정도를 실질적으로 감소시키거나 늦추기 위해, 약제학적 조성물에 부가되는 화학 물질과 관련된다.
따라서, "보존제-무함유"는 보존제를 포함하지 않거나 또는 미량 미만의 보존제를 포함하는 약제학적 조성물을 의미한다. 따라서, 약제학적 조성물은 실질적으로 보존제를 함유하지 않거나 또는 대안적으로 미량 미만의 보존제를 포함할 수 있다. 본 출원의 목적을 위해, 금속 킬레이트제 예컨대 하기에 정의된 EDTA는 보존제로 고려되지 않음을 명백하게 이해할 수 있다. 따라서, 금속 킬레이트제 예컨대 EDTA를 포함하는 조성물은 이들이 다른 보존제(들)을 포함하지 않는 경우 보존제-무함유인 것으로 고려된다. 또한, 본 출원의 목적을 위해, 아세틸시스테인은 마찬가지로 보존제로 고려되지 않음을 명백하게 이해할 수 있다. 따라서, 금속 킬레이트제 예컨대 EDTA 및/또는 아세틸시스테인을 포함하는 조성물은 이들이 다른 보존제(들)을 포함하지 않는 경우 보존제-무함유인 것으로 고려된다.
미량의 보존제는 약제학적 조성물에서의 상대적으로 낮은 농도 또는 양의 보존제를 포함할 수 있다. 특정 구현예에서, 상대적으로 저농도의 보존제는 약 1 μM 이하, 또는 약제학적 조성물의 약 1 중량% 이하, 또는 약제학적 조성물의 투여량 단위당 약 1 μg 이하의 농도를 포함한다.
다른 구현예에서, 상대적으로 저농도의 보존제는 각각의 약제학적 조성물 중량 기준으로, 약 100 nM 이하, 약 10 nM 이하, 약 1 nM 이하, 약 100 pM 이하, 약 10 pM 이하 또는 약 1 pM 이하; 또는 약 0.1 % 이하, 또는 약 0.01 % 이하, 또는 약 0.001 % 이하 또는 약 0.0001% 이하의 농도를 포함한다.
다른 구현예에서, 약제학적 조성물 중의 상대적으로 낮은 양의 보존제는 보존제가 약제학적 조성물의 각 투여량 단위당, 약 100 ng 이하, 약 10 ng 이하, 약 1 ng 이하, 약 100 pg 이하, 약 10 pg 이하 또는 약 1 pg 이하로 제공되는 약제학적 조성물을 포함한다.
본 발명의 목적을 위한 용어 "항-산화제"는 조성물의 활성 성분, 예컨대 에피네프린에 존재하는 분자의 산화를 방지하거나 억제하기 위해 약제학적 조성물에 부가되는 화학 물질과 관련된다. 본 출원의 목적을 위해, 항-산화제는 보존제로 고려되지 않음을 명백하게 이해할 수 있다. 따라서, 하기에 기재된 바와 같은 항-산화제를 임의로 포함하는 조성물은 이들의 다른 보존제(들)을 포함하지 않는 경우 보존제-무함유인 것으로 고려된다.
용어 "설파이트"는 설파이트 이온 SO3 2-를 포함하는 화합물, 예컨대 황산 H2SO3의 일반적인 염과 관련된다. 본 출원의 목적을 위해, 용어 "설파이트"는 또한 바이설파이트, 즉, 바이설페이트 이온 HSO3 -를 포함하는 화합물 예컨대 황산의 산염을 포괄하는 것이다.
따라서, "설파이트-무함유"는 설파이트를 포함하지 않거나, 상대적으로 낮은 농도 또는 양의 설파이트를 포함하는 약제학적 조성물을 의미한다. 따라서, 약제학적 조성물은 설파이트를 실질적으로 함유하지 않거나, 미량 미만의 설파이트를 가질 수 있다. 본 출원의 목적을 위해, 금속 킬레이트제 예컨대 하기 정의되는 EDTA는 설파이트로 고려되지 않음을 명백하게 이해할 수 있다. 따라서, 금속 킬레이트제 예컨대 EDTA를 포함하는 조성물은 이들의 다른 설파이트(들)를 포함하지 않는 경우 설파이트-무함유인 것으로 고려된다.
미량의 설파이트는 약제학적 조성물 중의 상대적으로 낮은 농도 또는 양의 설파이트를 포함할 수 있다. 상대적으로 저농도의 설파이트는 약 1 μM 이하, 또는 약제학적 조성물의 약 1 중량% 이하, 또는 약제학적 조성물의 투여량 단위당 약 1 μg 이하의 농도를 포함하는 농도를 포함한다.
