NL9102148A - Copolymeer van lacton en carbonaat en werkwijze voor het verkrijgen ervan. - Google Patents

Description

COPOLYMEER VAN LACTON EN CARBONAAT EN WERKWIJZE VOOR HET VERKRIJGEN ERVAN

De uitvinding betreft een copolymeer van tenminste een lacton en tenminste een cyclisch carbonaat.

Een dergelijk copolymeer is bekend uit US-A-4.705.820. In dit octrooischrift wordt een copolymeer beschreven van glycolide en trimethyleencarbonaat (TMC).

Dergelijke polymeren en copolymeren vinden hun toepassing onder andere in de medische wereld, waar voorwerpen op basis van deze materialen worden geïmplanteerd in het menselijk of dierlijk lichaam. Indien het geïmplanteerde materiaal een (tijdelijke) ondersteunende functie dient te vervullen, zijn goede materiaaleigenschappen een voorwaarde, zoals sterkte en stijfheid.

Een manier om een goede sterkte en stijfheid te verkrijgen is het toepassen van semi-kristallijn materiaal. Semi-kristallijn materiaal kan bijvoorbeeld verkregen worden door gecontroleerde polymerisatiecondities of door speciale nabehandelingen, beiden uit de literatuur bekend.

Dergelijke polymeren en copolymeren zijn verder vooral interessant omdat het materiaal biologisch afbreekbaar is. Dat wil zeggen dat het polymeer onder bepaalde biologische omstandigheden, zoals bijvoorbeeld onder fysiologische omstandigheden, hydrolyseert en uiteenvalt in zijn samenstellende delen.

Een geïmplanteerd voorwerp op basis van dergelijke polymeren of copolymeren dient niet te lang in het lichaam te blijven zitten, om geen eventuele weefselreacties te veroorzaken en om de lichaamseigen structuur, ter ondersteuning waarvan het implantaat diende, de kans te geven haar eigen stevigheid te hervinden. Dit betekent dat een snelle afbraak en resorptie vereist is, zodra de tijdelijk ondersteunende functie van het implantaat overbodig geworden is.

Het nadeel van copolymeren met een hoge kristalliniteit is dat zij tijdens de afbraak uiteenvallen in hoogkristallijne, mogelijk naaldvormige brokstukken, die slechts zeer langzaam resorberen, waardoor voor de patiënt vervelende weefselreacties kunnen optreden.

De uitvinding stelt zich ten doel een copolymeer te leveren dat goede mechanische eigenschappen bezit, een goede resorptiesnelheid bezit en dat bij afbraak géén vervelende complicaties veroorzaakt.

Dit wordt volgens de uitvinding bereikt doordat het carbonaat polycyclisch is.

Hierdoor is het mogelijk copolymeren te verkrijgen, die vernet (gecrosslinked) zijn. De mechanische eigenschappen van voorwerpen ermee verkregen zijn aanzienlijk beter dan de mechanische eigenschappen van voorwerpen op basis van onvernette copolymeren. Het materiaal is sterk, met name de treksterkte is verhoogd, slagvast, minder kristallijn dan niet-vernet copolymeer en het is biologisch afbreekbaar.

De degradatiesnelheid onder fysiologische omstandigheden van het copolymeer volgens de uitvinding is hoger dan van niet vernette polymeren. Door de lagere kristalliniteit zijn de bij de degradatie gevormde brokstukken minder nadelig. Ze zijn meestal relatief klein en veroorzaken daardoor in een lichaam minder problemen. De kristalliniteit en de kristalafmetingen kunnen onder andere afgeleid worden van de thermische eigenschappen.