다른 구현예에서, 상대적으로 저농도의 설파이트는 각각의 약제학적 조성물 중량 기준으로, 약 100 nM 이하, 약 10 nM 이하, 약 1 nM 이하, 약 100 pM 이하, 약 10 pM 이하 또는 약 1 pM 이하; 또는 약 0.1 % 이하, 또는 약 0.01 % 이하, 또는 약 0.001 % 이하 또는 약 0.0001% 이하의 농도를 포함한다.
다른 구현예에서, 약제학적 조성물 중에서의 상대적으로 낮은 양의 설파이트는 보존제가 약제학적 조성물의 각 투여량 단위당, 약 100 ng 이하, 약 10 ng 이하, 약 1 ng 이하, 약 100 pg 이하, 약 10 pg 이하 또는 약 1 pg 이하로 제공되는 약제학적 조성물을 포함한다.
용어 "동결건조하다" 및 "동결건조된"은 냉동-건조의 공정 (물질을 냉동하고 이후 물질 중의 냉동된 물이 승화될 수 있도록 압력을 감소시키는 것을 포함하는 탈수 공정) 및 상기 공정의 생성물과 관련된다.
용어 "부분적으로 동결건조된"은 생성물의 동결건조된 부분 및 상기의 것의 비-동결건조된 부분을 모두 포함하는 조성물과 관련된다.
"아드레날린"과 동의어인 용어 "에피네프린" (두 용어는 상호교환적으로 사용될 수 있음)은 4-(1-하이드록시-2-(메틸아미노)에틸) 벤젠-1,2-디올의 임의의 입체이성질체, 하기 화학 구조 (R-입체이성질체를 나타냄)를 갖는 화합물과 관련된다:
Figure pct00001
용어 "페닐에프린"은 3-[1-하이드록시-(메틸아미노) 에틸]페놀의 임의의 입체이성질체, 하기 화학 구조(또한 R-입체이성질체를 나타냄)를 갖는 화합물과 관련된다:
Figure pct00002
용어 "EPI-슈가카인"은 약 25 %(부피)의 에피네프린의 1:1,000 바이설파이트-무함유 수용액, 약 19 %(부피)의 보존제-무함유 리도카인 및 밸런스, BSS Plus®(Alcon Laboratories of Fort Worth, Texas로부터 구입할 수 있는 평형 염류 용액)으로 이루어진 조성물과 관련된다.
용어 "마취제"는 감각의 손실을 야기하고, 이에 따라 통증에 대한 무감각 또는 낮은 감각을 유도하는 물질과 관련된다.
용어 "리도카인"은 2-디에틸아미노-N-(2,6-디메틸페닐)아세트아미드, 하기 화학 구조를 갖는 화합물과 관련된다:
Figure pct00003
약어 "EDTA"는 2-({2[비스(카복시메틸)아미노]에틸}(카복시메틸) 아미노) 아세트산 (또한 몇몇 다른 명칭 예컨대 에데트산 또는 에틸렌디아민테트라아세트산 하에 공지되어 있는 화합물), 및 그것의 다양한 양성자화된 형태, 하기 화학 구조를 갖는 EDTA이다:
Figure pct00004
용어 "킬레이트제" 또는 "금속 킬레이트제"는 금속과 배위결합되어 킬레이트를 형성하는 화합물과 관련되고, 이는 2개 이상의 지점에서 중심 금속 원자에 결합되는 유기 리간드를 함유하는 화합물이다.
용어 "비-스테로이드 항-염증성 약물" 또는 "NSAID"는 임의의 스테로이드 모이어티를 함유하지 않으나 진통제, 해열 및/또는 항-염증성 효과를 제공할 수 있는 일정 부류의 화합물과 관련된다.
용어 "케토록락"은 1:1 질량비로 2-아미노-2-(하이드록시메틸)-1,3-프로판디올, 화학 구조 NH2-C-(CH2OH)3 및 5-벤조일-2,3-디하이드로-1H-피롤리진-1-카복실산을 포함하는 화합물, 하기 화학 구조를 갖는 화합물과 관련된다:
Figure pct00005
용어 "염"은 산과 염기의 중화 반응의 생성물인 이온성 화합물과 관련된다.
용어 "수정체유화(phacoemulsification)"는 눈의 내부 수청체가 초음파로 에멀젼화되어 눈으로부터 흡인되는 안과 수술술과 관련된다.
용어 "캐리어"는 약제학적 조성물의 유효성 및 전달의 효율을 개선하기 위한 전파체로서 역할을 하는 물질과 관련된다. 본원의 목적을 위한 캐리어의 하나의 비-제한적인 예는 물 예컨대 탈이온화된 멸균수이다.