Het copolymeer volgens de uitvinding heeft als bijkomend voordeel dat het in een bepaald milieu kan gaan zwellen, waardoor het in principe bruikbaar is als zogenaamde drug-release systeem. Hiertoe wordt het voorwerp tot zwelling gebracht in een zwelmedium, een geneesmiddel wordt in de gezwollen materie gebracht en vervolgens wordt het voorwerp weer teruggebracht tot zijn normale proporties, door het zwelmedium te onttrekken of door de zwelling-bevorderende eigenschappen van het medium te verlagen, bijvoorbeeld door het toevoegen van een hoeveelheid niet-zwelmedium. Het voorwerp kan vervolgens geïmplanteerd worden.

Het vernetten van copolymeren van lactonen is beschreven in US-A-4.379.138, waar een hoeveelheid lacton wordt gecopolymeriseerd met een polycyclisch dilacton. In US-A-4.379.138 wordt niet beschreven dat het eveneens mogelijk is met een polycyclische carbonaat.

Copolymeren van lactonen en cyclische carbonaten zijn beschreven in GB-A-2.033.411, maar met de daarin beschreven monocyclische carbonaten is het niet mogelijk te vernetten.

Het gebruik van polycyclische carbonaten voor het vernetten van een polyester is beschreven in GB-A-1.228.490, maar daarin is niet beschreven dat het mogelijk is een copolymeer op basis van lactonen te vernetten. De polyesters in GB-A-1.228.490 zijn polyesters verkregen door veresteringsreacties tussen dicarbonzuren en diolen.

Lactonen en cyclische carbonaten zijn beide cyclische esters.

Cyclische esters hebben een schematische structuurformule volgens figuur (I):

(I)

Onder cyclische esters worden ook begrepen cyclische diesters met een schematische structuurformule volgens figuur (II): (II)

Lactonen hebben een schematische structuur volgens formule (III):

(III)

Cyclische carbonaten hebben een schematische structuur volgens formule (IV):

(IV)

Voorbeelden van lactonen zijn lactide, glycolide/ ε-caprolacton, dioxanon, l,4-dioxane-2,3-dion, beta-propio-lacton, tetramethylglycolide, beta-butyrolacton, gamma-butyrolacton of pivalolacton.

Bij voorkeur is het lacton een lactide, zoals L-lactide, D-lactide of D,L-lactide of combinaties daarvan en met meer voorkeur L-lactide. Lactides hebben de voorkeur boven glycolides, omdat glycolides een snellere hydrolyse van het (co)-polymeer veroorzaken en in het lichaam een weefselreactie kunnen veroorzaken, in sterkere mate dan dat lactide dit zou kunnen doen.

Met lactide wordt een di-lactide bedoeld met een structuurformule volgens figuur (V):

(V)

Een lactide ontstaat over het algemeen door ringvorming door verestering van 2 melkzuren (lactic acids).

Polycyclische carbonaten zijn moleculen met tenminste twee cyclische structuren die een carbonaatgroep bevatten. Bij voorkeur is het aantal cyclische structuren dat een carbonaatgroep bevat ongeveer twee per molecuul.

Polycyclische carbonaten zijn bijvoorbeeld beschreven in GB-A-1.228.490 en in EP-A-0.057.360, beide hierbij opgenomen als referentie.

Bij voorkeur is het polycyclische carbonaat een carbonaat zoals omschreven in EP-A-0.057.360 en met meer voorkeur is het een molecuul op basis van pentaerithritol, hetgeen overeenkomst vertoont met trimethyleencarbonaat (TMC). Een dergelijk molecuul is bijvoorbeeld 2,4,7,9, tetraoxa-spiro[5,5]undecanedion[3,8], hier verder spiro-bis-dimethylenecarbonaat (Spiro-bis-DMC) genoemd. Een dergelijk monomeer heeft een structuur volgens formule (VI)s

(VI)

Polyfunctionele carbonaten kunnen geproduceerd worden volgens een werkwijze zoals beschreven in EP-A-0.057.360, hierbij opgenomen als referentie.

Spiro-bis-DMC kan bijvoorbeeld verkregen worden door reactie van pentaerithritol en diethylcarbonaat.