용어 "치료적 유효량"은 연구자, 의사 또는 다른 임상의에 의해 조사되는 조직, 신체, 동물 또는 인간의 생물학적 또는 의료적 반응을 유도할 수 있는 화합물 또는 약제학적 조성물의 양으로서 정의된다.
용어 "약제학적으로 허용가능한"은 제형의 다른 성분과 상용가능하고 이의 수령체에게 유해하지 않는 희석제 또는 부형제와 같은 캐리어로서 정의된다.
용어 "조성물의 투여" 또는 "조성물 투여"는 본 출원의 화합물 또는 약제학적 조성물을 이를 필요로 하는 대상체에게 제공하는 행위를 포함하는 것으로 정의된다.
B. 구현예
전방내 에피네프린(intracameral epinephrine)은 일반적으로 수술중 이완 홍채 증후군을 방지함으로써 수술 중의 동공을 확장시키고 안정화시키기 위해 허가외 의약품으로 사용된다. 그러나, 상기 언급된 바와 같이, 일반적으로 이용가능한 에피네프린은 대개 매우 상당히 독성이다. 본 기술분야의 당업자는 독성이 에이네프린 그 자체에 의한 것 이외 에피네프린 용액에 존재하는 바이설페이트의 높은 완충 용량에 의해 야기되는 것으로 여긴다. 따라서, 또한 직접 전방내 주사를 위해 바이설파이트를 함유하지 않는 에피네프린의 보존제-무함유 제제만을 사용하는 것이 바람직하다. 바이알로부터 직접적으로 취한 미희석된 에피네프린의 또 다른 잠재적인 문제는, 이것이 각막 내피에 대해 안전한 것으로 본 기술분야의 당업자에 의해 생각되는 6.0 내지 8.0 pH 범위를 상당히 벗어나는, 대략 3.0의 낮은 pH를 가지는 것이다.
전술한 것의 관점에서, 본 출원에 기재된 구현예는 상기 언급된 문제, 결정 및 결함이 없는 안구내 주사를 위한 약제학적 조성물에 관한 것이다. 조성물은 보존제-무함유이고, 설파이트-무함유이고, 치료적 유효량의 에피네프린 또는 아드레날린 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염 (예를 들면, 하이드로클로라이드, 예를 들면 에피네프린 하이드로클로라이드)을 포함하고, 이로 본질적으로 이루어지거나, 이로 이루어지는 활성 성분 및 그것의 약제학적으로 허용가능한 캐리어를 포함한다. 바이설파이트-무함유 에피네프린은 American Regent Laboratories of Shirley, New York으로부터 이용가능하다.
추가 구현예에서, 모든 또는 일부의 에피네프린은 경우에 따라 페닐에프린, EPI-슈가카인 및/또는 트로피카마이드, 또는 이들의 임의의 조합으로 대체될 수 있다. 일부 항-산화제는 또한, 원하는 경우, 활성 성분의 일부로서, 즉 에피네프린과 조합하여 사용되어 에피네프린에 대해 일부 추가적인 안정성을 제공할 수 있다. 이와 같이 사용될 수 있는 허용가능한 항-산화제의 비-제한적인 예는 아스코르브산, 비타민 E, 글루타티온 및 아세틸시스테인을 포함한다. 이들 추가의 항-산화제는 전형적으로, 본 조성물이 냉장으로 유지되는 경우, 에피네프린에 보통 최대 60일까지의 단지 제한된 안정성만을 제공한다는 것을 주지하여야 한다.
일부 추가 구현예에서, 활성 성분은 다른 화합물, 예컨대 하나 또는 다수의 마취제 (예를 들면, 리도카인) 및/또는 하나 또는 다수의 비-스테로이드 항-염증성 약물(들)을 임의로 포함할 수 있다. 리도카인과 임의의 조합으로, 또는 이를 대신하여 사용될 수 있는 대안적인 허용가능한 마취제의 비-제한적인 예는 프로파라카인, 프로카인, 테트라카인 및 이들의 조합을 포함한다. 이와 같이 이용할 수 있는 허용가능한 NSAID의 비-제한적인 예는 케토록락, 케토프로펜, 플루르바이프로펜, 브롬페낙, 디클로페낙 및 이의 조합을 포함한다.
본 발명의 일부 구현예는 활성 성분을 갖는 보존제-무함유이고, 설파이트-무함유인 조성물로 고안되고, 이는 에피네프린 및/또는 페닐에프린 및/또는 EPI-슈가카인과의 임의의 조합, 및 경우에 따라, 또한, 마취제(들) 및/또는 비-스테로이드 항-염증성 약물(들)의 임의의 조합을 포함한다. 환언하면, 에피네프린, 페닐에프린, EPI-슈가카인 및 트로피카마이드 중의 하나 이상은 활성 성분에 존재하여야 하고, 한편, 상기 언급되는 임의의 다른 추가 성분의 존재는 선택적인 것이다.
본 출원의 약제학적 조성물에서의 활성 성분의 함량은 약 0.001 내지 약 0.5 질량%, 예컨대 약 0.01 내지 약 0.3 질량%, 예를 들면, 약 0.03 내지 약 0.1 질량%일 수 있다. 본원에 기재된 조성물은 추가로 상기 나타낸 바와 같은 특정 첨가제를 포함하고, 이는 보존제-무함유이고, 설파이트-무함유이다. NSAID(들)이 사용되는 경우, 본 기술분야의 당업자는 에피네프린 및/또는 페닐에프린 및/또는 EPI-슈가카인 및 NSAID(들) 간의 적절한 비율을 선택할 수 있다. 예시적인, 비-제한적인 구현예에서, 페닐에프린 및 케토록락 간의 질량비는 약 10:1 내지 약 3:1, 예컨대 약 4:1일 수 있다.
본 발명의 일부 구현예에 따라, 안구내 주사를 위한 약제학적 조성물은 일정 양의 하나 이상의 킬레이트제 예컨대 금속 킬레이트제를 포함한다. 에피네프린과 조합하여 사용될 수 있는 허용가능한 킬레이트제의 하나의 비-제한적인 예는 에틸렌디아민테트라아세트산 (EDTA) 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이고, 이는 킬레이트제이면서 안정화제이다. 에피네프린의 안정화를 제공할 수 있는 EDTA의 하나의 염은 EDTA 디나트륨 (디나트륨 에데테이트)이다. EDTA 칼슘 디나트륨 및 EDTA 마그네슘 디나트륨을 비제한적인 예로 포함하는 EDTA의 다른 염은 또한 EDTA 디나트륨 대신에 또는 이와 조합하여 사용될 수 있다.
본 출원의 약제학적 조성물 중의 킬레이트제의 함량은 (킬레이트제 대 에피네프린 질량비로 표현됨) 약 4:1 내지 1:4, 예를 들면, 약 1:2 (즉, 1 mg의 에피네프린 당 약 0.5 mg의 EDTA)일 수 있다. 본 기술분야의 당업자는 특정 환자의 필요 또는 최종 조성물의 원하는 특성을 기준으로 특정 킬레이트제를 선택할 수 있고, 또한 원하는 경우 조성물에서의 활성 성분 및/또는 킬레이트제의 농도를 조정할 수 있다.
활성 성분(들), 킬레이트제(들), 마취제(들) 및/또는 비-스테로이드 항-염증성 약물(들) 이외, 상기 정의된 "보존제"의 의미 내에서 조성물이 보존제-무함유 및 설파이트-무함유 모두로 유지되는 한, 상기 조성물은 다른 성분 예컨대 첨가제, 아쥬반트, 희석제, 조절제, 부형제 등을 임의로 포함할 수 있다. 이와 같은 임의로 유용한 적합한 첨가제, 희석제, 아쥬반트(adjuvant), 조절제, 또는 부형제의 일부 비-제한적인 예는 아세틸시스테인 (유리 라디칼을 없애거나 그의 양을 감소시키고, 그리고 눈에 영양분을 제공할 수 있는 아세틸시스테인), 글루타티온, 아스코르브산, 비타민 E 및 평형 염류 용액을 포함한다.
본 기술분야의 당업자가 본원에 기재된 구현예에 따라 안구내 주사를 위한 보존제-무함유 및 설파이트-무함유 에피네프린-기반 약제학적 조성물을 제조하기 위해 이용될 수 있는 다양한 적합한 방법이 구상된다. 하나의 비-제한적인 구현예에 따라, 조성물 I가 우선 제조될 수 있다. 조성물 I를 제조하기 위해, 일정 양의 활성 성분 예컨대 에피네프린, 일정 양의 금속 킬레이트제 예컨대 EDTA, 임의로, 일정 양의 하나 이상의 마취제, 임의로 일정 양의 하나 이상의 비-스테로이드 항-염증성 약물 및 임의로, 일정 양의 비-보존제 첨가제 예컨대 NaCl (예를 들면, 등장성이 조정되어야 하는 경우)이 멸균된 유리 용기 내에서 조합될 수 있다. 상기 혼합물은 이후 살균 탈이온수에 용해되어 투명한 수용액을 형성할 수 있다.