Het is verder mogelijk alle mogelijke andere monomeren in het copolymeer in te bouwen. Bij voorkeur worden monomeren ingebouwd die kunnen reageren via ringopeningspolymerisatie. Deze monomeren kunnen bijvoorbeeld gekozen worden uit de groep bestaande uit cyclische ethers, cyclische carbonaten en cyclische anhydrides.

Verder kunnen worden meegepolymeriseerd: alpha-hydroxyboterzuur, alpha-hydroxyisoboterzuur, alpha-hydroxyvaleriaatzuur, alpha-hydroxyisovaleriaanzuur, alpha-hydroxycapronzuur, alpha-hydroxyisocapronzuur, alpha-hydroxy-alpha-ethylboterzuur, alpha-hydroxy-beta-methylvaleriaanzuur, alpha-hydroxyheptaanzuur, alpha-hydroxyoctaanzuur, alpha-hydroxydecaanzuur, alpha-hydroxymyristinezuur, alpha-hydroxystearinezuur of combinaties hiervan, of de intermoleculaire cyclische esters van deze monomeren. Een verdere opsomming staat in GB-A-1.604.177, dat hierbij wordt opgenomen als referentie.

Het copolymeer kan gesynthetiseerd worden op wijzen de vakman bekend en in algemene zin bijvoorbeeld beschreven in EP-A-0.108.365, dat hierbij wordt opgenomen als referentie.

Bijvoorbeeld kunnen het cyclische carbonaat en het lacton in de smelt gereageerd worden bij 110°C met tin-octoaat als de katalysator gedurende 240 uur.

De bij voorkeur toegepaste temperatuur is afhankelijk van o.a. de wijze van polymerisatie en van de concentratie van de katalysator. Over het algemeen wordt de temperatuur gekozen boven het smeltpunt van de monomeren en onder de 200°C. Bij voorkeur wordt de temperatuur gekozen tussen de 100 en 150°C.

De polymerisatieduur kan gekozen worden tussen enkele minuten en enkele weken. De polymerisatieduur wordt over het algemeen gekozen tussen 30 min en 2 weken en wordt bij voorkeur gekozen tussen 20 en 200 uur. Met meer voorkeur is de polymerisatieduur 60-150 uur. De benodigde of voorkeurs-polymerisatieduur hangt af van de gekozen temperatuur en de katalysatorconcentratie.

De reactie kan plaatsvinden in de smelt, in oplossing, in emulsie, suspensie of op welke andere wijze dan ook. Bij voorkeur vindt de reactie plaats in de smelt.

Als katalysator kan o.a. tinoctoaat, antimoontri-fluoride, metallisch zink(poeder), dibutyltinoxide en/of tinoxalaat toegepast worden. Verdere katalysatoren staan beschreven in ΕΡ-Α-0.098.394, dat hierbij in de beschrijving wordt opgenomen als referentie. Verder kunnen alle de vakman bekende omesteringskatalysatoren alsook anionische en kationische katalysatoren toegepast worden.

De monomeer/katalysator verhouding (mon/kat ratio) ligt bij voorkeur tussen 1000 en 300.000 en met meer voorkeur tussen 5.000 en 30.000.

De reactie kan plaatsvinden onder vacuum, in bijvoorbeeld dichtgesmolten ampullen, of onder een inerte atmosfeer, zoals stikstof.

Het copolymeer kan vervolgens gezuiverd worden of het copolymeer kan toegepast worden zoals het gepolymeriseerd is. Het materiaal zoals het is verkregen na polymerisatie, dus zonder bijvoorbeeld een extra zuiverings-of omsmeltstap, wordt "as-polymerized" materiaal genoemd.

Bij voorkeur wordt het materiaal "as-polymerized" toegepast.

Het copolymeer bevat over het algemeen 0.01 tot 50 mol% van polycyclisch carbonaat afgeleide eenheden en 50 tot 99.99 mol% van lactonen afgeleide eenheden.

Bij voorkeur bevat het copolymeer 0,01 tot 5% polycyclisch carbonaat en met meer voorkeur bevat het 0,01 tot 3 mol% en met de meeste voorkeur 0,1 tot 1%.

Een verder voordeel van een dergelijk poly-functioneel carbonaat en met name van Spiro-bis-DMC is dat het bij hydrolytische afbraak uiteenvalt in niet-toxische producten. In het geval van Spiro-bis-DMC valt het uiteen in pentaerithritol en C02.

Van het copolymeer kunnen door verwarmen, verstrekken, frezen, draaien en/of eventueel allerlei andere bewerkingen voorwerpen gemaakt worden. Door bijvoorbeeld frezen of draaien verandert de "as-polymerized" structuur niet of nagenoeg niet.

Het is verder mogelijk voorwerpen te produceren door de polymerisatiereactie te laten plaatsvinden in een matrijs met een vorm die overeenkomt met de gewenste vorm. Dit kan bijvoorbeeld met de Reaction Injection Moulding (RIM) techniek.

Dergelijke copolymeren kunnen ook verstrekt worden/ waardoor bepaalde mechanische eigenschappen nog aanzienlijk verbeterd kunnen worden. Dit kan tot tenminste lOx.

De copolymeren volgens de uitvinding vinden hun toepassing in bijvoorbeeld de chirurgie als bijvoorbeeld medisch implantaat. Het is mogelijk voorwerpen te vervaardigen met een slagsterkte hoger dan 50 kJ/m2 en een treksterkte van tenminste 70 MPa. Dergelijke voorwerpen zijn nog niet beschreven in de literatuur.

Bij voorkeur worden voorwerpen volgens de uitvinding toegepast in medische implantaten die aan een grote mechanische belasting worden blootgesteld, zoals in trekschroeven, botplaten of schroeven waarmee botplaatjes worden vastgezet.

De uitvinding zal worden toegelicht aan de hand van de volgende voorbeelden, zonder daartoe beperkt te worden.

De slagsterkte I.S. werd ongekerfd gemeten aan Dynstat proefstukken volgens DIN 53453 met een 1 J hamer.

De smelttemperatuur Tm, de smeltwarmte ΔΗ, en de glasovergangstemperatuur Tg werden gemeten volgens door een DSC meting met een gecalibreerde Perkin Elmer DSC-7 met een scan snelheid van 10oC.min-1 aan proefstukjes van ca. 10 mg. De Tg werd gemeten in een tweede meetgang na afkoeling uit de smelt.

De treksterkte σ en de rek bij breuk ε werden bepaald met behulp van een stress-strain curve, die werd gemeten met een Instron 4301 Tensile Tester (Limited High Wycombe), met een Load cell van 5000 N en een crossheadspeed van 10 mm.min-1 aan monsters met afmetingen van 4 x 6 x 50 mm.

Voorbeeld I

Synthese van Spiro-bis-DMC

Een hoeveelheid van 12,5 g pentaerithrytol werd verpoederd en in een 3-halskolf gebracht, waarin zich 75,9 g diethyleencarbonaat (DEC) en 0,1 gew.% kaliumcarbonaat als katalysator bevindt.

De kolf werd verhit in een oliebad tot 120°C/ waarbij ethanol afdestilleerde en pentaerithritol oploste. Nadat een berekende hoeveelheid ethanol was afgedestilleerd, werd .de overmaat DEC afgedestilleerd door de temperatuur te verhogen tot 150°C.

Het ontstane polycondensaat werd opgelost in dichloromethaan (DCM) en gewassen met 2 n HC1 en met water. Na droging met Na2 S04 werd een depolymerisatiekatalysator (0,1 gew.% tinoctoaat) toegevoegd. Het DCM werd verwijderd door evaporatie en het nog aanwezige DEC werd verwijderd door destillatie bij 150°C en 10 mm Hg.