조성물 I를 제조하는데 사용되는 각각의 성분들은 최종 약제학적 조성물이 성분들 간의 원하는 비율 및 이들 각각의 원하는 농도를 갖도록 사전-결정된 양으로 사용되어야 한다. 본 기술분야의 당업자는 원하는 비율 및 농도를 결정할 수 있다. 용액의 pH는 약간 산성인 범위의 pH 수준, 예를 들면, 약 6.0, 약간 염기성, 예를 들면 약 8.0으로 조정될 수 있다. 조성물 I의 동결건조의 공정은 이후 수행되어 동결건조된 생성물, 조성물 II를 수득할 수 있다.
동결건조의 공정을 수행하기 이전에, 용액을 임의로 탈기시키고, 그 다음 일정 기간(예를 들면, 24시간 이상) 동안 저온 (예를 들면, -70℃ 이하)에서 냉동시켜 용액을 완전히 고화시키고 적절한 얼음 결정을 형성한다. 이후, 냉동된 조성물은 일정 기간 (예를 들면, 24시간 이상) 동안 30 mm Hg 이상의 진공이 가하여진다. 진공에 대한 노출의 결과로써, 물은 냉동된 용액으로부터 승화되어 (즉, 액체상을 우회함으로써 고체로부터 기체상으로 전이됨), 동결건조된 조성물 II인 완전히 건조된, 분말-유사 물질을 형성한다. 따라서, 조성물 II는 활성 성분(예를 들면, 에피네프린), 금속 킬레이트제(예를 들면, EDTA) 및 경우에 따라 조성물 I의 제조시 그와 같은 임의의 성분이 사용되는 경우 상기 논의된 다른 성분을 함유하는, 완전히 동결건조된 보존제-무함유 및 설파이트-무함유 약제학적 조성물이다. 미량 미만의 잔여 수분이 통상적으로 동결건조의 공정이 완료된 이후 조성물 II에 함유될 것이다.
본원에서 기재된 방법에 따라 제조된 보존제-무함유 및 설파이트-무함유인 조성물 II, 즉, 동결건조된 건조 에피네프린-기반 조성물은 수개월 동안 안정하게 유지되고, 2년 정도 안정적으로 유지될 것으로 기대된다. 안정성은 하나 이상의 다양한 방법에 따라 본 기술분야의 당업자에 의해, 예를 들면 일정 기간 동안 보관 이후의 효력의 유지율에 의해, 보관의 기간 동안 발생되는 에피네프린의 농도의 손실 없음 (또는 무시할 정도의 손실 미만)을 나타냄으로써, 또는 시각적 관찰 예컨대 색상에서의 변화 없음에 의해 평가될 수 있다.
다음으로, 건조 조성물 II는 이의 사용 직전에, 예를 들면, 수술 이전에 1 시간 이하, 또는 30분 이하로 재구성되어야 한다. 조성물을 재구성하기 위해, 일정 양의 주사용의 살균된 탈이온수가 건조 조성물에 부가되고, 투명 용액은 이와 같이 수득될 수 있다. 주사를 위해 포함되는 것이 바람직한 활성 성분, 예컨대 에피네프린의 농도는, 본 기술분야의 당업자에 의해 선택되는, 건조 조성물에 부가되는 물의 양을 결정한다. 예시적인 하나의 비제한적인 구현예에서, 주사되는 최종 생성물은 약 1 mg/mL의 에피네프린을 함유하고, 즉, 이는 1:1,000 용액이다.
상기에서 명백하게 논의한 바와 같이, 동결건조되고, 그 다음 재구성된 조성물 II의 사용은 이후 전형적으로 본 출원의 구현예에 따라 통상적으로 구현된다. 그러나, 실시될 수 있는 다른 구현예에서, 상기 기재된 조성물 I는 또한 부가되는 주사용의 순수 살균된 탈이온수를 사용하거나 사용하지 않고 재구성을 위해 임의로 사용될 수 있다. 따라서, 그와 같은 임의의 구현예에서, 약제학적 조성물은 완전히 동결건조된 부분 (즉, 조성물 II), 비-동결건조된 부분 (즉, 조성물 I) 및 추가의 양의 순수 살균된 탈이온수를 포함한다. 본 기술분야의 당업자는 완전히 동결건조된 및 비-동결건조된 부분 및 물의 양을 성분의 원하는 비 및 그것의 농도가 달성될 수 있도록 결정한다.
조성물을 재구성하기 위해 다양한 장치가 사용될 수 있다. 예를 들면, 물은 단일 용기 예컨대 바이알 중의 건조 조성물에 부가될 수 있다. 투명한 용액이 일단 형성되는 경우, 이는 주사기로 수집되어 주사될 수 있거나, 이는 점안기 또는 피펫에 수용되어 원하는 경우 액적으로 투여될 수 있다. 본 기술분야의 당업자는 조성물이 스프레이로서 투여되는 경우 적절한 장치를 사용할 수 있다. 대안적으로, 건조 조성물은 멸균수와 또는 평형 염류 용액과 주사용 용기에서 혼합되어, 원하는 경우 수정체 유화술에서 전달될 수 있다.