Het product werd gemalen om het depolymerisatieoppervlak te vergroten en uit het maalsel werd bij 240°C en 0,003 mm Hg Spiro-bis-DMC gesublimeerd.

Het Spiro-bis-DMC werd gewassen met DCM. FTIR, NMR en elementenanalyses lieten zien dat inderdaad Spiro-bis-DMC verkregen was.

Voorbeeld II

Polymerisatie van lactonen en polycyclisch carbonaat Een hoeveelheid a) L-lactide b) D,L-lactide c) ε-caprolacton en d) lactide mengsel met trimethyleen-carbonaat (TMC) werd in een ampul gereageerd met diverse hoeveelheden Spiro-bis-DMC volgens voorbeeld I. De lactides werden verkregen van Purac Biochem, Nederland, de ε-caprolacton werd verkregen van Janssen, België, en de TMC werd verkregen door synthese uitgaande van propaandiol en diethyleencarbonaat. De reactie vond plaats gedurende 7 dagen onder vacuüm bij 110°C, tenzij anders staat aangegeven. Aanwezig was verder 10'4 mol tinoctoaat katalysator/mol monomeer. De molaire verhoudingen en het uiterlijk van het verkregen product staan in tabel 1.

Alle gevormde copolymeren waren onoplosbaar in chloroform en hadden een gelpercentage van tenminste 95%. Hieruit valt te concluderen dat Spiro-bis-DMC een adequate vernetter is voor deze cyclische esters.

Uit onderlinge mechanische vergelijking van de proeven Ha, b, c en d blijkt dat de proeven Ha de beste resultaten leveren.

In vitro tests lieten zien dat de copolymeren goed resorbeerbaar waren.

De treksterkten van experiment a waren 70, 68 respectievelijk 70 MPa, terwijl de slagsterktes rond de 15 kJ/m2 lagen.

Uit een DSC meting blijkt dat de kristalliniteit van de copolymeren aanzienlijk lager ligt dan de kristalliniteit van het poly-L-lactide, nl. 40 respectievelijk 70% voor 1,7 respectievelijk 0 mol% spiro-bis-DMC. De mechanische eigenschappen zijn erg hoog voor copolymeren met een dergelijke lage kristalliniteit.

Vergelijkend experiment A

Polymerisatie zonder polycyclische carbonaat

De werkwijze van voorbeeld Ha werd herhaald zonder Spiro-bis-DMC. Het product was hoger kristallijn dan enig product van voorbeeld II. De treksterkte lag rond de 58 MPa, terwijl de slagsterkte ongeveer 9 kJ/m2 was.

Voorbeeld III

Lactide met verschillende percentages Spiro-bis-DMC

De werkwijze van voorbeeld Ha werd gevolgd met diverse hoeveelheden Spiro-bis-DMC. Het blijkt dat de samenstelling al een gelpunt bereikt bij 0,06 mol% Spiro-bis-DMC, hetgeen aangeeft dat Spiro-bis-DMC een goede vernetter is.

Verder blijkt dat vernet polylactide een erg hoge verstrekgraad (draw-ratio) heeft. Dat wil zeggen dat een dergelijk vernet poly-l-lactide copolymeer nog goed verstrekbaar was. Een staaf bestaande uit lactide met 0,36 mol% spiro-bis-DMC met een lengte van 6 cm en een diameter van 0,84 mm kon bij 200°C tot llx verstrekt worden.

Deze proef werd nog 2x herhaald. De resulterende staven hadden een diameter van 0,253, 0,254 resp. 0,256 mm en een treksterkte bij kamertemperatuur van 671, 630 resp. 688 MPa.

Deze proef werd nog een keer herhaald met een staaf bevattende 0,10 mol% Spiro-bis-DMC. De staaf kon tot 14x verstrekt worden, had een begindoorsnede van 0,86 mm en een doorsnede na verstrekken van 0,25, 0,25 resp. 0,23 mm. De treksterkten waren 753, 759 respectievelijk 806 MPa.