다른 대안적인 구현예에서, 이실 용기(bicameral container)가 사용될 수 있다. 본 기술분야의 당업자는 이러한 이실 용기를 고안할 수 있다. 예로서, 통상적인 이실 용기에서는, 파티션으로 분리된 2개의 구간이 존재할 수 있다. 하나의 구간은 상기 기재된 건조 조성물을 함유하고, 제2 구간은 멸균수를 함유할 것이다. 상기 파티션은 2개의 구간의 내용물이 배합되는 것을 방지할 것이다. 필요한 경우, 상기 파티션은 파괴되어, 이에 따라 두 구간의 내용물이 혼합되게 하여 환자에게 투여되는 투명한 용액을 형성할 수 있다.
재구성된 조성물은, 이후 외과적 치료의 일부로서 본 출원에 기재된 활성 성분, 예를 들면, 에피네프린을 투여할 필요가 있는 경우, 포유동물 대상체, 예컨대 인간에게서의 안과적 질환, 병태, 장애, 증후군 또는 병리의 외과적 치료를 위해 사용될 수 있다. 인간 이외에, 재구성된 조성물은 또한 다양한 동물, 예컨대 필요한 경우 고양이, 개 및 농장 동물의 치료를 위해 사용될 수 있다.
치료되어야 하는 안과적 질환, 병태, 장애, 증후군 또는 병리의 비-제한적인 예는 백내장 수술, 녹내장 수술, 망막의 질환을 치료하기 위한 수술 및 다른 종류의 안과 수술 과정에서 이와 달리 일어날 수 있는 이완 홍채 증후군의 예방을 포함한다. 상기 기재된 조성물은 주로 안구내 주사에 의해 환자의 안구로 전달되는 것으로 구상되는 한편, 일부 대안적인 전달 방법은 또한 원하는 경우 허용가능할 수 있다. 그와 같은 대안적인 방법의 예는 상기에서 언급된 바와 같이 스프레이 또는 안약을 통한 전달을 포함한다. 본 기술분야의 당업자는 최적의 약제학적 실시에 따라 상기 기재된 동결건조된 조성물을 사용하는 가장 적절한 점안액 및/또는 스프레이 제형(들)을 제형화할 수 있다.
임의의 특정 환자에 대한 투여 수준 및 투여 빈도는 변화될 수 있고, 이용되는 특정 화합물의 활성, 이 화합물의 대사 안정성 및 작용 기간, 나이, 체중, 일반적인 건강, 성별, 식습관, 및 치료되는 특정 안과적 병태의 중증도를 포함하는 다양한 인자에 좌우될 것이라는 것은 본 기술분야의 당업자에게 이해될 수 있다.
추가 구현예에서, 약제학적 키트가 제공된다. 상기 키트는 약제학적 조성물의 보관을 위해 승인된 밀봉 용기를 포함하고, 상기 용기는 상기 기재된 약제학적 조성물 중 하나를 포함한다. 상기 조성물의 사용을 위한 교시 및 조성물에 대한 정보는 키트에 포함되어야 한다.
하기 실시예는 본 출원의 장점 및 특징을 추가로 예시하기 위해 제공되나, 본 출원의 범위를 제한하기 위한 것으로 의도되지 않는다. 상기 실시예는 단지 예시적인 목적을 위한 것이다. USP 약품 등급 제품을 하기 기재된 제형을 제조하기 위해 사용하였다.
실시예 1. 약제학적 조성물의 제조
하기 기재된 바와 같이 약제학적 조성물을 제조하였다. 하기 생성물을 1:1,000 동결건조된 주사액(1mg/mL): 바이알당 1.2mg의 100 바이알을 제조하기에 충분한 특정 양 및 농도로 사용하였다.
(1) DL-에피네프린 HCl 하이드로클로라이드 약 0.120 g;
(2) 염화나트륨 약 0.80 g;
(3) 에데테이트 디나트륨 약 0.01 g;
(4) 아세틸시스테인 약 0.01g
(5) pH 조정을 위한 염산/수산화나트륨; 및
(6) 주사용 멸균수 약 100 ml, 적량.
상기 나타낸 성분은 산화 및 분해를 최소화하기 위해 빛 및 공기로부터 보호된다. 주사용 멸균수의 용적의 절반, 그 다음 상기에 나타낸 양으로 성분 (1)-(4)를 멸균된 유리 용기에 부가하였다. 충분한 양의 주사용 멸균수를 이후 부가하여 필요한 용적을 얻었다. 이와 같이 조합된 생성물을 이후 완전히 용해될 때까지 혼합하여, 투명 용액을 얻었다. 용액의 pH를 염산 및/또는 수산화나트륨을 사용하여 약 6.0로 조정하였다. 하기에 기재된 추가 공정을 클린룸에서 완료하였다.
상기 기재된 바와 같이 수득된 용액을 0.22 마이크론 Supor 필터를 통해 멸균, 살균(고압살균에 의함) 바이알로 여과시켰고, 3방향 동결건조 스토퍼(three prong lyophilization stopper)로 부분적으로 캡핑시키고, 약 24시간 동안 -71℃에서 즉시 동결건조시켜, 완전한 냉동 및 적절한 얼음 결정 형성을 가능하게 하였다. 동결-건조 이전의 용액의 탈기는 선택적인 것이고 본 발명에서 필수적인 것을 아니다.
냉동된 바이알은 이후 진공 챔버에 배치되고, 진공을 해제하고, 동결 건조 공정을 시작하였다. 차후 24시간에 걸친 2단계 건조 공정 (1차 및 2차 건조)이 이 시간 동안 실시된다. 완료되는 경우, 바이알은 완전히 고정되어 밀봉된다. 바이알 내에 존재하는 분말 케이크는 완전히 건조되고, 안정하고, 설파이트 및 보존제 둘 모두를 함유하지 않았다.
최종 생성물을 일정 시간 동안 저장된 이후의 효력 및 안정성에 대해 크로마토그래피(HPLC)로 시험하였다. 약 5주 이후 그리고 다시 약 4개월 이후, 이는 안정적으로 잔류하고, 이의 효력을 보유하고 있었다. 시각적으로 인지되는 색상 변하는 관찰되지 않았다.
실시예 2. 동결건조된 약제학적 조성물의 재구성
실시예 1에 기재된 바와 같이 제조된 조성물은 이후 환자에게 투여되기 약 30분 이전에 재구성되었다. 일정 양의 주사용 멸균수를 바이알 내의 실시예 1에 기재된 바와 같은 건조 조성물에 부가하였고, 투명 용액을 수득하였다. 약 1 mg/mL의 에피네프린을 함유하는 주사액을 위해 준비된 최종 생성물은, 즉, 1:1,000 수용액이었다.
본 발명은 상기 실시예를 참조하여 기재되어 있으나, 수정 및 변형이 본 발명의 사상 및 범위 내에 포함되는 것은 이해될 수 있는 것이다. 따라서, 본 발명은 하기 특허청구범위에 의해서만 제한된다.

Claims (28)

  1. 약제학적 조성물로서,
    (a) 하기를 포함하는 치료제 성분:
    (a1) 에피네프린, 페닐에프린, EPI-슈가카인 및 트로피카마이드로 이루어진 군으로부터 선택되는 치료적 유효량의 하나 이상의 화합물을 포함하는 활성 성분;
    (a2) 하나 이상의 금속 킬레이트제;
    (a3) 임의로, 하나 이상의 마취제; 및
    (a4) 임의로, 하나 이상의 비-스테로이드 항-염증성 약물; 및
    (b) 상기 치료제 성분의 약제학적으로 허용가능한 수성 캐리어를 포함하고,
    상기 치료제 성분이 완전히 동결건조되거나 또는 임의로 동결건조된 부분 및 비-동결건조된 부분을 포함하고,
    단, 또한 상기 조성물은 임의로 설파이트 무함유이고, 임의로 보존제 무함유인, 약제학적 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 상기 치료제 성분이 완전히 동결건조되는, 약제학적 조성물.
  3. 제1항에 있어서, 상기 에피네프린은 에피네프린 하이드로클로라이드의 형태인, 약제학적 조성물.
  4. 제1항에 있어서, 상기 금속 킬레이트제는 에틸렌디아민테트라아세트산 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 약제학적 조성물.
  5. 제4항에 있어서, 상기 에틸렌디아민테트라아세트산의 약제학적으로 허용가능한 염은 디나트륨 에데테이트인, 약제학적 조성물.
  6. 제4항에 있어서, 아세틸시스테인, 글루타티온, 아스코르브산, 비타민 E 및 평형 염류 용액으로 이루어진 군으로부터 선택되는 첨가제를 더 포함하는, 약제학적 조성물.
  7. 제1항에 있어서, 상기 마취제는 리도카인, 프로파라카인, 프로카인, 테트라카인 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 약제학적 조성물.
  8. 제1항에 있어서, 상기 비-스테로이드 항-염증성 약물은 케토록락, 케토프로펜, 플루르바이프로펜, 브롬페낙, 디클로페낙 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 약제학적 조성물.
  9. 제1항에 있어서, 설파이트 또는 보존제를 임의로 더 포함하고, 상기 설파이트 또는 보존제는 약 1μM 미만의 농도로 존재하는, 약제학적 조성물.