Het verhogen van mechanische eigenschappen door verstrekken is bekend uit bijvoorbeeld EP-0.321.176, maar daarin worden niet de hoge mechanische eigenschappen bereikt zoals met een product volgens de uitvinding.

Het smeltpunt en de smeltwarmte van de diverse copolymeren dalen snel met toenemend mol% Spiro-bis-DMC tot ongeveer 2%. Daarboven nemen smeltpunt en smeltwarmte niet meer erg snel af.

De treksterkte neemt toe met toenemend mol% Spiro-bis-DMC, tot ongeveer een waarde van 70 MPa bij 2%.

De slagsterkte van het copolymeer vertoont een scherp maximum tussen 0,1 en 1 mol% en met name tussen 0,2 en 0,3 mol.% van meer dan 45 kJ/m2.

Claims (15)

1. Copolymeer van tenminste een lacton en tenminste een cyclisch carbonaat, met het kenmerk, dat het carbonaat polycyclisch is.

2. Copolymeer volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat het lacton een lactide is.

3. Copolymeer volgens een der conclusies 1-2, met het kenmerk, dat het polycyclisch carbonaat een molecuul is met ongeveer twee cyclische structuren die een carbonaatgroep bevatten.

4. Copolymeer volgens conclusie 3, met het kenmerk, dat het polycyclisch carbonaat spiro-bis-dimethylenecarbonaat is.

5. Copolymeer volgens een der conclusies 1-4, met het kenmerk, dat het copolymeer verder eenheden bevat die zijn afgeleid van cyclische ethers, cyclische carbonaten en/of cyclische anhydrides.

6. Copolymeer volgens een der conclusies 1-5, met het kenmerk, dat het copolymeer bestaat uit 0,01 tot 50 mol% van polycyclisch carbonaat afgeleide eenheden en 50 tot 99,99 mol% van lactonen afgeleide eenheden.

7. Copolymeer volgens conclusie 6, met het kenmerk, dat het copolymeer bestaat uit 0,01 tot 5 mol% van polycyclisch carbonaat afgeleide eenheden en 97 tot 99,9 mol% van lactonen afgeleide eenheden.

8. Copolymeer volgens conclusie 7, met het kenmerk, dat het copolymeer bestaat uit 0,1 tot 1,0 mol% van polycyclisch carbonaat afgeleide eenheden.

9. Werkwijze voor het polymeriseren van een copolymeer van een lacton en een cyclische carbonaat, met het kenmerk, dat het cyclische carbonaat polycyclisch is.

10. Werkwijze volgens conclusie 9, met het kenmerk, dat de polymerisatie wordt uitgevoerd tussen 20 en 200 uur, bij een temperatuur boven het smeltpunt van de samenstellende eenheden en onder de 200°C in aanwezigheid van een katalysator.

11. Werkwijze voor het produceren van een voorwerp, met het kenmerk, dat een copolymeer volgens een der conclusies 1-8 wordt verstrekt tot tenminste lOx.

12. Voorwerp bestaande uit een copolymeer verkregen door copolymerisatie van tenminste een lacton en tenminste een cyclisch carbonaat, met het kenmerk, dat het carbonaat polycyclisch is en dat het copolymeer een treksterkte bezit van minste 630 MPa.

13. Voorwerp verkregen uit een copolymeer volgens een der conclusies 1-8 of verkregen volgens een werkwijze volgens een der conclusies 9-11.

14. Toepassing van een copolymeer volgens een der conclusies 1-8 of verkregen volgens een der conclusies 9-11, voor het vervaardigen van een voorwerp voor toepassing in de chirurgie.

15. Copolymeer, voorwerp en/of werkwijze zoals geheel en/of gedeeltelijk beschreven in de beschrijvingsinleiding en/of de voorbeelden.