  10. 제2항에 있어서, 상기 마취제는 리도카인, 프로파라카인, 프로카인, 테트라카인 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 약제학적 조성물.
  11. 제2항에 있어서, 상기 비-스테로이드 항-염증성 약물은 케토록락, 케토프로펜, 플루르바이프로펜, 브롬페낙, 디클로페낙 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 약제학적 조성물.
  12. 제1항에 따른 상기 약제학적 조성물 및 일정 양의 멸균수(sterile water)를 포함하는 재구성된, 약제학적 조성물.
  13. 약제학적 조성물의 제조 방법으로서,
    (a) 제1항의 성분 (a1), (a2), (a3), (a4) 및 (b)를 포함하는 수성 조성물을 제조하는 단계로서, 상기 조성물은 임의로 설파이트 무함유이고 임의로 보존제 무함유인 것인, 상기 수성 조성물을 제조하는 단계; 및
    (b) 상기 수성 조성물을 동결건조하는 단계를 포함하며,
    이에 의해 임의로 설파이트 무함유이고 임의로 보존제 무함유인 동결 건조된 상기 약제학적 조성물을 수득하는, 약제학적 조성물의 제조 방법.
  14. 제13항에 있어서, 상기 약제학적 조성물의 사용 직전에 일정 양의 멸균수를 동결건조된 상기 조성물에 부가하는 단계를 더 포함하고,
    이에 의해 재구성된 약제학적 조성물을 수득하는, 약제학적 조성물의 제조 방법.
  15. 제14항에 있어서, 단일 용기에서 또는 이실 용기(bicameral container)에서 수행되는, 약제학적 조성물의 제조 방법.
  16. 제15항에 있어서, 상기 단일 용기는 수정체유화술(phacoemulsification procedure)에서 사용가능한 바이알(vial) 및 주사용 용기로 이루어진 군으로부터 선택되는, 약제학적 조성물의 제조 방법.
  17. 제13항에 있어서, 상기 약제학적 조성물의 사용 직전에, 성분 (a1), (a2), (a3), (a4) 및 (b) 및 임의로 일정 양의 멸균수를 포함하는 수성 조성물을 동결건조된 상기 조성물에 부가하는 단계를 더 포함하고,
    이에 의해 액상 형태의 상기 약제학적 조성물을 수득하는, 약제학적 조성물의 제조 방법.
  18. 제13항에 있어서, 에피네프린은 에피네프린 하이드로클로라이드의 형태인, 약제학적 조성물의 제조 방법.
  19. 제13항에 있어서, 상기 금속 킬레이트제는 에틸렌디아민테트라아세트산 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염인, 약제학적 조성물의 제조 방법.
  20. 제13항에 있어서, 상기 에틸렌디아민테트라아세트산의 약제학적 허용가능한 염은 디나트륨 에데테이트인, 약제학적 조성물의 제조 방법.
  21. 제13항에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 아세틸시스테인, 글루타티온, 아스코르브산, 비타민 E 및 평형 염류 용액으로 이루어진 군으로부터 선택되는 첨가제를 더 포함하는, 약제학적 조성물의 제조 방법.
  22. 제13항에 있어서, 상기 마취제는 리도카인, 프로파라카인, 프로카인, 테트라카인 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 약제학적 조성물의 제조 방법.
  23. 제13항에 있어서, 상기 비-스테로이드 항-염증성 약물은 케토록락, 케토프로펜, 플루르바이프로펜, 브롬페낙, 디클로페낙 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 약제학적 조성물의 제조 방법.
  24. 제13항에 있어서, 상기 수성 조성물은 미량의 설파이트 또는 보존제를 더 포함하고, 상기 설파이트 또는 보존제는 약 1 μM 미만의 농도로 존재하는, 약제학적 조성물의 제조 방법.
  25. 치료를 필요로 하는 포유동물 대상체에서의 안과적 질환, 병태, 장애, 증후군 또는 병리의 외과적 치료 방법으로서, 제12항에 따른 재구성된 조성물을 상기 대상체에 투여하는 단계를 포함하는, 외과적 치료 방법.
  26. 제25항에 있어서, 상기 투여하는 단계는 안구내 주사, 안약, 또는 스프레이에 의하는 것인, 외과적 치료 방법.
  27. 제25항에 있어서, 상기 포유동물 대상체는 인간, 고양이, 개 또는 농장 동물인, 외과적 치료 방법.
  28. 제25항에 있어서, 상기 안과적 질환, 병태, 장애, 증후군 또는 병리는 백내장, 녹내장, 망막의 질환 및 이완 홍채 증후군으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 외과적 치료 방법.
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